Psicofarmacologa Psicodinmica IV

Actualizaciones 2002

Julio Moizeszowicz

Roberto Bronstein Lilian Corra Guillermo Dorado Liliana Fernndez Patricia Frieder Fernando Gonzlez Sergio Guala Marcelo Marmer Myriam Monczor Juan Prsico Horacio Saragovi Emilia Surez Eric Vander Elst

Actualizaciones 2002 "Psicofarmacologa Psicodinmica IV"

J
U L I O

O I Z E S Z O W I C Z

Compilacin del X y XI Cursos Intensivos-Interactivos de Actualizacin en Psicofarmacologa Clnica

A S E O

L A Z A

U E N O S

I R E S

2 0 0 1

Actualizaciones 2002 "Psicofarmacologa Psicodinmica IV" Queda prohibida cualquier forma de reproduccin, transmisin o archivos en sistemas recuperables del presenta ejemplar, ya sea para uso privado o pblico, por medios mecnicos, electreonicos, electrostticos, magnticos o cualquier otro, de manera total o parcial, con finalidad de lucro o sin ella. DERECHOS RESERVADOS 2002, por Dr. Julio Moizeszowicz ISBN 987-43-4914-X Editor: Dr. Julio Moizeszowicz Diseo y diagramacin: M. Elena Abugauch - Sebastin Martino IMPRESO EN ARGENTINA Se imprimieron 3.000 ejemplares en el mes de agosto de 2002. Impreso por el Taller grfico IBS print de Oscar Sanchez [email protected]

Advertencia: La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos, y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

ndice

1. TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMDAD DE ALZHEIMER Dra. Myriam Monczor 2. ANTIOXIDANTES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Dr. Juan Prsico 3. EL TRATAMIENTO FUTURO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Dr. Horacio Saragovi 4. PRESENTACIN DEL LIBRO: "Psicofrmacos en Geriatra. Indicaciones, beneficios y riesgos en los trastornos psicopatolgicos" Prof. Dr. Julio Moizeszowicz Dra. Myriam Monczor 5. DE LA MOLCULA A LA RECETA Aspectos generales del desarrollo. Psicofarmacologa basada en la evidencia. Dr. Eric Vander Elst Dr. Fernando Gonzlez 6. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA CORMOBILIDAD DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD Y DEPRESIN Dra. Liliana Fernndez Dr. Roberto Bronstein 7. ANTIDEPRESIVOS DUALES Dra. Patricia Frieder

11

31

37

51

63

87

103

8. ESTRATEGIAS TERAPUTICAS EN ADICCIONES: EL PACIENTE DUAL Dr. Guillermo Dorado Lic. Alfonso De Nicola 9. EL BUSCADOR DE SENSACIONES Dr. Sergio Guala, Ma 10. QU HAY DE NUEVO EN ANTIPSICTICOS ATPICOS? Parte 1: Dr. Emilia Surez Parte 2: Dr. Marcelo Marmer 11. EFECTOS SOBRE EL COMPORTAMIENTO DE LOS NEUROTXICOS AMBIENTALES Dra. Lilian Corra 12. INTERACCIONES POSIBLES Y FRECUENTES ENTRE PSICOFRMACOS Dr. Marcelo Marmer 13. DISCUSIN INTERACTIVA CON EL AUDITORIO Cuerpo Docente de FundoPsi Coordinacin Prof. Dr. Julio Moizeszowicz 14. PROGRAMA INTERACTIVO DE PREGUNTAS Y RESPUESTAS Porcentajes de respuestas del auditorio Respuestas corectas

125

131

147

165

183

193

199

Coordinadora de la actualizacin cientfica 2002, Dra. Patricia Frieder

Cuerpo docente

Julio Moizeszowicz
Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1965), realiz estudios especializados de Psicofarmacologa en la Repblica Federal de Alemania. Desde 1990 es presidente y director docente de la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Se desempe como profesor adjunto de Salud Mental en la Facultad de Medicina de la UBA (1986-1994), profesor temporario de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Salta, profesor visitante de la Universidad de Crdoba, profesor ayudante de psicopatologa del Instituto de Formacin Psicoanaltica de Buenos Aires, profesor de Psicofarmacologa del Curso de Mdicos Especialistas en Psiquiatra de la Asociacin de Psiquiatras Argentinos. Fue coordinador y supervisor del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita de Buenos Aires (1977-1989). Es Editor de la Revista "FundoPsi Clnica, Psicofarmacologa basada en la evidencia". Es miembro de la American Psychiatric Association, de la Asociacin Psicoanaltica de Buenos Aires y de la Asociacin de Psiquiatras Argentinos.

Roberto Bronstein
Mdico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es docente en la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo urgencias en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro de la Asociacin de Psiquiatras Argentinos (Apsa).

Lilian Corra
Mdica graduada en la UBA se especializ en Neonatologa y en temas ambientales con numerosas entidades ambientalistas nacionales e internacionales. Es docente, miembro fundador y preside de la Asociacin Argentina de Mdicos por el Medio Ambiente (AAMMA); vicepresidente y responsable por Amrica Latina de la International Society of Doctors for the Environment (ISDE); miembro del Comit coordinador de la International Network of Children Health Environment and Safety (INCHES) y miembro de la Co-

misin Directiva de la International Pops Elimination Network (IPEN). En 1997 fue distinguida con el premio "Global 500", Rol de Honor Ambiental del Programa de Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA). La autora agradece al Dr. Ted Schettler (Director Cientfico del Science and Environment Health Network y miembro de Greater Boston Physicians for Social Responsabilities), por su colaboracin y apoyo, en la redaccin del presente captulo.

Guillermo Dorado
Mdico Psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es docente de FundoPsi y director mdico del "Centro Teraputico Gens". Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de psicofarmacologa del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro de la International Society for Adolescent Pshychiatry y de Apsa.

Liliana Fernndez
Mdica Psiquiatra graduada en la UBA (1983). Es docente en la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Se desempea como coordinadora del equipo de Psiconeuroinmunodermatologa (Ctedra de Dermatologa, Prof. A. Woscoff, Hospital de Clnicas). Fue docente de Biologa y de Salud Mental (UBA) y coordinadora del equipo de urgencias en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro de Apsa.

Patricia Diana Frieder

Mdica Psiquiatra graduada en la UBA (1977). Es docente en la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Fue docente adscripta de Salud Mental (UBA) y mdica en los Servicios de Psicopatologa de los Hospitales Italiano e Israelita Es miembro de la Comisin Directiva de FundoPsi y de Apsa.

Fernando Gonzlez
Mdico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es docente en la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Fue residente en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Italiano. Es miembro de la American Psychiatric Association, de la World Federation of Biological Psychiatry y de Apsa.

Sergio Guala
Graduado en el Master de Psicobiologa (1982). Realiz estudios especializados de neurobiologa en el "Instituto de Investigaciones Cooper" (Houston) y en el Departamento de Ciencias Bsicas en Drogas y Alcoholismo de la "Clnica Cleveland Foundation" (Ohio), en EE.UU. Desarrolla la tesis doctoral en Psiconeurobiologa en la U. de San Luis. Fue Vicepresidente de la Fundacin "Lumen Familis". Es asesor cientfico en la Secretara del Menor y la Familia, del Poder Judicial de la Nacin y en el Equipo de Psiconeurobiologa "Alto Riesgo". Es miembro, de la Asociacin Argentina de Ciencias del Comportamiento, de la International Union of Psychological Sciences y de Apsa. Es Vicepresidente de la FundoPsi.

Marcelo Marmer
Mdico Psiquiatra graduado en la UBA (1981). Es docente en la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de psicofarmacologa en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es docente de la Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro de Apsa.

Myriam Monczor
Mdica Psiquiatra graduada en la UBA (1984). Es docente en la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinadora de los equipos de psicofarmacologa y de urgencias en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro de Apsa.

Juan Prsico
Especialista en Medicina Interna y Geriatra y Gerontologa, becario de Investigacin Clnica de la Unidad de Geriatra del Hospital Durand y miembro de la Sociedad de Medicina Interna y de la de Geriatra y Gerontologa), en la redaccin del captulo de Interacciones Farmacolgicas en Geriatra.

Horacio Saragovi
Se gradu en la Universidad de Mc Gill. Es Associate Professor de la Mc Gill University, Montreal, Canad y del Quebec Consortium for Alzheimers Disease, Canad.

Emilia Surez
Mdica Psiquiatra graduada en la UBA (1970). Es docente de FundoPsi. Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinadora del equipo de psicofarmacologa del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro de Apdeba y de Apsa.

Eric Vander Elst

Mdico graduado en la UBA (1964). Se desempe como investigador en la Comisin Nacional de Energa Atmica Argentina, en el departamento de seguridad radiosanitaria. Obtuvo la beca Joliot Curie en Francia. Se desempe como investigador en el desarrollo de nuevos medicamentos en las distintas fases farmacolgicas (I-IV ), en el laboratorio farmacutico de la Hoechst Pharmaceuticals International en Alemania; como director mdico en Blgica y como vicepresidente de investigacion clnica en los Estados Unidos. Fue presidente y Chief Medical Officer de Quintiles Transnational, empresa dedicada a la prestacin de servicios mdicos y de investigaciones a nivel clnico a la industria farmacutica. Actualmente es docente de postgrado, para la investigacin clnica en diferentes universidades extranjeras.

1. Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

M
Y R I A M

O N C Z O R

En 1907, Alois Alzheimer recibi en consulta a una mujer de 51 aos con sntomas celotpicos y alteraciones sensoperceptivas. Luego de 4 aos de internacin publica el caso en la "Revista sobre la Medicina Psquica y el Derecho" de Berln. Al efectuarle la autopsia Alzheimer describe degeneracin neurofibrilar, atrofia cerebral y depsitos de una sustancia miliar. Esta degeneracin cerebral (enfermedad de Alzheimer, EA), es un sndrome que cursa con trastornos cognitivos primarios y sntomas psiquitricos. El primer sntoma que aparece es una alteracin de la memoria antergrada, a los que se van agregando otros signos de deterioro cortical: desorientacin; afasia (alteracin de la comprensin o transmisin de ideas mediante el lenguaje en cualquiera de sus formas, lectura, escritura o habla); apraxia (incapacidad para llevar a cabo actividades motoras a pesar que la comprensin y la funcin motora estn intactas); agnosia (falla en el reconocimiento o identificacin de objetos a pesar que la funcin sensorial se halla intacta); dificultades constructivas (incapacidad para copiar figuras tridimensionales, ensamblaje de bloques, etc.); dficit visuoespacial; trastornos del juicio y de la ejecucin. Los cambios de la personalidad son generalmente la exacerbacin de rasgos premrbidos. Los subtipos son: con delirium, con sntomas psicticos, con depresin o no complicada. En 1984, el National Institute of Neurological and Commnunicative Disorders and Stroke (NINCDS) y el Alzheimer Disease and Related Disorders Association (ARDRA), de acuerdo a McKhann y colaboradores, definieron los cuatro criterios para el diagnstico de "probable Alzheimer" (34): 1) presencia de demencia progresiva, 2) ausencia de alteracin de la conciencia al momento del diagnstico, 3) comienzo entre los 40 y 90 aos, ausencia de enfermedades sistmicas u otras enfermedades cerebrales que puedan por s solas dar cuenta de la demencia. El curso de la enfermedad es insidioso y progresivo, y su incidencia aumen-

12

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

1.
4 3 2 1
1. Breteler M. G.: Epidemiology of Alzheimers disease, Epidemol. Rev., 14: 59-82, 1992.

Incidencia de la enfermedad de Alzheimer en EE.UU y Europa

%/100.000 5 EE.UU

Inglaterra Suiza EE.UU Francia 70-74 75-79 80-84 85 Aos

0 65-69

ta con la edad. En el resumen de dos estudios que se realizaron en diferentes pases, en Estados Unidos, Francia, Suiza e Inglaterra, se observ, al igual que en muchos otros estudios, es que despus de los 80 aos la incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumenta dramticamente (cuadro 1) (10, 23). Se consideran factores de riesgo para la EA la historia familiar de la enfermedad, la apolipoproteina E4, toxinas, el Sndrome de Down, traumas enceflicos, el bajo nivel de educacin y la menopausia. A la vez, seran factores promotores la edad, la depresin, el stress, y las enfermedades sistmicas o neurolgicas. Por el contrario, se consideran factores protectores: la estimulacin intelectual temprana, que dara una reserva potencial; la presencia de apolipoprotenas 2 y 3, que a diferencia de la 4 seran protectoras a travs de la prevencin de la hiperfosforilacin de la protena Tau; y el uso de anti-inflamatorios, antioxidantes, estrgenos y anticolesterolemiantes (31). Cuando aparecen los sntomas y se realiza la consulta, la enfermedad ya lleva varios aos de evolucin y las lesiones son importantes. Las lesiones histopatolgicas de la EA son: las placas seniles, la degeneracin neurofibrilar, la angiopata amiloide y la prdida neuronal. Estas lesiones estn presentes en el envejecimiento y en otros tipos de demencia, siendo la diferencia cuantitativa. La cascada de la neurodegeneracin en la Enfermedad de Alzheimer es compleja. Las mutaciones en los genes del precursor de amiloide (APP), de la presenilina 1 y de la presenilina 2, producen una protelisis alterada del precursor de amiloide, que da como resultado una protena anormal, la beta-4, que es una protena insoluble que se deposita pasando a formar parte de las

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

13

placas seniles. Las placas seniles generan una respuesta inflamatoria con produccin de radicales de oxigeno libres, que son neurotxicos (48). La alteracin de las quinasas produce una hiperfosforilacin de la protena Tau, que es una protena normalmente presente en el citoesqueleto neuronal, lo que promueve la formacin de la degeneracin neurofibrilar, o sea de protenas ubicadas en forma helicoidal que se aparean y rompen la membrana neuronal. Las hiptesis que intentan explicar la etiologa de la enfermedad de Alzheimer son varias, y an hay otras por descubrir. Hay 5 cromosomas conocidos relacionados con la EA: 3 con la enfermedad de comienzo temprano y 2 con la enfermedad de comienzo tardo (5, 6, 8, 25, 30, 59). Los cromosomas relacionados con el comienzo temprano son el 14, el 1 y el 21, que codifican la presenilina 1, la presenilina 2 y el precursor de amiloide. Con la enfermedad de comienzo tardo estn relacionados el cromosoma 12 y el 19. EL 19, es sumamente importante, ya que codifica la apolipoprotena E4, que en la actualidad se la considera un factor de riesgo importante para la enfermedad (19). La acetilcolina tiene un rol fundamental en los procesos cognitivos. En la enfermedad de Alzheimer el dficit colinrgico es precoz, por la degeneracin del ncleo basal de Meynert. Adems disminuyen las prolongaciones colinrgicas a la corteza cerebral y la colinaacetiltransferasa, que es la enzima encargada de sntesis de acetilcolina (11, 29). Existen estudios que demuestran, que la estimulacin de receptores colinrgicos modifica la secrecin del precursor de amiloide y de protena beta-A4. La acetilcolina est implicada tambin en los sntomas psiquitricos de la enfermedad. La prdida de neuronas colinrgicas, en diferentes zonas cerebrales producen sntomas, que los tratamientos procolinrgicos pueden mejorar, especialmente en lo cognitivo y psicopatolgico (14, 16). Contribuye al desencadenamiento de los diferentes sntomas la disfuncin de otros neurotransmisores, en especial la noradrenalina y la serotonina, que generan depresin, ansiedad, trastornos del sueo, agitacin.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer puede ser no-farmacolgico y farmacolgico. El tratamiento farmacolgico actual contempla diferentes frmacos y abordajes.

14

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

Tratamiento no-farmacolgico El tratamiento no-farmacolgico comprende el cuidado del paciente a travs de la implementacin de entrevistas psicoteraputicas y de estimulacin. La adecuacin del medio, el trabajo con la familia y con los cuidadores del paciente es prioritario. Debido a la necesidad de cuidado que exigen este tipo de pacientes, las personas a cargo del mismo, constituyen un pilar del tratamiento no-farmacolgico. La psicoeducacin, puede producir cambios conductuales y disminur la necesidad de tratamiento sintomtico. Es necesario establecer una rutina ordenada, evitar el aislamiento, promover el estmulo cognitivo y la contencin afectiva. Tratamiento farmacolgico A) Tratamiento de la disfuncin de la neurotransmisin. B) Neuroprotectores C) Factores neurotrficos. A) Tratamiento de la disfuncin de la neurotransmisin 1. Frmacos que actan sobre la lnea colinrgica a) Inhibidores de la colinesterasa Los inhibidores de la colinesterasa que han sido mejor estudiados son: - Tacrine, - Rivastigmina, - Donepezil - Galantamina. Hay otros inhibidores de la colinesterasa que estn en fase de investigacin. Los inhibidores de la colinesterasa son los frmacos ms estudiados para la enfermedad de Alzheimer y son, actualmente, el tratamiento de eleccin: pueden mejorar sntomas cognitivos-psiquitricos, tienen eficacia en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada y son, en general, bien tolerados (15, 21). La galantamina, el donepezil y la tacrine inhiben a la acetilcolinesterasa en forma reversible, y la rivastigmina la hace en forma pseudoirreversible, modulando la respuesta de los receptores nicotnicos (cuadro 2).

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

15

2.
Inhibidores de la colinesterasa Tacrine Donepezil Vida media (Horas) 2-4 hs. 50-70 hs

Farmacocintica de los Inhibidores de la Colinesterasa

Metabolismo CYP 450 CYP 1A2 CYP 2D6 CYP 2A3/4 Dosis usual (mg/da) 40-160 5-10 Relacin con la ingesta 30% No Unin a protenas 75% 95%

Rivastignina

1,5 hs (10 hs) 7 hs CYP 2D6 CYP 3A3/4

6-12

Galantamina

16-24

17.7%

3.
-2 -1 0

Eficacia de la Tacrine segn la dosis, en 263 pacientes

Escala de ADAS -3

Tacrine 160 mg Tacrine 120 mg Mejora

Tacrine 80 mg

Deterioro

1 2
Knapp M., JAMA: 154: 985-991, 1994.

Placebo

3 0 6 12 18 24 30 Semanas

Tacrine. Fue el primer inhibidor de la colinesterasa aprobado para el tratamiento de sta enfermedad. Es un inhibidor reversible de la enzima. Actualmente no se la considera de primera lnea, debido a que tiene una vida media muy corta (2-4 horas), y por su efecto hepatotxico. Desde 1981, 8 estudios controlados con placebo mostraron eficacia, en algunos significativa. Se metaboliza en el hgado (en el citocromo P450 del sistema 1A2). Los efectos secundarios ms importantes de la tacrine son las nuseas, los vmitos y la elevacin de enzimas hepticas, en especial la transaminasa glutmico-oxalactica, en casi el 40 % de los casos estudiados. Este aumento de enzimas hepticas se produce dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento y es ms frecuente en mujeres. Discontinuado el tratamiento las mismas vuelven a lmites normales dentro de las 4 a 6 semanas. Se recomienda

16

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

4.
Escala de ADAS -3 -2 -1 0

Eficacia del Donepezil Vs. Placebo, sobre la funcin cognitiva a las 30 semanas de tratamiento

Donepezil 10 mg Donepezil 5 mg

Mejoria Deterioro

1
Rogers S., Arch. Intern. Med., 158: 1021-1031, 1998.

Placebo

2 3 0 6 12 18 24 30 Semanas

hacer controles de las enzimas las primeras 6 semanas, en forma semanal por dos meses de manera mensual y luego cada 3 meses (cuadro 3). El aumento de dosis debe ser de 40 mg cada 6 semanas. Existen varios derivados de la tacrina en investigacin, como son el velnacrine, la suronacrine y la methoxitacrine (17, 19, 39). Donepezil. El donepezil es un inhibidor reversible de la colinesterasa, ms potente que la tacrine. En estudios doble ciego realizados en pacientes con demencia leve a moderada, se observ una mejora cognitiva o detencin del deterioro, evaluada por las escalas ADAS y por el MMSE (cuadro 4) (26, 40, 41, 42). En estudios que evaluaron el deterioro funcional en comparacin con un placebo, durante un ao, se observ que los pacientes sin tratamiento (con placebo) tuvieron un 78% ms de deterioro que los pacientes tratados con donepezil (40). Actualmente, se realizan estudios con cerca de 700 pacientes, con deterioro cognitivo leve, con la asociacin de vitamina E (2000 UI) y donepezil (10 mg), administrados durante 3 aos con el objetivo de observar el efecto protector de esta asociacin, como retardador del progreso hacia la enfermedad. El donepezil se absorbe casi en un 100 % por va oral, tiene un pico plasmtico, entre la 3-4 hora, luego de su ingestin. Se une a las protenas plasmticas en un 96 %, sin desplazar a otras drogas en su unin a las mismas. Se metaboliza en el hgado por el citocromo P 450 (2D6 y 3A4), en forma lenta y no saturable. No se conoce an si puede inducir, en algn grado, el sistema enzimtico heptico, pero los inductores a nivel 2D6 y 3A4 pueden

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

17

aumentar la eliminacin del donepezil. Otra parte se excreta por va renal. Su vida media es de 70 horas, lo que permite su administracin en una sola toma diaria. Los efectos secundarios ms comunes son nuseas, vmitos, diarrea, anorexia, insomnio, fatiga y calambres. La bradicardia, el sncope, el aumento de acidez gstrica, el broncoespasmo y las convulsiones son poco frecuentes. Parece que existe una tolerancia a los efectos indeseables en dosis altas (10 mg/da), ya que a las 6 semanas se aprecia una reduccin importante de los mismos. Rivastigmina. La rivastigmina, es un inhibidor de la acetilcolinesterasa cerebro selectivo tipo carbamato. Su propiedad de inhibicin pseudo-irreversible hace que, an eliminada la droga, la inhibicin de la acetilcolinesterasa persista. La vida media es de una hora y la duracin de su accin es de 10 horas. Ello se debe a que en el caso de la unin de la acetilcolina a la enzima en el sitio acetato, la hidrolizacin es rpida y la enzima se regenera en microsegundos. En cambio, la disociacin de la droga del sitio carbamato es mucho ms lenta y, en el mismo proceso es desdoblada dando como producto un compuesto fenlico que se elimina por rin. Tiene selectividad por la acetilcolinesterasa central, con escasa inhibicin sobre la perifrica. Inhibe slo un 3040 % de la acetilcolinesterasa perifrica. La rivastigmina se absorbe completamente por va oral, con un pico mximo una hora despus de su administracin. Se une de manera dbil a las protenas plasmticas y atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica. Su meta-

5.

Eficacia de la Rivastigmina Vs. Placebo, sobre la funcin cognitiva a las 30 semanas de tratamiento
Escala de ADAS -2 Mejora -1 0 1 2 3 4 Rivastigmina 1-4 mg Deterioro Rivastigmina 6-12 mg

Placebo 0 6 12 18 26 Semanas

Corey Bloom J. y col ., Int. J. Geriatr. Psychopharmacology, 1: 55-65, 1998.

18

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

6.
-2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0
Small G. W., American Association of Geriatric Psychiatry, San Francisco; February 2001

Eficacia de la Rivastigmina y del Donepezil, sobre la funcin cognitiva a las 12 semanas de tratamiento
Escala de ADAS -3.0 Mejora Deterioro

0.5 1.0 0

Rivastigmina Donepecil

12 Semanas

bolismo es por hidrlisis, por las esterasas implicadas en su mecanismo de accin. El 90 % se elimina, en 24 horas, por va renal. Debido a su metabolizacin heptica, tiene un bajo ndice de interaccin medicamentosa. El programa de ensayos clnico Alzheimers Disease Treatment (ADENA), se realiz de forma multicntrica en Alemania, Canad, Estados Unidos, Francia e Inglaterra. El estudio incluy alrededor de 3.000 pacientes asignados a rivastigmina y 1.100 al placebo, durante 26 semanas de tratamiento. El 40 % de los pacientes fueron mayores de 75 aos. El 85 % present enfermedades concomitantes y recibi otras medicaciones, simultneamente. Se utilizaron varias escalas, en especial la subescala cognitiva de la Alzheimers Disease Assesment Scale (ADAS), que mide los puntajes de las reas de la memoria, razonamiento, lenguaje, orientacin y praxis (3). Los cambios en la calidad de vida evaluados por la escala de deterioro progresivo (PDS), fueron significativamente mejores en el grupo tratado con rivastigmina, cuando se usaron las dosis ms altas. Se demostr su eficacia en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada, a travs de los tests cognitivos y en los de funcionamiento global, siendo las dosis ms efectivas entre 6 y 12 mg (cuadro 5) (12, 44, 47). En un estudio multicntrico, donde se compara rivastigmina y donepezil, en 111 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada, se observ, que a las 12 semanas de tratamiento que ambos frmacos poseen una eficacia equivalente (cuadro 6) (50) La dosis inicial es 3 mg/da en dos tomas, hasta ascender de manera gradual a una dosis mxima de 12 mg/da. La respuesta teraputica es lineal, ya que el aumento de dosis, aumenta la eficacia clnica. Es conveniente su

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

19

administracin durante las comidas, para disminuir la incidencia de los efectos adversos. Galantamina. La galantamina es el primer inhibidor de la colinesterasa de accin dual: inhibe a la acetilcolinesterasa en forma reversible y modula alostricamente los receptores nicotnicos. O sea que aumenta la sntesis y liberacin de acetilcolina por un lado, y sensibiliza a los receptores a la acetilcolina por otro. La activacin presinptica de stos ltimos incrementa la liberacin de acetilcolina, glutamato, monoaminas y GABA. Existen estudios recientes, doble ciego, que demostraron eficacia sobre los sntomas cognitivos y el funcionamiento global con dosis de 16 a 32 mg/d (4, 13, 55). La dosis diaria es 16 a 32 mg/da. Los efectos adversos predominantes son los gastrointestinales: nuseas, vmitos, anorexia, y temblor. La tolerancia a los efectos adversos de la droga es mayor con el aumento lento de la dosis. En estudios realizados de manera doble ciega, los pacientes medicados con galantamina mejoraron cuando se medic con galantamina 24 mg pacientes que venan tomando placebo y con dosis de 24/32 mg/da (38, 58). Cuando se midi discapacidad de la enfermedad de Alzheimer, se observ que los pacientes que tomaban placebo se deterioraban rpidamente, mientras que los pacientes en tratamiento con galantamina no se deterioraban en el mismos plazo o incluso, mejoraban algunos sntomas. En el las diferencias de algunos estudios significativos de cada inhibidor de la colinesterasa: en promedio la es del 25 al 58% y los efectos adversos del 6 al 58% si se considera la hepatotoxicidad por la tacrine. Si se excluye a sta ltima los efectos secundarios descienden entre 6 y 28%. Precursores y agonistas de colina La colina ha dejado de utilizarse, ya que su corta vida media impeda su efectividad. La lecitina produce una elevacin de colina plasmtica e intraeritrocitaria. Ello se debera a un aumento de la fosfatidilcolina plasmtica y del cido fosfatdico eritrocitario, medido por una fosfolipasa D de membrana. Se pens que estos efectos seran posibles en el nivel neuronal, lo cual no se cumpli, ya que el dao neuronal preexistente dificulta la sntesis de acetilcolina cerebral. Tiene poco efecto en la clnica. La 4-amino-piridina inhibe los canales de potasio, prolonga el potencial de accin y aumenta la entrada de calcio celular, todo lo cual estimulara la liberacin de neurotransmisores. No est probada su utilidad clnica.

20

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

El cido nicotnico es un agonista colinrgico que mostr eficacia sobre el nimo y la cognicin. A altas dosis puede producir ansiedad y cambios del nimo. No hay suficiente evidencia de su utilidad. b) Drogas que actan sobre la lnea aminrgica L-Deprenyl o Selegilina. En la EA, al igual que en el proceso de envejecimiento y en otras demencias, existe un aumento de la MAO-A y de la MAOB. Ello produce un aumento de la deaminacin de monoaminas con liberacin de radicales de oxgeno libres, y la disminucin de noradrenalina acentundose as el dficit cognitivo. La selegilina produce leve mejora cognitiva o enlentecimiento de la declinacin, por su accin antioxidante y por favorecer la transmisin aminrgica. Hay ms de 20 estudios con selegilina pacientes con Alzheimer de variada metodologa. En un estudio controlado versus Vitamina E se observ una eficacia similar para ambos compuestos (45). La dosis es de 5 a 10 mg/da. El efecto secundario ms frecuente es la hipotensin ortosttica. Como todos los IMAO puede producir crisis hipertensivas con irritabilidad y ansiedad. B) Neuroprotectores Estrgenos. Se han descripto efectos protectores de los estrgenos contra la enfermedad de Alzheimer a diferentes niveles: 1. Tienen accin trfica sobre neuronas colinrgicas (localizacin de receptores para estradiol y Factor de Crecimiento Nervioso) (56); 2. Regulan receptores NMDA glutamatrgicos; 3. Tienen accin antioxidante; 4. Disminuyen los niveles plasmticos de APOE; 5. Modifican la respuesta inflamatoria mediada por interleuquina 6; 6. Aumentan la utilizacin de glucosa por la neurona; 7. Rompen, in vitro, el APP en fragmentos ms solubles que la Beta A4. Hay varios estudios que demuestran los efectos beneficiosos de los estrgenos, aunque hay algunos otros que lo ponen en duda dicho efecto protector (7, 18, 22, 24, 27, 37, 49, 51). El estudio realizado por Tang en 1996, en 1124 pacientes post-menopusicas durante 5 aos, se observ que la enfermedad de Alzheimer era de 1 a 3 veces ms comn en mujeres que en hombres. No es claro an, si esto es debido a que las mujeres tienen una mayor expectativa de vida y por eso tienen mayor

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

21

incidencia de la enfermedad; si es que la menopausia disminuye la accin trfica de los estrgenos o si es por la disminucin de la acetilcolina que se produce con los aos (54). En un estudio de Schneider de 1996 con la tacrine en monoterapia y asociada a estrgenos versus placebo, se demostr que la asociacin era ms eficaz que la monoterapia con la tacrine (47). Hay que considerar los riesgos (cncer de mama y endometrio), frente a sus beneficios (mejoramiento sintomtico de las demencias y de las enfermedades cardiovasculares) (20). Antinflamatorios. Los estudios retrospectivos de pacientes que toman antinflamatorios a largo plazo como por ejemplo pacientes con artritis, presentan menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer que pacientes que no utilizan antinflamatorios (9, 32, 50). Los estudios an son controvertidos: algunos muestran sus efectos protectores y otros no (2, 33). Los mecanismos por los que se ejercera la accin antinflamatoria se debera a que actuaran sobre el depsito de beta-4 en forma de placas seniles que generan respuestas inflamatorias con una activacin de la microglia que a su vez produce neurotoxinas y libera radicales de oxgeno (1). El aumento de interleuquinas y de alfaquimotripsina presente en la EA produce, tambin, liberacin de radicales de oxgeno favoreciendo el proceso amiloide. Otra teora es acerca de la ciclooxigenasa 1 y 2 (COX-1 y 2): la EA produce una up-regulation de la COX-2 en el cerebro y ello produce una disregulacin glutamatrgica, que colaborara con el proceso neurodegenerativo. En un estudio con indometacina llevado a cabo durante 6 meses, se comprob, que pacientes con placebo tuvieron un deterioro 8.4% mayor, que los pacientes tratados con indometacina (43). En otra investigacin, que se realiz en 1.686 pacientes, se observ que pacientes tratados con ibuprofeno e indometacina, presentaron efectos protectores en relacin a los tratados con aspirina y acetaminofeno (50). Otras drogas que siguen siendo estudiadas son la colchicina, la hidroxicloroquina, el metotrexate y las sales de oro. Con prednisona y colchicina se observ disminucin del declinamiento cognitivo, y con hidroxicloroquina se constat una disminucin de los niveles en plasma de Beta 4.

22

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

C) Factores neurotrficos

Factor de crecimiento neuronal. Contrariamente a lo que suponamos hasta hace muy pocos aos, las neuronas pueden regenerarse en el cerebro a partir de clulas madres presentes en los ventrculos y en el hipocampo. Los sntomas en la EA se evidencian luego de la prdida del 50% de los factores neurotrficos en el Ncleo Basalis. El factor trfico neuronal es el ms conocido, aunque en la actualidad se conocen varios factores trficos neuronales. Existe una amplia experiencia, de su administracin en animales, y una pobre experiencia en humanos, ya que se observ toxicidad cuando se administra al Factor en forma intratecal por que produce anoxia, mareos y disminucin de peso. Se siguen desarrollando molculas sintticas anlogas al factor de crecimiento neuronal y a otras neurotrofinas. Estas molculas de menor peso molecular lograran llegar hasta el Ncleo Basalis para ejercer su accin trfica. Las teraputicas con el Factor de Crecimiento Neuronal, las terapias antiamiloides y la posibilidad de las terapias genticas son altamente prometedoras. Por el momento las estrategias del tratamiento farmacolgico de la EA se basan en la combinacin de los inhibidores de las colinesterasas con: - Inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B); - Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS); - Estrgenos; - Antinflamatorios; - Vitamina E

Bibliografa
1. Aisen P. S.; Davis K. L.: "Inflammatory mechanisms in Alzheimers Disease: implications for therapy", American J. Psychiatry, 151: 1105-1113, 1994. 2. Aisen P. S.; Davis K. L.: "Anti-inflammatory therapy for Alzheimers disease: a status report", International J. Geriatr. Psychopharmacology, 1: 2-5, 1997. 3. Anand R.; Hartman R.; Gharabawi G. y col.: "New results and clinical profile of Exelon: a brain selective treatment for Alzheimers disease", Simposium Cognitive decline and the dementias II, Buenos Aires, 1997. 4. Blesa R.: "Galantamine: therapeutic effects beyond cognition", Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 11 (suppl): 28-34, 2000. 5. Bergem A. L.; Lannfeld L.: "Apolipoprotein E type epsilon 4 allele, heri-

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

23

tability and age of onset in twins with Alzheimer disease and vascular dementia", Arc. Neurol., 52 (5): 408-413, 1997. 6. Bird T.; Levy-Lahad E. y col.: "Wide range in age of onset for chromosome 1-related familial Alzheimers disease", Ann. Neurol., 40: 932-936, 1996. 7. Birge S.: "The role of estrogen in the treatment of Alzheimers disease", Neurology, 48: (suppl 7), 1997. 8. Blacker D.; Haines J. L.; Rodes L. y col.: "ApoE 4 and age at onset of Alzheimers disease. The NIMH genetics initiative", Neurology, 48 (1): 139-47, 1997. 9. Breitner J.; Gau B. A.; Welsh K. A. y col.: "Inverse association of anti-inflammatory treatments and Alzheimers disease: initial results of a co-twin control study", Neurology, 44: 227-232, 1994. 10. Breteler M. G.; Claus J. J.; Van Duijn C. M. y col.: "Epidemiology of Alzheimers disease", Epidemol. Rev., 14: 59-82, 1992. 11. Burns A.; Whitehouse P.; Forstl H.: "Alzheimers disease in senile dementia:loss of neurones in the Basal forebrain", Int. J. Geriatr. Psychiatry, 12: 7-10, 1997. 12. Corey Bloom J.; Anand R.; Veach J.: "A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713,a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimers disease", Int. J. Geriatr. Psychopharmacology, 1: 55-65, 1998. 13. Coyle J.; Kershaw P.: "Galantamine,a new cholinesterase inhibitor that allosterically modulates nicotinic receptors:effects on the course of Alzheimers disease", Biol. Psychiatry, 49 (3): 289-299, 2001. 14. Cummings J. L.; Kaufer D.: "Neuropsychiatric aspects of Alzheimers disease: the colinergic hypothesis revisited", Neurology, 47: 876-883, 1996. 15. Cummings J. L.: "Cholinesterase inhibitors: a new class of psychotropic compounds", American J. Psychiatry,157: 4-15, 2000. 16. Cummings J. L.; Back C.: "The cholinergic hypothesis of neuropsychiatric symptoms in Alzheimers disease", American J. Geriatr. Psychiatry, 6 (suppl 1): S64-S78, 1998. 17. Davis K. L.; Thal L. J; Gamzu E. R. y col.: "A double-blind, placebo controlled multicenter study of Tacrine for Alzheimers disease", N. England J. Med., 327: 1253-1259, 1992. 18. Doraiswami P. M.; Krishen A.; Martin W. y col.: "Gender, concurrent estrogen use and cognition in Alzheimers disease", International Geriatr Psichopharmacology, 1: 34-37, 1997. 19. Doody Rachelle: "Pathogenesis and treatment strategies in Alzheimers disease"; presentado en el Simposio "Recognition and treatment of Alz-

24

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

heimers Disease"; APA; New Orleans; May 2001. 20. Farlow M. R.: "Cholinesterase Inhibitors: greater therapeutic possibilities?", Simposium Practical Alzheimers Disease Management, APA Meeting, Toronto, 1998. 21. Favaron M.; Rimland N.; Gabellini N. y col.: "Excitatory Aminoacids: Trofic influences and neuronal damage in mamalian SNC", Biological Psychiatry, 2: 141-144, 1991. 22. Fillit H.; Weinreb H.; Cholst I. y col.: "Observations in a preliminary open trial of estradiol therapy for senile dementia-Alzheimers type", Psychoneuroendocrinology, 11: 337-345, 1986. 23. Hebert L. E.; Scherr P. A.; Beckett L. A. y col.: "Age specific incidence of Alzheimers disease in a community population", JAMA, 273: 13541359, 1995. 24. Henderson V. W.; Paginini-Hill A.; Emanuel C. K. y col: "Estrogen replacement therapy in older women: comparison between AD cases and nondemented control subjects", Arch Neurol, 51: 896-900, 1994. 25. Houlden H.; Crook R.; Backhovens H. y col.: "APOE genotype is a risk factor in nonpresenilin early-onset Alzheimers disease families", American J. Med. Genet.: 81(1): 117-217, 1998. 26. Kaufer D.; Catt K.; Pollack B. y col.: "Donepezil in Alzheimers disease: relative cognitive and neuropsychiatric responses and impact on caregiver distress", Neurology, 50: A89, 1998. 27. Kawas C.; Resnik S. y col.: "A prospective study of estrogen replacement therapy and the risk of developing Alzheimers disease", Neurology, 48: 1517-1521, 1997. 28. Knapp M.; Knopman D. y col.: "A 30 week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimers disease", JAMA: 154: 985-991, 1994. 29. Lawrence A. D.; Sahakian B. J.: "The cognitive psychopharmacology of Alzheimers disease: Focus on cholinergic systems", Neurochem. Res., 23: 787-794, 1998. 30. Lippa C. F; Smith T. W.; Saunders Am and col.: "Apolipoprotein E-epsilon2 and Alzheimers disease: genotype influences pathologic phenotype", Neurology, 48 (2): 515-9, 1997. 31. Mc Geer P. L.; Walker D. G.; Pitas R. E.; Mahley R. W.; Mc Geer E. G.: "Apolipoprotein E4 but not APOE3 or APOE2 potentiates beta-amyloid protein activation of complement in vitro", Brain Res., 749 (1): 135-8, 1997. 32. Mc Geer P. L.; Rogers J.: "Antinflammatory agents as a therapeutic approach to Alzheimers disease", Neurology, 42: 447-448, 1992.

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

25

33. Mc Geer P. L.; Schultzer M.; Mc Geer E. G.: "Arthritis and antiinflamatory agents as possible protective factors for Alzheimers disease:a review of 17 epidemiologic studies", Neurology, 47: 425-432, 1996. 34. Mc Kahn G.; Drachman D.; Folstein M. y col.: "Clinical diagnosis of Alzheimers disease: report of the NINCS ARDRA Work Group", Neurology, 34: 949-944, 1984. 35. Moizeszowicz J.; Monczor M.: "Farmacologa geritrica", en Moizeszowicz J.: "Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas", Buenos Aires, Editorial Paids, 1998. 36. Moizeszowicz J.; Monczor M.: "Demencias", en Moizeszowicz J y Monczor M.:"Psicofrmacos en Geriatra", Buenos Aires, Editorial McGraw Hill-Interamericana, 2001. 37. Ohkura T.; Isse K.; Akazawa K. y col.: "Evaluation of estrogen treatment in female patients with dementia of the Alzheimers type", Endocr J., 41: 361-371, 1994. 38. Raskind M. A.; Peskind E. R.; Wessel T. y col.: "Galantamine in AD, a 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension", Neurology, 54: 2261-2268, 2000. 39. Raskind M. A.: "Neurobiology and genetics of Alzheimers disease", Simposium APA: Practical advances in the management of Alzheimers disease, 1997. 40. Rogers S.; Farlow M.; Doody R. y col.: "A 24-week, double blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimers disease", Neurology, 50: 136-145, 1998. 41. Rogers S. L.; Friedhoff L.: "Donepezil produces long term clinical improvement in Alzheimers disease:results of a US multicentre, randomized, double blind , placebo controlled trial", Dementia, 7: 293-303, 1996. 42. Rogers S. L.; Doody R. S.; Mohs R. C.; Friedhoff L. T., (Donepezil Study Group): "Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15-week, double-blind, placebo- controlled study", Arch. Intern. Med., 158: 1021-1031, 1998. 43. Rogers J.; Kirby L. C.; Hempelman S. R. y col.: "Clinical trial of indomethacin in Alzheimers disease", Neurology, 43: 1609-1611, 1993. 44. Rosler M.; Anand R.; Cicin-Sain A. y col.: "Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimers disease: international randomized controlled trial", British Med. J., 318: 633-640, 1999. 45. Sano M.; Ernesto C.; Thomas R. y col.: "A controlled trial of selegiline, alpha tocoferol or both as treatment for Alzheimers disease", N. Engl J. Med, 336: 1216-1222, 1997. 46. Schneider L. S.; Farlow M. R.; Henderson V. W. y col.: "Effects of es-

26

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

trogen replacement therapy on response o tacrine in patients with Alzheimers disease", Neurology, 46:1580-1584, 1996. 47. Schneider L. S.; Anand R.; Farlow M. R.: "Revisin sistemtica de la eficacia de rivastigmina para pacientes con enfermedad de Alzheimer", Int J Geriatr Psychopharmacol 1 (suppl 1): S26-S34, 1998. 48. Selkoe D.: "Alzheimers disease: from genes to pathogenesis", American J. Psychiatry, 154: 1198-1200, 1997. 49. Sherwin B. B.: "Estrogenic effects on memory in women", Ann NY Acad Sci, 743: 213-230, 1994. 50. Small G. W.: "Donepezil vs. Rivastigmine: 12 week, open-label, multinational, randomized study in patients with mild to moderate Alzheimers disease"; American Association of Geriatric Psychiatry, San Francisco; February 2001 51. Stewart W. F. y col.: "Antinflammatory and EA", Neurology, 48: 626632, 1997. 52. Stone D. J.; Rosovsky I.; Morgan T. and col.: "Increased synaptic sprouting in response to strogen via an apolipoprotein E-dependent mechanism:implications for Alzheimers disease", J. Neurosci., 18 (9): 3180-5, 1998. 53. Tahl L.: "Pharmacoterapy past and future", en Folstein M., Neurobiology of primary dementia, Washington, American Psychiatric Press, 1998. 54. Tang M. X.; Jacobs D. y col.: "Effect of Oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimers disease", Lancet, 348: 429-432, 1996. 55. Tariot P.; Solomon P. R.; Morris J. C. y col.: "A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD", Neurology, 54: 22692276, 2000. 56. Totan-Allerand C. D.; Miranda R. C.; Bentham W. D. L. y col.: "Estrogen receptors co-localize with low affinity nerve growth factor receptors in cholinergic neurons of the basal forebrain", Proc. Natl. Academ. Sci., 89: 4668-4672, 1990. 57. Watkins P. B.; Zimmerman H. J.; Knapp M. J. y col.: "Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimers disease", JAMA, 271: 992-998, 1994. 58. Wilcok G.: "Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimers disease:multicentre randomized controlled trial", British Medical J., 321: 1445-1449, 2000. 59. Yasuda M.; Mori E.; Kitagaki H. and col.: "Apolipoprotein E e4 Allele and Whole Brain Atrophy in Late-Onset Alzheimers Disease", American J. Psychiatry, 155: 779-794, 1998.

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

27

ESCALA ADAS (Alzheimers Disease Assessment Scale)

(Rosen, Mohs y Davis, 1984)

1. RECUERDO DE PALABRAS: Puntaje 1: Vaso Seor Noche Lugar Cabeza Tiempo Puerta Orden Padre Tierra Puntaje 2: Orden Puerta Vaso Tierra Lugar Seor Noche Cabeza Tiempo Padre Puntaje 1: Cabeza Noche Tiempo Lugar Tierra Seor Padre Puerta Vaso Orden

0= No cumple la tarea o ausencia de una conducta particular. 1= Muy leve 2= Leve 3= Moderado 4= Moderadamente severa 5= Grado ms severo en el incumplimiento de la tarea o una muy alta frecuencia de una determinada conducta. 2. DENOMINACION DE OBJETOS Y DEDOS a) Lpiz b) Peine c) Flor d) Cama e) Enchufe f) Domino g) Sonajero h) Cactus i) Transportador j) Pirmide l) Estetoscopio m) Pulgar o) Mayor p) ndice q) Meique

0= Denomina incorrectamente de 0 a 2 objetos. 1= Denomina incorrectamente de 3 a 5 objetos. 2= Denomina incorrectamente de 6 a 8 objetos. 3= Denomina incorrectamente de 9 a 11 objetos. 4= Denomina incorrectamente de 12 a 14 objetos. 5= Denomina incorrectamente de 15 a 17 objetos.

28

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

ESCALA ADAS (Alzheimers Disease Assessment Scale). Continuacin

3. - SEGUIR RDENES 1. - Haga un puo. 2. - Seale el techo y luego el piso. 3. - Ponga el lpiz sobre la tarjeta y vuelva a su lugar. 4. - Ponga el reloj del otro lado del lpiz y de vuelta la tarjeta. 5. - Golpee cada hombro dos veces con dos dedos con los ojos cerrados. 0= Cinco rdenes correctas. 1= Cuatro rdenes correctas. 2= Tres rdenes correctas. 3= Dos rdenes correctas. 4= Una rden correcta. 5= No logr seguir ninguna rden 3. PRAXIAS CONSTRUCTIVAS a.- Ninguna, intenta pero no dibuja nada. b.- No dibuja formas garabatea c.- Crculos d.- Rectngulos superpuestos. e.- Rombo f.- Cubo 5. PRAXIAS IDEATORIAS (marque lo que hizo bien al intentar mandar una carta) a.- Doble la carta. b.- Ponga la carta en sobre. c.- Cierre el sobre. d.- Ponga direccin e.- Indique donde va la estampilla. 0= Realiza todos los componentes. 1= Falla en desarrollar 1 componente. 2= Falla en desarrollar 2 componentes. 3= Falla en desarrollar 3 componentes. 4= Falla en desarrollar 4 componentes. 5= Falla en desarrollar 5 componentes.
Contina

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

29

ESCALA ADAS (Alzheimers Disease Assessment Scale). Continuacin

6. ORIENTACION (Un punto por respuesta incorrecta, mximo ocho) a.- Nombre b.- Mes c.- Fecha d.- Ao 7. RECONOCIMIENTO DE PALABRAS Puntaje: CIENCIA Novela Arte AUTOR Espera RECIBO Lectura AMOR Olvido AFECTO MADRE Auto Hospital SIGLO Gato FAMILIA CIUDAD Pan MUNDO Pelota PUEBLO Perro Sol PAGO Puntaje 2: paso AMOR ejemplo PAGO entrada mente MADRE creacin leche PUEBLO MUNDO militar SIGLO FAMILIA mar CIENCIA edad RECIBO CIUDAD hambre caf AUTOR luna AFECTO Puntaje 3: lugar AUTOR perdido MUNDO CIUDAD vuelta CIENCIA vida SIGLO formacin RECIBO moneda AMOR enfermeras PAGO guerra MADRE barco AFECTO mujer PUEBLO msica cielo FAMILIA e.- Da de la semana f.- Estacin del ao g.- Lugar h.- Momento del da.

Contina

30

Tratamiento actual de la enfermedad de Alzheimer

ESCALA ADAS (Alzheimers Disease Assessment Scale). Continuacin

8. LENGUAJE (Marque el nivel de compromiso en el lenguaje hablado del sujeto) 0= Ninguno, habla claramente y/o entendible. 1= Muy leve, un episodio de falta de entendibilidad. 2= Leve, dificultad en menos del 25% del tiempo 3= Moderado, dificultad en el 25 50% del tiempo (repeticiones severas). 4= Moderadamente severo, dificultad mayor del 50% del tiempo. 5= Severo, expresiones de una o dos palabras o fluente pero vaco (raramente responde a preguntas apropiadas). 9. COMPRENSION DEL LENGUAJE QUE SE LE HABLA AL SUJETO (Marque nivel de compromiso.) 0= Ninguno. 1= Muy leve, un episodio de mala comprensin 2= Leve, 3- 5 episodios de mala compresin. 3= Moderado, requiere varias veces que se le repitan las cosas. 4= Moderadamente severo, requiere varias repeticiones y solo responde bien a las preguntas si/no. 5= Severo, raramente responde apropiadamente a preguntas no debindose esto a pobreza del lenguaje. 10. DIFICULTAD PARA HALLAR PALABRAS POR PARTE DEL SUJETO (Marque el nivel de compromiso) 0= Ninguno. 1= Muy leve, 1 2 veces no significativas clnicamente 2= Leve, circunlocucin notoria o sustitucin de sinnimos. 3= Moderado, perdida de palabras sin compensacin en la ocasin. 4= Moderadamente severo, perdida frecuente de palabras. 5= Severo, perdida casi total de palabras, habla vaca, expresiones de 1 2 palabras. 11. - RECUERDO ED LAS ORDENES DEL TEST (Marque nivel de compromiso) 0= Ninguno 1= Muy leve, olvida 1 vez. 2= Leve, se le debe recordar dos veces. 3= Moderado, se le debe recordar 3 o 4 veces. 4= Moderadamente severo, se le debe recordar 5 o 6 veces. 5= Severo, se le debe recordar 7 o ms veces.

2. Antioxidantes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

J
U A N

R S I C O

Para evaluar la indicacin de antioxidantes, se realiz una encuesta abierta a 23 mdicos especialistas (15 geriatras y 8 psiquiatras). El 74% de los encuestados no usaban antioxidantes; 22% conocan a los autores ms representativos de los artculos publicados sobre antioxidantes, pero por otra parte desconocan la dosis ms preconizada de la vitamina E en la enfermedad de Alzheimer, y el uso de otras sustancias antioxidantes. Entre los 600 mdicos especialistas consultados en este Curso de Psicofarmacologa Interactivo el 65% de los encuestados afirmaron que considera "a este tipo de frmacos de inters comercial, con una bibliofgrafa poco conviencente y que poseen un precio elevado en relacin a los beneficos obtenidos" (ver Interactivo 2, del apndice "Progama interactivo de preguntas y respuestas"). La evidencia del estrs oxidativo se pudo demostrar por los marcadores como la TBRS (sustancia reactiva del cido tiobarbitrico), que es un marcador de la lipoperoxidacin, lo que significa que el mismo debe ser tratado adecuadamente. Recientemente un estudio, compar los niveles de cido tiobarbitrico en la corteza temporal y en el cerebelo de pacientes con y sin enfermedad de Alzheimer (13). Lo mismo se midi en cerebelo que no est comprometido en la Enfermedad de Alzheimer. Ambos grupo presentaron un 135% de lipoperoxidacin aumentada en la corteza temporal con valores normales en el cerebelo. En otro estudio transgnico sobre estrs oxidativo se transmiti, a travs de adenovirus, el aumento de la expresin de la enzima gluatation-peroxidasa (atrapador neuronal del perxido de hidrgeno) a clulas de la corteza cerebral y del feocromocitoma. Cuando las clulas fueron expuestas al beta-amiloide, se comprob de manera estadsticamente significativa, que eran ms resistentes las que no haban sido infectadas por el adenovirus, en comparacin con las clulas infectadas. En un trabajo similar, al que se le agreg como marcador el malonil-aldehdo mostr resultados similares (10).

32

Antioxidantes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

El estudio efectuado por Moriris en una poblacin de 633 pacientes se pudo comprobar una menor incidencia de enfermedad de Alzheimer en los que ingeran vitamina C o E (9). En 1997 Sano demostr y public un trabajo doble ciego, multicntrico, con 341 pacientes seguidos durante 2 aos, con moderadas demencias, se les administr selegilina (10 mg/da), vitamina E (2.000 mg/da), la asociacin de ambas en comparacin con placebo (cuadro 1) (19). El estudio demostr los mejores resultados con slo la administracin de dosis altas de vitamina E. El gingko biloba es un rbol milenario del perodo prmico. El trmino biloba es porque tiene una hoja bilobada. Su extracto es utilizado en Europa
Resultados del estudio comparativo entre vitamina E, selegilina, su asociacin y placebo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1.
% de Sobrevida

Vitamina E Selegilina Vit E+ Selegilina Placebo

0 100 200 300 400 500 600 700 Mejora del test cognitivo en demencias con Gingko Biloba, en comparacin con placebo 2 Escore del test
Gingko Biloba Placebo

2.
1 0.5

1.5

Mejora Deterioro

0 0 0.5 1 Semanas 12 26 52

Antioxidantes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

33

desde hace muchos aos en los trastornos cognitivos, aunque los estudios son escasos y con poco nmero de pacientes. En un estudio realizado en 309 pacientes mayores de 45 aos, con demencias leves y moderadas a los cules se les administr un preparado de gingko biloba, y evaluados con diferentes tests cognitivos, se constat una notoria mejora, a partir de la 12 semana de tratamiento, en comparacin con los pacientes que recibieron placebo (cuadro 2) (4, 5, 6). La melatonina, es un atrapador de radicales libres de modo directo: atrapa el radical hidroxilo, el xido ntrico y el radical perxido. Tambin, estimula la formacin de superxido-dismutasa, glutation-peroxidasa, glutation-reductasa y glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, que son las enzimas antioxidanInhibicin de la formacin de amiloide, luego del tratamiento con melatonina, en ratones

3.

-4095 -3839 -3583 -3327 -3071 -2805 -2559 -2303 -2048 -1792 -1536 -1280 -1024 - 768 - 512 - 256 0

Color values

34

Antioxidantes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

tes naturales de nuestro metabolismo (cuadro 3). Experimentalmente se pudo observar que los ratones tratados con melatonina, presentan una notable inhibicin de la sustancia amiloide y las haces de neurofibrillas, caractersticos de las demencias degenerativas.

Bibliografa
1. Cheung, F.; Siow, Y. L.; Chen, W. Z. y col.: "Inhibitory effect of Ginkgo biloba extract on the expression of inducible nitric oxide synthase in endothelial cells", Biochemical Pharmacology, 58: 1665-1673, 1999. 2. Curtis-Prior, P.; Vere, D. and Fray, P.: " Therapeutic value of Ginkgo biloba in reducing symptoms of decline in mental function", J. of Pharmacy and Pharmacology, 51: 535-541, 1999. 3. Gajewski, A.; Hensch, S. A.: "Ginkgo biloba and memory for a maze", Psychological Reports, 84: 481-484, 1999. 4. Hofferberth, B.: " The efficacy of EGb 761 in patients with senile dementia of the Alzheimer type, a double-blind, placebo-controlled study on different levels of investigation". Human Psychopharmacology, 9: 215-222, 1994 5. Kanowski, S.; Herrmann, W.M.; Stephan, K. y col.: "Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimers type or multi-farct dementia", Pharmacopsychiatry, 29: 47-56, 1996. 6. Le Bars, P.L.; Katz, M.M.; Berman, N. y col.: "A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia", J. American Medical Association, 278: 1327-1332, 1997. 7. Maurer, K.; Ihl, R.; Dierks, T.y col.: "Clinical efficacy of Ginkgo biloba special extract EGb 761 in dementia of the Alzheimer type", Phytomedicine, 5: 417-424, 1998. 8. Winther, K.; Randlov, C.; Rein, E. y col.: "Effects of Ginkgo biloba extract on cognitive function and blood pressure in elderly subjects", Current Therapeutic Research, 59: 881-888, 1998. 9. Morris, M. C. y col.: "Vitamin Supplements and Alzheimer's Disease. Vitamin E and Vitamin C Supplement Use may Lower the Risk of Alzheimer's Disease". Alz. Dis. Assoc. Disorders, pps. 121-126, Dec. 1998. 10. Barkats M.: Alzheimer Disease, Hopital de la Pitie Salpetriere, France. J Neurochemistry" , 75: 1438-46, 2000. 11. Behl C.; Davis J.; Lesley R. y col.: "Hydrogen peroxide mediates amy-

Antioxidantes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

35

loid-b protein toxicity". Cell, 77: 817-827, 1994. 12. Durany N.; Munch G.; Michel T. y col.: "Investigation on oxidative stress and therapeutical implications in dementia", Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 249 Suppl 3: 68-73, 1999. 13. Le Bars P. L.; Katz M.; Berman N. y col. : A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia", JAMA, 278: 1327-32, 1997. 14. McIntosh L. J.; Trush M. A.; Troncoso J. C.: "Increased susceptibility of Alzheimer's disease temporal cortex to oxygen free radical- mediated processes", Free Radic Biol Med, 23: 183-190, 1997. 15. Moizeszowicz J.; Monczor M.: "Psicofarmacologa Psicogeritrica", en Moizeszowicz J., "Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas", Paids, Buenos Aires, 1998. 16. Moizeszowicz J.; Monczor M.: "Psicofrmacos en Geritrica", Mc Graw Hill Interamericana, Buenos Aires, 2001. 17. Ramassamy C.; Averill D.; Theroux L.: "Oxidative insults are associated with apolipoprotein E genotype in Alzheimer's disease brain", Neurobiol Dis, 7: 23-37, 2000. 18. Sano M.; Ernesto C.; Thomas R. y col: "A controlled trial of selegiline, alpha tocoferol or both as treatment for Alzheimers disease", N. Engl J. Medicine, 336: 1216-1222, 1997. 19. Schrattenholz A.; Pereira E. F.; Roth U. y col: "Agonist responses of neuronal nicotinic acetylcholine receptors are potentiated by a novel class of allosterically acting ligands", Mol. Pharmacology, 49: 1-6, 1996. 20. Schippling S.; Kontush A.; Buhmann C. y col.: "Increased lipoprotein oxidation in Alzheimer's disease", Free Radic Biol Med, 28: 351-360, 2000. 21. Schipper H.; Sisse S.; Stopa E.: "Expression of heme oxigenase 1 in the senescent and Alzheimer disease", Ann Neurol, 37: 758-768, 1995. 22. Seo J.; Kim S.; Kim H. y col: "Effects of nicotine on APP secretion and Abeta-or CT(105)-induced toxicity", Biol Psychiatry, 49 (3): 240-247, 2001. 23. Vacaresse N.; Vieira O.; Robbesyn F. y col: "Phenolic antioxidants trolox and caffeic acid modulate the oxidized LDL-induced EGF-receptor activation", British J. Pharmacol, 132 (8): 1777-1788, 2001. 24. Wettstein A: "Cholinesterase inhibitors and ginkgo extracts are they comparable in the treatment of dementia? Comparison of published placebo-controlled efficacy studies of at least six months duration", Phytomedicine, 6 (6): 393-401, 2000. 25. Wevers A.; Witter B.; Moser N. y col: "Classical Alzheimer features and

36

Antioxidantes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

cholinergic dysfunctin: towards a unifying hypothesis?", Acta Neurol Scand, 176: 42-48, 2000. 26. Zamani M. R.; Allen Y. S.: "Nicotine and its interaction with beta-amyloid protein: a short review", Biol Psychiatry, 49 (3): 221-232, 2001.

3. El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

H
O R A C I O

A R A G O V I

La enfermedad de Alzheimer presenta una frecuencia y prevalencia mayor a lo que se pensaba hasta hace un tiempo. El diagnstico se incrementa de manera proporcional a partir de los 75 aos de edad. Sin embargo el comienzo es partir de los 55 aos de edad. O sea, que la incidencia de la enfermedad es diferente a la incidencia del diagnstico. Afecta entre el 10 y 15% de la poblacin, al menos en los pases anglosajones. No hay estadsticas claras para otros pases. El costo de los tratamientos sigue incrementndose, y se estima que, solamente en los Estados Unidos el cuidado de este tipo de poblacin crnica, llega a estados severos en un periodo de 15 a 20 aos, es de alrededor de 50 mil millones de dlares. El desafo es tratar de entender la neuropatologa y poder desarrollar drogas nuevas, que sean algo ms que terapias paliativas. La caracterstica patolgica de la enfermedad es la prdida de neuronas colinrgicas, que son responsables de la memoria y el aprendizaje, lo cual produce un deterioro crnico, progresivo e irreversible. En promedio hay una prdida anual colinrgica del 3 al 5% del total, que es acumulativa. Por lo tanto, durante una dcada o dos dcadas, a la edad de 65 a 75 aos, cuando existen signos de deterioro evidentes, se han perdido alrededor del 40 al 50% de las neuronas colinrgicas lo que determina la sintomatologa de la enfermedad (cuadro 1). Los tests de comportamiento detectan la enfermedad cuando ya ha habido una severa prdida de las neuronas. El desafo es la deteccin temprana de la poblacin enferma y la reduccin del porcentaje de neurodegeneracin y poder demorar la neurodegeneracin. Si en vez de perder anualmente del 3 al 5% de las neuronas se perdiesen entre del 1 al 4%, los sntomas se desencadenaran a los 85 o 90 aos de edad o tal vez nunca, ya que esa edad es una edad sobre el promedio de vida (83-85 aos). Dos protenas estn implicadas en el desarrollo de la enfermedad son: la protena precursora llamada Pre-A4 o AAP (Amyloid Precursor Protein) y la TAU.

38

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

1.

Causas de la muerte neuronal colinrgica en la enfermedad de Alzheimer

Depsitos de Placas b-amiloide

Incremento de Tau "neurofibrillas"

-amiloide + Tau agregado +AAP Incremento A Tau -Incremento: Factor de crecimiento Neuronal (NGF) -Reduccin: Receptor NGF Acetilcolina y otros neurotransmisores de la actividad neuronal. Tau-PO 4

Mutantes de Presenilinas AChE Mutantes de APPs -secretasas (BACEI) y-secretasas

Mutantes de Tau (interaccin con microtbulos)

La AAP es una protena, aparentemente til, pero que es procesada proteolticamente por las enzimas secretasas alfa, beta y gamma. Beta y gamma-secretasas procesan la APP en un fragmento que se llama A-beta. La beta-secretasa esta implicada en el proceso que crea las placas seniles, que son las responsables, en parte, de la muerte neuronal. En cambio, la alfa-secretasa procesa el AAP de otra manera: compite con la formacin de beta-secretasa. Un objetivo teraputico es disminur actividad o expresin beta y gamma secretasa y mejorar la actividad o expresin alfa secretasa. La protena TAU, est asociada con los microtbulos que son importantes componentes del esqueleto neuronal: Cuando est asociada de forma normal a los microtbulos son protectoras. Las quinasas, GSK3 y CDK5, son enzi-

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

39

mas que fosforilan la protena TAU. Cuando la protena TAU se hiperfosforila tiende a agregarse y generar fibras que son txicas. Tambin hay muchas mutaciones somticas en el gen de Tau, que causan cambio de funcin (1, 2). Hay algunas protenas como la Pin-1 que causan la reasociacin con los microtbulos, o sea que a este nivel hay tres blancos teraputicos: 1. Inhibir las quinasas; 2. Aumentar las enzimas que defosforilan la TAU, 3. Mejorar la Pin-1. Estos objetivos teraputicos generan dos campos en neurociencias: "los bautistas y los taoistas". Los bautistas son los que dicen que slo la agregacin de A-beta es responsable por el depsito de amiloide y la muerte neuronal colinrgica Los taoistas, en cambio afirman, que la protena TAU es la responsable de ello. Entonces, los objetivos son: 1. Frenar la secretasa que interacciona con amiloide; 2. Incrementar la alfa-secretasa que impide la formacin de amiloide; 3. Frenar la agregacin del amiloide en placas; 4. Incrementar la actividad neurotrfica; 5. Modificar las quinasas o las fosfatasas que regulan la protena TAU. No hay an posibilidad de actuar sobre los mutantes de la protena TAU (alrededor de 100). Se puede intentar inhibir la agregacin de TAU y que los "bautistas" dialoguen con los "taoistas". Hay una serie de artculos recientes que demuestra que la muerte neuronal es en realidad la interaccin entre fibras y placas. Es muy importante enfatizar que ste tipo de interaccin se descubri cuando se puedo pensar en que tratar el tema de manera multifactorial e integrada. En Qubec y en Canad en general, se han creado grupos interactivos que cubren desde test psicomtricos, psiclogos, oftalmlogos, neurlogos, psiquiatras y ciencias bsicas, bioqumicos y farmaclogos (3, 4). Adicionalmente a todo lo mencionado, est el problema neurotrfico. Hay una paradoja: el factor de crecimiento nervioso es un factor que es neuroprotectivo. Este factor est incrementado en la enfermedad de Alzheimer, pero hay poca neuroproteccin. En realidad, hoy se conoce que no es que est incrementado sino que no es utilizado. Por lo tanto, hay demasiado factor, que

40

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

se correlaciona con una reduccin de la actividad del receptor del factor de crecimiento. Esto ocasiona una reduccin de acetilcolina, de otros neurotransmisores y de la actividad neuronal. ste proceso tambin causa la muerte neuronal.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Inhibidores de la colinesterasa Hay una reduccin de acetilcolina en los pacientes con enfermedad de Alzheimer: existe menor sntesis y mayor hidrlisis de la misma. La transferasa, que sintetiza la acetilcolina est semi-inactivada, y la esterasa que destruye acetilcolina est super-activada. Por lo tanto, en la sntesis y en el total de acetilcolina hay una reduccin de aproximadamente del 50% en promedio (cuadro 2). La prediccin es que si se pudiera duplicar el nivel de acetilcolina en la cor-

2.

Efectos indirectos del tratamiento con frmacos colinrgicos

Incremento de A
Complejos de AChE- amiloide AChE-I ...problemas La inhibicion induce mayor sintesis de acetilcolinesterasa

...y por eso son necesarias dosis mayores AChE-I APP + AChE

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

41

teza, la funcin normal podra restablecerse. Si esta hiptesis es correcta habra una manera simple de cambiar los niveles de acetilcolina en el cerebro: agregar colina y lecitina, que son los precursores de la acetilcolina en la dieta. Lamentablemente esto no sirve debido a que la colina-acetiltransferasa tiene lmites cuantitativos para producir acetilcolina en la sinapsis. Hay 4 inhibidores de la colinesterasa: - galantamina, - donepezil, - tacrine y - rivastigmina. El metrifonate fue discontinuado por su toxicidad, hubo dos muertes asociadas. Uno de los problemas de la terapia colinrgica es que hay que incrementar la dosis despus del primer ao (en general debe ser duplicada). La explicacin es que la acetilcolinesterasa puede interactuar con el amiloide (con el APP): cuando la esterasa es inhibida, hay un feedback, que hace aumenta la produccin de esterasa. Por lo tanto, ello 0resulta en la necesidad de incrementar las dosis de inhibidores de esterasa peridicamente. En EEUU se comienza con la teraputica dando una dosis mxima del inhibidor. En cambio los europeos y canadienses comienzan con dosis bajas del inhibidor y permitir la posibilidad de aumentarlas al ao o a los dos aos. La terapia colinrgica es la nica terapia aprobada, el problema es que no tiene realmente una conexin directa con la patologa de la enfermedad: APPamiloide-TAU, es indirecta, muchos pacientes no responden, y cuando se suprime o se discontina el tratamiento, se precipita el deterioro. Sorprendentemente, hay pocos datos que se refieran a casos muy severos de la enfermedad. Una de las conclusiones es que la terapia combinada puede ser muy buena, especialmente si se usan tratamientos alternativos: antioxidantes, antinflamatorios no esteroides o inhibidores de enzimas que son pro inflamatorias. Se ha estudiado la asociacin con antinflamatorios y con inhibidores especficos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Estos tratamientos han fracasado. Ello implica que las enzimas pro inflamatorias responsables seran la ciclooxigenasa 1 (COX-1), ya que hay evidencia epidemiolgica de que la aspirina es til ya que afecta la COX-1 y COX-2. La inhibicin de la monoaminooxidasa B (IMAO-B), tambin fracas debido a que los enfermos abandonaron el estudio por toxicidad. La vitamina E en monoterapia no mejor el aprendizaje o la memoria en diferentes estudios, pero demor el tiempo de institucionalizacin.

42

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

Con psicoestimulantes como el Gingko Biloba no hay suficiente evidencia terica pero s hay beneficios modestos con el uso, y no hay contraindicaciones conocidas. No hay ninguna evidencia de beneficio con agonistas muscarnicos o nicotnicos, excepto galantamina que es de efecto dual (inhibe la acetilcolinesterasa. El tratamiento corriente en EE.UU es el donepezil asociado a antinflamatorios; estrgenos conjugados a muy bajas dosis; a dosis intermedias de vitamina E; al Gingko Biloba, etc. Inhibidores de la secretasas Existen en la actualidad muy pocos frmacos apropiados para impedir la actividad de la beta y gamma secretasas. En general son anlogos del sustrato, o sea al AAP (cuadro 3). Se toman pequeas secuencias de aminocidos de AAP, que las enzimas reconocen, y se hacen anlogos que inhiben la enzima porque afectan el estado de transicin. El punto de catlisis de la enzima es inhibido. Se han logrado fabricar anlogos con base de sulfonamida, peor ellos no tienen ningn tipo de selectividad. Hay muchas de las 200 proteasas que usan aspartato como punto de catlisis pero son generalmente afectadas por stos inhibidores, lo que por supuesto es muy txico. Este tipo de funciona en animales de experimentacin, sin embargo, es una estrategia que est evolucionando rpidamente. Hay compuestos anlogos del sustrato que inhiben la catlisis. Estos anlogos del sustrato son inhibidores catalticos que estn coordinados por ciertas cargas elctricas: Por ejemplo la carga del hidroxilo con el aspartato, es dependiente del estado de reduccin-oxidacin del sistema, y pueden ser reversibles o irreversibles. El tacrine entra en el punto cataltico de la acetilcolinesterasa y la inhibe. Generalmente, stos inhibidores son peptdico. Por ejemplo, para la beta-secretasa se empez con una secuencia peptdico del sustrato, pero las compaas farmacuticas estn interesadas en compuestos no peptdico porque son mejores drogas y tienen menos costo econmico. Los anlogos no peptdico (pptido mimticos), son los denominados de segunda generacin. Se los llama as porque mimetizan a los pptidos, aunque qumicamente no lo sean Es posible tomar una protena, identificar el punto de accin. El punto importante de esta protena, es hacer los pptidos, demostrar su actividad, y despus hacer pptido mimticos que no tienen caractersticas peptdicas.

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

43

Esta estrategia se aplic para crear inhibidores de la agregacin de amiloides. Hay una empresa que est utilizando la estrategia de vacunar pacientes con agregados de amiloide para generar inmunidad contra los agregados. En estudios en animales de experimentacin se produjeron anticuerpos contra el amiloide. Estos anticuerpos llegaban al cerebro y prcticamente diluan las placas y mejoraban el comportamiento y la memoria. Este descubrimiento fue casual: lo que la compaa estaba buscando era empeorar la enfermedad de los animales para poder estudiarlos. Decidieron entonces inyectarles grandes cantidades de amiloide para crear los depsitos y tener un animal en peores condiciones, y resultaron generando animales en mejores condiciones Actualmente hay un estudio de inmunidad anti-amiloide que se est por terminar en Europa con 2000 pacientes severos (5).

3.

Inhibidores de / -Secretasas

Li et al. Nature 2000 Esler et al. Nature Cell Biol. 2000

44

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

Otra estrategia farmacolgica es utilizar anlogos del sustrato, es decir la secuencia que procesa las enzimas malas. Para ello es necesario sintetizar pequeos pptidos y utilizarlos para causar la desagregacin de las placas. Ello se puede provocar in vitro y en animales. Se puede tambin usar tinciones como congo-red y otros compuestos que son sumamente hidrofbicos, que interaccionan con el amiloide que es sumamente hidrofbico y rompen as los agregados de las placas. En sntesis: - Los compuestos que rompen los agregados son sumamente experimentales y tienen serios problemas, lo mismo que las tinciones. - El uso de vacunas contra el amiloide es sumamente prometedor; tienen sus problemas, particularmente sobre el problema de la protena TAU. Los gerontes tienen deficiencias inmunes, por lo tanto no todos van a responder a la vacuna. La presencia de anticuerpos puede estimular cascadas pro inflamatorias, particularmente complemento, y ello no sera til en el cerebro. Por ltimo, hay muchos factores genticos involucrados en las respuestas humorales a los anticuerpos Mientras que esto funciona muy bien en animales, que estn caracterizados genticamente, en poblaciones heterogneas, como la humana, no es posible an establecer cuales son esos factores. Estrgenos El uso de estrgenos empez particularmente por la evidencia epidemiolgica. En estudios retrospectivos se demostr que mujeres post-menopusicas que haban usado estrgenos tenan una posibilidad menor al 40% de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Dado que la EA es 3 veces ms comn en las mujeres que en los hombres, contradice la posibilidad de que los estrgenos estuvieran implicados. Recientemente, se demostr que la testosterona es tambin neuroprotectora, lo que confunde mas la situacin. Hay muchos estudios epidemiolgicos sobre estrgenos y enfermedad de Alzheimer. Los estudios de. son efectivos (6, 9). Sin embargo, en un estudio clnico reciente se demostr que la terapia de reemplazo estrognico no lo era. Por lo menos no funcion en estados leves a moderados de Alzheimer a largo plazo de tratamiento con varias dosis (10). Adicionalmente, el problema de los estrgenos es que tienen muchos efectos secundarios. Particularmente edema, problemas menstruales, incremento en el riesgo de cncer de mama y de tero. Por otro lado, los estrgenos tienen significativos beneficios vasculares.

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

45

En un estudio clnico se demostr que controlar la hipertensin en los gerontes produce una incidencia 50 % mucho menor de demencia. Retrospectivamente, cuando se estudiaron los casos de demencia, la mayora de ellos tenan la enfermedad de Alzheimer, no-demencia vascular. Definitivamente puede haber un beneficio indirecto de los estrgenos a nivel vascular. Para finalizar, hay que recordar que existen dos tipos de receptores de estrgeno, llamados alfa y beta que tienen diferentes caractersticas y comportamiento. En el cerebro se encuentra casi exclusivamente el receptor beta, por lo tanto los receptores cerebrales son diferentes a los que se encuentran en mama. Sera bueno contar con estudios con ligandos del receptor beta. La mayora de los estrgenos que se usan hoy en da tienen accin perifrica ms que cerebral. Si se desarrollaran ligandos especficos de los receptores cerebrales, quizs sera beneficioso. Hiptesis neurotrfica Las neurotrofinas, son los factores de crecimiento nervioso y tienen relevancia en muchas enfermedades neurodegenerativas. Estos factores son polipptidos que regulan el crecimiento, la sobrevivencia y la diferenciacin neuronal, de todo tipo de neuronas, y que actan a travs de receptores, denominados Trk. La disregulacin de las neurotrofinas o sus receptores, se correlaciona con muchos tipos de desrdenes neuronales centrales y perifricos, y est bien demostrado en animales, que ligandos de stos receptores son tiles en neurodegeneracin aguda y crnica. Las sinapsis de las neuronas basales y sus proyecciones a la corteza, implican cierto tipo de protenas que permiten el transporte retrgrado. Cuando hay una lesin por ejemplo por un ACV o degenerativa, las inervaciones se reducen porque se produce un infarto. Las sinapsis y las protenas presentes normalmente disminuyen. En cambio cuando se administra un compuesto neurotrfico, no slo se rescata el nivel de sinapsis y de protenas, sino que stas neuronas son ms sanas y con mejor comportamiento (cuadro 4). En el cerebro de enfermos de Alzheimer el receptor del factor de crecimiento nervioso est muy disminuido, prcticamente al 30 o 40% en el rea subcortical, en la corteza frontal y en el basalis (13, 14). Si se estudia a este grupo y se distribuyen los resultados de acuerdo al nivel de desarrollo de la enfermedad, se observa que el mismo es progresivo: se pierde el 20% de los receptores tempranamente y el 50% cuando ya hay sn-

46

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

4.

Vacunas y desintegradores de agregados amiloide C. Adapted From: Claudio Soto,1999

A. Reducir placas Con vacunas anti--amiloide

Schenk et al. Nature 1999

B Anlogos de sustratos Romper interacciones A-A Romper agregados

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

47

tomas. En el sndrome de Down es muy similar la situacin. Ello explica por qu an no se pueden usar a las neurotrofinas de manera teraputica. Las neurotrofinas han fracasado en los estudios clnicos debido a que no penetran en el cerebro cuando son dadas perifricamente. Para administrarlas de manera intratecal o en el ventrculo, se requiere de una intervencin quirrgica. Adems, la vida media de stas protenas en vivo es de minutos, y causan toxicidad severa. La otra alternativa es utilizar agonistas de los receptores Trk El factor de crecimiento nervioso es un dmero de 25.000 de peso molecular, el compuesto investigado es de peso molecular 550 daltons es un peptidomimtico (13, 14). Tiene la misma conformacin que el factor de crecimiento nervioso. Es un agonista selectivo de los receptores TrkA del factor de crecimiento nervioso. Induce la diferenciacin de neuronas ganglionares, protege a las neuronas de la muerte, induce la activacin de la colinaacetiltransferasa, y es resistente a la degradacin proteolitica. Este compuesto fue testeado en vivo con el objetivo de promover la recuperacin de neuronas que estaban comprometidas o prximas a morir. El modelo animal que se utiliz fueron ratas viejas, de dos aos de edad (lo que equivale a 85-90 aos en los seres humanos). De manera similar a los humanos tambin en las ratas exista una correlacin con la prdida de receptores Trk en las ratas viejas. El aprendizaje se relaciona con el nivel de expresin del receptor: si las ratas no recuerdan cuando se les ensea, o pierden la nocin de algo aprendido rpidamente, es posible testarlas luego de administrarles ste compuesto. El compuesto (es una protena de factor de crecimiento nervioso), que se la inyect de forma intracerebral a ratas viejas. La expresin del receptor Trk se increment, y la memoria de las ratas mejor de forma significativa. Otras maneras de explotar la hiptesis neurotrfica estn siendo desarrolladas por . Cephalon Inc, Guilford Pharmaceuticals, Merck, etc con derivados de la staurosporina como candidatos. El problema es que, en general, stos son no-selectivos y el mecanismo de accin es desconocido. Tambin se est desarrollando el uso de ingeniera gentica, donde existen clulas que secretan los factores de crecimiento. Estas clulas podran ser implantadas en las reas afectadas por procedimientos quirrgicos. Lo importante es que estos estudios preliminares demuestran, que el modelo neurotrfico es correcto, y que la activacin del receptor de Trk con stas drogas u otras puede ser prometedora, particularmente si las mismas penetran en el sistema nervioso central despus de darlas perifricamente.

48

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

Bibliografa
1. Moore, A. R, O'Keeffe, S. T.: "Drug-induced cognitive impairment in the elderly", Drugs Aging 15(1):15-28, 1999. 2. Hardy, J.; Duff, K.; Hardy, K. G.; Perez-Tur, J.; Hutton, M.: "Genetic dissection of Alzheimer's disease and related dementias: amyloid and its relationship to Tau", Science 293 (5534):1446-1447, 2001. 3. Gotz, J.; Chen, F.; Van Dorpe, J.; Nitsch, R. M.: "Formation of neurofibrillary tangles in P301l tau transgenic mice induced by A-beta 42 fibrils", Science, 293 (5534):1491-1495, 2001. 4. Lewis, J.; Dickson, D. W.; Lin, W. L.; Chisholm, L. y col.: "Enhanced neurofibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tau and APP", Science 293(5534):1487-1491, 2001. 5. Schenk, D.; Barbour, R.; Dunn, W. y col.: "Immunization with amyloidbeta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse", Nature 400 (6740):173-177, 1999. 6. Henderson, V. W.; Paganini-Hill, A.; Miller, B. L. y col.: "Estrogen for Alzheimer's disease in women: randomized double-blind, placebo-controlled trial, Neurology 54 (2): 295-301,2000. 7. Henderson, V. W.. "The epidemiology of estrogen replacement therapy and Alzheimer's disease", Neurology 48 (5 Suppl 7): S27-35, 1997. 8. Kawas, C.; Gray, S.; Brookmeyer, R. y col.: "Age-specific incidence rates of Alzheimer's disease: the Baltimore Longitudinal Study of Aging, Neurology 54 (11): 2072-7, 2000. 9. Baldereschi, M.; Di Carlo, A.; Lepore, V. y col.: "Estrogen-replacement therapy and Alzheimer's disease in the Italian Longitudinal Study on Aging", Neurology 50 (4): 996-1002, 1998. 10. Shaywitz, B.A.; Shaywitz, S. E.: "Estrogen and Alzheimer disease: plausible theory, negative clinical trial, JAMA. 283 (8): 1055-1056, 2000 11. Mufson, E. J.; Ma, S. Y.; Cochran, E. J.; Bennett, D. A.; Beckett, L. A.; Jaffar, S.; Saragovi, H. U.; Kordower, J. H.: "Loss of nucleus basalis neurons containing trkA immunoreactivity in individuals with mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease", J. Comp. Neurology 427: 19-30, 2000. 12. Sendera, T. J.; Ma, S. Y.; Jaffar, S.; Kozlowski, P. B.; Kordower, J. H.; Mawal, Y.; Saragovi, H. U.; Mufson, E. J.: "Reduction in TrkA-immunoreactive neurons is not associated with an overexpression of galaninergic

El tratamiento futuro de la enfermedad de Alzheimer

49

fibers within the nucleus basalis in Down's syndrome", J. Neurochem. 74: 1185-1196, 2000. 13. Maliartchouk, S.; Feng, Y.; Ivanisevic, L.; Debeir, T.; Cuello, A. C.; Burgess, K.; Saragovi, H. U: "A Designed Peptidomimetic Agonistic Ligand of TrkA Nerve Growth Factor Receptors", Molec. Pharmacol. 57: 385391, 2000. 14. Zaccaro, M.; Ivanisevic, L.; Perez, P.; Meakin, S.; Saragovi, H. U.: "p75 Co-receptors regulate ligand-dependent and ligand-independent Trk receptor activation, in part by altering Trk docking subdomains. J. Biol. Chem. 276: 1023-1029, 2001.

4. Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra. Indicaciones, beneficios y riesgos en los trastornos psicopatolgicos
P
R O F

. D

D
R A

J M

U L I O Y R I A M

O I Z E S Z O W I C Z

O N C Z O R

La prolongacin de la vida produjo un aumento de la incidencia de las enfermedades somticas y mentales. Esta ltimas pueden ser mejoradas significativamente con el uso de psicofrmacos. En la actualidad, el verdadero desafo es el incremento de la calidad de vida. Ello se podr lograr por los recursos cientficos, que tienden a disminuir la incidencia de enfermedades invalidantes, y a travs de los recursos humanos y econmicos que permitan que esta poblacin de mayor edad pueda transitar por una etapa de acreditacin y transmisin de las experiencias vividas (Ver cuadros adjuntos). La clnica psicopatolgica tiene variables propias en los diferentes grupos etarios. En los gerontes, los trastornos afectivos son frecuentes y subsindrmicos. Por ello que se debe prestar una mayor atencin a los sntomas depresivos. En cambio, los trastornos por ansiedad y las psicosis tienen, en general, una incidencia menor y presentan caractersticas menos productivas que en los adultos jvenes. Los olvidos benignos, los trastornos cognitivos leves, la pseudodemencia depresiva y los sndromes demenciales, constituyen un espectro de alteraciones de esfera comunicacional, que se han tornado muy frecuentes en la consulta clnica en esta edad. Su diagnstico temprano, se hace imprescindible, dada la posibilidad de tratamiento precoz, que se abre con los nuevos frmacos que actan sobre la memoria. "Psicofrmacos en Geriatra", aborda la interrelacin entre la psicopatologa geritrica y la administracin de psicofrmacos con sus especificidades. Es un acercamiento a las indicaciones, beneficios y riesgos de estos medicamentos, dado que su indicacin es un acto mdico que necesita considerarse en un contexto cientfico y en el "uno a uno" de nuestros pacientes, para in-

52

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

tentar acompaarlos en un mejor vivir. "Psicofrmacos Geritrica", es un texto de gran utilidad para los profesionales relacionados que trabajan en la salud mental de la senescencia; no slo les ser provechoso a los mdicos encargados de administrar la medicacin sino tambin a los que desean indagar en las posibilidades que la psicofarmacoterapia ofrece a sus pacientes. Su actualizacin respecto de nuevas drogas lo hacen un instrumento de consulta para los mdicos que de forma habitual recetan diferentes psicofrmacos. Con una extensa bibliografa sobre los mecanismos de accin, las indicaciones teraputicas, las dosificaciones ms usadas en la clnica, los efectos secundarios y las interacciones farmacolgicas logra, a travs de sus tablas y

1.
Pases Desarrollados Mayores de 65 aos Pases no Desarrollados Total Mundial 12 10 8 6 4 2 0 1950

Crecimiento de la Poblacin Anciana

1990

2010

2.
Depresin mayor Distimia Depresin subsindrmica

Incidencia de la prevalencia de la depresin a lo largo de la vida

30 25 20 15 10 5 0

(n=10.256, durante 1 mes, NIMH)

Robins,1997)

18-24

25-34

35-44

45-54

55-64

64> Aos

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

53

grficos, una rpida actualizacin. En los captulos de "Ansiedad", "Depresin", "Psicosis", "Demencias" e "Interacciones", se incluyen las aplicaciones teraputicas de cada uno de los grupos farmacolgicos y la fisiopatologa psiconeurobiolgica. Se ha desarrollado de manera exhaustiva todas las posibilidades del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, con aquellos frmacos que han demostrado con mayor eficacia el retraso evolutivo de esta demencia. Se incluyen las diversas formulaciones galnicas en un "Vademcum Genrico" y por marcas comerciales, una "Gua prctica de Interacciones Farmacolgicas, y las "Escalas psiquitricas ms utilizadas en geriatra"

En 1919 Abraham se dedic al tratamiento psicolgico de la tercera edad: ... Me vi en la obligacin de tratar a pacientes de esta edad ante los fracasos teraputicos que tenan los mdicos clnicos... ... Me di cuenta de que no los poda curar, pero en cambio les poda brindar una mejor y profunda compresin acerca de sus problemas....

54

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

68,4 aos 72,7 aos 72,8 aos

... no alcanza para una nueva nacin agregar nuevos aos a la vida, nuestro objetivo deber ser agregar nueva vida a esos aos
J. F. Kennedy

72,3 aos

72,7 aos

72,1 aos

Promedio de aos de vida en la Argentina

1969 62,7 aos

2000 72,1 aos

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

55

3.
5,5%

Prevalencia de los trastornos mentales en la tercera edad Trastornos cognitivos

4,9%
Depresin

2,5%

Abuso de alcohol

0,9%

Esquizofrenia
(Lebowitz y col.,1998)

0,1%

4.

OLVIDOS BENIGNOS TRASTORNOS COGNITIVOS LEVES PSEUDODEMENCIA DEPRESIVA SNDROMES DEMENCIALES

... Los olvidos benignos, los trastornos cognitivos leves, la pseudodemencia depresiva y los sndromes demenciales, constituyen un espectro de trastornos de la consulta clnica, que se han tornado muy frecuentes. Su diagnstico temprano, se hace imprescindible, dada la posibilidad de tratamiento precoz, que se abre con los nuevos frmacos que actan sobre la memoria...

5.

Diferencias entre el envejecimiento normal y el de la Enfermedad de Alzheimer

Caractersticas Envejecimiento normal Deterioro cognitivo leve Quejas subjetivas ++ +Disimulo de los dficits ++Trast. memoria antergrada + Trast. memoria retrgrada Deterioro progresivo + Afasia/apraxia Atrofia del hipocampo (RMN) +
(Petersen, 2000)

Demencia + ++ + ++ ++ ++

56

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

Alois Alzheimer

ber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde

Allgemeine Zeitschrift fr Psychisch-Gerichtliche Medizin,Berlin, 1907 Una enfermedad caracterstica de la corteza cerebral

Clnica Mujer de 55 aos con sntomas celotpicos Alteraciones sensoperceptivas

Anatoma patolgica cerebral (luego del seguimiento de 4 aos) Degeneracin neurofibrilar Atrofia Depsitos de una sustancia miliar

6.
Depresin mayor Distimia Depresin subsindrmica

Incidencia de la prevalencia de la depresin a lo largo de la vida

30 25 20 15 10 5 0

(n=10.256, durante 1 mes, NIMH)

Robins,1997)

18-24

25-34

35-44

45-54

55-64

64> Aos

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

57

7.
Enfermedades Cardiovasculares

Enfermedades MEDICAS que pueden cursar con DEPRESIN

Insuficiencia cardaca Angor Infarto de miocardio Post-bypass

Enfermedades SNC

Demencias ACV Tumores Migraas

Enfermedades Endocrinolgicas

Hipertiroidismo Hipotiroidismo Hiperparatiroidismo Diabetes

Enfermedades infecciosas

Siflis terciaria Encefalitis viral Mononucleosis Influenza SIDA Hepatitis

Enfermedades sistmicas

Uremia Insuf. Heptica Ca. Pancertico Colagenopatas Tr. hidroelectrolticos

Frmacos depresgenos

Anticonvulsivantes Antineoplsicos Opiceos Benzodiazepinas Antipsicticos

58

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

8.
Sin trastorno depresivo Con trastorno depresivo

MORTALIDAD Pacientes Ancianos con Depresin (ONU, 1993) 100 % de supervivencia 90 80 70 60 50 40 0 10 20 30 40 50 Semanas de seguimiento

9.
Kiloh, 1961

Relacin entre la Depresin y la Demencia segn diferentes autores

La pseudodemencia es un cuadro reversible con el tratamiento Rabins, 1984 La progresin de la pseudodemencia a la demencia es infrecuente en 2 aos Kral y Emery, 1989 El 89% de los pacientes con pseudodemencia evolucionaron hacia la demencia en 8 aos. Alexopoulos, 1993 En la depresin mayor asociada a los trastornos cognitivos, aumenta a veces el riesgo de demencia. Speck, 1995 La depresin mayor aumenta el riesgo de demencia. Devanand, 1996 La depresin mayor aumenta el riesgo de demencia 3 veces: riesgo o prdromo? Bassuk, 1998 La depresin mayor es ms un prdromo que un factor de riesgo

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

59

10.
Comienzo Antecedentes Sntomas depresivos Conductas, dficits Memoria Escala mini-mental

Criterios clnicos diferenciales entre Demencia y Pseudodemencia Demencia degenerativa Insidioso Familiares Preceden o no Coherente con el dficit Mayor trastorno de la retrgrada Mayor de 20 puntos Pseudodemencia Brusco Personales Preceden al dficit cognitivo al dficit cognitivo Incoherente con el dficit Similares trastornos de la antergrada y retrgrada Menor de 20 puntos

11.
Demencia vascular Demenciade Lewy

Orientadores diferenciales de la Enfermedad de Alzheimer

Antecedentes vasculares, dficits focales, TAC o RMN positiva para esos dficits Alucinaciones, fluctuaciones, rigidez, bradiquinesia D. cognitivo leve Trastornos de la memoria, sin otros dficits Delirium Dficits fluctuantes, delirios, alteracin de la conciencia

60

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

Apndice 1.
Frmaco

Interacciones Medicamentosas ms frecuentes en Geriatra

Dr. Juan Prsico

Psicofrmacos con que INTERACTUA

Principales INTERACCIONES de su concentracin srica,

Acenocumarol

Barbitricos Carbamazepina

convulsiones de su concentracin srica, convulsiones

Acido Acetil Saliclico

Acido Valproico

de los niveles de ambos. Hepatotoxicidad, diarrea, temblor, nuseas, vmitos, hematomas, hemorragia, trombocitopenia

Difenilhidantona

de sus niveles plasmticos: nistagmus, ataxia, corea, temblor

Agentes dopaminrgicos

Clotiapina Olanzapina

de efecto de los dopaminrgicos de efecto de los dopaminrgicos de su concentracin srica,

Aluminio (hidrxido)

Benzodiazepinas

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

61

Apndice 2.
Recuerdo de palabras vaso seor moche lugar cabeza tiempo puerta orden padre tierra

Escala ADAS (Alzheimers Disease Assessment Scale)

Rosen, Mohs y Davis, 1984

orden puerta vaso tierra lugar seor noche cabeza tiempo padre

cabeza noche tiempo lugar tierra seor padre puerta vaso orden

0= No cumple la tarea o ausencia de una conducta particular 1= Muy leve, 2= Leve, 3= Moderado, 4= Moderadamente severa, 5= Grado ms severo en el incumplimiento de la tarea o una muy alta frecuencia de una determinada conducta.

62

Presentacin del libro Psicofrmacos en Geriatra.

Muerte neuronal (apoptosis)

Placas seniles.Muerte celular (coloracin argntica) Alzheimer (1907)

NGF: Nerve Growth Factor

(Factor de Crecimiento Neuronal)

Los factores de crecimiento pueden proteger las neuronas o impulsarlas a la apoptosis Nerve growth factor Brain-derived neurotrophic Neurotrofinas 3, 4 y 5 Proapoptotic receptors Epidermal growth factor

Rita Levi-Montalcini (Nobel 1986)

Identific el factor de crecimiento neuronal y demostr que era necesario para el crecimiento y mantenimiento del tejido neuronal.

2000 ?

5.1 De la molcula a la receta

E
R I C

A N D E R

L S T

Introduccin
Para los metodlogos, es interesante e importante conocer de donde surgieron los primeros estudios controlados, ya que esta nocin es reciente, cuando a partir del ao 1948 se desarrollan los primeros conceptos de Estudios Clnicos Controlados Aleatorizado (ECA). Existe evidencia, que el primer estudio controlado ocurri en mayo de 1747, a bordo de la nave de la armada real britnica "Salisbury". En sa poca, era comn el escorbuto (enfermedad por carencia de cido ascrbico (vitamina C). Los marineros y oficiales, al permanecer durante largos perodos embarcados y no tener ingesta de alimentos frescos desarrollaban esta enfermedad, debido a que esta vitamina no se sintetiza en el organismo. El Dr. James Lind, mdico de a bordo, seleccion doce pacientes aplicando el primer concepto de homogeneidad: "...los casos eran tan similares como los que pude conseguir..." Los ubic a todos en ... "un mismo lugar"... del barco y tambin recibieron
Estudio controlado para el tratamiento del escorbuto, en una muestra de homognea, realizado por James Lind en 1747.

1.

Grupo 1: 250 cc de alcohol (sidra) por da Grupo 2: 2 cucharadas de cido actico (vinagre) 3 veces por da Grupo 3: media pinta de agua mar por da Grupo 4: 25 gotas de vitriolo (solucin acuosa de cido sulfrico) por da Grupo 5: purga 3 veces por da Grupo 6: 2 naranjas y 1 limn por da

64

De la molcula a la receta

...."una dieta comn".... Surgen as conceptos relevantes para disminuir los sesgos metodolgicos (que son desviaciones sistemticas). Lind procedi entonces a distribuir los enfermos en 6 grupos de 2 pacientes cada uno. A cada grupo le administr diferentes tratamientos (cuadro 1). Por supuesto la eleccin de los tratamientos fue emprica y no cientfica. Pero lo trascendente fue la nocin de comparacin simultnea de tratamientos, para una enfermedad comn. El resultado dramtico fue, que los pacientes que recibieron los ctricos, mejoraron ostensiblemente, en comparacin con los otros 5 grupos. Este trabajo "cientfico" fue publicado, en el ao 1753, en el Tratado de Escorbuto, editado en Edimburgo. Un aspecto interesante es que, habiendo arribado a estos resultados la armada inglesa, no cambi los protocolos de alimentacin hasta principios del siglo XIX, con lo cul los casos de escorbuto continuaron. En esa poca la transmisin de la informacin era muy lenta.

Aspectos generales del desarrollo de los medicamentos

El desarrollo de los medicamentos es un emprendimiento cientfico riguroso regulado por las autoridades de salud pblica en forma estricta, en defensa de la salud de los ciudadanos. Hoy en da, ese proceso esta regulado, mundialmente, por los estndares estrictos de la International Conference Armonization (ICH) (1). El tiempo de desarrollo de un nuevo frmaco, hasta poder llegar a ser consumido por el paciente, lleva aproximadamente diez aos para la mayora de ellos y es algo menor para los antibiticos. El costo estimado para cada uno, se calcula en alrededor de los 800 millones de dlares y solamente 3, de cada 10 productos, que llegan al mercado recupera su inversin inicial. El desarrollo clnico de un medicamento significa evaluar los siguientes puntos: 1. Farmacocintica: lo que el organismo le ocasiona al frmaco (metabolismo). 2. Farmacodinamia: lo que le frmaco le ocasiona al organismo (efecto biolgico) 3. Biofarmacetica: absorcin del medicamento; interaccin con sus excipientes inertes o no- inertes; disolucin. 4. Dosis-respuesta: dosis mnima, rgimen de dosis (1, 2, 3 veces/da), dosis mxima. 5. Eficacia clnica: efecto "real" clnico sobre la enfermedad o dolencia. 6. Tolerancia clnica: efectos secundarios adversos. 7. Poblaciones especiales: confirmacin de eficacia /tolerancia en ancianos, nios, diabticos, obesos y otros. Todas esas poblaciones tienen riesgos adi-

De la molcula a la receta

65

cionales, en particular, por ejemplo: los diabticos representan un grupo particularmente sensible y delicado a muchos de los efectos secundarios que tienen todos los medicamentos. 8. Generalizacin: anlisis y evaluacin de todos los estudios clnicos para identificar si los resultados obtenidos se aplican a todos los pacientes (caractersticas demogrficas tal como sexo, edad, etnias, estratos sociales, enfermedades concomitantes, medicamentos tomados simultneamente, regiones geogrficas, etc.).

Fases de evaluacin del tratamiento

(Pre-clnica, fases clnicas I a IV: cuadro 2) Cualquier evaluacin de un medicamento es un proceso secuencial paso a paso (2, 3). Comienza con la fase preclnica, donde se desarrolla la nueva molcula y se realiza el testeo en animales. Los procedimientos se realizan en mamferos, ratas, perros, monos. Se evala la farmacologa y toxicologa del nuevo frmaco (impacto horizontal) y tambin el "impacto vertical" (estudios de reproduccin). Esto incluye el potencial cancergeno de los descendientes, de padres tratados por el medicamento en estudio. Por ejemplo, estos estudios pueden detectar el riesgo del carcinoma primario de clulas claras de la vagina, en las hijas de mujeres que han tomado dietilestilbestrol. Cundo se han evaluado estos puntos se contina con las siguientes cuatro fases de evaluacin en humanos:

2.
Fase Pre-clnica Fase I Fase II Fase III Mamferos Humanos

Fases de los ensayos clnicos de nuevos medicamentos Ratas, perros, monos Voluntarios sanos Pacientes puros

Enfermedad moderada o leve Pacientes de mayor gravedad (con otras enfermedades y comorbilidades)

Todos los pacientes Todos los pacientes, Todos los mdicos, Todos los pases

Fase IV

Todos los pacientes

66

De la molcula a la receta

Estudios de fase I. Evalan las respuestas biolgicas bsicas del medicamento, en individuos sanos. Estn exceptuados los compuestos txicos (por ejemplo los antineoplsicos para quimioterapia). El procedimiento empieza, aproximadamente con el 2% de la dosis "no txica" de los animales y se duplica progresivamente, hasta alcanzar una dosis en la cual se aparecen los primeros signos de intolerancia humana (efectos adversos). El proceso es muy lento y cuidadoso y permite identificar las dosis mximas agudas y sub-agudas (7-14 das). Estudios de fase II. En esta etapa interesa saber cuales son los efectos del medicamento sobre la indicacin deseada y se elige la enfermedad en su forma ms "pura", enfermos moderados o leves ("pacientes puros"). No se buscan casos clnicos complicados o graves. Estos estudios se hacen con decenas o centenares de pacientes. Al finalizar esta fase se habrn estudiado entre 500 y 1000 pacientes, suficientemente como para tener evidencia de eficacia clnica, pero no la suficiente para la tolerancia clnica. Estudios de fase III. Estos estudios se realizan en pacientes ms graves, que tienen comorbilidades con otras enfermedades y, que en definitiva, son una muestra representativa de todos los pacientes a los cuales se destina el producto. Esta fase, realizada en miles de pacientes (3.000 a 15.000), permite la definicin regulatoria del perfil de tolerancia (efectos adversos) del medicamento. A continuacin, se produce la intervencin de las autoridades sanitarias y la aprobacin o rechazo de la nueva molcula. El registro oficial de un nuevo medicamento es un proceso de evaluacin largo y muy detallado por parte de las de los gobiernos en los pases desarrollados, que disponen de autoridades regulatorias para el control de la salud de sus poblaciones (1, 4). Estudios de fase IV. Son esencialmente estudios que se realizan una vez que las autoridades permiten la comercializacin del mismo. Sirven para valorar la efectividad. Se realizan en la prctica diaria del hospi-

De la molcula a la receta

67

tal o en la atencin primaria con enfermos ms heterogneos, que tienen la enfermedad en estudio o que sufren mltiples problemas de salud, para quienes la medicacin, puede tener diferentes impactos positivos o negativos o efectos inesperados, por interaccin con otros medicamentos dados a estos pacientes por otros problemas de salud. Otros estudios de fase IV evalan los efectos de diferentes regmenes de dosis (Ej. : dosis nica Vs. dosis mltiples) o de nuevas condiciones clnicas. En esta fase se estudia tambin la "aceptabilidad" del frmaco en manos de todos los mdicos de manera mundial.

Algunos conceptos del desarrollo de frmacos

Cuando se comienza a desarrollar un medicamento, se debe pensar en un paradigma de eficacia que es: "El medicamento no es eficaz hasta que se pruebe cientfica y clnicamente que es eficaz". En el caso de la tolerancia se invierte el paradigma: "Se considera que el medicamento no es bien tolerado hasta que cientficamente demuestre tolerancia y seguridad" Otro concepto muy importante en los estudios clnicos es el de Clinical end Point. Esta es la variable clnica importante que se quiere modificar o corregir, en definitiva la variable "clave" por la cual tratamos la enfermedad. Dado que esta variable en muchos casos es poco frecuente o de difcil medicin se utiliza el concepto, de variable clnica subrogada, que est directa-

3.
Indicacin Esquizofrenia Variable clnica importante Socializacin Integracin familiar.

Estndares de eficiacia (Variables subrogadas) Variable subrogada Delirios Apata BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) PANSS (Posite and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia)

Depresin

Optima adaptacin, funcionalidad, familiar, social y laboral.

Mejor nimo E. de Hamilton Depresin E. de Beck CGI (E. de Impresin Clnica Global)

68

De la molcula a la receta

mente relacionada a la variable clnica importante y es ms fcil de medir y cuantificar en tiempos razonables para estudios clnicos. Por ejemplo: Si se trata la hipertensin arterial porque se desea prevenir disminuir los accidentes cerebrovasculares, las insuficiencias cardacas y las muertes cardiovasculares. Para medir la validez de esta afirmacin en un estudio clnico que medira esas variables "claves", durara un mnimo de 10 a 20 aos, lo cul lo convierte en inviable. Se utiliza, entonces, la variable subrogada, que es aquella variable de fcil medicin (ejemplo: comprobacin de la disminucin de los valores numricos de la presin arterial), porque se sabe, a travs de estudios epidemiolgicos, que la misma implica la prevencin de complicaciones. Lo mismo sucede en la diabetes: se sabe que la reduccin de los niveles de la glucemia o de la hemoglobina glicol izada (variables subrogadas), previene las complicaciones neuropticas, nefropticas y retinopatas (variables claves). En psiquiatra, en la esquizofrenia o en la depresin, se pretende lograr la socializacin del enfermo y su integracin familiar (variable clnica clave). Las variables subrogadas son, por ejemplo, la disminucin de los delirios y el me-

4.
Muertes, discontinuacin por efectos adversos (individuales). Efecto adverso serio (Individuales). Perfil de efectos secundarios (Grupo). Anormalidades de Laboratorio (Individuales / grupo). - Hematolgicos. Plasmticos. Urinarios. - Pruebas especiales (especficas) - Inmunologa. Endocrinologa. Bacteriologa

Estndares de tolerancia

- Niveles Plasmticos de Frmacos (Litio-Antiepilpticos) - Variables Especiales de Seguridad . ECG. Audiometra. . Test Psicomtricos. . Cuestionarios de Calidad de vida (Grupo).

De la molcula a la receta

69

joramiento de la apata en el caso de la esquizofrenia, y el mejoramiento del nimo en la depresin. Se puede demostrar la efectividad del psicofrmaco, midiendo estas variables a travs de procedimientos numricos (mejora o empeoramiento), con diferentes escalas especficas y validadas en diferentes poblaciones en forma transcultural (la de Hamilton para depresin o ansiedad; la de depresin de Beck o la de Montgomery-sberg; la psiquitrica de Overall-Gorham (BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale); la de sntomas positivos y negativos (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia); escala de impresin clnica global (CGI, Clinical Global Impression Scale) (cuadro 3).

5.
Eficacia Vs. Tolerancia 100 %
E

Relacin dosis-respuesta Eficacia Vs. Tolerancia

90 80 Respuesta (Tolerancia)
T

50 Respuesta (Eficacia)

T
Dosis

6.

Relacin entre dosis y respuesta clnica Dosis efectiva Dosis inicial minima Dosis efectiva maxima

Respuesta o efecto

Dosis

70

De la molcula a la receta

Cmo se sabe que un medicamento es bien o mal tolerado, con un cierto nmero de efectos secundarios? La respuesta es la observacin de determinados estndares de tolerancia. Estos representan las variables que se tienen que medir siempre en todos los estudios clnicos, en cualquier pas, para un determinado producto en desarrollo clnico (cuadro 4). Los estndares comunes son: - Las muertes y las discontinuaciones por efectos secundarios. Todos los individuos que fallecen, en cualquier tipo de estudio en el mundo, deben estar registrados, evaluados y analizados para formar parte del reporte final atribuible a la droga en estudio o no. - Aquellos enfermos, que interrumpen el tratamiento por efectos secundarios, cualquiera sea la causa, tienen que registrarse al igual que cualquier efecto adverso serio (cuadro 5). - Se debe conocer el perfil de los efectos secundarios, es decir el porcentaje de los mismos en la poblacin estudiada, para poder luego, extrapolarla a la poblacin general que usar con posterioridad ese medicamento. - Anlisis complementarios: todos los enfermos que participan de un estudio clnico son sometidos a una serie de estudios de laboratorio de rutina: hematolgicos, bioqumicos, de orina, etc. Pero tambin algunos especiales en inmunologa, endocrinologa y bacteriologa, en funcin del tipo de preparado. A veces, se deben considerar variables especiales. Por ejemplo, si durante la fase preclnica (evaluacin de toxicolgica en animales de experimentacin), fueron observados efectos que puede representar problemas potenciales, se

7.

Cantidad de Psicofrmacos en diferentes fases de la investigacin clnica Ansiolticos Antiadictivos Antipsicticos Antidepresivos Antidemenciales Tr. de atencin Otros 0 5 10 15 10 15 20 25 30 16 26 24 13 21

De la molcula a la receta

71

deben realizar estudios de tolerancia y analizar la incidencia de los mismos. Por ejemplo, hay muchos medicamentos que aumentan el segmento QT en el electrocardiograma (antipsicticos, antihistamnicos de ltima generacin, etc.). Se hace imprescindible contar, durante el desarrollo clnico, con suficiente nmero de pacientes con electrocardiogramas antes y despus del uso del medicamento durante un perodo razonablemente largo. - Los estudios dosis-respuesta son clsicos y se debe comenzar con una dosis mnima, hasta llegar a la dosis mnima efectiva y continuar con el aumento hasta determinar con que dosis no se obtiene beneficio substancial (dosis mxima), en la mayora de los pacientes (cuadro 6). Siempre que existe una curva de respuesta de eficacia, es importante recordar que existe tambin existe una curva de respuesta de tolerancia. Claramente, la curva de respuesta de tolerancia debe estar a la derecha de la curva de eficacia sino no sera un medicamento. En el cuadro 6 se observan estas dos curvas, que son tericas, que en el esquema definen una regin de trabajo teraputico. Otro concepto muy importante para tener en cuenta es el de "buen control" (well controlled) y "buena ejecucin" (well conducted), elementos indispensables que deben tener los estudios clnicos. La "ejecucin" de un estudio clnico tiene que ver con el management y la logstica operacional de los estudios. La nocin de "control" tiene dos aceptaciones: el grupo control en los estudios comparativos (placebo o medicamento control activo) y el control de la variabilidad de las mediciones debidas a sesgos, errores, variaciones ambien-

8.
Mitos

Mitos y realidades actuales de la Investigacin Clnica de medicamentos

Realidades El desarrollo de nuevos frmacos es medicina moderna. 95% de los estudios clnicos se realizan en los pases desarrollados. En algunas instancias el placebo es necesario. El fraude es independiente de la cultura del pas. En Latinoamrica los investigadores tienen una excelente formacin.

El desarrollo de nuevos frmacos es medicina experimental. Los pacientes de pases emergentes son conejillos de India. El uso de placebo es poco tico. El fraude es comn en los pases emergentes. En Latinoamrica los estudios clnicos son deficientes.

72

De la molcula a la receta

tales, de diseo, de metodologa, de aparatos, de calibracin, de falta de entrenamiento, etc.). A su vez, la nocin de "buena ejecucin" tiene su expresin estandardizada bajo el lema de las "buenas prcticas clnicas" (Good Clinical Practices), que corresponden a los estndares de calidad imprescindibles en los estudios clnicos. Han sido adoptados y estn reglamentados a nivel mundial por casi todos los pases representados en la Organizacin Mundial de la Salud (5). El 97% del descubrimiento de los medicamentos son desarrollos realizados por los equipos de investigacin de la industria farmacutica mundial. No cabe ninguna duda, que el siglo XX ha visto un enorme progreso en la efectividad de los frmacos. Esos avances cubren el aumento de sobrevida, la disminucin de la morbilidad, en la mayora de las indicaciones ms frecuentes, y la desaparicin o fuerte reduccin de enfermedades epidemiolgicas. Actualmente hay ms de cien productos en desarrollo para enfermedades mentales. La cuarta parte, aproximadamente, de estos nuevos psicofrmacos corresponden al tratamiento de la depresin y la demencia. Se puede esperar que en los prximos 20 aos se dispondr de productos que hoy desconocemos y, que debern ser aprobados y reglamentados por las autoridades de salud pertinente (cuadro 7) (6). Finalmente, en el cuadro 8 se observan "los mitos y realidades que se deben tener en cuenta, en la poca actual, al emprender la investigacin de cualquier medicamento.

Bibliografa
1. International Conference on Harmonization (ICH): Guideline for Good Clinical Practice (GCP), Final Document, March 1996. 2. FDA Consumer, From Test Tube to Patient: New Drug Development In the United States, Second Edition, January 1994. 3. From Laboratory to Clinical Use, D. T. Greenwood & A. H. Todd, pp.13-35. 4. The Regulations of Investigational Drugs, David A. Kessler, New England Journal of Medicine, Vol.320, No 5, Feb.2, 1989. 5. WHO. Guidelines for Good Clinical Practices (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products (Jan, 2, 1994). 6. Good Clinical Practice for Trials on Medicinal Products in the European Community (EEC Note for Guidance, July 1990). 7. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Backgrounders and Facts, June 2000.

5.2 Psicofarmacologa basada en la evidencia

F
E R N A N D O

O N Z L E Z

Dificultades de informacin
En la actualidad la transmisin de los conocimientos mdicos sigue un proceso que no es sistemtico, exhaustivo ni crtico. El profesional, por lo general, consulta algn libro de texto, muchas veces obsoleto o desfasado, y revistas de la especialidad no siempre bien organizadas. La observacin entre colegas, las recomendaciones de los lderes de opinin, las actualizaciones en congresos y los artculos de opinin se constituyen en la va con mayor impacto en la prctica clnica, que constituye una va informal del conocimiento. Generalizar a travs de la experiencia no sistematizada, propia o ajena y, obtenida con un nmero limitado de casos puede resultar peligroso e inducir, con habitualidad, a errores (1). La comprobacin de la existencia de variaciones inaceptables en la prctica clnica y que solo una minora de las intervenciones mdicas, estaban apoyadas en estudios cientficos fiables llev en la dcada del ochenta a un grupo de mdicos de la Universidad de Mc Master (Canad) a iniciar un nuevo movimiento dentro de la enseanza y prctica de la medicina (2). Entre aquellos mdicos se encontraban David Sackett, Bryan Haynes y colaboradores. Este nuevo movimiento se denomin: Medicina Basada en la Evidencia (MBE). La misma surge de la descripcin realizada del primer ensayos clnicos aleatorizados (ECA, 1948), que permiti cuantificar la eficacia real y seguridad de las intervenciones teraputicas; de la introduccin de la estadstica y del uso del mtodo epidemiolgico. Estos factores se convierten en herramientas que permiten la revisin sistemtica de la bibliografa como forma de graduar su utilidad y validez. (3) La Medicina Basada en la Evidencia se define como "la utilizacin concienzuda, juiciosa y explcita de las mejores pruebas disponibles en la Toma de Decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales"(4). La Psicofarmacologa Basada en la Evidencia es una rama de la MBE, cuyo objeto de estudio son las intervenciones teraputicas con frmacos.

74

Psicofarmacologa basada en la evidencia

La prctica de la Psicofarmacologa basada en la evidencia Requiere de cuatro pasos consecutivos:

(5)

1) Formular de manera precisa una pregunta a partir del problema clnico del paciente: consiste en convertir las necesidades de informacin, que surgen durante el encuentro clnico, en una pregunta simple y claramente definida que permita encontrar los documentos que satisfagan el interrogante que se busca. 2) Localizar las pruebas disponibles en la literatura: la bsqueda de la bibliografa relevante a la pregunta se realiza en bases de datos y para que sea de calidad tenemos que usar un mnimo de dos fuentes fiables. Por ejemplo Medline y Embase. La destreza necesaria para su uso se puede adquirir con un breve entrenamiento o recurriendo a los servicios de un bibliotecario especializado. Con la ayuda de estrategias de bsqueda diseadas y validadas por especialistas, la recuperacin de artculos relevantes sobre tratamientos es relativamente rpida y sencilla. Otras fuentes como la revista "Evidence Based Menthal Health","ACP Journal Club" y "Bandolier", seleccionan y resumen en forma sistemtica (no narrativa) lo mejor de lo publicado. Se puede acceder a ellas en formato electrnico. Desde 1992, la base de datos Cochrane, se encarga de preparar, mantener, y diseminar revisiones sistemticas y actualizadas de ensayos clnicos controlados. Este comienzo se origina en Oxford (Inglaterra), en memoria del gran mdico y epidemilogo Archie Cochrane. Simultneamente guas de calidad rigurosas y, basadas en pruebas clnicas, se desarrollan en distintos pases y es relativamente sencillo acceder a ellas a travs de Internet. 3) Evaluacin crtica de las pruebas: la evaluacin de los documentos encontrados para determinar la validez "cercana a la realidad y utilidad" y "aplicabilidad clnica" se torna difcil si se tiene en cuenta que ms de 30.000 revistas cientficas con alrededor de 2.000.000 de artculos, se publican de manera anual y slo alrededor del 2% son slidos desde el punto de vista cientfico. Estimar crticamente la validez y utilidad de los resultados descriptos, es una tarea que debe realizarse cundo se quieren aplicar estos conocimientos.(Ver gua 1). Es importante evaluar la presencia de desviaciones sistemticas o sesgos, que pueden ser de distinto tipo: sesgo metodolgico (los estudios se realizan en forma deficiente en el desarrollo del protocolo); sesgos de publicacin (los editorialistas tienden a publicar slo los resultados positivos). Por lo tanto

Psicofarmacologa basada en la evidencia

75

los estudios publicados se convierten en una muestra "sesgada" del total de los estudios. Se tiende a clasificar la investigacin segn su calidad situando en primer lugar los ensayos clnicos aleatorizados y los metaanlisis (calidad A1) hasta llegar a aquellos, que tienen evidencia escasa o nula como estudio de casos con o sin controles, de cohortes y ensayos clnicos no protocolizados. (Ver figura 2). 4) Aplicacin de las conclusiones: trasladar el conocimiento adquirido al seguimiento de un paciente individual o a la modificacin de la actuacin en las siguientes consultas, es el ltimo paso. Este ejercicio debe ir acompaado de la experiencia necesaria para poder evaluar riesgos y beneficios as como contemplar las expectativas y preferencias del paciente. Qu se debe evaluar en un estudio clnico original?
(6).

Es importante el conocimiento de algunos conceptos estadsticos: 1) Valor p: es una medida de significacin estadstica, el punto de corte habitualmente se sita en < 0,05 o puede situarse en < 0,001, dependiendo del consenso de los investigadores. En p<0,05 el significado es que hay menos de una en 20 probabilidades que el efecto observado sea debido al azar. 2) Reduccin Absoluta del Riesgo (RRA): es la diferencia en la tasa de eventos clnicos que se dan en el grupo control (sin tratamiento) y la tasa registrada en un grupo de pacientes con las mismas caractersticas tratados con algn frmaco experimental. 3) Nmero de Pacientes Necesario a Tratar (NNT): es el nmero de personas que se necesitara tratar con un procedimiento especfico para lograr un efecto determinado. 4) Intervalo de Confianza (IC): intervalo en el cul el valor "verdadero" ( por ejemplo el tamao de efecto de una intervencin), se estima que puede estar con un determinado grado de certeza ( por ejemplo 95 o 99%). Los intervalos de confianza representan la probabilidad de cometer errores aleatorios (debidos al azar), pero no de cometer un error sistemtico (sesgos) (7).

76

Psicofarmacologa basada en la evidencia

1.

Gua para la evaluacin de artculos cientficos

La asignacin de los pacientes fue realizada al azar? Todos los pacientes terminaron el estudio? Hubo una comparacin independiente, ciega y controlada ? La muestra de pacientes del estudio es similar a mis pacientes ?
(Colaboracin Cochrane)

2.
Evidencia escasa o nula
Estudio de casos Estudios descriptivos

Estudio de casos y controles

Estudio de cohortes

Ensayo clnico no controlado

Mejor evidencia

Ensayo clnico controlado a doble ciego

3.
Pacientes no tratados: Recadas 62% = 0,62 Pacientes tratados: Recadas 46% = 0,46

Recada luego de 2 aos del primer episodio esquizofrnico Efectos del Tratamiento Reduccin Absoluta del Riesgo (RRA): 0,62- 0,46 = 0,16. Nmero Necesario a Tratar (NNT): 1/ 0,16 = 6.

Desde la epidemiologa se necesitan tratar 6 pacientes para evitar una recada. Desde el caso individual se disminuye el riesgo significativamente.

(Crow, 1986: 687 pacientes)

Psicofarmacologa basada en la evidencia

77

Ejemplo clnico

(8)

El cuadro 1 describe un estudio realizado por Crow, en el ao 1986 donde evala la Recada luego de dos aos del primer Episodio Esquizofrnico. El mtodo utilizado fue la Observacin Sistemtica en una N (nmero) de 687 pacientes. Conclusiones: en los pacientes no tratados se observ un porcentaje de recadas del 62%, si lo expresamos como fraccin de nmero entero es 0,62. Los pacientes tratados presentaron el 46% de recadas (0,46). La Reduccin Absoluta del Riesgo (RRA) es de: 0.62 0,46 = 0,16. El nmero de pacientes necesario a tratar (NNT) es igual al valor inverso de la Reduccin Absoluta del Riesgo (RRA) 1/0,16 = 6, que surge de invertir la frmula anterior. Aparece entonces, un concepto estadstico que se convierte en uno clnico: la cantidad de pacientes que se debern tratar para obtener el criterio clnico que dicha investigacin est sustentando: se necesitan tratar 6 pacientes para evitar una recada. Si lo se aplica al paciente individual el tratamiento farmacolgico disminuye significativamente el riesgo de recaer (cuadro 3). Metaanlisis en psicofarmacologia
(9)

De acuerdo a la definicin de la colaboracin Cochrane el metaanlisis es la evaluacin y sntesis sistemtica, organizada y estructurada de un problema de inters basado en los resultados de muchos estudios independientes sobre un problema (por ejemplo efecto de un tratamiento). El metaanlisis debe tener dos componentes: a) Ser cualitativo: es una aplicacin sistemtica y uniforme de criterios predeterminados de calidad (tales como cobertura de los datos, ausencia de sesgos, errores aleatorios, adecuados anlisis estadsticos e interpretacin adecuada). b) Ser cuantitativo: es en su sentido original, la integracin estadstica de la informacin numrica de un tema determinado. Refleja los resultados de varios estudios independientes. La homogeneidad de los hallazgos, o de la estimacin de la magnitud del efecto (por ejemplo la mejor estimacin del riesgo relativo o de la fraccin prevenible del conjunto de todos los estudios, etc.) son algunas de sus principales caractersticas.

78

Psicofarmacologa basada en la evidencia

4.

Gua para evaluar los estudios psicofarmacolgicos con metaanlisis

Establecer claramente la pregunta inicial Buscar la informacin relevante Evaluar: calidad metodolgica de los estudios originales; diferencias de los resultados de los estudios individuales; combinacin adecuada de los resultados de los estudios originales; si las conclusiones de los revisores se sustentan en los datos citados.
(Sackett, 1998)

5.
Especialidad Psiquiatra Cardiologa Oncologa Infecciosas Obstetricia-Ginecologa Gastroenterologa Farmacologa-Toxicologa Pediatra

Estudios de metaananlisis en las distintas especialidades mdicas durante el perodo 1977-1998

Total % 179 11.79 152 10.01 127 8.37 89 84 80 72 66 5.86 5.53 5.34 5.27 4.74 4.35 3.62

Especialidad Neumonologa Ciruga Anestesiologa Hemtaologa Nefro-urologa Neurologa Resto Total

Total % 32 32 30 29 28 25 295 81 2.11 2.11 1.98 1.91 1.84 1.71 1.65 19.43 100

Reumatologa-Traumatologa 81

Diagnstico por imgenes 26

Epidemiologa-M. preventiva 55

(Ceballos, 2001)

6.

Estudios de metananlisis en Psiquiatra durante el perodo 1977-1998 Perodo 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1998 Nmero de metaanlisis realizados 1 5 30 143

(Ceballos, 2001)

Psicofarmacologa basada en la evidencia

79

En el sentido epidemiolgico, los resultados de los diferentes estudios se convierten en nuevas unidades de observacin, y el sujeto de estudio es una nueva agrupacin de datos similar a los grupos de sujetos de los estudios individuales. Es un " estudio de estudios" o " la epidemiologa de sus resultados". c) Integracin de los hallazgos cualitativos y cuantitativos: la calidad de un ensayo clnico aleatorio puede ser puntuada, y posteriormente, evaluar cuantitativamente la eficacia (o efectividad) del tratamiento determinado a travs de varios ensayos, mediante la ponderacin de los resultados de cada estudio utilizando la puntuacin de calidad o cualquier otra medida. Debe tener en cuenta: - Confirmar informacin, - Encontrar errores, - Buscar hallazgos adicionales (induccin), - Encontrar nuevas ideas para futuras investigaciones. (cuadro 4). En resumen los metaanlisis combinan y resumen en medidas de efecto de forma cuantitativa la evidencia. En un artculo de Ceballos (10) se observa que, sobre los metaanlisis realizados en las distintas especialidades mdicas durante el perodo 1977-1998 la Psiquiatra es la especialidad con mayor nmero de estudios (179), seguida de Cardiologa (152 trabajos) y en tercer lugar Oncologa con 127. De los estudios realizados en la especialidad la enorme mayora corresponde a estudios sobre tratamientos seguidos por los de etiologa (cuadros 5 y 6).

7.
Dosis (mg/da)

Gua para evaluar los estudios psicofarmacolgicos con metaanlisis Ineficacia 250 300-900 400-800 600-800 800 900 900 900-1200 900-1200 0.1 1 10 Eficacia

80

Psicofarmacologa basada en la evidencia

Evaluacin de un estudio de metaanlisis de calidad

(11)

Ttulo del estudio: Potenciacin del tratamiento con litio en la depresin resistente

Autor: Bauer y colaboradores. Bsqueda: Se utilizaron dos bases de datos (Medline y Cochrane), listas de referencias de revisiones y libro de texto. Objetivo: Identificar estudios doble ciego y controlados en pacientes tratados con litio o placebo ante poblaciones no- respondedoras (depresiones refractarias) con antidepresivos convencionales. Resultados: Se encontraron nueve estudios de calidad con un total de 234 pacientes. Las dosis de litio oscilaron entre 250 mg/da y 1200mg/da. Conclusiones: se realiz un metaanlisis acumulativo (para determinar la sensibilidad en estudios con diferentes dosis y duracin del tratamiento). Muestra con evidencias de calidad la importancia de la administracin coadyuvante de litio en la depresin refractaria. En el cuadro 7 se observa la combinacin de cada estudio con todos los estudios (caracterstica del metaanlisis acumulativo. La variable que se utiliz para ordenarlo fue el orden de publicacin de los distintos estudios (tambin se podra haber realizado or-

8.
ODSS RATIO Chance o probabilidad entre el grupo tratado (o expuesto) y el grupo control (o no expuesto): riesgo relativo: cociente o relacin entre 2 incidencias RIESGO ABSOLUTO

Relaciones entre variables en un estudio de metaanlisis (a.d) (c + d) Menor a 1: Ventaja del grupo experimental sobre el control Mayor a 1: Ventaja del grupo control sobre el experimental Igual a 1: No hay difernencias entre ambos grupos (a/b-c/d = %) Porcentaje de la reduccin del riesgo absoluto Error estndard= a/a+b + c/d+d a+b c+d Intervalo de confianza para el 95%= Odss ratio x 1.96 + error estandrd ______1_______ Riesgo absoluto Cantidad de pacientes que ser necesario tratar para que en un paciente aparezca una ventaja o desventaja debida al tratamiento

INTERVALO DE CONFIANZA Valor verdadero de la poblacin en estudio

NMERO DE PACIENTES QUE ES NECESARIO TRATAR (NNT)

Psicofarmacologa basada en la evidencia

81

denndolos por dosis o duracin del tratamiento). Los cuadros 8, 9 y 10 muestran con precisin metaanlisis de calidad. La Psicofarmacologa Basada en la Evidencia se convierte entonces en una gua, soporte y reaseguro en la toma de decisiones sobre el cuidado de los pacientes individuales.

9.

Compaaracin entre dos tratamientos en un metaanlisis de 403 estudios: Grupo xperimental con clozapina, Grupo control con antpsicticos convencionales Recidiva de la enfemedad SI Pacientes (n) Recidiva de la enfemedad NO Pacientes (n) (b ) 588 pacientes (d) 578 pacientes (b + d) 1.166 pacientes Totales (n)

Grupo experimental clozapina Grupo control antipsicticos convencionales Totales (n)

(a) 51 pacientes (c) 86 pacientes (a + c) 137 pacientes

(a + b) 639 pacientes (c + d) 664 pacientes (a + b + c + d) 1.303 pacientes

10.

Compaaracin entre dos tratamientos en un metaanlisis de 403 estudios: Grupo experimental con clozapina,Grupo control con antpsicticos convencionales (a.b) = 51 x 588 = 0.55 (c.d) 86 x 578 Menor a 1: Ventaja del grupo experimental sobre el control Ventaja del grupo experimental clozapina frente al grupo control de antipsicticos convencionales (a/a+b - c/c+d) = 51/639 86/664= 0.0790.129=8%-13%= -5% Porcentaje de la reduccin del riesgo absoluto Error estndard = a/a+b + c/d+d a+b c+d Intervalo de confianza para el 95%= Odss ratio x 1.96 + error estandrd ______ 1______ = ____1____ = 0.20 = 20 pacientes Riesgo absoluto -5 Ser necesario tratar 20 pacientes de una muestra para poder afirmar que el tratamiento con clozapina tiene menopr ndice de recidivas, que los neurolpticos convencionales

ODSS RATIO Chance o probabilidad entre el grupo tratado (o expuesto) y el grupo control (o no expuesto): riesgo relativo: cociente o relacin entre 2 incidencias RIESGO ABSOLUTO

INTERVALO DE CONFIANZA Valor verdadero de la poblacin en estudio

NMERO DE PACIENTES QUE ES NECESARIO TRATAR (NNT)

(Walhbeck, 1999)

82

Psicofarmacologa basada en la evidencia

Glosario de trminos frecuentes en la prctica de la MBE

Aleatorio (Random): regido o por el azar. Anlisis de decisin (Decision analysis): es la aplicacin de mtodos explcitos y cuantitativos al anlisis de decisiones en condiciones de incertidumbre. Asignacin aleatoria (Random assignment): modo de asignar individuos de tal modo que cada individuo es asignado independientemente y tiene la misma probabilidad de ser asignado a cada grupo. Ciego (Blind): En un ensayo clnico aleatorizado y controlado (ECAC), los pacientes (simple ciego) o los pacientes y los investigadores (doble ciego) no saben que tratamiento reciben y/o dan. Ello evita los sesgos del observador y respondedor. Eficacia (Efficacy): es la magnitud en la que una intervencin (tratamiento, procedimiento o servicio) mejora los resultados para los pacientes en condiciones ideales (tpicamente un ECAC). Eficiencia (Efficiency): los efectos o resultados finales que se alcanzan en relacin con el esfuerzo realizado, en trminos de dinero, tiempo y otros recursos. Ensayo clnico aleatorizado y controlado (ECAC): es un diseo de estudio en el que los son sujetos son aleatoriamente asignados a dos grupos: un grupo experimental (randomised controlled trial, RCT) recibe el tratamiento que se est probando y el otro (grupo de comparacin o control), recibe un tratamiento alternativo. Los dos grupos son seguidos para observar cualquier diferencia en los resultados. As se evala la eficacia del tratamiento. Estudio caso-control (ECC) (Case control study): es un diseo de estudio en el que se observa un punto o intervalo temporal a una poblacin definida. Exposicin y resultado son observados simultneamente. Es un diseo de estudio en el que se seleccionan dos grupos (cohortes) de individuos, uno tiene la exposicin de inters y el otro no y, se les siguen el tiempo para observar diferencias en el resultado de inters.

Psicofarmacologa basada en la evidencia

83

Factor de riesgo (Risk factor): factor relacionado con el riesgo de que ocurra un evento (p.e. enfermar). Gua prctica clnica (Clinical practice guideline): es una gua desarrollada sistemticamente para ayudar a los clnicos y a los pacientes a tomar decisiones apropiadas sobre una circunstancia clnica especifica. Lectura crtica (Critical Appraisal): es el proceso de evaluar e interpretar la evidencia aportada por la literatura cientfica, considerando sistemticamente los resultados que se presentan, su validez y su relevancia para el trabajo propio. Muestra (Sample): grupo de individuos elegidos de un grupo ms amplio (poblacin) de acuerdo a un criterio preestablecido. Los mtodos estadsticos asumen que las muestras son aleatorias. Odds (Odds): cociente entre la probabilidad de que un evento ocurra y la de que no ocurra. Es una medida del "riesgo". (de uso en la estadstica mdica inglesa). Oddds ratio (OR) (Odds ratio): es una medida de la eficacia de un tratamiento. Es el cociente entre los "Odds" del grupo tratado (o expuesto) y el grupo control (o no expuesto). Si es igual a 1, el efecto del tratamiento no es distinto del efecto del control. Si el OR es mayor (o menor) que 1, el efecto del tratamiento es mayor (o menor) que el del control. Ntese que el efecto que est midiendo puede ser adverso (muerte, discapacidad) o deseable (curar, dejar de fumar). Perodo de lavado (Wash-out period): es el perodo de tiempo sin tratamiento (entre tratamientos consecutivos), para permitir que los efectos de cada tratamiento no se "arrastren" al siguiente. Placebo: es un tratamiento inactivo dado a menudo como control en los ECAC. El placebo se suministra en una forma que es aparentemente idntica a la del tratamiento activo que se est probando, para eliminar los efectos psicolgicos. Reduccin relativa del riesgo (RRR) (Relative Risk Reduction): es el cociente entre la reduccin absoluta del riesgo (RAR) y el riesgo en el grupo

84

Psicofarmacologa basada en la evidencia

Repetibilidad (Repeatibility): tambin llamada "Fraccin atribuible", expresa en porcentaje el grado que un instrumento de medida, o prueba diagnstica, produce los mismos resultados al aplicarse sobre la misma magnitud. Revisin (Review): es cualquier resumen de la literatura. Revisin sistemtica (Systematic Review): es una revisin en la que la evidencia sobre un tema ha sido sistemticamente identificada, crticada y resumida de acuerdo a unos criterios predetermi-nados. Series de casos (Case-series): es un estudio en el que se describe un grupo de pacientes con el resultado de inters. No tiene grupo control. Sesgo (Bias): es la desviacin sistemtica entre el resultado obtenido y el verdadero valor, debido a la forma en que se hizo el estudio. Sesgo de publicacin (Publication bias): refleja la tendencia reconocida a publicar slo estudios con resultados "positivos". Tasa (Rate): medida que expresa la idea de riesgo en el tiempo. El denominador se expresa en personas-tiempo y el numerador en nmero de eventos observados. Si en 10 individuos seguidos durante un ao se observa 1 evento, las tasas 0,1 persona-ao; si se sigue a un individuo durante 10 aos y ocurre un evento, la tasa es tambin 0,1 persona-ao. Validez (Validity): de un estudio: se refiere a su solidez, o rigor, en relacin con el grado de aproximacin a la"verdad" de sus resultados. Un estudio es vlido si el modo en que ha sido diseado y realizado hace que los resultados no estn sesgados, es decir, informen de una "verdadera" estimacin de la eficacia clnica. Valor predictivo negativo (Negative Predictive Value): es la proporcin de personas con un resultado negativo en una prueba diagnstica que no tienen la enfermedad. Valor predictivo positivo (Positive Predictive Value): es la proporcin de personas con un resultado positivo en una prueba diagnstica que tienen la enfermedad.

Psicofarmacologa basada en la evidencia

85

Bibliografa
1. Dixon, A. S.: "The evolution of clinical policies", Med Care 28: 201-220, 1990. 2. Toledo, B; Campos, A. 2001: Centro de Salud. El Greco. Getafe. Madrid. Hospital Universitario de Getafe. Biblioteca. Madrid. http://www.doyma.es/copiami/revista/jano/articulo/1218/ 3. Hayness, B. R.; McKibbon, K. A.; Fitzgerald, D.: y col.: "How to keep up with the medical literature", Annals Internal Medicine, 105 (5): 810-816, 1986. 4. Sackett, D. L.; Oxman A.: Cochrane Collaboration Handbook. Oxford, The Cochrane Collaboration, 1995 5. Sackett, D. L.: "Como ejercer y ensear la MBE", Madrid, Churchill Livingstone, 1997. 6. Sackett, D. L. y col. : Epidemiologa Clnica", Panamericana, 1994. 7. Jenicek, M.: "Epidemiologa, la lgica de la medicina moderna", Masson, 1996. 8. Crow y col. 1986 : Cochrane Library 2001. 9. Cochrane Collaboration 2001. 10. Ceballos, M.; Garcia Campayo A. y col.: "Unidad de Apoyo a la Investigacin. Hospital Universitario Miguel Servet", Zaragoza. Espaa. Actas Espaolas Psiquitricas 29 (5) 287-292, 2001. 11. Bauer, M.; Dopfmer, S.: "Lithium augmentetion in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-contolled studies", J. Clinical Psychophamacology, 19:427-434, 1999. 12. Glosary Cochrane Collaboration 2001.

6. Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

L R
I L I A N A O B E R T O

F B

E R N N D E Z R O N S T E I N

"Si la tristeza y el miedo perseveran por mucho tiempo, indican una afeccin melanclica" Hipcrates.
Es poco comn que los pacientes lleguen a la consulta mdica cumpliendo criterios clsicos, especficos, y completos que se describe en los manuales estadsticos de diagnstico internacional. Ello obedece, fundamentalmente, a la imposibilidad de acotar la realidad sintomtica a la nosologa y, a los lmites de la misma para abarcar aspectos complejos, como es la comorbilidad. Dentro de los trastornos de ansiedad, hay un amplio espectro de pacientes, que no cumplen con los criterios descritos bajo este ttulo, pero tienen sntomas subsindrmicos de los mismos o comparten sntomas con otros diferentes trastornos. Es de suma utilidad, cuando se indica un tratamiento psicofarmacolgico y psicoteraputico, incluir en el diagnstico los trastornos de personalidad del eje II del ltimo Manual de Diagnstico de la Asociacin Psiquitrica Americana (DSM-IV). Los trastornos de la personalidad suelen ser un buen predictor de respuesta para definir el tipo de psicoterapia, el tiempo de tratamiento y establecer los objetivos ms adecuados con los pacientes, que excedan la respuesta la remisin sintomtica. Algunos pacientes conviven con sus sntomas subsindrmicos largos aos y muchas veces lo que altera su calidad de vida no son sus sntomas y signos sino la manera de verse a s mismos o de jerarquizar los inconvenientes de la vida cotidiana. As un paciente distmico o con trastornos mixtos como el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), puede quedar entrampado significando su enfermedad como un rasgo de identidad, poco pasible de modificacin, en lo que son patrones de ideas pesimistas irracionales y/o anticipaciones negativas.

88

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

Cuando se trata a estos pacientes, una vez que superan los sntomas de la urgencia, se observa que padecen de esa peculiar forma de estar en el mundo: distmica, ansiosa, etc., a la que algunos autores, como Akiskal, denominaron temperamento, ms ligado a lo gentico. Pensar la biologa como pasible de ser modificada por lo social se puede inferir de los estudios comparados, cuando se establecen relaciones entre el rango social y el estado endocrino. Un mono que tiene el control de la manada tiene elementos que lo protegen para afrontar cualquier situacin. La estabilidad y el control le da al resto de los animales un estado de menor vulnerabilidad, ya que otro decide por ellos, y los grados de distrs estn directamente relacionados con la incertidumbre. De alguna manera leer la clnica como una manifestacin de lo biolgico, impulsado por la vulnerabilidad, en accin dentro de un contexto social puede facilitar la eleccin a la hora de un tratamiento. Watson y Clark idearon un esquema simple, que puede resultar til ya que est representado en la interseccin de tres ejes(Cuadro 1): 1. Ansiedad somtica, dnde ubica los sntomas tpicos de taquicardia, taquipnea, diaforesis etc., de hiperactivacin simptica o falta de freno para-

1.

Modelo tripartito

Ansiedad somtica Taquicardia Taquipnea Diaforesis Distrs generalizado Tristeza, Pesimismo, Tensin, Fatiga Falta de concentracin.

Depresin anhedonia Contento, enrgico, optimista, sociable, concentracin, inters

(Clarck y Watson)

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

89

simptico, como los observables en el pnico; 2. nimo depresivo y la anhedonia en uno de sus extremos y en el otro un sujeto contento, enrgico, optimista, sociable, que se puede concentrar, que tiene inters; 3. Sntomas que comparten tanto del espectro ansioso como el espectro depresivo, que es el eje del distrs general, con un espectro sintomtico comn, con manifestaciones que se presentan tanto en los trastornos ansiosos como depresivos.

Caso clnico
Se trata de una paciente de sexo femenino de 25 aos, que requiere la atencin especializada, luego de reiteradas consultas mdicas por sntomas de pnico que la limitaban por su agorafobia. Las crisis la despertaban por la noche con taquicardia, sudoracin y temor a morirse o volverse loca. Al comienzo se muestra muy resistente a tomar la medicacin indicada, pero luego de un mes de psicoterapia accede a ser medicada con citalopran 20 mg./da y clonazepam 2 mg./da. Los sntomas remiten notablemente al mes de tratamiento y contina con disminucin de la dosis de la benzodiazepina de alta potencia. A los 18 meses de tratamiento se intenta suspender la medicacin y contina por dos meses asintomtica, pero al reaparecen algunos sntomas con menor intensidad, se reinicia la medicacin. Cul es el tiempo ideal de tratamiento para el desorden de pnico? En una paciente con alta vulnerabilidad, con antecedentes de abandono, trauma reiterado temprano (abuso psquico y fsico), es necesario continuar el tratamiento de forma muy prolongada. La vulnerabilidad al estrs se manifiesta por la reaparicin de la sintomatologa, que coincide con la certeza del diagnstico de una neoplasia, en estadio terminal, de su padre. l constituya una figura de proteccin idealizada para la paciente. Sus sntomas depresivos quedan enmascarados por una llamativa hiperactividad. Con la readministracin del tratamiento farmacolgico se apagan los sntomas de pnico. Aparece un claro duelo patolgico, con gran tendencia a la negacin y la disociacin. En estos momentos se queda embarazada. Tanto ella como su esposo manifiestan la decisin de suspender el tratamiento farmacolgico. La paciente presenta sntomas depresivos, que no renen criterios para un episodio depresivo mayor. Durante el embarazo, en general existe una notable mejora de los sntomas

90

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

de pnico. Ellos se debera al efecto del embarazo sobre la respuesta simptico adrenal que se atribuye al estmulo hormonal fisiolgico sobre los receptores gabargicos (efecto de la progesterona sobre el sitio de accin para los barbitricos). En cambio, durante la gestacin, se exacerban los sntomas depresivos, con clara tendencia a su aumento durante la etapa puerperal exacerbacin en el puerperio En el cuadro 2 se observan que el uso de antidepresivos de tipo IRSS, no ha demostrado evidencia de provocar anomalas del desarrollo, con una incidencia igual menor a la detectada en la poblacin general. La paciente, frente a la pregunta de si tuvo un parto normal responde:

2.
CITALOPRAM

Confiabiliadad del uso de antidepresivos IRSS durante el embarazo FLUOXETINA FLUVOXEMINA Kullin 1998 evol embar N=26 Chelman evol. Embarazo N=1 PAROXETINA Inman 1993 prescrip Monitor N=63 Dahl 1997 parox. Withd N=1 Kullin 1998 evol. embarazo N=97 Ericson 1999; evol. parto N= 375 SERTRALINA Kent 1995 congenital Sert depend N=1 Kullin 1998 evol. embarazo N=97 Ericson 1999; evoluc. parto N= 375 Oca 1999 nystagmus neonatal N=

Ericson 1999; Shader 1992 parto N= 375 desarrollo fetal N=610; Pastuszak 1993 continuidad embar N=128 Spencer 1993 toxicidad N=1 Golstein 1995 compl neonat N=115 Chambers 1996 evol. parto N=128 Koren 1996 evol. Embar N=128 Golstein 1997 compl neonat N=796 Johnson 1997 nacim cons N=228 Loebstein 1997 emb cons y des. neurol. N=55 Nulman 1997 des. neurol. N=55 375 2344

27

283

181

Altshuler: 155th. Meeting American Psychiatric Association, New Orleans, 2001

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

91

S, tuve un parto normal, es ms tuve una complicacin en el parto: se trab la clavcula de mi hijo y fue necesario realizar un mayo incisin, y no tuve pnico para nada, tuve dolor y me asust como toda mam primeriza, pero fue un parto totalmente normal Lo que me llam la atencin es que todos queran que viera al beb, pero yo le tengo mucha impresin a la sangre y no poda hacer los pujos para que naciera porque estaba bastante cansada por lo que se haba trabado el beb. E un principio dije que no quera verlo, me insistan. No quera verlo, tuve sensaciones y me asust. Senta que no quera a mi beb. En un primer momento, en la sala de parto, me dio esa sensacin. Le di un beso y fue como un relmpago y cuando fui a la sala sent que no lo quera. Apareci una sensacin de querer matarlo, de tirarlo contra el piso Senta que poda hacerlo y muy fuerte, como tenerlo en brazos y soltarlo. Fue muy feo y se lo comuniqu a la persona que estaba conmigo y a los especialistas que me estaban atendiendo. Existe un subgrupo de pacientes que durante el puerperio inmediato y mediato (hasta 6 semanas despus), desarrollan sntomas que corresponden al espectro obsesivo-compulsivo (TOC). Este sndrome debe diferenciarse de la psicosis puerperal. Las mujeres que desarrollan esta particular forma de TOC, suelen deprimirse luego de la aparicin de los pensamientos intrusivos, con intensa sensacin de culpa y autorreproche. Suele haber recidivas luego de partos posteriores. Se recomienda, aunque no haya recadas efectuar profilaxis con dosis mximas de IRSS, en el puerperio inmediato, lo cual puede significar la suspensin del amamantamiento. Ante la presentacin de sntomas obsesivos durante el puerperio debe descartarse la preexistencia encubierta de un TOC, para poder afirmar que es una exacerbacin de la depresin. Aunque la etiologa an se discute se explica por una desregulacin serotoninrgica con aumento de la ocitocina, relacionada con las conductas de cuidado, aseo y vigilancia de la cra. La ocitocina se encuentra aumentada en el lquido cefalorraqudeo de los pacientes con TOC. El tratamiento debe efectuarse con dosis altas de IRRS, siendo efectivo en la mayora de los casos con respuesta gradual e incompleta. El uso de benzodiazepinas de alta potencia, como el clonazepam, resulta til en las primeras semanas de estabilizacin. La exacerbacin premenstrual es frecuente en los meses posteriores a la estabilizacin.

92

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

El uso de anticonceptivos orales empeora el cuadro, por lo que se aconseja la utilizacin de dispositivos intrauterinos como mtodo anticonceptivo. En general el tratamiento dura alrededor de un ao, ya que desde el punto psiquitrico es el tiempo que se considera como "puerperal". La paciente desencaden un TOC, con conductas de chequeo y evitacin de objetos cortantes o contundentes. stos sntomas an persisten, luego de un ao de tratamiento a dosis mximas de IRRS. Se potenci la mejora sintomtica (72% con la escala de Yale-Brown) con 1mg de risperidona y 500 mg de cido valproico, de liberacin prolongada. En la actualidad no presenta sntomas depresivos y mantiene un vnculo adecuado con su hijo. El trastorno por ansiedad generalizada, es un trastorno que exige tanto para el DSM IV como para el ICD10, la exclusin de la depresin para ser diagnosticado como tal. Se observa que la mayora de los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) corresponden al sexo femenino. Tienen un sntoma muy bien descrito por Freud, que es la intolerancia a la incertidumbre. Se asocia a ello la inestabilidad autonmica, por lo cual tambin presentan alteraciones del sistema nervioso simptico y parasimptico. Para algunos autores existe el denominado "temperamento ansioso", como rasgo o tendencia a este trastorno: "me siento afectado y a veces molesto por la necesidad de preocuparme demasiado por todo"; "yo no me doy tregua, me tomo todo en serio"; "tengo una especial capacidad para meter porqueras adentro de la cabeza". La relacin entre TAG y depresin pueden ser excluyentes, como lo exigen los criterios diagnsticos como del DSM-IV y del IDC10. Pero existen otros modelos que podramos llamar de comorbilidad donde se superponen los trastornos y los sub-sndromes mixtos. Otra alternativa es considerar el llamado temperamento ansioso como un posible prdromo del trastorno afectivo. El modelo de comorbilidad, podra plantearse como el eje que tiene que ver con la taquicardia, la taquipnea, la diaforesis y el pnico. Todos ellos, estn regulados principalmente por la serotonina En cambio el eje que se asocia con la anhedonia y la depresin, se lo relaciona ms con la dopamina y la noradrenalina. El distrs general est relacionado con la serotonina y la noradrenalina. Ambas tienen funciones distintas, pero la una tiene efectos reguladores sobre la otra (cuadro 3 y 4). El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es un desorden crnico y de alta prevalencia (5 - 6 % a lo largo de la vida). Estas caractersticas de la co-

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

93

3.

Esquema nerurobiolgio del trastorno de ansiedad generalizada (TAG)

Hipervigilancia

+ Tlamo Tensin Motora

Corteza Frontal Preocupacin Lobulo temporal insula

+
Ganglios Basales

Cambios autonmicos

4.
Receptores histamina (Hidroxicmina)

Esquema de tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG)

+
Corteza Frontal

Receptores GABA (BZD)

Tlamo

+ Ganglios Basales Receptores 5 HT (IRSS, Duales Buspirona)

+ Receptores NA
(Duales)

94

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

morbilidad del TAG y los trastornos de personalidad convierten el diagnstico, en muchos casos, en una tarea muy compleja. La cronicidad, la elevada comorbilidad, las oscilaciones del cuadro clnico, las superposiciones con los trastornos del Eje II del DSM-IV, son los factores que dificultan su diagnstico y tratamiento. As como otros trastornos de ansiedad, el TAG tiende a la cronicidad lo cual plantea particularidades a la hora de tomar decisiones en la teraputica farmacolgica. Los tratamientos con ansiolticos como las benzodiazepinas son sumamente eficaces para el inicio de la respuesta es decir, la disminucin de la ansiedad y otros sntomas principales asociados. Esto puede ser comprobado con la utilizacin de escalas como la de Hamilton-A para la ansiedad. La disminucin de la ansiedad es, lgicamente, un objetivo deseable a corto plazo. En la clnica cotidiana el tratamiento debe se los ms extenso posible La meta principal del tratamiento psicofarmacolgico del TAG es la mejora de los sntomas principales: - Preocupacin persistente y exagerada; - Tensin muscular; - Hiperactividad autonmica; - Insomnio En funcin de este objetivo los psicofrmacos a utilizarse deberan tener un rpido comienzo de accin, mantener su eficacia por tiempo prolongado, dada

5.
Pacientes que registran mejora (%)

Mejora de la ansiedad con Imipramina, Trazodone y Alprazolam, luego de 8 semanas de tratamiento

100 73 50 67 66 39

Rickels; Arch Gen Psychiatry 50: 884-895, 1993

0
Imipramina Trazodone Diazepan Placebo

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

95

la cronicidad del trastorno, presentar la menor cantidad de efectos adversos posibles, mejorar tambin la comorbilidad y la calidad de vida del paciente. Numerosas drogas han sido ensayadas y utilizadas eficazmente en el tratamiento del TAG. Con el advenimiento de nuevos conocimientos de la neurobiologa de este desorden existen mejores fundamentos para la seleccin de agentes teraputicos y cabe esperar nuevas posibilidades en un futuro cercano.

Frmacos utilizados en el tratamiento psicofarmacolgico del TAG

Los frmacos ms estudiados hasta el momento incluyen: benzodiazepinas, agonistas parciales serotoninrgicos 5-HT1a y antidepresivos. Benzodiazepinas (BZD) Estos ansiolticos fueron los frmacos ms utilizados para el tratamiento del TAG por muchos aos. Su utilizacin permite una estabilizacin de la dosis con respuesta teraputica en aproximadamente 2 semanas. En general son bien toleradas aunque no deben dejar de considerarse sus posibles efectos secundarios como la sedacin, la disminucin de los reflejos y su accin pro amnsica. Aos atrs, el diazepam era la BZD de eleccin, inicindose el tratamiento con dosis bajas con un lento y progresivo aumento. Hoy en da son ms utilizadas las benzodiazepinas de alta potencia como el clonazepam y el alprazolam. El criterio de utilizacin respecto al inicio con dosis bajas y con una lenta titulacin hasta alcanzar una dosis suficiente en cada caso sigue siendo el mismo. La indicacin de benzodiazepinas idealmente es por pocas semanas o un mes, que es el tiempo que tarda la modificacin de los receptores gabargicos. Estos ansiolticos son eficaces tratamientos sintomticos ya que disminuyen la ansiedad aguda, la tensin, los sntomas fsicos y favorecen una sensacin de bienestar. El desarrollo de tolerancia, dependencia fsica y sntomas de discontinuacin es un tema a considerar en el uso de benzodiazepinas, pero no para descartarlas. En pacientes que sufren de ansiedad pero no presentan sntomas de abuso a estas u otras sustancias, no suelen presentarse problemas adictivos.

96

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

Los sntomas por discontinuacin pueden ser evitados si se realiza una disminucin lenta de la dosis y en especial con las benzodiazepinas de alta potencia y vida media ms larga. Como fuera mencionado anteriormente, en la prctica muchos pacientes necesitan los ansiolticos por ms tiempo. Esto dio impulso a la investigacin y utilizacin de otros frmacos en el tratamiento del TAG. Antidepresivos
Tricclicos. Existen evidencias de que estos antidepresivos, especialmente los de accin mixta, serotoninrgica y noradrenrgica, como la imipramina y la amitriptilina, son eficaces como las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo del TAG.

En un estudio comparativo en 1988 Hoehn-Saric demostraron que el alprazolam e imipramina durante 6 semanas eran bien tolerados. La imipramina result ser superior a la BZD en algunos sntomas, como por ejemplo en: la ansiedad, las conductas obsesivas, la sensibilidad en las relaciones interpersonales, la hostilidad, la culpa y afecto depresivo. El alprazolam arroj mejores resultados en el insomnio, en los sntomas cardiorrespiratorios de la ansiedad y en otras manifestaciones somticas. Los autores de este trabajo concluyeron que el alprazolam era superior para la reduccin de la ansiedad somtica mientras que la imipramina present mejor respuesta en los sntomas psquicos. Otra conclusin de estos autores considera que aquellos pacientes con preocupaciones crnicas, que presentan ms dificultades en las relaciones interpersonales y mayor tendencia a la rumacin son los que se beneficiaran ms con tratamientos con antidepresivos. Por lo tanto sugeran la investigacin con antidepresivos con mejor tolerabilidad y menos efectos adversos. En otro estudio (Rickels y cols., 1993) el 73% de los pacientes mostraron marcada o moderada mejora con imipramina comparada con el 69% con trazodone, 66% con diazepam y 39% con placebo (cuadro 5). Todos estos estudios fundamentan la utilizacin de los antidepresivos en el TAG. Como ocurre con otros desrdenes psiquitricos surgi la necesidad de contar con tratamientos antidepresivos con diferente perfil de efectos adversos y con mejor tolerabilidad. Inhibidores de Recaptacin Serotoninrgica Selectivos (IRSS). La eficacia de los IRSS fue ampliamente demostrada en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Recientemente han sido publicados nuevos trabajos utilizando IRSS en el tratamiento especfico del TAG.

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

97

En uno de los primeros estudios (Rocca, 1997) a 8 semanas comparando con imipramina y diazepam, las molculas antidepresivas demostraron una mayor eficacia a partir de la cuarta semana (evaluados con la escala de HAMA). La mejora con paroxetina result significativamente superior a la BZD a partir de la cuarta semana mientras que para la imipramina, esto se verific recin en la octava. Ambos antidepresivos resultaron superiores para mejorar los sntomas psquicos mientras que la BZD fue ms efectiva para los sntomas somticos. Como era de esperar el grupo de pacientes tratados con el tricclico present ms efectos adversos del tipo anticolinrgico (constipacin, sequedad bucal, etc.). Los pacientes con BZD presentaron ms mareos y en el grupo con paroxetina el efecto secundario ms frecuente fueron las nuseas. Posteriormente se realizaron otros estudios para profundizar la evaluacin de la utilizacin de paroxetina en TAG. Un estudio multicntrico a dosis fija fue realizado en Estados Unidos con 566 pacientes tratados con dosis de 20 y 40 mg/. En la semana 8 de tratamiento, ambas dosis presentaron reduccin significativa de los puntajes obtenidos en la escala de Hamilton-A comparada con placebo (cuadro 6) Inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN, Duales): venlafaxina, milnacipran, mirtazapina. La venlafaxina es un antidepresivo inhibidor de la recaptacin de serotonina y noradrenalina. Su formulacin de liberacin prolongada (XR) fue utilizada en ensayos comparativos con buspirona y placebo en el tratamiento del TAG. En los estudios se verific una mejora tanto en los sntomas psquicos como en los somticos. El estudio comparativo de venlafaxina XR 75 mg|da, 150 mg|da Vs. 30 mg de buspirona durante 8 semanas, en 365 casos con diagnstico de TAG, todas las dosis resultaron superiores a placebo utilizando la escala de Hamilton-A y ambas dosis de venlafaxina provocaron un descenso significativo con respecto a la buspirona en la escala de Hamilton-A (cuadro 7). Con dosis flexibles de Venlafaxina XR (75-225 mg/da, 28 semanas) se demostr la eficacia sostenida en 238 pacientes. Estos resultados sugieren que la venlafaxina es otro antidepresivo til en el tratamiento del TAG con o sin sntomas depresivos. El milnacipran demostr su utilidad para la depresin, pero an faltan estudios controlados especficos para el TAG. Evidenci efectividad en los sntomas de ansiedad en la escala de depresin de Hamilton (cuadro 8)(Ver pgina 113). La mirtazapina se caracteriza por su buen efecto sedativo en pacientes con depresin mayor y ansiedad.

98

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

Buspirona. La investigacin de nuevos agentes para superar los obstculos planteados por las BZD condujo a numerosas estudios con agentes serotoninrgicos con accin agonista parcial sobre el receptor 5-HT1a. En los primeros aos de su utilizacin, a mediados de los 80, la buspirona demostr algunos resultados alentadores en el tratamiento del TAG. Su inicio de accin se manifiesta a las 2 3 semanas de su utilizacin y con buena aceptabilidad. No interacta con el alcohol y no presenta sntomas de dependencia o abstinencia. Se la indica en dosis iniciales de 10-15 mg y puede ser aumentada hasta 60 mg/da en 2 3 tomas diarias segn el caso. Estudios posteriores hallaron resultados controversiales en cuanto a la eficacia de la buspirona. Esto fue ms notorio an en pacientes que haban utilizado previamente BZD.

6.
Placebo

Utilidad de la Paroxetina, en la disminucin de los puntajes de la escala de Hamilton de ansiedad, a las 8 semanas de tratamiento 1 sem. 2 sem. 3 sem. 4 sem. 6 sem. 8 sem. 0 Disminucin escala HAM-A
Puntajes medios ajustados Ham-A

-2 -4 -6 -8 -10 -12 -14

Paroxetina 20 mg Paroxetina 40 mg

Bellew: 153th. Meeting American Psychiatric Association, Chicago 2000.1

7.

Utilidad de la Venlafaxina XR y la Buspirona, en la disminucin de los puntajes de la escala de Hamilton de ansiedad, a las 8 semanas de tratamiento en el TAG
Placebo (n=98) Buspirona 30 mg (n=93) Venlafaxina XR 75 mg (n=87) Venlafaxina XR 150 mg (n=87)

3,0 2,6 2,2 1,8 1,4 1,0 0 1 2 3

* P<0,05; 75 y 150 mg en comparacin con placebo P<0,05; 150 mg en comparacin con la buspirona
Davidson: J Clinical Psychiatry 60: 528-535, 1999.

* *
4 5

*
6 7

*
8

Semanas de tratamiento

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

99

Otros agentes. La Hidroxizina, tiene accin antihistamnica a travs del bloqueo de receptores H1. Tiene una importante accin ansioltica con buena tolerancia lo que la convierte en otra alternativa teraputica en algunos casos de TAG. Los antipsicticos convencionales y atpicos, en dosis bajas, han sido muchas veces utilizados como ansiolticos, pero la informacin especfica para el TAG es limitada Los inhibidores de la monaminooxidasa (Imao) han sido profusamente evaluados en otros trastornos de ansiedad como el pnico y la fobia social. En el caso del TAG no ha sido tan estudiado La alta comorbilidad con depresin y otros desrdenes de ansiedad son puntos clave a considerar en el momento de seleccionar una droga o la combinacin de diferentes mecanismos de accin. Como ocurre con otros trastornos de ansiedad, el tratamiento psicofarmacolgico actual del TAG incluye frmacos antidepresivos como teraputica de primera eleccin. Las benzodiazepinas siguen siendo de utilidad especial-

8.
Estudio multicntrico

Estudio multicntrico comparativo entre Milnacipran Vs. IRSS

596 pacientes: 247 Milnacipran (50-100 mg) 249 Fluoxetina (20 mg), Fluvoxamina (100mg/d) Duracin: 6-12 semanas E. Hamilton: + 25 70 Resultados Eficacia Milnacipran mejores resultados que los Irss en las Escalas de Hamilton y Montgomery-sberg que los IRSS Efectos secundarios Irss: nuseas,ansiedad, tr. gastrointestinales Milnacipran: cefaleas, sequedad de boca, disuria
Lpe Ibor J., International Cl. Pharmcacology, 1996,11: 41-46

Irss Milnacipran

60 50 40 30 20 10 0 Respuesta Remisin

100

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

mente como tratamiento inicial e idealmente a corto plazo. En relacin al tiempo de tratamiento no estn an establecidos criterios claros en cuanto a la extensin del mismo. La utilizacin de criterios de respuesta y remisin sintomtica han entrado en consideracin recientemente y son los que pueden orientar la administracin del tratamiento psicofarmacolgico. En cuanto a los trastornos de ansiedad suele considerarse como respuesta teraputica a la reduccin de hasta 50% del puntaje de la escala de HamiltonAnsiedad. Esto se correlaciona, en la clnica, con la mejora o reduccin de los sntomas principales detectadas en la consulta inicial. El concepto de remisin exige que la reduccin del puntaje en la escala de Hamilton-Ansiedad, sea an mayor, es decir menos de 7-10 puntos con la desaparicin de los sntomas principales y la recuperacin de la funcionalidad del paciente. Otros consideran que un paciente en remisin debe ser indistinguible de un sujeto sano. Remisin sera entonces lograr disminuir los niveles de ansiedad crnica. Los conceptos de remisin y respuesta son tiles en la clnica a los efectos de la orientacin de las estrategias teraputicas.

Bibliografa
1. Neziroglu, F.; Anemone, R.; Yaryura-Tobias, J. A.: "Onset of obsessivecompulsive disorder in pregnancy", American J Psychiatry, 149: 947-950, 1992. 2. Einarson, A.; Fatoye, B.; Sarkar, M. y col.: "Pregnancy Outcome Following Gestational Exposure to Venlafaxine: A Multicenter Prospective Controlled Study", American J Psychiatry 158: 1728-1730, 2001. 3. Wisner, K. L.; Zarin, D. A. y col.: "Risk- Benefit Decision Making for Treatment of Depression During Pregnancy", American J Pyschiatry 157: 1933-1940, 2000. 4. Wagner, K. D.; Berenson, A. y col.: "Attributional Style and Depression in Pregnant Teenagers". American J Psychiatry 155: 1227-1233, 1998. 5. Abernethy, V.; Robbins, D. y col.: "Identification of women at risk for unwanted pregnancy", American J Psychiatry 132: 1027-1031,1976. 6. George, D. T.; Ladenheim, J. A.; Nutt, D. J.: "Effect of pregnancy on panic attacks". American J Psychiatry 144: 1078-1079, 1987. 7. Bloch, M.; Schmidt, P. J. y col.: "Effect of Gonadal Steroids in Women With a History of Postpartum Depression", American J. Psychiatry 157: 924-930, 2000.

Tratamiento farmacolgico de la cormobilidad de los trastornos por ansiedad y depresin

101

8. Deater-Deckard, K.; Pickering, K. y col.: "Family Structure and Depressive Symptoms in Men Preceding and Following the Birth of a Child", American J Psychiatry 155: 818- 823, 1998. 9. Fernndez, L.; Moizeszowicz, J.; Myriam, M.: "Psicofarmacologa en los Trastornos relacionados con el ciclo sexual femenino. Sndrome premenstrual, embarazo y puerperio" en Moizeszowicz, J., Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas, Buenos Aires, Paids, 1998. 10. Steiner, M.; Yonkers, K.A.: "Personality Disorders" en Eriksson, E., Mood Disorders In Woman , 23: 399- 413, 1998. 11. Rickels, K.; Pollack M.; Sheehan, D.; Haskins, J.: " Eficacia de venlafaxina de liberacin prolongada en pacientes deprimidos con TAG", American J Psychiatry 157: 968-974, 2000. 12. Nutt, D.; Argyropoulos, S.; Forshall, S.: "Pharmacological treatment of GAD" en "GAD: diagnosis, treatment and its relationship to other anxiety disorders", Martin Dunitz LTD, London, 1998. 13. Ballenger, J. "Treatment of Anxiety Disorders to Remission", Journal Cl Psychiatry 62 (suppl 12): 5-9, 2001. 14. Bellew, K.; McCaffery, J.; Iyengar, M.: "Short-term efficacy of paroxetine in GAD: a double blind, placebo controlled trial", 153th. Meeting American Psychiatric Association, Chicago 2000. 15. Davidson, J.; Dupont, R.; Hedges, D.: "Efficacy, safety and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with GAD", J Clinical Psychiatry 60: 528-535, 1999. 16. Davidson, J.: "Pharmacotherapy of GAD", J Clinical Psychiatry, 62 (suppl. 11): 46-50, 2001. 17. Tignol, J; Pujol-Domenech, J. y col. : "Double blind study of the efficacy and safety of milnacipran and imipramine in elderly patients with mayor depressive episode", Acta Psychiatrica Scandinavica 97: 157-165, 1998 18. Lopez-Ibor, J.; Guelfi, J.D. y col.: "Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in mayor depression", International Cl Psychophramaology, 11 (suppl 14): 41-346, 1996. 19. Fawcett, J; Barkin, R. L.: "A meta-analysis of eight randomized, double blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with mayor depression and symptoms of anxiety", J Clinical Psychiatry 59: 123-127, 1998

7. Antidepresivos duales
P
A T R I C I A

R I E D E R

Es conocido que los tricclicos inhiben la recaptacin de noradrenalina (NA) y de serotonina (5-HT), pero de diferentes formas. Los antidepresivos derivados de las aminas secundarias como la Desipramina y la Nortriptilina son potentes inhibidores de NA. En cambio, las que deriva de las aminas terciarias como la Imiprimina y la Amitriptilina, pero en especial la Clomipramina, tienen efectos significativos sobre la inhibicin de la recaptacin tanto de la serotonina como de la noradrenalina, por lo que slo a stas ltimos pueden considerarse antidepresivos duales dentro del grupo de antidepresivos tricclicos. Siempre en la bsqueda de menores efectos adversos, la evolucin psicofarmacolgica pas de los tricclicos clsicos a los inhibidores de selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS), que poseen un mecanismo selectivo, como es la recaptacin de serotonina y, por lo tanto menores efectos adversos. La aparicin de los nuevos antidepresivos duales marc un retorno a los antiguos mecanismos "sucios" o mixtos, por actuar stos sobre varios neurotransmisores, en especial 5-HT/NA. Pero a diferencia de los tricclicos son mejor tolerados, ya que no actan indiscriminadamente sobre todas los receptores. Ello implica una equivalente eficacia teraputica con los IRSS, pero con un perfil menor de efectos secundarios hasta la fecha Los tricclicos, si bien actan sobre la recaptacin de NA y de 5-HT, tambin tienen efecto sobre receptores postsinpticos, responsables del perfil de efectos adversos como son las acciones sobres los receptores alfa-bloqueantes, antihistamnicos y anticolinrgicos. Para algunos autores permanece an hoy abierta la controversia, si la selectividad farmacolgica sobre un slo mecanismo de accin, presenta una eficacia mayor o por el contrario al dejar de actuar sobres otros neurotransmisores conlleva a una prdida de eficacia, sobre todo en una poblacin especfica, que son los pacientes graves, resistentes, severamente deprimidos, que aparentemente tiene numerosos alteraciones en varios sistemas de neurotransmisin. Surge entonces, especialmente en el tratamiento de los pacientes ms gravemente deprimidos, el inters por los antidepresivos de accin dual, que

104

Antidepresivos duales

remeda el mecanismo "sucio o mixto" de los antiguos antidepresivos convencionales.

Estudios sobre eficacia de los Antidepresivos Duales

En 1986 en Dinamarca, se realiz un estudio doble-ciego, multicntrico, en 114 pacientes internados en el hospital, con un puntaje en la escala de depresin de Hamilton, de 18 puntos mayor. Se compar la eficacia del tratamiento entre Citalopram (40 mg/da) y Clomipramina (150 mg/da). Luego de 5 semanas de tratamiento, la remisin fue del 60% en los pacientes tratados con Clomipramina y del 30% con Citalopram. El mismo grupo dans continu con estas investigaciones, y en 1990 compararon en un estudio similar a la Paroxetina (30 mg/da) con la Clomipramina (150 mg/da), con resultados similares: 60% de remisin en los pacientes tratados con Clomipramina y 20 % con Paroxetina (1, 2). Varios estudios clnicos de metaanlisis comparativos parecen mostrar evidencias de una superioridad de los antidepresivos tricclicos sobre los IRSS en los pacientes internados, de mayor gravedad, con altos puntajes en las escalas de depresin. Anderson y Tomenson (3), en 1994, publicaron un metaanlisis de 55 estudios clnicos que mostraban una ventaja estadsticamente significativa de los tricclicos en comparacin con los IRSS. En ese subgrupo de pacientes graves, en 1998, Anderson (4), publica un segundo metaanlisis sobre 25 estudios clnicos que confirman estos hallazgos. Los tricclicos eficaces fueron la Clomipramina y la Amitriptilina, pero no la Desipramina (de efecto predominantemente noradrenrgico), lo que sugera, que para lograr estos resultados en pacientes internados, era necesario la accin dual sobre recaptacin de NA y 5-HT. Otros estudios de eficacia son los realizados por Nierenberg en 1994, en 84 pacientes resistentes a varios IRSS ensayados previamente, de los cuales el 33% respondi a la Venlafaxina (150-450 mg /da) (5). Otro estudio de Fava en 2001, muestra que en 103 pacientes resistentes a IRSS, el 48% respondi a Mirtazapina (15-45 mg /da) (6).

Estudios sobre Deplecin de Monoaminas

Otra manera de investigar el rol de los neurotransmisores NA y 5-HT en la

Antidepresivos duales

105

regulacin del humor fueron los estudios realizados por Delgado y colaboradores en 1990-1996, sobre el efecto de la deplecin de monoaminas centrales. Realizaron dos tipos de estudios (7, 8). A un grupo de pacientes deprimidos, que haban sido tratados exitosamente con antidepresivos, se les administr a-metilparatirosina (aminocido que produce una deplecin rpida y transitoria de NA de las terminales sinpticas) y se observ la reaparicin de los sntomas depresivos: recayeron con depresin el 80% de los pacientes tratados con Desipramina (NA-selectivo), pero slo el 18% de los tratados con IRSS (Fluoxetina o Sertralina). Al otro grupo al que se les administr una dieta libre en Triptfano (aminocido, precursor de 5-HT), la recada en la depresin fue al revs: 7% en los pacientes tratados con Desipramina y 53% en los pacientes tratados con IRSS. Como conclusin se puede afirmar que: 1) Los efectos antidepresivos de la Desipramina requieren solamente de la activacin de las vas noradrenrgicas centrales 2) Los efectos antidepresivos de los IRSS requieren solamente la activacin de las vas serotoninrgicas centrales. Habra dos vas paralelas, de NA y de 5-HT, cuya activacin, por parte de los antidepresivos conduce, a una respuesta teraputica. Existen importantes interacciones sinpticas entre los sistemas serotoninrgi-

1.

Relacin de la neurotransmisin normal con las conductas

Tolerancia al estrs
Serotonina Control de los impulsos Lbido Apetito Agresividad Serotonina Humor MODULACIN Cognicin Placer Tendencias Motricidad Noradrenalina Energa Atencin

ACTIVACIN

106

Antidepresivos duales

cos y noradrenrgicos. Por ejemplo, es conocido que la NA liberada de las terminaciones noradrenrgicas a nivel del ncleo del rafe, activa en forma excitatoria a los receptores a1 de las neuronas serotoninrgicas, facilitando la trasmisin serotoninrgica. A su vez, la liberacin de 5-HT modula inhibitoriamente, a travs de receptores 5-HT2 a las neuronas noradrenrgicas del ncleo del Locus coeruleus. Esto parece indicar que existe una relacin sinrgica entre ambos sistemas de neurotransmisores. Si bien la funcin de los sistemas noradrenrgicos y serotoninrgicos es sumamente compleja, algunos autores han intentado correlacionar los neurotrasmisores, dopamina, noradrenalina y serotonina con distintos aspectos de

2.

Relacin de la serotonina (5-HT) y noardrenalina (NA) con los sntomas depresivo

5-HT
Sntomas Relacionados: Agitacin Prdida del apetito Libido disminuida (anorgasmia) Pensamientos Suicidas Agresividad Irritabilidad

5-HT/NA
Sntomas Relacionados: Humor depresivo Prdida de inters y placer Trast. del sueo Sentimientos de culpa Desinters Ansiedad Pesimismo

Sntomas Relacionados: Prdida de Concentracin Retardo motor Prdida de energa Lasitud Cansancio Desinters por su aspecto e higiene

NA

3.

Comorbilidad entre Depresin y Trastornos de Ansiedad (I)

La Depresin Mayor va precedida a lo largo de la vida por: GAD: Fobia social: Pnico: 65% 63% 22%

Fava, British J. Psychiatry 2000; 168: 17-30.

Antidepresivos duales

107

la conducta normal, as como existen hiptesis sobre cmo la deficiencia de estos neurotrasmisores incide en los diferentes sntomas. En el cuadro 1 aparecen las conductas relacionadas predominantemente con la funcin serotoninrgica, dopaminrgica y noradrenrgica. Conductas que dependen de la activacin de dos sistemas simultneamente y finalmente el humor y la cognicin en las que intervendran los tres sistemas de monoaminas. En el cuadro 2 aparecen los sntomas resultantes de una disminucin predominante de la funcin serotoninrgica: ansiedad, irritabilidad, impulsividad, (bajo control de impulsos); una disminucin predominante de la funcin noradrenrgica: apata, fatiga, anhedonia, hipersomnia (disminucin de la acti-

4.
Depresin Mayor reportaron: Ansiedad: Fobia social: GAD: Agorafobia: Pnico:

Comorbilidad entre Depresin y Trastornos de Ansiedad (II) Pacientes, a lo largo de la vida, con Pacientes a lo largo de la vida con:

58.0% 27.1% 17.2% 16.3% 9.9.%

Ansiedad: Fobia social: GAD: Agorafobia: Pnico:

29.5% 29.4% 47.8% 33.3% 40.8%

Kessler, British J. Pscyhiatry 1996, 168: 17-30.

reportaron Depresin Mayor

5.

Antidepresivos Duales Clasificacin por su mecanismo de accin

SNRI : Inhibidor Recaptacin Serotonina-Noradrenalina Venlafaxina, Milnacipran, Duloxetina (experimen.) NaSSA:Antidep Especfico Noradrenrgico-Serotoninrgico Mirtazapina

Fava, British J. Psychiatry 2000; 168: 17-30.

108

Antidepresivos duales

vacin) y cuando estn involucradas ambas funciones (5-HT/NA): pacientes ms graves, resistentes, que presentan sntomas relacionados con ambos sistemas. La comorbilidad con la ansiedad empeora la depresin y en la actualidad los cuadros mixtos son los ms comunes (cuadros 3 y 4) (22).

Clasificacin de los Antidepresivos

Una clasificacin adecuada de los antidepresivos, es por los mecanismos de accin de corto plazo: por su selectividad (de entre todos los mecanismos pertinentes, su accin primaria es en uno slo de ellos) y por su especificidad (tienen frmaco-dinamismos pertinentes a la accin antidepresiva) (cuadro 5) (21). Durante la dcada siguiente al descubrimiento de los primeros antidepresivos se sintetizaron un gran nmero de compuestos qumicamente relacionados, es decir tambin "sucios", induciendo cambios menores en la estructura molecular dibenzazepnica y lanzando al mercado anlogos de los primeros tricclicos y sus metabolitos secundarios demetilados (Desipramina, Nortriptilina, etc.). Los tricclicos por un lado tienen mecanismos pertinentes a la accin antidepresiva, como por ejemplo el bloqueo de la recaptacin de noradrenalina (NA) y/o de serotonina (5-HT). Por contra, tambin tienen acciones que no son pertinentes a su clase, no tienen relacin con sus propiedades antidepresivas, fundamentando ms bien los efectos colaterales. El antidepresivo es especfico cuando slo tiene frmaco-dinamismos pertinentes a la accin antidepresiva. No acta en receptores que conducen a acciones no antidepresivas, como por ejemplo del bloqueo del receptor H1, que induce sedacin. Es selectivo cuando, de entre todos los mecanismos pertinentes, su accin primaria es en uno slo de ellos, por ejemplo el bloqueo de la recaptacin de noradrenalina (es, en este caso, selectivo para ese neurotransmisor). Los tricclicos clsicos actan sobre mltiples receptores. Adems de una inhibicin variable sobre la recaptacin de NA 5-HT, se destaca el bloqueo de los receptores histamnico (H1), alfa-1 adrenrgico, muscarnico (M1) y de los canales rpidos de sodio. El bloqueo del H1 est relacionado con el aumento de peso, la sedacin, la somnolencia y la hipotensin. La interferencia con el alfa-1, puede producir hipotensin postural, taquicardia refleja, mareos, sedacin y somnolencia.

Antidepresivos duales

109

El bloqueo del receptor M1, origina los llamados efectos anticolinrgicos, por lo que aparece boca seca, visin borrosa, constipacin. Puede acarrear taquicardia sinusal y retencin urinaria, empeorar el glaucoma de ngulo estrecho, sumando adems la posibilidad de inducir delirium, hecho particularmente frecuente y grave en las personas aosas. Adems, comenzando a partir de concentraciones apenas superiores a los niveles plasmticos teraputicos, se inicia el efecto de bloqueo de los canales rpidos de sodio de las clulas excitables, entre las cuales estn las clulas de Purkinje, sistema especializado que conduce el impulso de la contraccin a travs del msculo cardiaco. La perturbacin inducida en estas clulas produce una demora en la conduccin intraventricular, lo cual a su vez resulta en la aparicin de arritmias que pueden ser fatales. Tambin se le llama efecto quinidnico y define a los antiarrtmicos de clase IA. Esta accin farmacodinmica determina la letalidad en sobredosis, por detencin del msculo cardaco. El bloqueo de receptores como el 5-HT2 o el 5-HT3 puede considerarse como otras acciones no pertinentes. As considerados, los frmacos tricclicos clsicos son drogas ni especficas ni selectivas, que como consecuencia de acciones sobre mltiples receptores tienen un perfil clnico caracterizado por las siguientes acciones colaterales comunes: a) anticolinrgicas, b) quinidnicas, c) sobre el apetito (hiperorexia), d) sobre la actividad miocrdica y circulatoria (hipotensin ortosttica), e) con mayor ndice de letalidad por sobredosis f ) grado variable de sedacin o estimulacin Los miembros de este grupo pueden tener caractersticas sedativas, activantes o intermedias que no son puras o prototpicas, ya que tambin dependen de la susceptibilidad del paciente. No resulta imposible que un antidepresivo sedante, como la Amitriptilina, pueda engendrar ansiedad e inquietud en un paciente susceptible a dicho efecto. Una primera clasificacin de los antidepresivos los divide en dos grandes grupos: los IMAO y los NO-IMAO. El advenimiento de nuevas molculas cada vez ms diversas complic an ms su clasificacin, pero sin embargo, el uso clnico cotidiano siempre sigui diferenciando entre aquellas drogas que son IMAO y las que no la son.

110

Antidepresivos duales

La clasificacin de los antidepresivos NO-IMAO, desde el punto de vista de sus mecanismos de accin, sera la siguiente: 1) Tricclicos clsicos, tpicos o convencionales 2) De segunda generacin (Trazodone, Mianserina) 3) Selectivos y especficos a. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (IRSS: Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina) b. Inhibidores selectivos de la recaptacin de dopamina (IRDS: Amineptino, Bupropin) c. Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina (IRNA: Reboxetina) 4) De acciones combinadas o duales a. No selectivos y especficos (Venlafaxina, Milnacipran) b. Selectivos y no especficos (Nefazodone) c. No selectivos y no especficos (Mirtazapina) 5) De accin serotoninrgica no convencional (Tianeptina)

Antidepresivos duales
Aqu nos referiremos a los de tipo "dual", que se caracterizan por su accin sobre los sistemas noradrenrgico y serotoninrgico . Se trata de sumar acciones antidepresivas, no selectivas: antidepresivos "duales", tienen efecto inhibitorio sobre la recaptacin de serotonina y de noradrenalina, en forma simultnea. La Venlafaxina y el Milnacipran son especficos, es decir no presentan efectos no pertinentes, mientras que la Mirtazapina carece de especificidad. Se busc una eficacia mayor en relacin con los IRSS, diseando frmacos que tuvieran accin sobre ms de un sistema monoaminrgico. La Mirtazapina tambin es un antidepresivo dual, pero menos selectiva y noespecfica. Al ser frmacos especficos, se espera que no produzcan los efectos colaterales propios del bloqueo de receptores muscarnicos, histamnicos y alfa-adrenrgicos. Se encuentran en proceso de desarrollo drogas especficas que inhiban la recaptacin de serotonina y noradrenalina (duloxetina); serotonina y dopamina (banzinaprina); de noradrenalina y dopamina, y de las tres simultneamente (indatralina, diclofensin, napamezol, etc).

Antidepresivos duales

111

De esta manera, con los antidepresivos duales se espera lograr una eficacia similar a la de las aminas terciarias, pero con un perfil de tolerabilidad y seguridad ms similar a los IRSS. Venlafaxina La Venlafaxina, es una feniletilamina, que se desarroll a partir de la bsqueda de compuestos capaces de inhibir el sitio de fijacin (binding) de la [3H]Imipramina marcada de forma radiactiva, en la corteza de ratas (que corresponde al transportador de serotonina en la recaptacin). En los estudios preclnicos, la Venlafaxina fue identificada como un nuevo e interesante compuesto, con actividad antidepresiva y pocos efectos adversos y con una probable mayor rapidez de inicio de accin. Los estudios in vitro mostraron, que la Venlafaxina y su metabolito activo la O-desmetilvenlafaxina (ODV), inhiben en forma selectiva la recaptacin de serotonina y de noradrenalina y en mucho menor grado la de dopamina). No tiene efectos sobre los receptores muscarnicos, alfa-adrenrgicos, histamnicos y sobre las MAO. Al no inhibir los canales rpidos de sodio ni otros receptores tiene seguridad en sobredosis, habindose reportado la ingesta de ms de 6750 mg sin consecuencias mortales. Algunos estudios actuales de metaanlisis parecen demostrar una eficacia superior de la Venlafaxina en comparacin con otros antidepresivos, con una tasa de respuesta del 74% (9-10). Tambin en 8 estudios recientes en los que se compar a la Venlafaxina con diferentes IRSS, se comprob una mayor posibilidad de lograr la remisin (HAM-D < 7) con la Venlafaxina, la cual ocurri 1-2 semanas antes que con los IRSS (11). La remisin incompleta es un fuerte predictor de recadas, por lo que este dato es muy importante en el largo plazo. Tambin ha resultado til en los pacientes severos e internados. Ha sido ensayada tambin en forma abierta en una poblacin de pacientes resistentes a tres tratamientos previos ms, al menos una potenciacin, con un 30% de mejoras, porcentaje remarcable en una poblacin seleccionada por ese grado de resistencia. Farmacocintica. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal luego de su administracin oral, presenta un extenso primer paso heptico, utilizando el sistema P450 2D6 y 3A3/4, para su biotransformacin. La unin a protenas es del 27% para la Venlafaxina y del 30% para la ODV. La vida media de la Venlafaxina es de 4 hs y de la ODV es de 10 hs., por lo que la presentacin

112

Antidepresivos duales

original de liberacin inmediata, deba administrarse en tres tomas para mantener un nivel plasmtico adecuado. Actualmente existe una presentacin de liberacin retardada (XR), cuya absorcin es ms lenta (9 a 21 hs), que se administra en una toma nica, siendo la formulacin ms utilizada. Mecanismo de Accin. La Venlafaxina y su metabolito activo inhiben la recaptacin de noradrenalina y serotonina. Se desconoce la relevancia, que para su efecto antidepresivo, pueda tener la dbil accin sobre la recaptacin de dopamina. Algunos datos parecen mostrar un inicio ms rpido de su accin, cuando se pudo incrementar rpidamente las dosis a 200-375 mg/da, diferencindose estadsticamente del placebo, ya en la primer semana de tratamiento. A dosis de inicio (75 mg) su perfil de efectos adversos no difiere del de los IRSS, pues a esa dosis su accin sobre el transportador de NA es despreciable. La Venlafaxina, a dosis bajas bloquea predominantemente la recaptacin de serotonina, mientras que a dosis ms altas, se agrega el efecto bloqueante sobre la recaptacin de noradrenalina, y presenta entonces una definida curva dosis-respuesta. Los efectos colaterales de tipo noradrenrgico se hacen presentes especialmente a partir de los 225 mg. De modo que se comporta como un IRSS a dosis bajas y a dosis altas tiene caractersticas duales. Presenta una curva dosis-respuesta sigmoidea. La magnitud de su efecto aumenta desde los 75 a los 225 mg, tendiendo luego a estabilizarse o decrecer. Efectos secundarios. Toxicidad. Debido a su poca afinidad por los receptores muscarnicos, alfa-adrenrgicos e histamnicos, no produce efectos anticolinrgicos, sedacin ni hipotensin ortosttica. A diferencia de los que ocurre con los IRSS, que presentan una curva dosisrespuesta plana, se observa con Venlafaxina, una mejor respuesta con dosis ms altas (225 mg/da), en aquellos pacientes que no responden o lo hacen parcialmente con dosis iniciales bajas (75 mg /da). Esto estara de acuerdo conque a la inhibicin de recaptacin de serotonina, se agregara la inhibicin de recaptacin de noradrenalina. A dosis bajas iniciales (75 mg/da), los efectos adversos son similares a los IRSS (a estas dosis es un potente inhibidor de recaptacin de serotonina), siendo los ms comunes nuseas, anorexia, vmitos, mareos, somnolencia y disfunciones sexuales (anorgasmia y retraso eyaculatorio). A dosis ms altas (225 mg/da), aparecen efectos adversos dependientes del bloqueo de recaptacin de noradrenalina: hipertensin arterial diastlica, temblor, sudoracin y vrtigo.

Antidepresivos duales

113

La hipertensin arterial suele aparecer dentro de los 2 meses de estabilizacin a una dosis dada, por lo que es el perodo en que se deben extremar las precauciones. Alrededor del 3-13% de los pacientes present esta complicacin: Muchas veces pudo manejarse con el agregado de un antihipertensivo, cuando los pacientes permanecan con Venlafaxina, ya que sus cuadros depresivos haban respondido bien a este frmaco pero no a otros antidepresivos. Menos del 1% de los pacientes debi discontinuar el tratamiento. En promedio se observ un aumento de 10 mm Hg en pacientes que superaron las dosis de 225 mg/da. En todos los casos se trat de enfermos con depresin mayor, cuya vulnerabilidad a los trastornos cardiovasculares es mayor. En pacientes con trastornos de ansiedad generalizada el promedio de aumento de la presin arterial fue del 0,4%. Los pacientes hipertensos o con trastornos cardiovasculares fueron excluidos de los estudios preliminares, y no estara recomendada en estos casos. Algunos de los sntomas adversos (nuseas y vrtigo), suelen disminuir con la continuacin del tratamiento. Algunos efectos adversos parecen no ser dosis dependientes: nerviosismo, constipacin, boca seca, visin borrosa, cefaleas. Se han reportado 14 casos de ingesta intencional de altas dosis (hasta 6750 mg), con recuperacin total y sin secuelas posteriores. Interacciones medicamentosas. La Cimetidina puede inhibir el primer paso heptico de la Venlafaxina, pero aparentemente no se requieren ajustes de dosis. En un estudio con 12 voluntarios sanos a los que se administr Venlafaxina con Litio, no se observaron interacciones de importancia como as tampoco con el Diazepam, ello demostrara, que no posee efecto sobre el P450 2C19. Dado que la Paroxetina y la Fluoxetina son potentes inhibidores del P450 2D6, y la Venlafaxina lo utiliza para su propia metabolizacin (forma la odesmetilvenlafaxina), pueden incrementarse los niveles de la Venlafaxina-madre con estas asociaciones. Tiene efectos mnimos sobre el CYP 2D6, siendo su potencia ms de 300 veces inferior a la de la Paroxetina. No parece inhibir el CYP 3A3/4, y sus efectos sobre 1A2 y 2C9 son mnimos. Hasta que se disponga de mayor experiencia in vivo, puede decirse que su potencial de interacciones farmacocinticas es bajo. Si bien no se conocen las consecuencias de esta interaccin, podran incrementarse los efectos adversos de la Venlafaxina, por lo que se recomienda es-

114

Antidepresivos duales

perar una semana, cuando se pasa de Paroxetina a Venlafaxina, y comenzar con un cuarto o mitad de la dosis usual, cuando se pasa de Fluoxetina a Venlafaxina, e ir incrementando lentamente la dosis, a medida que disminuyen gradualmente los niveles de Norfluoxetina (que es un metabolito de hasta 30 das de la Fluoxetina). La Venlafaxina puede aumentar su concentracin plasmtica en los pacientes que han estado recibiendo Fluoxetina. Las drogas que inhiben el P450 3A3/4 (ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina), tambin pueden interactuar, ya que el ODV es metabolizado por esta va. No se debe administrar en forma conjunta con IMAO, y el pasaje a Venlafaxina se debe hacer luego de 14 das luego de la discontinuacin del IMAO, ya que al igual que con los IRSS, se han descripto casos de sndrome serotoninrgico. Dosificacin. La Venlafaxina de liberacin inmediata debe ser administrada en 23 tomas diarias, mientras que la presentacin de liberacin prolongada (XR) puede administrarse en una toma nica y es mejor tolerada (menor efecto nauseoso). No se modifica su biodisponibilidad por las comidas. El rango de dosis es de 25 a 300 mg Se recomienda iniciar el tratamiento con 37,5 mg. Dependiendo de la tolerancia y el efecto clnico, puede incrementarse 75 mg cada 4 das hasta 225 mg /da. Algunos pacientes severamente deprimidos pueden requerir hasta 375 mg /da. Las acciones farmacolgicas de la Venlafaxina van a depender de la dosis, o sea a dosis bajas solamente inhibe recaptacin de serotonina, a dosis medias, alrededor de los 200-225 mg inhibe recaptacin de serotonina y de noradrenalina y a dosis elevadas de las tres monoaminas. Entonces, el perfil va a ir variando porque a dosis bajas es un IRSS, y recin en dosis medias a elevadas realmente se transforma en un antidepresivo dual Est indicado en los pacientes con depresin severa, hospitalizados, melanclicos y en pacientes que hayan sido resistentes a otros antidepresivos. Tambin ha sido aprobado su uso en el trastorno de ansiedad generalizada. Es frecuente la aparicin del sndrome de abstinencia por discontinuacin brusca de la Venlafaxina. Suele ocurrir a las 24/48 hs de suspendida, y el paciente se asusta y preocupa. Es necesario aclararle que no es una recada de la depresin, son sntomas diferentes. Se recomienda siempre disminuir lentamente la dosis. Tambin en pacientes con cirrosis e insuficiencia renal deben utilizarse menores dosis. No presenta interacciones a nivel del citocromo P450, lo que facilita la asociacin o el pasaje a y desde otras drogas.

Antidepresivos duales

115

Ventajas de la Venlafaxina: Curva dosis-respuesta con mayor eficacia a dosis mayores. Evidencias clnicas de inicio de accin ms rpido cuando se puede incrementar rpidamente la dosis a 300-375 mg /da. Evidencias de eficacia superior en pacientes internados. Evidencias de tasa de respuesta superior a otros antidepresivos. Evidencias de tasa remisin superior a otros antidepresivos. Escaso o nulo efecto sobre citocromos. Desventajas de la Venlafaxina: En dosis altas, aumenta el riesgo de la hipertensin arterial en pacientes vulnerables y propensos. Puede tener interacciones con el haloperidol. Posibles efectos cardacos en pacientes con dficit de CYP 2D6. Milnacipran El milnacipram es un nuevo antidepresivo dual. No tiene efectos anticolinrgicos, alfa-1 adrenrgicos o antihistamnicos significativos. Se caracteriza por tener una eficacia similar a los tricclicos, por presentar efectos combinados noradrenrgicos y serotoninrgicos, con el bajo perfil de efectos adversos de los IRSS. Se lo ha evaluado de manera especial en polaciones aosas con buen xito. En sujetos sanos entre los 66 y 80 aos de edad con diferentes tests psicofisilgicos sobre el comportamiento y la conducta en dosis de 100 mg/da, en comparacin con la amitriprilina. Se utilizaron diferentes pruebas psicomotoras, entre ellas las que mide la el punto de fusin visual crtico a estmulos luminosos intermitentes. Este procedimiento consiste en diferenciar los destellos que se pueden observar sobre una pantalla oscura. Se evala de esta manera la capacidad integrativa del sistema nervioso central. El umbral para la percepcim del destello intermitente como luz continua disminuye con la edad, la fatiga y la depresin. Este decremento de la deteccin a estmulos luminosis intermitentes indica una disminucin integral de proceso de informacin, que no existe en sujetos jvenes normales. Estos errores se pueden cuantificar a travs de un programa en el que se puede descartar el efecto entrenamiento, dado que se pueden programar los destellos lumninosos en distintas secuencias. El milnacipram demostr que no produca alteraciones en este test psicofisilgico y que inclusive lo mejoraba, en comparacin con la amitriptilina que produca un deterioro del mismo (18).

116

Antidepresivos duales

Farmacocintica. Tiene una vida media de 8 a 10 hs., con una dbil unin a protenas. La biodisponibilidad es del 85%, y presenta un mnimo metabolismo heptico, excretndose por orina sin cambios ni metabolitos activos. El pico plasmtico se alcanza en 2 horas. No se observan efectos sobre los citocromos por lo que presenta escasas interacciones medicamentosas Mecanismo de Accin. El Milnacipran es un inhibidor dual de la recaptacin de NA y 5-HT, que es independiente de la dosis (o sea que desde el inicio an en dosis bajas, acta sobre ambas monoaminas). No posee accin sobre los receptores muscarnicos, histamnicos, ni alfa-1 adrenrgicos ni sobre canales inicos. No tiene accin a nivel del citocromo P450 y se excreta el 60% sin cambios en orina por lo que sus interacciones son pobres. Puede administrarse a pacientes con dao heptico sin inconvenientes. En enfermos depresivos con insuficiencia renal la vida media del milnacipram puede incrementarse, por lo que se recomienda usar dosis menores. Efectos Adversos, Toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentemente observados son: vrtigo, sudoracin, boca seca, constipacin, nuseas, temblor, insomnio, taquicardia y en los hombres se ha descrito disuria (generalmente dosis
dependiente).

Por el momento no se han reportados muertes por sobredosis. Dosificacin. No es necesario ajuste de dosis en ancianos o en insuficiencia heptica. En insuficiencia renal se recomienda la mitad de la dosis. Se administra en dos tomas diarias, preferentemente con las comidas y el rango de dosis es de 25 a 200 mg /da. Se recomienda una titulacin gradual de la dosis: 25 mg 2 veces/da la primer semana; 50 mg 2 veces/da la segunda semana; para llegar a la dosis mxima de 100 mg 2 veces /da a la tercer semana. Estudios de Eficacia. Existen hasta el momento 3 ensayos doble-ciego comparativos con (438 pacientes), 9 ensayos comparativos con tricclicos (1047 pacientes) y 5 ensayos comparativos con IRSS (829 pacientes). En un estudio doble ciego realizado en 219 pacientes con depresin mayor, con una edad promedio de 74 aos, de varios centros europeos se compar Milnacipram con Imipramina. Se comprob que no afectaba la cognicin ni el aparato cardiovascular; no se presentaron trastornos anticolinrgicos (13).

Antidepresivos duales

117

En los estudios de eficacia comparativos con los tricclicos, el metaanlisis realizado por Kasper y col. 1996, sobre 7 estudios doble-ciego controlados con placebo, de Milnacipran vs. Imipramina y Clomipramina, se observ una eficacia teraputica equivalente y menores efectos adversos para el Milnacipran (12). Otro estudio, efectuado en pacientes ancianos (de 74 aos de edad promedio), doble ciego en comparacin con Imipramina mostr muy buena respuesta y tolerancia (cuadros 6 y 7) (13). Los estudios realizados en Japn en comparacin con Imipramina y Mianserina tambin mostraron eficacia equivalente con mejor tolerancia para el Milnacipran (14, 15). Existen varios estudios de eficacia del Milnacipran vs. diferentes IRSS. Se observ buena respuesta y en los pacientes ms graves, mejor respuesta que con los IRSS: 1996: Lpez Ibor: Milnacipran 100 mg vs. Fluoxetina 20 mg y Fluvoxamina 100 mg (cuadro 8) (16); 1998: Guelfi: Milnacipran 100 mg vs. Fluoxetina 20 mg (17); 2000: Rouillon: Milnacipran a largo plazo (76 semanas), comparativocon placebo, donde Milnacipran presenta menores readas (20) 2001: Sechter: Milnacipran 100 mg vs. Paroxetina 20 mg (19);

6.
- 219 pacientes de 65-90 aos:

Milnacipran eficacia clnica Vs. Imipramina (metodologa)

Estudio multicntrico doble ciego (Francia/Espaa) - 107 con imipramina, 112 pacientes con milnacipran - 32% de pacientes hospitalizados - 87% con enfermedades concomitantes: 50% cardiovasculares 30% gastrointestinales 32% reumticas Tratamiento concomitante con: ansiolticos 65% anti HPA 19% diurticos 18%
Tignol J., Acta Psychiatr. Scand., 1998; 97:157-165

118

Antidepresivos duales

7.
Imipramina Milnacipran

Milnacipran eficacia clnica Vs. Imipramina (Resultados)

8,9

Eficacia similar En el tem somatizacin de la ansiedad, existe una diferencia significativa a favor de milnacipran El milnacipran no presenta efectos sobre el rendimiento psicomotor, la funcin cognitiva y los efectos anticolinrgicos

Tignol J., Acta Psychiatr. Scand., 1998; 97:157-165

8.
20 mg/d- 100mg/d EFICACIA:

Milnacipran eficacia clnica Vs. IRSS (Resultados)

Estudio multicntrico en 596 pacientes, 6-12 semanas. 247 Milnacipran 50-100 mg/d; 249 Fluoxetina/fluvoxamina,

- Escala de Hamilton-D (disminucin del puntaje en un 50%): Milnacipran 64%; IRSS 50% de los pacientes - Escala de Hamilton-D (disminucin del puntaje a 7 puntos): Milnacipran 39%; Fluoxetina 28% de pacientes TOLERANCIA: - Similar tolerancia: - IRSS: nuseas, gastrointestinales, ansiedad - Milnacipran: cefaleas, sequedad de boca, disuria
Lpez Ibor J., International Cl. Pharmacology, 1996,11: 41-46

Antidepresivos duales

119

Ventajas del Milnacipran: En las dosis teraputicas inhibe la recaptacin tanto de NA como de 5-HT. No tiene efectos sobre receptores postsinpticos H1, M1, alfa-1 adrenrgico. Evidencias de eficacia superior en pacientes internados, con depresin severa. Por el momento no parece presentar efectos sobre el peso corporal, la presin arterial o la sexualidad. Nulo efecto sobre el CYP 450, por lo que no produce interacciones medicamentosas. Por el momento no se ha observado el sndrome de discontinuacin. Desventajas del Milnacipran: Aumenta levemente la frecuencia cardaca. Disminuye levemente la presin arterial. Puede producir si no se titula la dosis adecuadamente, disuria inicial. Est contraindicado en la hipertrofia benigna de prstata y en los digitalizados. Mirtazapina Se pueden combinar, una tercera posibilidad, a las dos anteriores: tener mecanismos teraputicos dobles, mientras se busca combatir los efectos colaterales dependientes de los mismos. De este modo est posicionada la mirtazapina o 6-azamianserina, derivada de la mianserina y la setiptilina. Tienen un mecanismo de accin no selectivo, porque bloquea el receptor alfa-2 presinptico, tanto en la terminal noradrenrgica como en la serotoninrgica (hteroreceptor). De manera que impide la inhibicin de la descarga del terminal NA y del 5-HT, a la vez, comportndose como medicamento dual. Tampoco es especfica, porque es bloqueante 5-HT2 y 5-HT3. Resulta entonces tanto noradrenrgica como serotoninrgica, con los efectos colaterales dependientes de serotonina, minimizados en virtud del bloqueo de los mencionados receptores, lo que permite una incidencia menor de sntomas tpicos de los IRSS. Este frmaco resulta prototpico de una nueva clase de antidepresivos llamados "NaSSA" (Noradrenergic and Serotonergic Specific Antidepressant). Es un compuesto piperazinoazepnico y, al igual que la mianserina, favorece la liberacin de noradrenalina, a travs del bloqueo de los autorreceptores alfa-2 presinpticos de las terminales noradrenrgicas y serotoninrgicas (anulando la inhibicin presinptica que producen estos receptores).

120

Antidepresivos duales

Lo que es ms importante para su accin dual, no interrumpe la estimulacin que las neuronas NA efectan sobre las 5-HT. Acta como antagonista de los heterorreceptores alfa-2 presinpticos, que se encuentran en las neuronas serotoninrgicas, favoreciendo la liberacin de 5HT. Presenta, adems, antagonismo sobre los receptores 5-HT1C, 5-HT 2, 5-HT3, y de los receptores histamnicos H1 y baja afinidad por los receptores 5-HT1A. No tiene accin sobre los receptores muscarnicos, ni presenta toxicidad cardaca. La prdida de la especificidad redunda en efectos que mejoran el perfil de acciones colaterales. Al bloquear los receptores 5-HT2 disminuye la posibilidad de activacin precoz ansiognica e insomnio, as como de efectos sobre la sexualidad. El bloqueo 5-HT3 inhibe las nuseas asociadas con el aumento de la serotonina en el espacio sinptico. La excepcin es que tambin es bloqueante H1, por lo que puede producir somnolencia y aumento de peso. Su eficacia ha sido demostrada en estudios comparativos doble- ciego, tanto contra placebo como contra drogas activas con y sin control placebo simultneo. Un metaanlisis reciente sobre 5 estudios versus Amitriptilina que comprenda a un 60% de internados (364 vs. 368 pacientes). no mostr diferencias de eficacia entre ambos antidepresivos. Farmacocintica. Se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal, luego de su administracin oral, siendo su biodisponibilidad del 50%. La presencia de comida tiene escaso efecto en su absorcin. La vida media es de 20-40 hs. lo que permite dosificarla una vez por da, el estado de equilibrio se alcanza a los 3-5 das. Circula unida a protenas en un 85%. Se metaboliza en hgado, por desmetilacin y oxidacin, seguido de conjugacin. Utiliza los sistemas P450 2D6 y P450 1A2 para la formacin de los hidroximetabolitos, y el sistema P450 3A4 para la formacin de los desmetil y N-oxido metabolitos. El nico metabolito activo es la desmetil-mirtazapina (10 veces menos potente que la droga madre). Se excreta por orina, y tanto la insuficiencia renal como heptica disminuyen el clearance y aumentan la vida media de la mirtazapina. La farmacocintica es lineal en el rango de dosis hasta 80 mg Mecanismo de accin. Produce un incremento de la neurotransmisin noradrenrgica y serotoninrgica (va 5HT1). Bloquea los receptores 5-HT2 (impidiendo la ansiedad, agitacin, insomnio

Antidepresivos duales

121

y disfunciones sexuales, mediados por los mismos) y el 5-HT3 (no produce nuseas ni vmitos). La neurotransmisin noradrenrgica, modulada por los receptores alfa-2 adrenrgicos presinpticos (autorreceptores alfa-2), se inhibe cuando estos receptores son estimulados por la noradrenalina. La mirtazapina, bloquea estos autorreceptores (bloqueo de la inhibicin), con lo que se incrementa la liberacin de NA, incrementndose subsecuentemente la neurotransmisin noradrenrgica. La neurotransmisin serotoninrgica se incrementa a su vez por: Va de los receptores alfa-1 adrenrgicos: las neuronas noradrenrgicas controlaran la frecuencia de los disparos de las neuronas serotonrgicas, mediante receptores alfa-1 postsinpticos, localizados en el cuerpo de las neuronas serotonrgicas. La estimulacin de estos receptores generara un aumento en la frecuencia de los disparos. La neurotransmisin noradrenrgica est incrementada (por bloqueo de los receptores alfa-2 presinpticos), lo que lleva a un incremento en la frecuencia de los disparos de las neuronas serotoninrgicas. Como la Mirtazapina posee escasa afinidad por los receptores alfa-1, no bloquea esta accin (a diferencia de la mianserina que es bloqueante alfa-1. Va de los receptores alfa-2 heterorreceptores: el bloqueo de estos receptores presinpticos del terminal serotonrgico, impide el efecto inhibitorio de la noradrenalina sobre la liberacin de serotonina, incrementndose pues la liberacin de 5-HT. Va de la estimulacin especfica de los receptores 5HT 1 postsinpticos: los efectos de la serotonina estn mediados por diferentes subtipos de receptores postsinpticos. La Mirtazapina bloquea los subtipos 5-HT2 y 5HT3 (relacionados con efectos adversos), y la serotonina aumentada acta sobre el receptor 5-HT1 (relacionado con el efecto antidepresivo y ansioltico) (6, 11). Efectos Adversos. Toxicidad. Durante los ensayos clnicos realizados en alrededor de 2800 pacientes, no se presentaron efectos anticolinrgicos ni cardiotxicos. Los efectos adversos ms comunes fueron: mareos, boca seca, sedacin, somnolencia, aumento del apetito y del peso. Puede ocurrir tolerancia a los efectos sedativos (que estaran relacionados con el bloqueo de receptores histamnicos H1). En los ensayos clnicos se reportaron 3 casos de neutropenia severa, que remi-

122

Antidepresivos duales

tieron al suspender la medicacin y 10 casos de sobredosis (4 pacientes ingirieron ms de 315 mg y un paciente ingiri 900 mg) cuya recuperacin fue sin secuelas. En los estudios postmarketing la Mirtazapina ha sido utilizada en aproximadamente 13500 pacientes, sin ningn reporte hasta el momento de discrasias sanguneas. Interacciones medicamentosas. Presenta poca propensin para interacciones medicamentosas. Aunque no existen datos, se recomienda no asociar con IMAO. La biotransformacin es efectuada va CYP 2D6 y 1A2, formndose hidroximetabolitos; y va CYP 3A4 (desmetilacin y N - oxidacin). Interviniendo mltiples citocromos, la afectacin del metabolismo por otras drogas es poco factible. El nico metabolito activo es la desmetilmirtazapina (10 veces menos potente que la droga madre). Es un inhibidor muy dbil de los CYP 1A2, 2D6 y 3A4, ms de una orden de magnitud inferior a los IRSS. No se esperan interacciones farmacocinticas significativas, pero s farmacodinmicas, al ser un potente antihistamnico. Se excreta por orina, y tanto la insuficiencia renal como la heptica aumentan la vida media de la Mirtazapina. Dosificacin. Es conveniente iniciar el tratamiento con 15 mg en una sola toma nocturna. Luego de 4 das puede aumentarse a 30 mg. Dosis promedio: 15-45 mg. Dosis mxima: 60 mg /da. til en pacientes con depresin asociada con ansiedad, insomnio y prdida de peso. Ventajas de la Mirtazapina: til en pacientes con depresin asociada con ansiedad, insomnio y prdida de peso. Puede asociarse a IRSS y Venlafaxina para reducir las nuseas, vmitos, ansiedad, insomnio y disfunciones sexuales. Evidencias de eficacia superior en pacientes graves y refractarios. Nulo efecto sobre los citocromos. Desventajas de la Mirtazapina: Aumento de apetito y peso Sedacin y somnolencia diurnas

Antidepresivos duales

123

Bibliografa
1. Danish University Antidepressant Group. "Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study", Danish University Antidepressant Group, Psychopharmacology, 90: 131-138, 1986. 2. Danish University Antidepressant Group. "Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study", J Affect Disord 18: 2889-2999, 1990. 3. Anderson, I. M.; Tomenson, B. M.: "The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants", J Psychopharmacol 8: 238-249, 1994. 4. Anderson, I. M.: "SSRI versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability", Depress Anxiety 7 (Suppl 1):11-17, 1998. 5. Nieremberg, N.: "Venlafaxine for treatment-Resistant Unipolar Depression", J Clin Psychopharmcology 14: 419-423, 1994. 6. Fava, F.: "Efficacy and Safety of Mirtazapine in Major Depressive Disorder Patients After SSRI Treatment Failure: An Open-Label Trial", J Clinical Psychiatry 62: 413-421, 2001. 7. Delgado, P. L.; Charney, D. S.; Price, L. H. y col.: "Serotonin function and the mechanism of antidepressant action. Reversal of antidepressant-induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan", Arch General Psychiatry 47: 411-418, 1990. 8. Miller, H. L.; Delgado, P. L.; Salomon, R. M. y col.: "Clinical and biochemical effects of catecholamine depletion on antidepressant-induced remission of depression", Arch General Psychiatry 53: 117-128, 1996. 9. Smith, D.; Dempster, C. y col.: "The efficacy and tolerability of venlafaxine compared with other antidepressants in depression: a meta-analysis", J Psychopharmacol 15: Suppl A11, 2001. 10. Einarson, T. R.; Arikian, S. R. y col.: "Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trial", Clin Ther 21: 296-308, 1999. 11. Thase, M. E.; Entsuah, A. R.; Rudolph, R. L.: "Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors", British J Psychiatry 178: 234-241, 2001. 12. Kasper, S.; Pletan, Y.; Solles, A; Tourneaux, A.: "Comparative studies

124

Antidepresivos duales

with milnacipran and tricyclic antidepressants in the treatment of patients with major depression: a summary of clinical trial results", Int Clin Psychopharmacology 11 (suppl 4): 35-39, 1996. 13. Tignol, J.; Pujol-Domenech, J.; Charters, J. P.; Leger, J. M. y col.: "Double-blind study of the efficacy and safety of milnacipran and imipramine in elderly patients with major depressive episodes", Acta Psychiatrica Scandinavica 97: 157-165, 1998. 14. Yamashita, I.; Matsubar, R.; Onodera, I. Y col.: "Clinical evaluation of milnacipran hydrochloride (TN-912) on depression and depressive states. Phase III clinical trial with imipramine hydrochloride as a control drug", Rinsho Iyaku 11: 819-842, 1995. 15. Endo, S. y col.: "Clinical evaluation of Milnacipran, a new antidepressant for depresin and depressive state. Phase III clinical trial with mianserin hydrochloride as a control drug", Rinsho Hyoka 23: 39-64, 1995. 16. Lpez Ibor, J.; Guelfi, J. D. y col.: "Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in mayor depression", Int. Clin. Psychopharmacology, 11 (suppl 4): 41-46, 1996. 17. Guelfi, J. D.; Ansseau, M. y col.: "A double-blind comparison of the efficacy and safety of milnacipran, and fluoxetine in depressed inpatients", Int Clin Psychopharmacol 13: 121-127, 1998. 18. Himdmarch, I.; Rigney, U.; Stanley, N.; Briley, M.: "Pharmacodinamics of milnaciprm in young and elderly volunteers", British J. Clin. Pharmacology, 49: 11-125, 2000. 19. Sechter, D.; Weiller, E.; Pezous, N.; Bisserbe, J. C.: "Psychomotor retardation as a predictive factor favouring a positive clinical response to milnacipran",(2001, submitted). 20. Rouillon, F.; Warner, B.; Pezous, N. y col.: "Milnacipran recurrence prevention study group. Milnacipran efficacy in the prevention of recurrent depression: a 12 month placebo-controlled study", Int Clin Psychopharmacol 15: 133-140, 2000. 21. Moizeszowicz, J.; Frieder, P.; Zaratiegui, R.: "Antidepresivos", en Moizeszowicz J.: "Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas", Buenos Aires, Editorial Paids, 1998. 22. Moizeszowicz, J; Moizeszowicz, M: "Psicofarmacologa y Territorio Freudiano. Teora y clnica de un abordaje interdisciplinario", Buenos Aires, Editorial Paids, 2000

8. Estrategias teraputicas en adicciones: el paciente dual

G A
U I L L E R M O L F O N S O D E

O R A D O I C O L A

No es habitual en la prctica clnica poder llegar a tener datos objetivos que permitan ver un desarrollo teraputico que podra considerarse exitoso. Lo que es importante es hacer un seguimiento, que correlacione la clnica con las alternativas multifactoriales que son comprendidas de distintas formas. El paciente (Damin), se encuentra en tratamiento desde hace 2 aos con cierta refractoriedad al mismo, an trabajando con la internacin, en una modalidad de comunidad teraputica. Damin tiene 28 aos, derivado desde una institucin psiquitrica, internado haca 20 das con diagnstico de "... descompensacin psictica, dependencia de cannabis...". En las entrevistas se observan sntomas psicticos positivos (alucinaciones auditivas, interpretaciones paranoides). Ello no surge de la primera consulta, en donde estuvo internado hace 20 das atrs y se lo deriv a la comunidad por impulsividad y heteroagresividad (rias callejeras y con el padre), hipomimia, enlentecimiento psicomotriz, labilidad afectiva y conciencia de sntomas. Los antecedentes de la enfermedad actual sealan un comienzo de conductas adictivas a partir de los 18 aos (alcohol, marihuana, benzodiazepinas); trastornos de conducta y bajo rendimiento escolar en los ltimos 2 aos; 3 internaciones psiquitricas previas por episodios psicticos relacionados al consumo. Experiment con el uso de cocana, LSD y haschich. El paciente oculta este consumo ya que su internacin en la comunidad teraputica, no es para pedir ayuda, sino lo haca con la idea de llegar y poder abandonar el tratamiento desde una institucin de puertas abiertas. El diagnstico DSM-IV al ingreso es: Eje I: Dependencia de sustancias psicoactivas (cannabis, cocana, alcohol)

126

Estrategias teraputicas en adicciones: el paciente dual

Trastorno psictico no especificado Eje II: Trastorno lmite de la personalidad Eje III: Ninguno Eje IV: Dificultades en el grupo primario de apoyo: peleas familiares, abandono escolar; causas judiciales por tenencia de drogas y por rias Eje V: EEAG = 25. El desafo de una comunidad de puertas abiertas es entender el desafo de la clnica de las adicciones: tratar a pacientes manipuladores, que mienten sobre su sintomatologa y a la persona que los ayuda. Este tipo de patologa, absolutamente diferente a las clsicas patologas psiquitricas o psicolgicas. An en estas ltimas los pacientes se acercan al que supone que tiene el saber y puede ayudar, en cambios estos enfermos, por el contrario, se alejan de ello. Pese al alto riesgo del paciente, ste pide ayuda luego de 48 horas de escape y consumo de sustancias. El padre comenta, en una de las reuniones, que se generaban situaciones tan violentas que hasta lleg a desear que su hijo se muriese, El desafo no es nada ms que el xito teraputico, es la interdisciplina con una estructura, con una orientacin hacia lo que es la cura, y la cura en rehabilitacin es un tema mucho mas amplio, porque no es lineal, porque se puede tener un paciente 10 aos en abstinencia, entonces se puede afirmar que "ya est curado" y, a los 10 aos puede volver a recaer como el primer da que empez su rehabilitacin. El trmino "cura" es entonces relativo. En definitiva lo que se trata de mostrar con este caso, es cmo de alguna manera llega un paciente a una institucin de rehabilitacin, con un diagnstico donde la escucha no especializada pierde una cantidad de sntomas y hace que inicialmente la estrategia teraputica y esa clnica especfica se empiece a diluir, Cuando se empieza a entender de qu se trata, comienza el segundo desafo, tratar un paciente con determinadas caractersticas, donde tendra que estar a puertas cerradas, el intento teraputico es trabajar puertas abiertas. Es el camino mas largo y ms costoso pero finalmente para el paciente, si esto es posible, va a ser algo de mayor productividad para su humanidad. Es un modo singular y particular de existencia, y aqu se puede observar, que en la existencia de un sujeto no est puesto el acento nicamente en la psicologa, sino en su integridad, y a hablar de la interfase entre la neuroqumica, la neurobiologa y la conducta. Se denomina paciente dual al que presenta abuso de sustancias con sntomas psicticos. En realidad es una redundancia ya que cualquier paciente que

Estrategias teraputicas en adicciones: el paciente dual

127

presente dependencia de sustancias, necesariamente se realizarn varios diagnsticos en los diferentes ejes del DSM-IV. Este paciente, presentaba abstinencia de alcohol, marihuana, cocana fumable (pasta base) y consuma sedantes e hipnticos Se cre una estrategia, donde no le qued otra posibilidad que tratarse. El psicodiagnstico inform que: "...se trata de una persona con alto monto de agresividad, cuesta mantener el control de sus impulsos, pudiendo generar situaciones de riesgo tanto para s como para terceros...". El informe neuropsicolgico revel trastornos cognitivos importantes: "...la escala de inteligencia present dficits en el rea de ejecucin. El rea verbal se encuentra dentro de los valores normales. En la Escala de Memoria se observaron dficits de memoria a largo plazo, la memoria verbal antergrada se encuentra en el lmite inferior normal. La memoria visual antergrada y la atencin y concentracin se encuentran dentro de los valores normales"... La tomografa por emisin de fotones se inform como: "...hipoflujo frontal dorsal bilateral, frontal orbitario derecho y frontal medial..." En el mapeo cerebral computarizado se observ: "un incremento muy importante de actividad alfa a nivel posterior", El examen de aminas urinarias revel: - Dimetoxifeniletilamina: presencia (Normal: ausencia) - Dimetiltriptamina: presencia (Normal: ausencia) - Metilindol: presencia (Nornal: ausencia) - Metoxifenilglicol: 1,40 mg/24hs (normal 1,4-3,3mg/24 hs) - Dopamina: 511 (Normal: 90-400) - Feniletilamina: 58.0 (Normal: 7,0-40,0) - Noradrenalina: 88 (Normal:12-80) - 5-Hidroxi-indolactico: 2,4 (Normal: 2-8) La presencia de dimetilados en orina revel la seria alteracin en la detoxificacin de sustancias metiladas psicotxicas El cuestionario del test de la Personalidad de Minessota (MMPI) mostr: "...una variacin significativa en las subescalas que miden paranoia, esquizofrenia e hipomana, con pensamientos perturbados, delirios de persecucin y grandeza (se siente maltratado y criticado, colrico, rencoroso, con resentimiento, utiliza la proyeccin como mecanismo de defensa, con mucha frecuencia se le diagnostica esquizofrenia o estado paranoide...".

128

Estrategias teraputicas en adicciones: el paciente dual

La alteracin en la subescala de esquizofrenia del MMPI: "...confuso, desorganizado o desorientado con pensamientos o actitudes poco usuales, puede haber delirios, alucinaciones, confusin del papel sexual, no se siente parte del ambiente social, aislado, apartado, incomprendido, rechazado por sus compaeros...". En la subescala de hipomana del MMPI apareci un puntaje ms elevado: "...manifiesta actividad excesiva, sin propsito, habla aceleradamente, prefiere la accin al pensamiento, tiene poco inters en la rutina o los detalles, exagera su dignidad y vanidad, dificultades en la escuela o el trabajo, exhibe conductas delictivas, preocupado por impulsos homosexuales....". El esquema psicofarmacoteraputico a su ingreso era el siguiente: - Carbamazepina: 600 mg/da - Clonazepam: 8 mg/da - Haloperidol: 8 mg/da La hipomimia y el letargo que presentaba en la primer entrevista, fueron atribuidos a las dosis altas de los antipsicticos convencionales.

1.
Sustancia adictiva Alcohol Opiceos Cannabis

Gravedad de la abstinencia, segn diferentes sustancias adictivas Sntomas fisicos +++ +++ 0 ++ + + + +++ 0 ++ ++ Sntomas cognitivos +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ Sntomas conductales +++ +++ + +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Sntomas subjetivos +++ +++ + +++ ++ ++ ++ +++ 0 ++ +++

Cocana intravenosa fumable Cocana inhalable Anfetaminas Ecstasy Sedantes/hipnticos Alucingenos Inhalantes Nicotina

0 = ausente; + = leve; ++ = moderado; +++ = grave

Estrategias teraputicas en adicciones: el paciente dual

129

El criterio fue ir disminuyendo los antipsicticos tpicos gradualmente y el clonazepam, adems de aumentar la carbamazepina (niveles plasmticos de 10 ug/ml). Se incorpor de manera gradual la olanzapina (10 mg/d) y la paroxetina (20 mg/d) Al presentar episodios de recada psictica se agregaron nuevamente dosis bajas de haloperidol suspensin del antipsictico atpico, vitamina E y magnesio. Este recorrido de criterio farmacolgico y una variacin de cmo, el paciente sigue con las dosis citadas y funciona bien. No es un paciente que tenga en este momento sntomas de sedacin excesiva; no ha tenido recadas en los ltimos 7 meses, sin embargo es algo que l pelea constantemente con indicaciones del tipo restrictivas en cuanto a qu sitios puede frecuentar, qu lugares y situaciones debe evitar. En los pacientes adictos el hipoflujo frontal que aparece en la tomografa por emisin de fotones (SPECT), significa un marcador de estado y no de rasgo ya que con el tratamiento el mismo puede desparecer o mejorar Todas las sustancias adictivas comunces (alcohol, opiceos, crack, benzodiazepinas, nnicotina), pueden producir sntomas fisiolgicos de abstinencia. La de los opiceos son en general ms graves; pero si se cruzan las variables fisiolgicas, conductuales y cognitivas la gravedad, en especial la subjetiva es similar en todas ellas (cuadro 1). Todos estos parmetros se corrigieron. La disminucin del Metoxifenilglicol (Mopeg) se mantuvo. La hiperactividad dopaminrgica se corrigi pero los niveles de feniletilamina (FEA) permanecieron altos e incluso aumentaron un poco ms. La interpretacin es que ya la misma no depende de un estado psictico sino con algo que es intrnseco al paciente que su ciclizacin o bipolaridad.

Bibliografa
1. Dorado, G; Moizeszowicz, J; Handlarz, G.: Tratamiento de los trastornos por consumo de aclohol", en Moizeszowicz J., "Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas", Buenos Aires, Editorial Paids, 1998. 2. Moizeszowicz, J.; Bronstein, R.; Fernndez, L.; Dorado, G.: "Ansiolticos", en Moizeszowicz J., "Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas", Buenos Aires, Editorial Paids, 1998. 3. Dorado, G; de Nicola, A.: Compilacin

9. El buscador de sensaciones
S
E R G I O

U A L A

El buscador de sensaciones (sensation seeking, SS) conforma una nueva entidad clnica y neurobiolgica, descrita por Zuckerman recientemente (43). Wundt (1893), Heeb y Eisenck sealaron que existe una tipologa de sujetos que necesitan una gran cantidad de estimulacin para la vida cotidiana El buscador de sensaciones aparece con: - una necesidad compulsiva e impulsiva de bsqueda de nuevas sensaciones; - conductas exploratorias y experiencias emocionales de alta intensidad; - conductas desinhibidas en bsqueda de sensaciones: situaciones y experiencias de riesgo, placer por el riesgo innecesario, compras impulsivas, juegos patolgicos, indiscreciones sexuales, promiscuidad en bsqueda de sensaciones nuevas, dependencia a deportes de riesgo y alta necesidad de impactos emocionales en la vida cotidiana. En la actualidad, las guas de calidad para la formulacin de diagnsticos, consideran prioritariamente considerar este sndrome en pacientes con impulsividad, accidentes e intento de suicidio, juego patolgico, abusos de sustancias, etc. Si bien comparte signos y sntomas con otros trastornos psiquitricos, puede ser considerada en forma autnoma, aunque rara vez aparece de manera aislada. Su presentacin clnica aislada o en comorbilidad es un factor de riesgo y aparece asociado con otro trastorno psiquitrico puede hasta duplicar el porcentaje de riesgo suicida. Estos pacientes sienten muchas veces aversin a las reglas, mala predisposicin para seguir metodologas y un altsimo fracaso para soportar la rutina. Un punto de decisin crtica importante, es diferenciar a este diagnstico de un rasgo de personalidad no patolgico, como podra aparecer en el "buscador de emociones", que experimenta cierto placer por las emociones o sensaciones intensas, pero que en ningn aspecto presentan riesgos descontrolados para la vida o para la integridad de s mismos sujeto o de terceros. Por tal motivo, este rasgo no indica patologa alguna ya que es un rasgo caracterolgico. A diferencia de los buscadores de sensaciones (SSB), dedicados de manera notoria a realizar actividades con riesgo innecesario, en general fuera

132

El buscador de sensaciones

de los controles de seguridad preestablecidos. Las actividades pueden presentar riesgo enmascarados para s mismo o para terceros, ya sea riesgos fsicos, psquicos, sociales, econmicos, etc. En los buscadores de sensaciones las experiencias son usadas como una sustancia adictiva y el riesgo, fuera de control, es un elemento utilizado casi en forma neuroqumica para reestimular el circuito del eje hipotalmico-hipofiso-adrenal (HPA) para poder mantener hiperactivado a este circuito de manera permanente. Como se desprender de lo recin mencionado se hace necesario no slo intervenir psicoterapeuticamente sino adems psicofarmacologicamente, para modificar la necesidad de impacto neuroqumico, que en stos pacientes es absolutamente patolgica, Existe una escala compuesta por treinta y cuatro tems que indaga acerca de estilos de vida, de eleccin y tipos de preferencias. A partir de sta escala, se mide la tendencia a la bsqueda de estimulacin en la vida cotidiana (cuadro 1) (43).

1.

Escala para detectar conductas del Buscador de Sensaciones (34 tems) (Zuckerman) A. Me gusta un trabajo donde se requiera viajar mucho B. Prefiero trabajar en un solo lugar A. Me gusta explorar una ciudad extraa por m mismo, aunque signifique perderme. B. Prefiero un gua cuando estoy en un lugar que no conozco

11)

A. A veces me gustan cosas que son un poco riesgosas B. Una persona sensible evita actividades peligrosas A. No puedo viajar con una persona que guste de la velocidad B. A veces me gusta manejar muy rpido porque lo encuentro excitante (pregunta sla para mujeres) A. Lo mas importante de la vida es vivirla a pleno con la mayor cantidad de experiencias posibles. B. Lo mas importante de la vida es estar en paz y feliz

(Zuckerman)

El buscador de sensaciones

133

Los pacientes con TSS muestran una gran avidez por realizar aventuras, viajes de exploracin, negocios arriesgados, tendencias sexuales con alto nivel de indiscrecin; stas preferencias conducen a un aumento de estresores vitales (life stress events) los cuales actan como elementos provocadores y exaltadores en la bsqueda de nuevas emociones.

Espectro clnico del buscador de sensaciones

Existe lo que se conoce como espectro del buscado de emociones que seran un cluster o racimo de diagnsticos que conforman diferentes subtipos del mismo trastorno (cuadro 2). 1) Buscador de conductas (Subtipo EB, exploration behaviors) Los adolescentes constituyen el tipo ms representativo de este subtipo. El abuso de sustancias es la conducta ms comn de tipo explorativo (suelen probar nuevas drogas o realizar mezclas, cuya motivacin est especficamente dada por un tipo de conducta compulsivo explorativa). Pueden presentarse tendencias a conductas bizarras explorativas como son los juegos peligrosos, la coleccin de serpientes o animales ponzoosos, la participacin en grupos o sectas de tipo no religioso). Este grupo puede utilizar la medicacin psicofarmacolgica indicada, tambin en forma explorativa alterando las dosis, la cantidad de tomas diarias, etc.

2.
EB
Buscador de conductas (coleccin de serpientes, conductas excntricas, abuso de sustancias) (Exploration Behaviors)

Espectro clnico- diagnstico del Buscador de Sensaciones

AS

Buscador de Aventuras (deporte de riesgo innecesario) (Adventure Seeking)

NS

Espectro del Buscador de Sensaciones

Buscador de nuevas sensaciones (viajes, juegos, Inversiones) (Novelty Seeking)

SS

Buscador de sensaciones (inversiones y sociedades de riesgo) (Sensation Seeking)

Buscador de desinhibiciones (indiscresin, promiscuidad sexual) (Hight Desihinibition)

HD

134

El buscador de sensaciones

2) Buscador de aventuras (Subtipo AB, adventure seeking) Este subgrupo aparece de manera ms frecuente en adultos jvenes. Bsicamente est determinado por la prctica en deportes o actividades de riesgo alto e innecesario. Es una poblacin expuesta a accidentes. Existe evidencia que muchos de estos accidentes son suicidios enmascarados o tendencias autodestructivas similares a las que muestran los self mutilation. 3) Buscador de nuevas sensaciones (Subtipo NS, novelty seeking) Lo manifiestan en proporciones semejantes ambos sexos. Buscan nuevas emociones en los viajes, las apuestas, las inversiones, las compras, la ingeniera de negocios o sociedades brillantes y de alto riesgo. El rasgo especfico de este subgrupo es la marcada frustracin frente a la rutina. Comparten ciertos rasgos con el jugador compulsivo o los rasgos manacos de la enfermedad bipolar. 4) Buscador de desinhibiciones (Subtipo HD, hight desinhibition) Est formado por hombres y mujeres jvenes o de edad mediana con una alta predisposicin a participar en actividades sexuales promiscuas o de alta indiscrecin. El tipo de conducta es desenfrenado y no se mide la toma de riesgos fsicos o para contraer enfermedades sexuales. Desde el punto de vista epidemiolgico el buscador de sensaciones aparece en proporciones similares en hombres y mujeres desde el principio de la adolescencia hasta el principio de la tercera edad (cientficos, militares, polticos, msicos, delincuentes, empresarios, mujeres aburridas, etc.). Aparece asociado a las conductas delictivas con la bsqueda a los ms altos niveles de emocionalidad. Se confunde a estos pacientes con los que presentan otros trastornos psiquitricos. No existe evidencia de que el buscador de sensaciones desarrolle sus sntomas como conductas contra fbicas, o como mecanismos compensatorios a trastornos afectivos (desorden bipolar. Si se lo reconoce como un trastorno autnomo se le puede proporcionar un tratamiento psicoteraputico y psicofarmacolgico especfico con lo cual es posible potencial riesgo suicida, ya sea cuando se presenta en forma aislada o en combinacin con otros trastornos (cuadro 3). Estadsticamente la comorbilidades ms importantes son con los siguientes trastornos:

El buscador de sensaciones

135

3.
SS NO SON

Criterios diferenciales del Buscador de Sensaciones con otros trastornos psiquitricos

CONTRAFOBICOS FOBICOS

SS

NO SON

DEPRESIVOS ESTIMULADOS

SS

NO CUMPLEN

CRITERIOS CLASICOS DE MANA

4.
SS

Riesgos y comorbilidades del Buscador de Sensaciones

SS

Control de los impulsos

Trastorno borderline Muerte accidental Esquizofrenia

Catstrofe econmica Riesgo profesional Hiperconsumo

Bipolar Infrasocializados Dficits atencionales

Delincuencia

Abuso sustancias Trastornos Personalidad

Suicidio Mala compliance RIESGO

Mal pronstico para la patologia de base Baja adeherencia

COMORBILIDAD

BIPOLAR

DEPRESION

FOBIA

136

El buscador de sensaciones

- Trastorno lmite o borderline de la personalidad, - Trastorno del control de los impulsos, - Trastornos esquizofrnicos, - Trastorno bipolar, - Trastorno infrasocializado agresivo y no agresivo, - Trastorno por abuso de sustancias. Las comorbilidades aumentan los riesgos de crisis econmicas, de muerte accidental, de riesgo profesional, etc., y son indicadores de mal pronstico para la patologa de base y de baja adherencia a los tratamientos instituidos (cuadro 4).

Neurobiologa del temperamento

El trastorno presenta una fuerte identidad neurobiolgica, ya que presenta marcadores de rasgos muy especficos. Se encuentra dentro de las enfermedades psiquitricas, a las que se le adscriben mayores alteraciones genticas: - alteraciones gnicas de la velocidad del transportador; - diferencias morfognicas del receptor D4; - modificacin de la conductibilidad nerviosa (medido por potenciales evocados) de posible origen gnico. Gerra en 1999 (15), utiliz un inventario de carcter llamado TCI (temperamental carcter inventory), la escala de sensation seeking y un test inmunoreactivo, demostr que los subtipos SS (sensation seeking) y el NS (buscador de nuevas sensaciones, NS, novelty seeking) tenan (cuadro 5) : a) hiperactividad del sistema noradrenrgico; b) niveles de testosterona y prolactina aumentados; c) relacin inversa prolactina/serotonina; d) disminucin de la actividad de la serotonina. El aumento de la actividad del eje hipotlamo-hipofiso-adrenal con hiperactividad de la testosterona y de la noradrenalina podra estar asociado a un comportamiento desinhibido con una conducta de confrontacin, justamente frecuente en el subtipo NS. Se puedo demostrar que este tipo de pacientes presenta un aumento de la velocidad del transportador dopaminrgico y serotoninrgico.

El buscador de sensaciones

137

Respecto de la sensibilidad del receptor existe una hipersensibilidad del receptor a la dopamina con una marcada hiposensibilidad del receptor serotoninrgico. La alteracin gentica del transportador producira un aumento del Bmax postsinptico, fundamentalmente en los receptores serotoninrgicos (regulacin descenderte o down regulation). Existe adems una hiperactividad noradrenrgica-dopaminrgica (5-HT/DA) especfica en el rea del ncleo accumbens con una hipoactividad frontal del tipo dopaminrgico y serotoninrgico global. La combinacin de esta hiperactividad 5-HT/DA, asociada a un descenso generalizado del sistema serotoninrgica puede explicar el comportamiento desinhibitorio con una alta velocidad intraxnica en la red noradrenrgica con un disbalance compensatorio por disminucin global de la 5-HT. Podra entonces, especularse que esta configuracin a nivel neuroqumico explicara la necesidad de estos pacientes de repetir el circuito cerrado de estimulacin, justamente por la falta del freno inhibitorio y la compensacin de las redes neurales antes mencionadas. El buscador de sensaciones presenta, entonces, una disposicin neurobiolgica singular, ya que posee en las reas de las emociones (circuitos lmbicos) una hiperactividad 5-HT/DA. Precisamente en esta rea se encuentra el centro del trauma cerebral (Brain Trauma Center, BTC), que est integrada por el ncleo amigdalino, que es considerado en la actualidad el centro especfico de la red neural del miedo. Este rasgo gentico, al aumentar la velocidad del transportador actuara co-

5.
HIPOACTIVIDAD HIPERACTIVIDAD Serotonina
(Gerra,1999)

Neurobioendocrinologa del Buscador de Sensaciones

Eje Hipotlamohipofiso-adrenal HIPERACTIVIDAD Sistema Noradrenrgico HIPERACTIVIDAD

-Comportamiento desinhibido -Aumento de las conductas de confrontacin -Disminucin de las conductas evitativas

Prolactina Testosterona

138

El buscador de sensaciones

mo un estimulador de la recaptacin serotoninrgica (efecto de tipo IRSS, estimulacin de la recaptacin selectiva de serotonina). Este defecto gentico funcionara como si fuese una accin farmacolgica opuesta a los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina y dopamina (IRSS/IRSD). La disminucin del pool de serotonina se asocia a un aumento de la impulsividad y de la violencia autodestructiva. Ello explicara el aumento de la vulnerabilidad de stos pacientes en el control de sus impulsos y en su desenfrenada bsqueda de sensaciones y emociones (29). Ebstein (11) en un estudio sobre la gentica del receptor D4/DR, encontr una alteracin polimrfica en estos pacientes, que era independiente de factores tnicos o de sexo, situacin social o edad. Los sujetos del subtipo NS o buscador de nuevas sensaciones (novelty seeking), presentan un polimorfismo del exon III con repeticin del alelo 7 en el locus del receptor dopaminrgico D4. En los estudios genticos realizados por Benjamin (3) encontr que entre el 30 a 60% de los rasgos de personalidad dependen de la variable gentica, en particular para demostr un tipo de alteracin gnica que estara asociada a las variaciones polimrficas del receptor dopaminrgico D4. Estudios genticos realizados en laboratorios diferentes sealan al receptor D4 como el marcador gentico con polimorfismo defectuoso. Adems de ser el polimorfismo encontrado un marcador gentico para el buscador de sensaciones, el receptor D4/DR posee alta densidad en el rea mesolmbica, asociada al procesamiento del impulso y de los procesos cognitivos: pensamiento-emocin. Aqu es donde mayores dificultades poseen estos pacientes, que permanentemente presentan distorsiones de ajuste e interpretacin de los sucesos de la vida cotidiana. Determinados factores genticos y, en particular el rasgo caracterolgico de impulsividad y emocionabilidad cambiante, sera un factor determinado, entre otros mecanismos, por la alteracin polimorfa del receptor D4. El buscador de sensaciones (SS) comparte, con el trastorno bipolar (TB), sntomas comunes: hiperconsumo, impulsividad, hiperdinamismo, eleccin de actividades riesgosas, incontinencia emocional (labilidad), inestabilidad anmica, etc. En sntesis, ambos tipo de pacientes, se sienten atrados por desafos y por la bsqueda de nuevas metas y sensaciones, sin un adecuado y objetivo control del riesgo eventual. Existe un correlato en una particularidad biolgica respecto de la velocidad de conduccin en el potencial evocado auditivo (AEP) (5). Los pacientes unipolares presentan un reducido intervalo de intensidad-dependencia (baja reaccin al estmulo), en el potencial evocado auditivo. En cambio, los bipolares y

El buscador de sensaciones

139

sujetos buscadores de sensaciones muestran un pronunciado aumento de la intensidad-dependencia (alta reaccin al estmulo, similitudes en los componentes P1/ N1-N1/P2. Esta caracterstica estara fuertemente asociada a conductas de alta desinhibicin y una elevada susceptibilidad al aburrimiento. El buscador de sensaciones (SS) presenta una alta vulnerabilidad a sostener conductas de repeticin y una tendencia a no soportar y frustrarse severamente frente a la rutina normal de la vida cotidiana. En otras palabras, la vida normal sin eventos estresantes (life events), resulta poco placentera, tediosa y aburrida. Estos rasgos son frecuentemente observados en pacientes bipolares. El carbonato de litio sera de utilidad, con relacin a las conductas desinhibidas para estos pacientes (tanto SS como TB), porque justamente corregira este aumento de la intensidad-dependencia en el potencial evocado auditivo, produciendo lo que se conoce como efecto de aplanamiento (flattening effect). En otro estudio con potenciales evocados frontales (FEP), en donde se compararon a pacientes SS con depresivos se observ que en ambos grupos presentaron dficit emocional con un FEP alterado. Sin embargo, esta alteracin no era idntica, ya que los sujetos depresivos con dficit emocional presentaban una amplitud P3 frontal corta, mientras que los SS presentaban una amplitud P3 frontal larga. Esta hipereaccin hallada en los SS frente a un estmulo podra ser un rasgo biolgico gnico compensatorio respecto de su bloqueo afectivo (31). En estudios con el potencial evocado visual (VEP), los pacientes con SS presentan una hiperestimulacin visual permanente automtica que sera compatible con un comportamiento excitado y frecuentemente desinhibido. Este tipo de alteracin del VEP es similar al que muestran los sujetos normales frente al consumo de psicoestimulantes. Por lo tanto, este tipo de hiperactividad del potencial evocado visual de los SS (sin consumo), slo se puede lograr en el sujeto normal a travs del uso de sustancias estimulantes (anfetamina, cocana), lo que significa que el paciente buscador de sensaciones funcionara como una fuente de estimulacin visual, con una alta carga endgena. Estos pacientes son muy propensa al consumo de psicoestimulantes (33, 43). En un estudio longitudinal en el cual se realizaron dosificaciones de la monoaminooxidasa plaquetaria, se ha observado la disminucin de la misma en los SS. Algo similar, se encuentra en pacientes con impulsividad, conductas criminales y agresividad (1).

140

El buscador de sensaciones

Los roedores de tipo RHA (Roman high avoidance), presentan un comportamiento exploratorio, impulsivo, desinhibido, con sntomas similares a los presentados por humanos SS, mientras que los roedores tipo RLA (Roman low avoidance), tiene un comportamiento ansioso/normal, no explorativo, pasivo no impulsivo (9, 33). Cuando se midi la amplitud del potencial evocado visual (VEP), se encontr que los roedores tipo RHA presentaban un aumento de la amplitud P1/N1 y un aumento de la actividad dopaminrgica en el ncleo accumbens y crtex pre-frontal. Por su parte, los roedores de tipo RLA mostraron un aumento del pool total de actividad serotoninrgica a nivel del hipotlamo, una actividad dopaminrgica mucho ms estable y una relacin serotonina-dopamina de mayor equilibrio. Dicho de otra manera, los roedores tipo RHA que representaran a los SS (segn la escala clnica comparada experimental), muestran un modelo biolgico. Este estudio representara un corte vertical que establecera que los buscadores de sensaciones poseeran un rasgo biolgico previo a toda interaccin con su sistema social. Su patrn neuroqumico sera un marcador de rasgo temperamental (phsysiological marker), con una tendencia a la bsqueda de impactos, fuertemente definida por su caracterstica neuroqumica/neurobiolgica. La psicoterapia al actuar sobre un nuevo modelo cognitivo comportamental podra influenciar sobre estas caractersticas neuroqumicas. As mismo el uso de psicofrmacos resultara imprescindible asociado a un tratamiento psicoteraputico.

Tratamiento psicofarmacolgico
La gua de calidad para el tratamiento psicofarmacolgico de los pacientes buscadores de sensaciones describe como riesgos importantes y que debern ser tenidos muy en cuenta la mala adherencia o compliance al tratamiento y el riesgo de switch manaco. Numerosos autores describen las dificultades en la aceptacin de psicofrmacos que presentan estos pacientes: no se sienten enfermos y llegado el caso que acepten ser medicados frecuentemente desean tomar ellos mismos decisiones sobre dosis, tipo de frmaco y cantidad de tomas diarias (cuadros 6 y 7). El complejo modelo la relacin que establece el paciente SS respecto de su tratamiento se deber insistir en un abordaje mltiple (psicofarmacolgico,

El buscador de sensaciones

141

psicoteraputico y comportamental). Se deber explicar el plan farmacolgico no slo al paciente sino al contexto familiar generando el mayor consenso posible, si bien la baja adherencia al tratamiento es global, la queja comienza, generalmente, por el abordaje psicofarmacolgico. Los estudios con antidepresivos, antipsicticos atpicos, anticonvulsivantes, demostraron que cuando la patologa SS se asocia al trastorno depresivo ma-

6.

Arbol de decision del tratamiento psicofarmcolgico del Buscador de Sensaciones Neuroqumica Testosterona Mao plaquetaria 5-HT plaquetaria Clnica Impulsividad Conductas temerarias Baja sociabilidad Problemas legales ANTICCLICOS Delincuencia -litio -carbamazepina IRSS -sertralina -paroxetina Arbol de decisin Psicofrmaco ATPICOS -olanzapina -quetiapina -clozapina

7.

Arbol de decisin del tratamiento psicofarmacolgico del Buscador de Sensacione Neurofisiologa Potencial evocado visual (VEP) Bloque afectivo IRSS Embotamiento Alexitimia ANTICCLICOS Depresin -litio -sertralina -paroxetina DUALES -venlafaxina -milnacipran Clnica Anhedonia Arbol de decisin Psicofrmaco

142

El buscador de sensaciones

yor, al trastorno bipolar, a la esquizofrenia y al trastorno de abuso por consumo de sustancias se triplica la prdida de adherencia al tratamiento. As mismo, dentro del espectro SS los que presentan alta susceptibilidad al aburrimiento (boredom suceptibility) es el que presenta la peor adherencia (10) El riesgo de switch manaco comparte muchos criterios descriptos en la gua de calidad para el paciente con trastorno lmite de la Personalidad. Son ms propensos al mismo los pacientes con tendencia a las conductas impulsivas, a los comportamientos descontrolados, a los gastos compulsivos, al sndrome manaco encubierto. En estos casos se debera evaluar la conveniencia de la utilizacin de frmacos estabilizadores del nimo (litio, carbamazepina, valproato), asociados a antidepresivos (29). La poblacin que presenta los niveles elevados de testosterona, bajos de MAO y 5-HT plaquetaria, en combinacin con impulsividad, conductas temerarias, baja sociabilidad y delincuencia responderan mejor a los antipsicticos atpicos, IRSS y anticclicos (Cuadro 8). As mismo, el grupo con MAO plaquetaria baja y marcador clnico, subtipo con conducta multi-impulsivas (multi impulsive behavior, MBI) y/o abuso de alcohol se mostrara respondedor a la paroxetina. Las dosis a utilizar en pacientes SS son similares a las indicadas en la gua de calidad para el paciente con trastorno lmite de la personalidad y obviamente se debern ajustarse a la condicin clnica del paciente. Por su parte, cuando el TSS est asociada a marcadores clnicos tales como: anhedonia, bloque afectivo, embotamiento, alexitimia, las drogas de eleccin son los antiderepsivos duales, IRSS y anticclicos (Cuadro 9). Los pacientes bordeline como los SS son desrdenes crnicos y la farmacoterapia se muestra eficaz en la disminucin y la severidad de los sntomas como as tambin en optimizar el funcionamiento. La disregulacin afectiva, como el riesgo de conductas suicidas o autodestructivas deberan prestarse atencin, ya que es un rasgo a evaluar en forma permanente. No existen estudios randomizados que establezcan especficamente las dosis adecuadas. La clozapina, olanzapina y risperidona, han sido informadas como drogas eficaces en pacientes que presentan sntomas asociados como automutilacin o psicotismo. Frecuentemente el paciente SS presenta inestabilidad afectiva y anmica que responde al carbonato de litio. Adems la presencia de sta sintomatologa debiera ser un indicador a tomar en cuenta para descartar o no la presencia de un trastorno bipolar asociado. El litio no slo se muestra eficaz como estabilizador del nimo sino tambin en el control de sntomas como impulsividad, suicidabilidad, irritabilidad.

El buscador de sensaciones

143

Estos ltimos tres sntomas tambin responderan a carbamazepina y al valproato.

8.

Arbol de decisin del tratamiento psicofarmacolgico del Buscador de Sensacione Neuroqumica Subtipo: Mao Plaquetaria conductas multi- impulsivas (multi impulsive behavior, MIB) asociado Abuso de Alcohol Muy buena respuesta a la paroxetina Clnica Arbol de decisin Psicofrmaco

9.
NS Buscador de nuevas sensaciones (Novelty Seeking)

Estrategias de potenciacin psicofarmcolgica en los diferentes subtipos del Buscador de Sensaciones MIB Conductas multiimpulsivas (Multi Impulsive Behavior) SS Buscador de Sensaciones, subtipo anhednico (Sensation seeking)

Fluvoxamina Clorimipramina + Litio + Antips. Atpico

Antipsicticos Atpicos + Litio Valproato + IRSS

IRSS/DUALES + Litio

Bibliografa
1. Af Klinteberg, B.: "Biology, norms, and personality: A developmental perspective", Neuropsychobiology 34: 146-154, 1996. 2. Balada, F.; Torrubia, R; Arqu, J. M.: "Gonadal hormone correlates of sensation seeking and anxiety in healthy human females", Neuropsychobiology 27: 91-96, 1993.

144

El buscador de sensaciones

3. Benjamin, J. Li., Patterson, Ch.; Greenberg, B.; Murphy, D.; Hamer, D.: "Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of novety seeking", Nature Genetics Vol. 12, january 1996. 4. Beck, K. H.; Thombs, D. L.; Mahoney, C. A.; Fingar, K. M.: "Social context and sensation seeking: gender differences in college student drinking motivations", Int Aj Addict 30 (9) :1101-1115, 1995. 5. Brocke, B.: Beauducel, A.; John, R.; Debener, S.; Heilemann, H.: "Sensation seeking and affective disorders: characteristics in the intensity dependence of acoustic evoked potentials", Neuropsychobiology 41: 24-30, 2000. 6. Carton, S.; Morand, P.; Bungenera, C.; Jouvent, R.: "Sensation seeking and emotional disturbance indepression: relationships and evolution",. J. of Affective Disorders 34: 219-225, 1995. 7. Chang, C. L.; Eaddy, S.: "Sensation seeking as it relates to burnout among emergency medical personnel: a Texas study", Prehospital Disaster Med 14 (4): 240-244, 1999. 8. Daitzman, R.; Zuckerman, M.: "Disinhibitory Sensation Seeking, personality and gonadal hormones", Person. And Ind. Diff. 1: 103-110, 1998. 9. Dellu, F.; Piazza, P. V.; Mayo, W.; LeMoal, M.; Simon, H: "Novelty-seeking in rats-biobehavioral characteristics and possible relationship with the sensation seeking trait in man", Neuropsychobiology 34: 136-145, 1996. 10. Ekselius, L.; Bengtsson, F.; Knorring, L.: "Non-compliance with pharmacoterapy of depression is associated with a sensation seeking personality", International Clinical Psycopharmacology 15: 273-278, 2000. 11. Ebstein, R.; Novick, O.; Umansky, R.; Priel, B.; Osher, Y.; Blaine, D.; Bennett, E.; Nermanov, L.; Katz, M.; Belmarker, R.: "Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking", Nature Genetics Volume 12 , january 1996. 12. Farmer, A..; Redman, K.; Harris, T.; Mahmood, A.; Sadler, S.; McGuffin, P.: "Sensation seeking, life events and depression", J. Clicial. Psychiatry, 178. 549-552, 2001. 13. Gordon, W. R.; Catalbiano, M. L.: "Urban-rural differences in adolescent seldf-esteem, leisure boredom, and sensation seeking as predicstors of leisure time usage and satisfaction", Adolescence 31 (124): 883-901, 1996. 14. Ginsburg, N.: "A cognitive hypothesis of sensation seeking was described. Predictions generated from this hypothesis were made", Percept mot skills 83: 856-858, 1996. 15. Gerra, G.; Avanzini, P.; Zaimovic, A.; Sartori, R.; Bocchi, C.; Timpano, M.; Zambelli, U. y col.: "Neurotransmitters, neuroendocrine correlates of

El buscador de sensaciones

145

sensation seeking temperament in normal humans", Neuropsychobiology 39: 201-213, 1999. 16. Hutchison, K E.; Wood, M. D.; Swift, R.: "Personality factors moderate subjetive and psychophysiological responses to d-amphetamine in humans", Exp. Clin. Psychopharmacology 7 (4): 493-501, 1999. 17. Johnson, T. J.; Cropsey, K. L.: "Sensation seeking and drinkyng game participation in heavy-drinking college students", Addict. Behav. 25 (1): 109-16, 2000. 18. Jonah, B. A.; Thiessen, R.; Au-Yeung, E.: "Sensation seeking, risky driving and behavioral adaptation", Accid Annal Prev. 33 (5): 679-84, 2001. 19. Jonah, B. A.: "Sensation seeking and risky driving: a review and synthesis of the literature", Accid anal prev 29 (5):651-65, 1997. 20. Kalichman, S. C.; Rompa, D.: "Sexual sensation seeking and sexual compulsitivity scales: reliability, validity and predicting HIV risk behaviors", J. Pers Assess 65 (3): 586-601, 1995. 21. Kopstein, A.; Crum, R.; Celentano, D.; Martin, S.: "Sensation seeking needs among 8th and 11th graders: characteristics associated with cigarette and marihuana use", Drug and alcohol dependence 62: 195-203, 2001. 22. Loas, G.; Borgne, J. Y.; Boyer, P.: "Anhedonia and sensation seeking", Ann med psychol (Paris) 153 (8): 524-527, 1995. 23. Lewis, D.; R. Hoyle, R.; Clayton, R. y col.: "Sensation seeking and drug use by adolescents and their friends: models for marijuana and alcohol", Journal of studies on alcohol, September 1999. 24. Markovitz, P.: "Pharmacoterapy of impulsivity, aggresion, and related disorders, in impulsivity and aggression", en Holander, E.; Stein, D. J., John Wiley & Sons, New York, 1995. 25. Michel, G. ; Carton, S. ; Jouvent, R.: Recherche de sensations et anhedonie dans les conduites de prise de risque , L Encephale, 23: 403-411, 1997. 26. Mawson, A.; Blundo, J. y col.: "Sensation-seeking, criminality, and spinal cord injury: A case-control study", American Journal of Epidemiology, 144: 5-9, 1999. 27. Marcelli, D.; Mezange, F.: "Repeated accidents among adolescents. Anxiety traits, depressives and associated risk behavior", Rev chir orthop reparatrice appar mot, 85(6): 555-562, 1999. 28. Netter, P.; Hennig, J.; Roed, I. S.: "Serotonin and dopamine as mediators of sensation seeking behavior", Neuropsychobiology 34 (3): 155-165, 1996. 29. Oldham, J.: "Practice guideline for the treatment of patients with bordeline personality disorder", American Psychiatric Association Practice Guidelines, American J. Psychiatry, October 2001.

146

El buscador de sensaciones

30. Parente, D.: "Influence of aerobic and stretching exercise on anxiety and sensation seekin mood state", Percept Mot Skills 90 (1): 347-348, 2000. 31. Pierson, A.; Le Houezec, J.; Fossaert, A.; Dubal, S.; Jouvent, R.: "Frontal reactivity and sensation seeking an erp study in skydivers", Prog. Neuro-Psychopharmacol and Biol. Psychiat., 23: 447-463, 1999. 32. Sarramon, C.; Verdoux, H.; Schmitt, L.; Bourgeois, M.: "Addiction and personality traits: sensation seeking, anhedonia, impulsivity", LEncephale 35 (6): 569-575, 1999. 33. Siegel, J.; Driscoll, P: "Recent developments in an animal model of visual evoked potential augmenting/reducing and sensation seeking behavior", Neuropsychobiology, 34: 130-135, 1996. 34. Siever, L. J.; Trestman, R: "The serotonine system and aggressive personality disorder", Int. Clin. Psychopharmacology 8: 33-39, 1993. 35. Scourfield, J.; Stevens, D. E.; Merikangas, K. R.: "Substance abuse, comorbidity, and sensation seekig: gender differences", Comp Psychiatry 37 (6): 384-392, 1996. 36. Schroth, M. L.; McCormack, W. A.: "Sensation seeking and need for achievement among study-abroad students", J Soc Psychol 140 (4):533535, 2000. 37. Schroth, M. L.: "Scores on sensation seeking as a predictor of sexual activities among homosexuals", Percept Mot Skills 82 (2): 657-658, 1996. 38. Wang, W.; Wang, G. P; y col.: "Personality and response to repeated visual stimulation in migraine and tension-type headaches", Cephalalgia 79 (8):718-724, 1999. 39. Wang, W.; Wang, Y. H. y col.: "Auditory evoked potentials and multiple personality measures in migrane and post-traumatic headaches", Pain 79 (2-3): 235-242, 1999. 40. Young, R. C.; Abrahms, R. C.; Alexopoulos, G. S.; Shindledecker, R.: "Sensation-seeking scale scores in treated geriatric depresives and controls", Biol Pschiatry 26 (6): 643-646, 1989. 41. Zuckerman, M: "Development of a sensation-seeking scale", Journal of Consulting Psychology 28: 477-482, 1964. 42. Zuckerman, M: "The Psychophysiology of Sensation Seeking", Journal of Personality 58:1-7, 1990. 43. Zuckerman, M: "The Psychobiological model for impulsive unsocialized sensation seeking: A comparative approach", Neuropsychobiology 34: 125129, 1996. 44. Zuckerman, M: "Biology, Norms, and Personality: A developmental perspective", Neuropsychobiology 34: 146-154, 1996.

10.1. Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos?

E
M I L I A

U R E Z

Los antipsicticos atpicos se han convertido en los ltimos aos en el tratamiento de eleccin en la esquizofrenia. Sin embargo sigue en discusin, cules son las caractersticas que definen lo "atpico". Para el profesional administrador, que valora clnicamente en forma continua a su paciente, el antipsictico atpico ha podido demostrar su baja incidencia de efectos extrapiramidales y una buena eficacia teraputica sobre los sntomas negativos de la enfermedad. Si ha tenido experiencia con la clozapina, comparar la eficacia con la misma, sin el temor de producir trastornos hematlogicos en la serie blanca. Las organizaciones de salud que tiene a su cargo el pago de los antipsicticos atpicos en el plazo corto de la enfermedad, aseverarn que son ms costosos que los neurolpticos convencionales. Los economistas, que hacen una evolucin a largo plazo, sostendrn que es un frmaco que posee una excelente relacin entre el costo ya la eficacia Los psiconeurobilogos los definirn por sus caractersticas sobre la relacin del bloqueo de lo receptores dopaminrgicos (D2) y serotoninrgicos (5-HT2). En un trabajo recientemente publicado se ha podido comprobar que la probable "atipicidad" de los antipsicticos se debera a una rpida disociacin del receptor D2. Ocupacin del receptor en un porcentaje mayor al 70% producira los sntomas extrapiramidales (1) La clozapina en dosis de 350 mg bloquea el 71% de los receptores D2 a las 2 horas y slo el 26% a las 24 horas. Los autores sostienen, a travs de las imgenes de la tomografa por emisin de positrones (PET), que el bloqueo ptimo estara alrededor del 60-65% de los receptores En animales de experimentacin, se observa que la rpida disociacin del D2 produce un efecto "atpico" y, que este mecanismo sera el predictor ms fuerte de atipicidad: si el bloqueo del receptor D2 es elevado, la atipicidad se pierde, an en presencia de un alto bloqueo del receptor 5-HT2. El efecto antipsictico "atpico", sera para estos investigadores, una apropiada modulacin del receptor D2 y siendo no necesario, ni suficiente, el bloqueo de otros receptores. La aparicin de los antipsicticos atpicos comenz con la clozapina (1970), seguida por la risperidona, la olanzapina, la quetiapina (1990-2000) y por ltimo la ziprasidona

148

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

La ziprasidona (bezotiazolpiperazina) tiene un potente antagonismo 5-HT2A , un moderado antagonismo D2, una alta tasa de afinidad entre estos 2 receptores y por otra parte una modesta afinidad por receptores muscarnicos y alfa-1 adrenrgicos. Posee adems una accin agonista a nivel del 5-HT1A (6, 7). Estos efectos farmacolgicos se traducen por un buena accin clnica sobre sntomas depresivos y ansiosos, al aumentar la recaptacin presinptica de noradrenalina (NA) y 5-HT. La modulacin dopaminrgica en la corteza prefrontal (CPF), producira de esta forma mejora sobre los sntomas negativos y sobre los trastornos de la cognicin. La olanzapina y la quetiapina, poseen un mayor efecto sobre los receptores histaminrgicos, lo que ocasiona un aumento de sus efectos sedativos y sobre el apetito, con una ganancia notable sobre el peso corporal La risperidona, en cambio tiene un efecto sobre el receptor alfa-1 adrenrgico, por lo que puede producir hipotensin ortosttica y disfuncin sexual. La ziprasidona con in nivel plasmtico de 40 ng/ml, produce el bloqueo del 80-90% de receptores 5-HT y del 45-70% de receptores D2. Es por ello que se lo considera como el de mayor similitud con la clozapina. Por sus efectos sobre la recaptura de noradrenalina y serotonina se lo compara con los efectos de los antidepresivos de tipo imipramina y amitriptilina (. Se muestra eficaz sobre sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Produce: 1) poca hipotensin postural por el moderado antagonismo sobre el receptor alfa-1 adrenrgico; 2) escaso aumento de peso, por moderado antagonismo a nivel del H1; 3) poca actividad antimuscarnica, con bajo potencial de sedacin y trastorno cognitivo. Por los efectos de agonista sobre el receptor 5-HT1A; de modulador dopaminrgico en la corteza prefrontal se le atribuye un rol clave en la neurognesis de las estructuras neuronales en las que se encuentra (regulacin de genes?). A la luz de estos conocimientos en el curso del desarrollo de estos frmacos atpicos es existir la posibilidad de restitucin de la funcionalidad en el largo plazo? La accin de la ziprasidona sobres estos agonistas, en neuronas y astrogla, incrementa el factor trfico S-100, que produce un aumento de la densidad sinptica en regiones serotoninrgicas de la corteza e hipocampo, an en el cerebro adulto. La ziprasidona, tiene un pico de absorcin mxima de 6 a 8 horas, una vida media de 5 a 10 horas, un estado estable que se consigue de 1 a 3 das. Las dosis usadas varan de 40 a 160 mg por da. Tiene una disponibilidad absoluta con comidas, no requiere ajuste de dosis en gerontes, ni cuando existe una leve a moderada insuficiencia renal o heptica.

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

149

Los metabolitos son clnicamente inactivos. Se metaboliza a nivel heptico casi en su totalidad por 3 vas fundamentales: a) hay una reduccin por la enzima aldehdo oxidasa seguida de metabolizacin por la enzima tiol-metiltransferasa en 2/3 de la droga; b) una segunda va es la oxidacin a nivel de CYP3A3/4 y c) la dealkilacin en el CYP3A3/4 . Un porcentaje mnimo del compuesto se elimina por orina y otro en forma no metabolizada se elimina por heces. En voluntarios humanos mostr que no haba una interaccin clnica significativa con el dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) ni con el etinilestradiol (sustrato de CYP3A4), por lo tanto no mostr interaccin clnicamente significativa con litio, cimetidina, anticonceptivos orales u otras drogas. Con respecto a la enfermedad esquizofrnica hemos avanzado bastante en cuanto al control de la enfermedad, en producir mnimos o nulos efectos adversos y en mejorar la calidad de vida del paciente, sin embargo, con respecto a este ltimo punto, el aumento de peso que producen todos los atpicos y la obesidad con la alta comorbilidad a ella asociada, atentan contra la calidad de vida del paciente. La comorbilidad se asocia con hipertensin, enfermedad coronaria, diabetes tipo II, osteoartritis, colelitiasis, apnea del sueo y algunos tipos de cncer ( mama, colon, tero) En un estudio de 10 semanas de tratamiento, la comparacin entre distintos antipsicticos convencionales (haloperidol y molindona), con antipsicticos atpicos, la zyprasidona mostr una clara diferencia con los dems: todos los antipsicticos mostraron un notable aumento de peso. Fue notablemente menor para zyprasidona seguida de la risperidona y quetiapina La olanzapina y clozapina son la que producen mayor aumento de peso (8). Las ventajas de ziprasidona seran el escaso aumento de peso que provoca y su futura presentacin inyectable, que permitira su aplicacin en situaciones de emergencia. Sin embargo, tiene la desventaja de que puede producir prolongacin media del intervalo QT, en general no ms de 20 mseg, complicacin que no es dosis dependiente El intervalo QT es el tiempo desde la despolarizacin ventricular hasta la repolarizacin ventricular (cuadro 1). El intervalo QT se acorta con el aumento de la frecuencia cardaca y se prolonga con la disminucin de la misma. El intervalo QTc, es el intervalo corregido segn la frecuencia cardaca. El lmite es 500 mseg., cuando se prolonga este lmite puede llevar a una arritmia mortal (Torsade de Pointes). Esta es una complicacin rara, difcil de predecir, y que puede llegar a la fibrilacin ventricular y muerte. Es ms frecuente en mujeres (70%) y en edades avanzadas. En esta complicacin el eje elctrico del complejo QRS rota alrededor de la lnea isoelctrica del corazn; en general es una transicin entre una taquicardia ventricular y una fibrilacin ventricular (9).

150

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

Los factores de riesgo son: pacientes enfermos (cardacos), alcohlicos y pacientes que hacen abuso de sustancias y uso de diurticos. Se lo observa en patologas tales como cardiopatas congnitas, con raras mutaciones de los canales de K, que pueden ser asintomticas y an tener ECG normales y en otras cardiopatas; tambin en situaciones de hipokalemia e hipomagnesemia, y con distintas drogas que pueden causar por fenmeno txico esta complicacin o exacerbar la predisposicin a esta complicacin, que en general es patognomnica de intoxicacin por drogas. Hay otros frmacos que pueden alargan el QT (cuadro2) (3): - Antipsicticos convencionales: la tioridazina an a bajas dosis es la que ms puede producirlo, tambin la clorpromacina, la pimozida y el droperidol. - Antipsicticos atpicos: ziprasidona, olanzapina, risperidona y quetiapina. - Antidepresivos: tricclicos - Otros: litio, sertindole, cisapride, terfenadina (estos tres ltimos retirados del mercado) y antiarrtmicos como la quinidina, la miodarona o el sotolol.

Se deber prestar especial atencin en la tercera edad dado que la polimedicacin puede desencadenar el Sndrome (por ejemplo antiarrtmicos, tioridazina, jugo de pomelo. Ello se debe a que los frmacos que son inhibidores del CYP 3A4 pueden potenciar a los aqullos que prolongan el QT y que son metabolizados por la misma enzima, por ejemplo: algunos antibiticos (eritromicina, claritromicina), antidepresivos (nefazodone, fluvoxamina, citalopram), ciclosporina, ketoconazol, antivirales, bloqueantes clsicos y jugo de

1.
V5

Intervalo QT del electrocardiograma (tiempo desde la despolarizacin ventricular, hasta la repolarizacin ventricular).

R ST T P U

S PR
Intervalo QT

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

151

pomelo (cuadro 3). En 4.571 pacientes estudiados con ziprasidona, con dosis mayores a 160mg/da, el alargamiento del QT mayor a 60 segundos se observ en el 1.1%, en tanto que valores extremos de 500 mseg aparecieron en el 0.06% de los casos Se recomienda de manera preventiva solicitar un electrocardiograma a los pacientes que comienzan con zyprasidona, a los que se les puede incluir un Holter a aqullos considerados de riesgo. Es conveniente no utilizarla en los pacientes con patologa cardaca grave (5). La categorizacin del riesgo es mayor con tioridazina, moderado con ziprasidona, pimozida y droperidol y mucho menor con risperidona, olanzapina,

2.
Antipsicticos convencionales:

Frmacos que puden prolongar el intervalo QTc

Tioridazina (an a bajas dosis), Clorpromazina, pimozida, droperidol. Antipsicticos atpicos: Olanzapina, ziprasidona,Risperidona, quetiapina Antidepresivos tricclicos Litio Antiarrtmicos: quinidina, miodarona, sotolol Cisapride, terfenadina, sertindole

3.
Hidrato de cloral

Frmacos que puden potenciar la prolongacin del intervalo QTc (interaccin CYP 3A4)

Antibiticos: eritromicina, claritromicina Antidepresivos:nefazodone, fluvoxamina, citalopram Ciclosporina Ketoconazol Antivirales: ritonavir y otros. Bloqueantes clcicos: dialtizem. Jugo de pomelo

152

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

quetiapina, haloperidol y clorpromazina. En un estudio con 495 pacientes psiquitricos, se detectaron que los tiempos del QTc eran mayores a 456 mseg. Esto se observ en el 8% de 286 pacientes tratados slo con antipsicticos, en el 11% de 44 pacientes tratados con antidepresivos y en el 15% de 53 pacientes tratados con ambas drogas (n de Reilly). Es de sealar que desde hace 5 aos siguen aumentando de manera constante el uso y las ventas de los antipsicticos atpicos. Las ventas alcanzaron en el ao 2000 los 5000 millones de dlares (EEUU, Reino Unido, Canad, Francia, Alemania, Italia, Japn y Espaa. Existen nuevos antipsicticos en desarrollo como por ejemplo el aripiprazole, que produce poco aumento de peso y escasa cardiotoxicidad, el iloperidone y algunos otros conocido por su nmero de desarrollo (DTA-201A-Knoll; DU-127090-Solvay; ORG-5222-Organon.

Bibliografa
1. Kapur, S.; Seeman, P.: "Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", American J. Psychiatry 158: 360-369, 2001 2. Sthal, S.: "What makes an Antipsychotic Atypical?", Journal Cl. Psychiatry 60 (Suppl. 10): 6-15, 1999. 3. Welch, R.; Chue, P.: "Antipsychotic agents and QT changes", Journal of Psychiatry and Neuroscience, 25(2): 154-160, 200 0. 4. Reilly, J. G; Ayis, S. A. y col.: "QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients", Lancet 355: 1048-1052, 2000. 5. Michalets, E. L.; Smith, L. K; Van Tassel, E. D. : "Torsade de pointes resulting from the addition of droperidol to an existing cytochrome P450 drug interaction", The Annals of Pharmacotherapy, 32: 7-8, 1998. 6. Bantick, R. A; Deakin, J. F.; Grasby, P. M.: "The 5-HT1A receptor in schizophrenia: a promising target for novel atypical neuroleptics?, Journal of Cl Psychopharmacology, 15:10-15, 2001 7. Tandon, R.; Harrigan, E.; Zorn, S. H.: "Ziprasidone: a novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potencial", Journal of Serotonin Research, 4: 159-177, 1997 8. Allison, D. A.; Mentiore, J. L.; Heo, M. y col.: "Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis", American J. Psychiatry 156: 1686-1696, 1999.

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

153

9. Glassman, A H., Bigger T. J.: "Antipsychotic drugs: porlongued QTc interval, Torsade de Pointes, and sudden death", American J Psychiatry, 1581774-1782, 2001. 10. Moizeszowicz J.; Marmer, M; Surez, E.: "Antipsicticos", en Moizeszowicz J.: "Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas", Buenos Aires, Editorial Paids, 1998.

10.2.
M
A R C E L O

A R M E R

Ziprasidona
La zyprasidona se incorpora junto a la clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina al conjunto de antipsicticos, que sin poseer estructuras qumicas semejantes comparten un mecanismo de accin y un perfil teraputico comn (cuadro 1). Los estudios comparativos con placebo, han demostrado su eficacia a las 4 semanas de tratamiento, con 2 dosis fijas de Zyprasidona de 40 y 120 mg utilizando las escalas clsicas. La Zyprasidona a 120 mg por da logr una mejora ostensible, en relacin a placebo y, an a la dosis inferior de 40 mg. La mejora se observa tanto para sntomas positivos, negativos y depresivos (cuadro 2 y 3) (1). Esta caracterstica sobre los sntomas anrgicos, podra estar en relacin directa a la capacidad de inhibir la recaptacin de serotonina y noradrenalina. En los estudios comparativos con haloperidol, se encontr una eficacia similar. Los 160 mg/d de Zyprasidona fueron equivalentes a 15 mg de haloperidol, que fueron las dosis efectivas para el tratamiento de los sntomas positivos de la esquizofrenia

1.
100 80 60 40 20 0
Psychopharmacol 1996;124:141-147

Ocupacin de Receptores 5HT2A y D2, por la zyprasidona

5ht2A D2

20

40

60

80

100

120

156

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

aguda. Ms que equiparar resultados para hacer una equivalencia de dosis, es necesario demostrar la efectividad del frmaco a travs de las escalas de evaluacin, ya que de lo contrario se corre el riesgo de aumentar los efectos adversos al tratar de aumentar las dosis (cuadro 4) (2). En los estudios a corto plazo (6 semanas) las dosis fijas de 80 y 160 mg de Zyprasidona, demostraron que el descenso de los puntajes de la BPRS se logr a partir en la primera semana con ambas dosis. Sin embargo, mejores resultados, sobre los sntomas negativos, se hicieron evidentes en la escala PANSS, en las 5 semanas siguientes (cuadro 5). En el tratamiento a largo plazo (52 semanas), la eficacia de la Zyprasidona comenz a partir de la sexta semana evidencindose en la escala de PANSS (especialmente so-

2.

Mejora en los puntajes de las escalas BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale, total y sintomtico) y de la CGI (Clinical Global Impression Scale) de Zyprasidona, en comparacin con placebo 5HT2A y D2, por la zyprasidona 12 p<0.05 vs placebo 5 4 3 2 1 0 BPRS Total BPRS sntoma 1.0 p=0.06 vs placebo 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 CGI-S p=0.05 vs placebo

Placebo (n=47)

10 Media Mejor a 8 6 4 2 0

Ziprasidona 40mg/day(n=43)

Ziprasidona 120mg/day(n=41)
Keck, Psychopharmacology, 1998, 140:173-178

3.
2.0 Media Mejora 1.5 1.0

Mejora de los puntajes de la escalas BPRS (factor anergia) de zyprasidona, en comparacin con placebo p<0.05 vs placebo 43 41

0.5 0.0
Keck, Psychopharmacology,1998, 140:173-178

n=47

Placebo 40mg/da

Ziprasidona 120mg/da

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

157

bre los sntomas negativos) (6) En el cuadro 6 se pueden observar algunos efectos que se presentan los pacientes tratados en comparacin con placebo. La somnolencia transitoria fue el efecto adverso de aparicin ms frecuente. Con respecto a los efectos extrapiramidales, los mismos no son muy ostensibles cuando se los compara con placebo u otros atpicos (cuadro 7). Los efectos antihistamnicos son ms importantes con Olanzapina, Clozapina y Risperidona, no se observan con Zyprasidona. Existe una hiperprolactinemia transitoria a diferencia de que con la Olanzapina y Risperidona pueden ser mas prolongadas y significativas, an as es ms baja la incidencia que con los neurolpticos convencionales. No existe aumento de peso con Zyprasidona, cuando se la compara con los dems atpicos. Los mecanismos postulados para el peso corporal son el serotoninrgico que dependera

4.
Media de mejora en semana 4 8 6 4 2 0

Mejora de los puntajes de la escalas BPRS (factor depresin) de zyprasidona, en comparacin con placebo BPRS basal (Cluster depresin > _18)*p=0,05 Vs. placebo 27 n=33 28

Placebo 21,5

Ziprasidona 22,5 (40 mg/da)

Ziprasidona 23,1 (120 mg/da)

Media basal

Keck, Psychopharmacology,1998, 140:173-178

5.
Media de mejora en BPRS total 12 10 8 6 4 2 0 (4 mg/da) n=17 * p< 0.05 Vs. 4,10 y 40 mg/d

Mejora de los puntajes de la escalas BPRS de zyprasidona, en comparacin con haloperidol 20 17

*
17 17

Goff, J. Clinical Psychopharmacology, 1998,18: 296-304

Ziprasidona Haloperidol (10 mg/da) (40 mg/da) (160 mg/da) (15 mg/da)

158

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

del receptor 5 HT1A, y 5 HT1D, y el antagonismo histaminrgico (cuadro 1 y 8). Las alteraciones de laboratorio del colesterol y triglicridos fueron no significativas. Las drogas que ms producen aumento de peso provocan incremento de los triglicridos y del colesterol, en el caso de Zyprasidona, lo que se ha observado es un aumento, pero en los estudios hay una reversin de estos valores, es decir que tienden a volver a los valores basales. Las transaminasa glutmico pirvica se mantuvo alterada en el 1% de los casos tratados, pero fue baja, en relacin con el aumento que se observa con otros atpicos (3-6%) Con respecto a la prolongacin del intervalo QTc la revisin efectuada en ms de 150.000 pacientes no ha demostrado aparicin de Torsade de Pointes. En casos de sobredosis de Zyprasidona el intervalo QTC no se ha prolongado ms all de los 500 mi-

6.
Placebo (n=273) Ziprasidona (n=702)

Eventos adversos (SNC) ms frecuentemente reportados con Ziprasidona

Somnolencia (transitoria) Acatisia Mareos Sndrome extrapiramid 0 5 10 15

Tandon et al. J Ser Res 1997; 4:159-177

20 25 Pacientes (%)

7.
Antes del estudio Despus del estudio

Uso de anticolinrgicos antes y despus del tratamiento con zyprasidona 100 Pacientes (%) 80 60 40 20 0 Placebo Ziprasidona 40 mg/da 80 mg/da 160 mg/da n=75 72 71

76

Tandom, Serot. Res. 1997, 4: 159-177

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

159

lisegundos (cuadro 9) (5). Las comidas pueden aumentar la absorcin hasta en un 100 % La va intramuscular demostr su efectividad, en comparacin con haloperidol. Las dosis usadas durante los 3 primeros das fue en promedio de 90 mg/d y de 14 mg respectivamente. La zyprasidona fue ms eficaz en la disminucin de la agresividad (tem de la escala de BPRS), cuando se hizo el pasaje a la va oral Zyprasidona mostr menor incidencia de fenmenos extrapiramidales, que con el pasaje a haloperidol. En pacientes con excitacin las dosis ms altas revelaron mayor eficacia.

8.
Cambio medio del peso corporal (kg) 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

Cambio del peso corporal con diferentes antispicticos, luego de 10 semanas de tratamiento

Quetiapina

Placebo

Molindona

Flufenazina

Risperidona

Olanzapina

Ziprasidona

Haloperidol

Allison, American J. Psychiatry, 1999, 156: 1686-1696

9.
50
Media de cambio(IC 85%). Intervalo QTc (msec)

Cambios del QTc*, en perodo estable de concentacin mxima *Correccin de Bazet

40 30 20 10 0 -10 Halop. (n=27) Zipras. (n=31) Quet. (n=27) Olanz. (n=24) Risp.(n=25) 6-8mg 16mg Tiorid. (n=30)

Monografa Pfizer, 2000

Clorpromazina

Tloridazina

Clozapina

160

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

Eficacia de los antipsicticos atpicos en comparacin con convencionales y atpicos

Una de las discusiones que permanece abierta es si los antipsicticos atpicos han desplazado a los convencionales especialmente en la fase aguda. Los atpicos son tiles para reducir los sntomas positivos tanto en fase aguda como a largo plazo. Esto ha sido demostrado inclusive en estudios comparativos con neurolpticos convencionales. La risperidona mostr una eficacia similar a los antipsicticos convencionales en la fase aguda. Fue de utilidad en pacientes con su primer brote esquizofrnico. El estudio que abarc a 126 pacientes seguidos durante 2 aos utiliz haloperidol (dosis

10.
Ziprasidona 80 mg/da (n=104) Ziprasidona 160 mg/da (n=103) Subescala Negativa PANSS Media de cambio desde la lnea base Placebo (n=91) 0.5 0 -1 -2 -3 -4

Mejora de los puntajes de la subescala PANSS de zyprasidona, en comparacin con placebo

p<0.05 vs. placebo p<0.01 p<0.001 0 1 2 3 4 5 6 Semanas

Daniel, Neurospsychopharmacology, 1999, 20 (5): 491-505

11.
Placebo

Cambio en el puntaje de PANSS a partir de la lnea basal 0 Total Subescala negativa

Ziprasidona 80 mg/da Ziprasidona 160 mg/da

-5

-10

-15

-20

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

161

promedio 3.1 mg/da), tifluoperazina 12.5 mg/da), zuclopentixol (150 mg/da bisemanal), flupentixol (50 mg/da bisemanal) y risperidona 2.5+1.5 mg/da deba mantener la medicacin con buenas compliance El grupo de pacientes que fue tratado con risperidona mostr una menor utilizacin de internaciones y del uso de medicaciones anticolinrgicas con una eficacia similar en las disminuiciones de los puntajes de los sntomas positivos y negativos de las escalas BPRS y PANSS. Fue mayor la incidencia de fenmenos extrapiramidales en el grupo que uso antipsicticos convencionales, pero sin significacin estadstica (7). Tambin la olanzapina se mostr eficaz, en comparacin con haloperidol con las mismas escalas (8). El estudio multicntrico, abarc 1336 pacientes con olanzapina (520 mg/d) y 660 con haloperidol (5-20 mg/d),` especialmente sobre los snomas negativos de la PANSS. En la actualidad los estudios a largo plazo tienden a separar la mejora del episodio agudo del mejoramiento de la calidad de vida durante le perodo asintomtico del paciente. Si bien es cierto que el uso de los antipsicticos atpicos ha disminudo notablemente los efectos extrapiramidales, an no ha podido demostrarse que el mismo tiene relacin directa con la calidad de vida como puede ser, por ejemplo, el mejoramiento vocacional o el aumento de la posibilidad de conseguir trabajo (13). Otros estudios comparativos randomizados de atpicos tomados por la base Cochrane evalan el funcionamiento social a lo largo de 18 aos. Se observ una mejora con antipsicticos atpicos y con una mejor respuesta social en los pacientes tratados con Risperidona Los antipsicticos atpicos aparecen como una buena respuesta frente a los sntomas de agitacin y de agresividad. Los agentes que reducen el tono dopaminrgico y noradrenrgico o incrementan el tono serotoninrgico, atenan la agitacin independientemente de la etiologa. El efecto antiagresivo de los antipsicticos atpicos estara mediado por una accin de tipo de regulacin descendente o bloqueante serotoninrgico. La utilidad de la clozapina fue hace tiempo atrs muy bien documentada en comparacin con los neurolpticos convencionales (9). Su uso slo se limit debido al necesario control hematolgico por el peligro de la leucopenia. Sin embargo en un estudio realizado en una poblacin de 707 pacientes psiquitricos de nuestro pas, monitoreados con recuentos y frmulas leucocitarias durante 14 meses, slo en el 0.42% de los pacientes fue necesario discontinuar el tratamiento por leucopenias (10). Recientemente, se ha comprobado que la dosis-respuesta de la clozapina, vara de acuerdo segn diferentes formulaciones galnicas. El cambio a preparaciones diferentes de la original ha dado lugar a fracasos en la eficacia, en un grupo de pacientes esquizofrnicos que tomaban la medicacin en forma crnica. Diferentes estudios demostraron que existan diferentes formas de absorcin, que repercutan en la con-

162

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

centracin sangunea de la clozapina. Es necesario la ocupacin del 60% de los receptores D2 para que la clozapina ejerza su accin. Existen diferencias farmacocinticas entre individuos sanos y esquizofrnicos, ya que se comprob que la vida media de la clozapina depende de: - las dosis mltiples administradas durante el da; - del nivel del CYP 1A2 (el tabaco induce este citocromo y la cafena lo inhibe); - de las concentraciones superiores a 420 ug/l (slo as es posible la ocupacin del 60% de los receptores dopaminrgicos); - las concentraciones adecuadas de su principal metabolito (norclozapina), mejora la afinidad por los receptores D2, 5-HT1c y 5-HT2 De 58 pacientes esquizofrnicos resistentes 60% respondieron adecuadamente cuando, luego de 4 semanas de tratamiento, aqullos que presentaron concentraciones sanguneas mayores a 420 ug/l. En cambio, slo se observ mejora en el 8% de los que tenan concentraciones inferiores (11). La olanzapina tambin demostr en dosis altas (15-20 mg/da) buena efectividad para el tratamiento inicial de la agitacin (tranquilizacin rpida, frente a la clsica neuroleptizacin), en comparacin con haloperidol (15 mg/da). El 17% de los 57 pacientes estudiados present sedacin, que mejor con el transcurso de las 2 primeras semanas. El 13% present algunos fenmenos distnicos y extrapiramidales en la segunda semana de tratamiento (12).

Bibliografa
1. Keck, P.; Buffenstein, A.; Ferguson, J. y col.: "Zyprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaaffective disorder: a 4-week placebo controlled trial. Psychopharmacology 140:173184, 1998 2. Goff, D. C.; Posever, T.; Herz, I. y col.: "An expolaratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder", J Clinical. Psychopharmacology 18: 296-304, 1998. 3. Daniel, D. G.; Zimbroff, D. L.; Potkin S. G. y col.: "Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6 weeks placebo-controlled trial", Neuropsichopharmacology 20 (5): 491-505, 1999. 4. Tandon, R.; Harrigan, E. P.; Zorn, S. H.: "Zyprasidone: a novel antipsychotic with unique pharmacologic and therapeutic potential", J of Serotonin Research 4:159-177, 1997.

Qu hay de nuevo en antipsicticos atpicos

163

5. Weiden, P. J.; Iqbal, N.; Mendeloqitz, A. J. y col.: "La prctica clnica de zyprasidona: actualizacin luego de un ao de experiencia", J of Psychiatric Practice 8: 81-98, 2002 6. Arato, M.; OConner, R.; Bradbury, J. y col.: "Zyprasidone in the longterm treatment of negative symptoms and prevention of exacerbation of schizophrenia", Europea Psychiatry 13 (suppl 4): 303-306, 1998 7. Malla, A. K.; Norman, R. M. G.; Scholten, B. A. y col.: "A comparison a of long term outcome in first-episode schizophrenia following treatment wiyh risperidone or typical antipsychotic", J. Clinical Psychiatry 62: 179184, 2001. 8. Gomez, J. C.; Crawford, A. M. K.: "Superior efficacy of olanzapine over haloperidol: analysis of patientes with schizophrenia from a multicenter international trial", J . Clinical Psychiatry 62 (suppl 2): 6-11, 2001 9. Kane, J.; Honigeld, G. y col.: "Clozapine for the treatment-resistant shizophrenic", Archives Gen. Psichiatry 45: 789-796, 1988. 10. Verruno, C.; Vernengo, R. y col.: "Deteccin de alarmas de neutropenias en 782 pacientes seguidos durante 14 meses", Monografa Laboratorio Proesa, 2001 11. Ereshefsky, L.; Meyer, M. C.: "Comparison of the bioequivalence of generic versus branded clozapine", J. Clinical Psychiatry 62 (suppl 5): 53-27, 2001 12. Karagianis, J. L.; Dawe, I. C.; Thakur, A. y col.: "Rapid tranquilization with olanzapine in acute psychosis: a case series", J. Clinical Psychiatry 62 (suppl 2): 12-16, 2001. 13. Meyer, P. S.; Bond G. R. y col.: "Comparison between the effects of atypical and traditional antipsychotics on work status for clientes in a psychiatric rehabiltation program, J. Clinical Psychiatry, 63: 108-116, 2002

11. Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

L
I L I A N

O R R A

"Los problemas el neurodesarrollo estn ampliamente difundidos y la exposicin qumica es un contribuyente importante y evitable de dao. Un anlisis dirigido a los factores ambientales y genticos por separado puede echar luz sobre detalles importantes pero falla en reconocer la complejidad interactiva que puede influenciar el desarrollo neurolgico. Ambos factores, genticos y ambientales deben ser considerados simultneamente para comprender el desarrollo de estas incapacidades apropiadamente" Ted Schettler

Introduccin
La investigacin sobre la interaccin entre las sustancias qumicas ambientales y el desarrollo del nio es una rea nueva de la salud pblica, dnde se cruza la ciencia con la poltica pblica, debido a que las actuales estadsticas sugieren que estos trastornos pueden estar afectando en forma importante la salud de la poblacin. Hace pocos aos que se ha comenzado a comprender y a relacionar los efectos potenciales de las exposiciones a txicos ambientales sobre la salud y sobre el desarrollo del nio. La razn del por qu el conocimiento actual sobre este problema es limitado se debe a que la expresin de las consecuencias, en general, no es inmediata luego de la exposicin a neurotxicos. Adems, los intrincados mecanismos del desarrollo cerebral y muchos de los mecanismos de accin de los txicos-qumicos permanecen oscuros hasta la fecha. Las incapacidades o problemas del neurodesarrollo constituyen un grupo de alteraciones fsicas, cognitivas, sensoriales y del habla que aparecen durante la niez, antes de los 18 aos. Incluyen alteraciones especficas del aprendizaje, retraso intelectual y a los dficits de atencin, hiperactividad y autismo. Es por ello que la evaluacin y la comprensin de los trastornos infantiles para poder deslindar si los mismos se han debido o no a la influencia de sus-

166

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

tancias qumicas ambientales en el proceso de la aparicin de enfermedades relacionadas al neurodesarrollo. Las consecuencias de estos desrdenes del desarrollo, que son irreversibles, significan costos familiares, sociales, econmicos y la incapacidad puede perdurar toda la vida. En las ltimas dos dcadas ha habido una explosin de investigaciones neurobiolgicas sobre atencin, memoria y otras funciones cognitivas. Los nuevos conocimientos han permitido una mejor comprensin de la especial vulnerabilidad del desarrollo del sistema nervioso a los cambios del ambiente qumico interno del organismo. Se desprende de las observaciones realizadas en animales y luego en nios, que ante cambios sutiles en las concentraciones de sustancias qumicas normales (como las hormonas) o la presencia de agentes txicos externos (como metales pesados o sustancias qumicas sintticas), pueden producirse cambios profundos y permanentes en el desarrollo del sistema nervioso. Estos cambios pueden llevar a deterioro del rendimiento mental y a alteraciones en el sistema reproductor. Los problemas de aprendizaje, maduracin, lenguaje y comportamiento en los nios son claramente el resultado de complejas interacciones entre factores genticos, qumicos y del medio social que los influencian durante periodos vulnerables del desarrollo. El rol de los txicos, desde el punto de vista que son una causa evitable de dao, merecen atencin debido a la irreversibilidad de los efectos y las implicancias adversas sobre el desarrollo del nio, su educacin y su vida productiva. Las caractersticas cognitivas y de comportamiento que resultan de la interaccin de estas influencias pueden ser descriptas como rasgos o habilidades o funciones, como la atencin y la memoria, que pueden medirse cuantitativamente usando una variedad de test neuropsicolgicos. La alteracin de un conjunto de estas habilidades se describen a menudo utilizando una etiqueta de diagnstico que identifica un sndrome clnico como ser el desorden hiperactividad y dficit de la atencin, autismo o problemas de aprendizaje. Esta clasificacin es til para el propsito clnico. Sin embargo las habilidades individualmente, en general, se ajustan mejor para la investigacin por ser mas fcilmente definibles, cuantitativamente mensurables y aplicables a modelos animales. Como resultado, se ha comenzado a investigar los efectos de las sustancias qumicas en el neurodesarrollo en trminos de efectos sobre las habilidades ms que como asociadas a sndromes clnicos. Por lo tanto se ha buscado un comn denominador entre los diferentes cam-

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

167

pos de la investigacin que permita identificar las influencias sobre la funcin cognitiva de la poblacin normal como tambin sobre los sndromes. El proceso de desarrollo del cerebro comienza en fases muy tempranas en el tero y continua luego del nacimiento en la adolescencia, hasta alcanzar la total madurez. Este desarrollo requiere un intrincado entrelazamiento de una cascada de eventos que no ocurren en ningn otro estadio de la vida. Como consecuencia, el feto y el nio son exquisitamente vulnerables a la alteracin de estos procesos por factores ambientales que incluyen sustancias qumicas contaminantes y deficiencias nutricionales. La proliferacin celular, migracin, diferenciacin y formacin de sinapsis normalmente progresa en una secuencia ajustada y ordenada. Los circuitos neurales se definen y consolidan a travs de muerte celular (apoptosis) que continua en la niez y la adolescencia. Interferir con cualquier paso, de esta cascada de eventos, puede alterar la normal progresin del desarrollo normal. An las alteraciones pequeas pueden llevar a efectos a largo plazo que se manifestarn mucho ms tarde en la vida. El desarrollo embrionario y fetal se caracteriza por la migracin y proliferacin neuronal en un comienzo, para que ms tarde aparezcan la diferenciacin y formacin de las dendritas. Durante el desarrollo normal, las neuronas migran a su posicin final en una secuencia especfica. Aqullas que llegaron a la corteza tempranamente, forman las capas mas profundas mientras, las que lo hacen tardamente, son ms superficiales. La posicin adecuada de las neuronas es esencial, para establecer el circuito normal neuronal y la funcin cerebral. En los seres humanos, la formacin celular est completa en gran parte al nacer y casi todas las neuronas de la corteza cerebral han alcanzado su posicin final. Muchas sinapsis formadas durante los primeros dos aos de vida, son ms tarde eliminadas como circuitos, a medida que estos son alterados. De manera que las sinapsis que se van formando a lo largo de la vida explican el porque de nuestro continuo aprendizaje y memoria. Es importante tener presente que el desarrollo no progresa de la misma manera en todas las reas del cerebro. Por ejemplo, el cerebelo se desarrolla ms tardamente que otras estructuras cerebrales. De esta manera mientras algunas reas estn en el perodo de proliferacin celular otras estn en el de diferenciacin. Este cronograma es muy importante cuando se consideran los potenciales efectos de la exposicin a un agente ambiental, que interrumpe procesos especficos del desarrollo.

168

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

Los neurotransmisores, hormonas, neurotrofinas y factores de crecimiento orquestan el intrincado proceso del desarrollo cerebral y pasan por cambios estructurales y funcionales rpidos durante el embarazo y el perodo neonatal. Las funciones cognitivas se derivan de mltiples fuentes y dependen de numerosos neurotransmisores y de diferentes lbulos cerebrales. La atencin, la memoria, la habilidad para desarrollar la palabra y el comportamiento resultan de la integracin de mltiples factores estructurales y funcionales interactuando con el ambiente social y cultural. Esta compleja interaccin hace muy difcil el estudio de la contribucin de cada factor en forma independiente o la evaluacin del grado de accin de cada uno (1).

Neurotoxicologa del desarrollo

El sistema nervioso central es particularmente sensible a los txicos especialmente durante los perodos de desarrollo temprano. El intrincado proceso del neurodesarrollo crea ventanas de vulnerabilidad para agentes txicos, que seran inocuos para un cerebro maduro. La placenta no es una barrera efectiva contra los compuestos qumicos neurotxicos. Adems, la movilizacin de los nutrientes, desde los depsitos maternos durante el embarazo puede transferir txicos, por ejemplo el plomo acumulado en el esqueleto materno. Tampoco la barrera hematoenceflica, que protege a los adultos de muchos agentes peligrosos, recin completa su eficacia a los seis meses despus del nacimiento, por lo tanto no provee proteccin durante los perodos sensibles del desarrollo. Los procesos y mecanismos normales que el adulto utiliza para detoxificar se ven disminuidos en los nios y neonatos. El hgado y los riones estn inmaduros para eliminar los txicos. Los nios absorben 50% del plomo presente en los alimentos en contraste con el 10% que tomaran los adultos. Tambin la eliminacin del metilmercurio es ayudada por demetilacin bacteriana en el intestino adulto, mientras que el intestino del nio no es colonizado por las bacterias necesarias hasta despus del destete. Las sustancias neurotxicas, que incluyen metales pesados y sustancias qumicas de contacto cotidiano, pueden interferir con muchos de los procesos requeridos para el normal desarrollo del cerebro. Los procesos pueden ser acelerados o retardados. Hay pocas posibilidades de reparar y un cambio muy pequeo puede resultar en consecuencias importantes.

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

169

Si se altera la proliferacin y diferenciacin celular, el proceso no ocurre nuevamente y la reduccin del nmero de neuronas puede ser permanente alterndose de esta forma la arquitectura cerebral. Adems, la generacin de conexiones nerviosas (sinapsis) continua por un perodo de dos aos en el cerebro humano. Cuando se altera la migracin de las neuronas y ellas no alcanzan su posicin, no se realizan las conexiones correctas. Durante estos estadios uno de los neurotransmisores necesarios es la acetilcolina. Sustancias como los insecticidas, que inhiben la enzima colinesterasa pueden interferir con el normal desarrollo de estos procesos llevando a un dao permanente, la alteracin en un adulto, puede ser temporaria, pero en un nio durante el perodo del desarrollo, afecta la estructura y el posterior funcionamiento del cerebro. La formacin de mielina, que contina por varios aos, puede ser modificada por exposicin a txicos o por deficiencias nutricionales, pudiendo potenciarse siendo tambin un estado del desarrollo crtico respecto a su vulnerabilidad. De la exposicin al mismo agente pueden resultar efectos diferentes en el aprendizaje y la conducta. Depende siempre del perodo del desarrollo y del lugar del cerebro donde se estn llevando adelante los procesos de neurodesarrollo, en el momento de la exposicin. Existen txicos que actan en forma indirecta sobre la funcin placentaria o alterando la accin o metabolismo de las hormonas (disruptores endocrinos). La neurotoxicidad puede ser entonces, directa o indirecta y sus efectos pueden ser particularmente serios debido a que una vez que ocurre una alteracin durante el perodo de desarrollo y se daa el sistema nervioso es probable que sea irreversible y afecte la calidad de vida del individuo y su desenvolvimiento social. Los neurotxicos pueden interferir, entonces, con el desarrollo cerebral y ms tarde con sus funciones por exposicin a dosis que tienen un efecto mnimo, transitorio o nulo en el adulto. Existe una amplia variacin en la sensibilidad individual en la exposicin. Esto significa que, en una poblacin expuesta, an cuando el dosaje de txicos sea aceptable en promedio, pueden aparecer individuos que presenten un dao importante (1). Aunque la exposicin prenatal, a travs de la madre es mas baja que la postnatal por leche materna, parece que las dosis prenatales son de mayor efecto txico porque actan durante perodos de crecimiento crticos del desarrollo cerebral. La extensin del perodo o ventanas de vulnerabilidad, en el que la exposicin a contaminantes ambientales pueden causar efectos adversos en el desarrollo cerebral es an desconocido.

170

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

Los contaminantes que han sido estudiados con profundidad son el plomo, el metilmercurio y los difenoles policrorinados (PCBs). Los solventes, pesticidas y posiblemente otras sustancias qumicas industriales tambin pueden causar efectos adversos, pero hay poca evidencia documental que se pueda consultar en el presente.

Neurotxicos
Un gran nmero de compuestos qumicos interfiere con el desarrollo normal del cerebro, entre ellos se incluyen metales pesados, alcohol y otros solventes, nicotina, narcticos, cocana, marihuana, algunos medicamentos, pesticidas, etc. Estos neurotxicos pueden alterar el desarrollo y funciones del cerebro de manera especfica y de forma permanente. Referiremos a lo que se conoce sobre la toxicidad sobre el neurodesarrollo de algunos solventes de uso comn, pesticidas, nicotina, metales y compuestos organoclorados persistentes y daremos breve informacin sobre la toxicidad potencial sobre el neurodesarrollo de los compuestos que se agregan intencionalmente al agua potable y a los alimentos (fluor y ciertos aditivos). Las pruebas experimentales de toxicidad generalmente implican examinar un qumico por vez. Aunque este enfoque hace una contribucin importante, no logra informarnos sobre los efectos sobre el neurodesarrollo de las exposiciones a mezclas de distintos compuestos El cuerpo humano contiene mezclas de metales pesados y qumicos orgnicos sintticos en sangre, huesos y otros rganos, grasa, leche materna, esperma y aire exhalado. Los nios hoy en da nacen con cerca de 300 sustancias qumicas en su organismo debidas a la exposicin ambiental. La investigacin epidemiolgica es complicada por el hecho que no existen personas no expuestas que sirvan como controles. Estas situaciones y limitaciones se deben tener en cuenta cuando se lean los siguientes perfiles de toxicidad. Es muy difcil identificar la causa-efecto y pasar as del diagnstico a la etiologa. La novedad de la exposicin qumica, la introduccin de sustancias qumicas de sntesis nunca antes vistas, la falta de antecedentes de exposicin masiva desde la concepcin enfrenta a los seres humanos con una situacin indita. Hay patrones diferentes que, hasta cierto punto, pueden estar relacionados a las particulares propiedades de cada sustancia qumica, pero ciertamente la edad en la cual ocurre el pico de exposicin probablemente juega un papel importante.

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

171

Metales Pesados
Algunas sustancias son viejas conocidas como los metales pesados, pero con la ventaja que en la actualidad se pueden identificar y efectuar el seguimiento a largo plazo de la exposicin crnica a bajas dosis (cuadro 1). Plomo La exposicin a bajos niveles de plomo puede alterar significativamente la funcin cognitiva y motora en los nios, particularmente si la exposicin ocurre antes de los 6 aos. En general, la evidencia existente relaciona la mayor exposicin a la edad de temprana, al perodo del gateo y a la primera deambulacin. Los nios exhiben problemas de conducta, dificultad en concentrarse y conservar el foco de la atencin, habindose encontrado una fuerte relacin con conductas agresivas y patrones de conducta delictiva en nios menores de 11 aos (4). Los txicos como el plomo pueden destruir el sistema inhibitorio y causar violencia. Existe un fuerte consenso entre los toxiclogos sobre el concepto de que por cada 10 microgramos por decilitro de plomo en sangre, desciende entre 1 a 3 puntos el coeficiente intelectual.

1.
Txico Plomo

Alteraciones producidas por la exposicin al plomo y mercurio Efectos Trastornos del aprendizaje Dficit de atencin Dficit del c. intelectual Impulsividad Violencia Hiperactividad Agresin Sociopatas Trastornos visuales Retardo del lenguaje Trastornos del aprendizaje Dficit de atencin Disfunciones motoras Dficits de memoria Exposicin Polvos, Pinturas Suelos contaminados Latas de alimetos y bebidas Aguas Soldaduras Tinturas Lapiz de labio Leche materna Leche materna Agua: se acumula en la cadena trfica acutica, pescado y predadores (atn, dorado, surub)

Mercurio

172

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

La absorcin de plomo depende de muchos factores y uno de ellos es la dieta. El plomo y el calcio se unen a los mismos receptores. Un nio sin calcio disponible toma mas plomo. Mercurio El mercurio cruza fcilmente la placenta y la concentracin en el cordn umbilical es considerablemente mayor que en la sangre materna. Se considera que el metilmercurio puede causar neurotoxicidad por exposicin prenatal y durante la temprana infancia. Los investigadores calcularon que aparece retraso psicomotor cuando la madre tiene entre 10 y 20 partes por milln de metilmercurio en el cabello. El mercurio se une a protenas y produce una alteracin difusa de la funcin celular, inhibicin de la sntesis proteica, puede daar el ADN e interrumpir la divisin celular. Interviene en el desarrollo de los microtbulos del esqueleto neuronal, afecta la integridad de la membrana celular hacindola ms adherente (esto explica porque est alterada la migracin celular) y afecta la transmisin sinptica. El mercurio se concentra especialmente en el pescado y lleva caminos similares que los contaminantes orgnicos persistente (COPs) en la cadena alimentaria con los que se potencia (mercurio y PCBs). Manganeso Los estudios informan una relacin entre los niveles de manganeso en el cabello de los nios y la presencia de hiperactividad, los problemas de aprendizaje y dficit de atencin. Contrariamente a lo que ocurre con muchos otros metales, una cierta cantidad de manganeso es esencial para que acte como catalizador en varios procesos enzimticos de importancia crtica. En ambientes no laborales, la mayor parte de la exposicin al manganeso proviene de los alimentos. Se considera que una ingesta dentro de la dieta diaria de 2-5 miligramos es segura y adecuada. Segn datos aportados por el National Research Council de los EE.UU., la ingesta por dieta de un adulto es en promedio de 3 miligramos y el aporte en la dieta de un lactante vara de acuerdo al origen de los alimentos (leche materna: 6 microgramos/litro; leche maternizada: 77 microgramos/litro; leche de soja para bebs: 200-300 microgramos/litro). Consecuentemente, los bebs que se alimentan de leche de formula maternizada ingieren mucho ms manganeso, que los

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

173

que se alimentan con leche materna. Una forma orgnica del manganeso se utiliza en la gasolina en loe EE.UU., como mejorador de octanos. Cuando se quema libera a la atmsfera compuestos inorgnicos de manganeso provocando exposicin por inhalacin y su depsito en tierra y agua. El estudio en animales muestra que los compuestos de manganeso inhalados puede viajar a lo largo del nervio olfativo directamente hacia el cerebro, por la circulacin general atravesando la barrera hematoenceflica. Los animales expuestos a manganeso excesivo en la primera etapa de vida mostraron niveles deprimidos de los neurotransmisores dopamina, noradrenalina y serotonina. El agotamiento de la serotonina, en la gestacin de los roedores, provoca un cambio estructural mucho mayor en el cerebro de las cras que las reducciones similares en los adultos. Estudios sobre el metabolismo muestran que los infantes absorben ms y eliminan menos manganeso y transportado en sangre penetra de manera ms rpida en el cerebro inmaduro que en el adulto.

Humo de tabaco y nicotina Los hijos de madres que fuman durante el embarazo tienen riesgo de sufrir dficits de coeficiente intelectual y de atencin y desrdenes de aprendizaje. Los nios de madres que son expuestas de manera pasiva al humo del cigarrillo tambin corren riesgo de sufrir deterioro en el habla, en las habilidades del lenguaje y en la inteligencia. El humo del cigarrillo y uno de sus componentes, la nicotina, se encuentran entre los txicos del neurodesarrollo ms estudiados. Muchos estudios en animales se realizan con nicotina pura, que atraviesa fcilmente la placenta, mientras los estudios epidemiolgicos en humanos examinan los efectos de la exposicin a la compleja mezcla de qumicos en el humo del tabaco, que incluye la nicotina. En animales y en humanos, la exposicin a nicotina y a humo de tabaco provoca retardo del crecimiento y otras complicaciones del embarazo (bebs prematuros, anormalidades en la placenta y sndrome de distrs respiratorio). Diversos estudios demostraron efectos adversos en nios, cuyas madres fumaban durante el embarazo, como la disminucin de la capacidad intelectual. Puede estar afectada la audicin, la habilidad general, la capacidad de lectura y matemticas y el rendimiento acadmico. La exposicin de la madre y/o el nio al humo del tabaco en el ambiente

174

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

("fumadores pasivos") tambin parece tener efectos adversos. En pruebas de capacidad del habla y del lenguaje, inteligencia y habilidades visuales / espaciales, se obtuvieron puntajes intermedios entre los nios de las madres que fumaban y aquellos que no fueron expuestos. Los investigadores observaron dficit en la atencin y problemas de procesamiento de informacin en los nios expuestos. La exposicin a nicotina durante la gestacin, a niveles que no provocan retardo en el crecimiento, aumenta el nmero de sitios de neuroreceptores colinrgicos nicotnicos en el feto y el neonato. Este efecto persiste a lo largo del perodo postnatal de formacin de sinapsis. La exposicin prenatal a la nicotina tambin se relaciona a niveles subnormales de neurotransmisores para dopamina y noradrenalina, en el perodo postnatal. Los cambios en la utilizacin de la noradrenalina, persisten en algunas reas del cerebro en la adultez. Sin embargo, el humo del cigarrillo es qumicamente complejo e incluye monxido de carbono y cianuro. Adems de la accin directa de la nicotina sobre el cerebro en desarrollo, otros mecanismos potenciales de toxicidad del humo incluyen exposicin a niveles bajos de oxgeno debido al contenido de monxido de carbono y el dao en la transferencia de nutrientes a travs de la placenta, esto generalmente produce retardo del crecimiento fetal.

Solventes
La exposicin a solventes orgnicos durante el desarrollo puede provocar un espectro de desrdenes que incluye defectos estructurales de nacimiento, hiperactividad, dficit de atencin, reduccin del coeficiente intelectual, dficit de memoria y aprendizaje. Tan slo una copa de una bebida alcohlica por da durante el embarazo puede provocar comportamiento impulsivo y dficit permanente de memoria, del coeficiente intelectual, el rendimiento escolar y en la adaptabilidad social de la descendencia. Estudios en animales y limitados estudios en humanos muestran que las exposiciones a qumicos comunes como el tolueno, tricloroetileno, estireno y xileno durante el embarazo puede causar tambin deficiencias de aprendizaje y alterar el comportamiento de la descendencia, aunque se necesitan exposiciones relativamente importantes. Los solventes orgnicos son ampliamente empleados en productos de consumo general, hobbies y en la industria y hay liberacin al ambiente (aire,

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

175

agua y suelo) de algunos provenientes de grandes fuentes industriales (accidental o ilegalmente). El etanol se consume en bebidas alcohlicas. El tolueno y el xileno se encuentran en la nafta y sus vapores. El tricloroetileno se usa comnmente como desengrasante y es un contaminante comn del agua potable en bajas concentraciones. Debido a que muchos solventes son voltiles, las exposiciones por inhalacin son particularmente importantes. Los efectos del etanol en el desarrollo neurolgico han sido estudiados en forma intensiva. Las funciones cognitivas pueden ir desde un rendimiento normal a lo severamente perturbado, mientras que las caractersticas fsicas pueden mostrarse alteradas independientemente desde lo normal a lo explcitamente anormal. La exposicin al alcohol durante el segundo y tercer trimestre altera el circuito neural. El tercer trimestre es un perodo particularmente vulnerable para las lesiones cerebrales. Los efectos del alcohol en el feto estn relacionados ms a picos en los niveles de alcohol en la sangre materna, que con el total de alcohol consumido, por lo tanto es probable que una "borrachera" sea ms daina que la misma cantidad de alcohol consumida en perodos ms largos. Las manifestaciones clnicas de la exposicin fetal a alcohol incluyen hiperactividad y dficit de atencin. La memoria, la velocidad de procesamiento de informacin y la funcin aritmtico tambin se ven afectados, tambin puede presentarse desorden alimenticio, incontinencia urinaria nocturna, desorden del sueo, retraso del habla, ansiedad, depresin y sntomas psicticos. Aunque hay una gran probabilidad de desorden cognitivo y retraso mental la funcin mental vara y tambin puede ser normal. Probablemente diversos mecanismos contribuyen a la toxicidad del alcohol: interacciones clula-clula por la interferencia con las molculas de adhesin celular, reduccin del transporte placentario de aminocidos, glucosa y otros nutrientes como resultado del suministro reducido de oxgeno y anormalidades de la transmisin sinptica. Otros solventes El tolueno es un solvente orgnico utilizado en pegamentos, tintas, pinturas, limpiadores y nafta. Luego de una exposicin importante, como cuando la madre aspira pegamento durante el embarazo, los hijos pueden nacer con deformidades craneofaciales semejantes a las del alcoholismo. Los estudios de seguimiento demuestran retardo en el crecimiento y dficit persistente en las capacidades cognitivas, del habla y motoras. Se desconoce

176

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

si existe un umbral en el nivel de exposicin al tolueno por debajo del cual no hay efectos en el neurodesarrollo. Los efectos del tolueno en el neurodesarrollo se parecen tanto a los del alcohol que algunos investigadores piensan que el mecanismo de toxicidad es similar. Como con el alcohol, se puede dar el caso que an exposiciones relativamente pequeas tengan efectos sutiles pero importantes sobre el desarrollo neurocognitivo, aunque esto no est estudiado bien en humanos. No obstante, las pruebas en animales sugieren que, a niveles iguales o menores a los permitidos en los lugares de trabajo, el xileno y el estireno pueden alterar el aprendizaje, comportamiento, capacidades motoras y niveles de actividad luego de la exposicin fetal. Como los solventes voltiles con frecuencia estn presentes en productos en el comercio, es posible la exposicin excesiva por hobbies o actividades en el hogar, particularmente cuando los productos se usan en reas cerradas o mal ventiladas. Los factores nutricionales tambin contribuyen a los impactos sobre el neurodesarrollo de la exposicin a solventes. Otros qumicos Aunque no se dispone de resultados del seguimiento sobre la toxicidad sobre el neurodesarrollo neurolgica de muchos qumicos, dos clases de sustancias muy diferentes merecen atencin particular porque ellas se agregan intencionalmente al agua o a alimentos, y por lo tanto, exponen diariamente y de por vida a grandes poblaciones. Cada vez que poblaciones completas son expuestas a sustancias qumicas a travs de la comida o el suministro de agua, resulta esencial realizar evaluaciones exhaustivas de seguridad antes de iniciar la exposicin a medida que se disponga de nuevos datos. Fluor Desde los aos 50 se ha estado agregando fluor a los suministros de agua potable de la comunidad con la intencin de reducir las caries. Se ha establecido un nivel de contaminante mximo de 4.0 partes por milln (ppm) de fluor para el agua potable y se considera que el flor a 1 ppm es ptimo para prevenir las caries. Este nivel puede excederse en algunas comunidades. Las fuentes adicionales de flor, que incluyen tratamientos con tpicos, tabletas y pasta dental se agregan a la cantidad total de flor. Los estudios en animales y poblaciones humanas sugieren que la exposicin

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

177

al flor, a los niveles que se expone a la poblacin por floracin del agua potable, puede tener impacto adverso sobre el neurodesarrollo. Aunque no se puede llegar a conclusiones finales a partir de los datos disponibles, los hallazgos de importancia significativa para la salud pblica. Tal vez, lo ms sorprendente es la poca informacin sobre la pregunta principal: Pueden estas sustancias qumicas que se agregan intencionalmente al agua potable interferir con el desarrollo normal del cerebro y sus funciones?. Aditivos en los alimentos Durante muchos aos el potencial que tienen ciertos aditivos comestibles para alterar el desarrollo neurolgico, el comportamiento y la capacidad de aprendizaje han sido materia de vivos debates y controversia. Los aditivos que comnmente son utilizados en comestibles y que preocupan son: 1) el aminocido glutamato, presente naturalmente en muchas protenas y agregado a muchos alimentos procesados; 2) el edulcorante artificial, aspartane, que se metaboliza en dos aminocidos: aspartato y fenilalanina; 3) colorantes y tinturas de alimentos. Durante casi 25 aos la controversia gir alrededor del grado en que los aditivos de alimentos (incluidos los edulcorantes artificiales, saborizantes, colorantes y tinturas), pueden influenciar la funcin cerebral de los nios. Los estudios muestran que son necesarias exposiciones sustancialmente mayores a aquellas de la dieta humana para causar efectos adversos observables en animales. No obstante, las reseas histricas muestran que las pruebas en animales con frecuencia subestiman la sensibilidad del cerebro humano. Los estudios en seres humanos evidenciaron que, al menos algunos nios parecen ser particularmente sensibles a la exposicin a aditivos en la dieta, mostrando hiperactividad y tiempos de atencin disminuidos. El grado con que estos aditivos alimenticios contribuyen a los desrdenes de atencin y comportamiento en la poblacin en general permanece incierto, aunque parece claro que algunos nios responden con cambios en el comportamiento que padres, maestros y mdicos reconocen. La relacin entre la dieta y el comportamiento en nios con dficit de atencin e hiperactividad es incierta y sigue siendo tema de muchas discusiones. Existe importante bibliografa concluyente sobre el vnculo existente y se generan interrogantes sobre los orgenes de una sensibilidad especial a estas ex-

178

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

posiciones mediante la dieta. Cuando se investiguen estos temas se deben tener en cuenta los factores genticos y el entorno a edad temprana. Contaminantes Orgnicos Persistentes (COPs) Los contaminantes orgnicos persistentes son productos y subproductos de la actividad humana de origen relativamente reciente. Hasta la mitad del siglo XX, contaminantes con estas propiedades eran virtualmente desconocidos en el ambiente y en los alimentos. Su aparicin comienza luego de la Segunda Guerra Mundial con la creciente introduccin de qumicos sintticos en el ambiente. Los COPs son ubicuos, se encuentran en el agua superficial y potable ya que la depuracin puede no eliminar sustancias qumicas sintticas. Hay residuos en hortalizas y derivados animales, que contengan grasas (carnes rojas, pescado y lcteos), provenientes del uso de plaguicidas y de la contaminacin del agua y el suelo. Actualmente se acepta que son muy txicos y varios de ellos estn incluidos en el tratado de Estocolmo para la eliminacin de COPs, que fue firmado por 122 pases en el ao 2001, que acordaron su urgente y total eliminacin debido a su alta toxicidad. Todos estos compuestos orgnicos contienen cloro. Muchos ya han sido prohibidos o tienen fuertes restricciones de uso. Los ms comunes y peligrosos son: 1. aldrin, 2. dieldrin, 3. endrin, 4. clordane, 5. DDT, 6. heptacloro, 7. mirex, 8. toxafeno, 9. hexaclorobenceno, 10. bifenoles policrorinados (PCBs), 11. dioxinas, 12. furanos. Estas sustancias qumicas sintticas, muy apreciadas en el mercado comercial por su estabilidad se mantienen, justamente, "estables", son poco solubles en agua y mucho en grasas. Estas mismas caractersticas buscadas en el proceso

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

179

de sntesis son que los hace muy txicas. Los contaminantes orgnicos persistentes, viajan grandes distancias, penetran en los ecosistemas y, en vez de diluirse o perder poder, penetran en la cadena trfica acumulndose en el tejido graso de los mamferos. Este proceso se llama bioacumulacin. Aumentan su intensidad de accin al subir en la cadena alimentaria, proceso conocido por biomagnificacin. Al no descomponerse, puede ser 25 millones de veces mas concentrada en el predador que en el agua (2). Hay evidencia cientfica de efectos severos sobre la salud humana asociados a la exposicin a COPs: cncer, alteraciones del sistema inmune, efectos sobre la reproduccin y trastornos del neurodesarrollo entre otros. Su efecto no siempre est relacionado con la dosis pero s fuertemente al momento de exposicin. Atraviesan la placenta, por lo que la exposicin es desde la concepcin. Se concentran en la leche materna que, por su alto contenido en grasa expone a los neonatos, en un perodo especialmente vulnerable de su desarrollo, a una dosis promedio 50 veces mayor a la recomendada para los adultos. El organismo humano (que puede identificar, descomponer y eliminar estrgenos vegetales), puede confundir estas sustancias artificiales con hormonas. El organismo no tiene la capacidad de identificarlas como txicas y neutralizarlas o eliminarlas. Las acumula en el tejido graso debido a que son liposolubles. Los bloqueadores de las acciones estrognicas pueden inhibir la produccin de sustancias endocrinas internas o bloquear los receptores, pero no identifican las sintticas por su muy diferente formulacin. Esto es lo que les permite a los COPs mimetizar la accin endocrina, potenciarla o frenarla por lo que actan de manera diferente en cada sistema. Producen alteracin en los mensajes qumicos, que hacen que se produzca una ocurrencia oportuna de los hechos: para construir, para funcionar, para responder, para adaptarse y para transmitir el mensaje gentico. En un estudio recientemente realizado con nios de la tribu Yaqui, en Mxico, donde se compararon dos grupos entre 4 y 5 aos de edad, con antecedentes genticos, sociales y culturales similares. Un grupo utilizaba pesticidas regularmente en la agricultura y el otro tena un sistema de cultivo libre de sustancias qumicas. Se detectaron pesticidas organoclorados y de otras clases en sangre de cordn y leche materna en los individuos de la comunidad expuesta. El grupo de nios que fueron alimentados con productos que usaron pesticidas mostr una significativa disminucin de la coordinacin para atrapar una

180

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

pelota, del equilibrio sobre un solo pie para saltar en el lugar o acertar a un blanco. La memoria estaba afectada: no recordaban lo prometido como premio antes de las pruebas. Tenan falta de habilidad para dibujar representaciones reconocibles de personas u objetos. Cuando se les peda dibujar personas estaban considerablemente distorsionadas mientras que los rboles y casas eran difciles de reconocer. Los nios expuestos tambin mostraron ser menos creativos en sus juegos El grupo control, alimentado con productos cultivados sin pesticidas, no evidenci ninguno de estas alteraciones (cuadro 2) (1, 3).

Dioxinas y bifenoles policrorinados (PBCs)

En los fetos expuestos a niveles bajos de bifenoles policrorinados (PCBs), aparecen en la niez trastornos del aprendizaje, dficit del coeficiente intelectual, hiperactividad y dficit de atencin. Los PCBs, qumicos muy estables se utilizaron como lubricantes, aislantes en revestimientos y materiales elctricos y transformadores. Por ser muy estables persisten en el ambiente, se bioacumulan y son muy txicos. Los efectos provocados por PCBs parecen estar ligados solo a la exposicin prenatal. Las dioxinas tienen una estructura muy similar a los PCBs y se emiten al
Alteraciones producidas por la exposicin a pesticidas, dioxinas y bifenoles policrorinados (PCBs) Efectos Hiperactividad Disminucin de la coordinacin Alteraciones de memoria Disminucin de las habilidades para el dibujo Exposicin Transplacentarios Leche materna Alimentos lcteos Alimentos crneos Agua Aire Transplacentarios Leche materna Alimentos lcteos Alimentos crneos Tierra y polvos contaminados

2.
Txico Pesticidas Organoclorados

Dioxinas, BifenolesPolicrorinados (PCBs)

Trastornos del aprendizaje (disfunciones de audicin, lecto-escritura, habla, deletreo y clculo) Dficit de atencin Alteraciones de memoria Hiperactividad Disfunciones psicomotoras

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

181

ambiente durante la sntesis de los plsticos (PVC), tratamiento de la pulpa y blanqueo del papel, incineracin de productos con cloro y quema de basura a cielo abierto.

Conclusiones
Es necesario tener presente que los nios son concebidos y viven hoy en un ambiente muy diferente al de hace unas dcadas. Hay un nuevo patrn de enfermedades emergentes. Mas de 10 millones de productos con los que convivimos diariamente contienen sustancias qumicas, an no conocemos la toxicidad de la mayora de ellos, muchos son identificados como neurotxicos con efectos por exposicin crnica a muy bajas dosis, tan bajas que a veces son difciles de detectar en el medio ambiente. El problema radica en que los nios son muy vulnerables a los txicos desde su concepcin (generalmente las dosis de exposicin txica es calculada para adultos de 70 Kg.). Tienen menor habilidad detoxificante, ingieren ms agua y alimento y consumen mas aire en relacin con su tamao que un adulto. Juegan en el suelo, alfombras o en el pasto que son reservorios de polvo de habitacin o pesticidas y habitan en edificios pblicos (escuelas), que son frecuentemente tratadas con insecticidas. Los nios no pueden, adems, discernir cuando estn ante una situacin de peligro txico y pueden no estar capacitados para evitarla o escapar de ella. Se despliega, entonces, un panorama apoyado en una variedad de investigaciones de laboratorio, clnicas y epidemiolgicas que sugieren fuertemente que las sustancias qumicas neurotxicas que se encuentran en el ambiente pueden jugar un papel importante en las incapacidades derivadas de las alteraciones del desarrollo. Si se reconoce la etiologa es posible reducir la incidencia limitando o eliminando la exposicin a sustancias neurotxicas, regulando su uso o buscando sustituirlos por alternativas ms seguras (1). Para la evaluacin de la toxicidad sobre el neurodesarrollo, todava no son requeridas pruebas de rutina, para autorizar la introduccin de una sustancia qumica en el comercio. Es un desafo mejorar nuestra comprensin sobre la responsabilidad y el papel que juegan los neurotxicos ambientales en las incapacidades del desarrollo.

182

Efectos sobre el comportamiento de los neurotxicos ambientales

Bibliografa
1. Schelttler, T.; Stein, J.; Reich, F.; Valenti, M.: "Harms Way, Toxic Threats to child Development, a report", Greater Boston Physicians for Social Responsability, May 2000. 2. Orris, P.; Kaatz Chary, L.; Pery, K.; Asbury, J.: "Persistent Organic Pollutants and Human Health", World Federation of Public Health Associations POPs Project, May 2000. 3. Guilette, E.; Meza, M.; Aquilar, M.; Enedina, L.: "An anthropological approach to the evaluation of preschool children exposed to pesticides in Mexico", Environmental Health Perspective Magazine, Journal of the National Institute of Environmental Health Science, USA, 106, 1998. 4. Schmidt, C.: "Poisoning young minds", Environmetal Health Perspectives Magazine, Journal of the National Institute of Environmental Health Science, USA, 106, 1999 5. Needleman, H.: "University of Pittsburgh, at the 2000 Pediatric Academic Societies", American Academy of Pediatrics Join Meeting, Boston Massachusetts, May, 2000. 6. Peterson Myers, J.; Dumanoski, D.: "Our Stolen Future", Ecoespaa Editorial, Madrid ,1997. 7. Schelttler, T.; Salomon, G. Valenti, M.; Huddle, A.: "Generation at Risk, Reproductive health and environment", The Mitt Press, 1999. 8. Childrens Health and Environment: "A review of evidence", European Environmental Agency, World Health Organization Regional Office for Europe, Environmental Issue Report, Copenhagen, 29, 2002. 9. World Health Organization: "Hazardous chemicals in human and environmental health", International Program of Chemical Safety, International Labour Organization, United Nations Environmental Program, WHO/PCS/00, 1, 2000. 10. Nicopolopoulou-Stamati, L.; Hens, C.V.: "Endocrine Disruptorers", Environmental Health and Policies, Environmental Science and Technology Library, Kluger Academic Publishers, The Netherlands, 2001

12. Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

M
A R C E L O

A R M E R

En la actualidad, es frecuente la combinacin de diferentes frmacos debido a que cada vez ms se busca la accin especfica en el sitio de accin en SNC. Son ms la accin de sustancias endgenas, los neurotransmisores en sitios especficos, como son los distintos receptores. ste es el modo ms importante de conexin entre diferentes sistemas del SNC. Por ejemplo, es necesario en la mayora de los pacientes con trastornos bipolares, la combinacin de un anticclico, un antidepresivo y/o un antipsictico segn el caso. El conocimiento de las interacciones adquiere mayor relevancia, cuando se trata del reemplazo de una droga por otra. Ello se convierte en imprescindible cuando la primera ha fracasado en el tratamiento o porque a pesar de un buen resultado teraputico, debe suspenderse por efectos adversos. En general slo las combinaciones que resultan altamente peligrosas, deben ser evitadas. Las otras requieren cuidados especiales, segn la combinacin de la que se trata. A veces es necesario el dato de la experiencia in vivo, porque las condiciones del tejido dan lugar a modificaciones farmacocinticas.

Tipos de interaccin
Existen tres tipos clsicos de interacciones (cuadro 1): 1) Farmacuticas: Se producen por incompatibilidad entre la preparacin y la va de administracin, son escasas: el diazepam administrado por goteo intravenoso, puede ser absorbido por el plstico, disminuyendo as su efectividad.

184

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

1.

Mecanismos ms comunes de la interaciones farmacolgicas entre drogas

Farmacocintico: procesos que incluyen transporte desde y hacia el sitio receptor: absorcin, distribucin en los tejidos, unin a protenas, metabolismo y excrecin. Las interacciones producen cambios cuantitativos (sea se altera la magnitud de la respuesta). Se produce una respuesta esperada, pero a una dosis no esperada.

2) Farmacocinticas: La combinacin de algunas sustancias forma precipitados en el tubo digestivo: el caf o t con antipsicticos los produce, con la consiguiente disminucin de la concentracin plasmtica de stos. Existen, obviamente, diferencias individuales con relacin a la dosis empleada. El uso de anticidos, que contienen aluminio o magnesio, disminuye la absorcin de la clorpromazina. Los anticidos deben ser ingeridos de 2-4 horas despus del antipsictico. Las interacciones entre el tabaco y la clorpromazina, por induccin enzimtica heptica, tambin son consideradas como farmacocinticas. 3) Farmacodinmicas: Una de las ms temibles es el sndrome serotoninrgico, que es reversible si es tratado dentro de las primeras 24 horas. De no ser correctamente diagnosticado, puede llevar al coma y a la muerte. Pueden provocarlo la combinacin de IMAO con IRSS, la de tricclicos con triptfano. Ellas eran asociaciones frecuentes hasta el advenimiento de los IRSS y los Duales. Siguen siendo an de utilidad, en el caso de depresiones refractarias o resistentes. Los IMAO-B, como la selegilina, son usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Dado que la depresin es un sndrome habitual en este tipo de pacientes, es importante conocer las interacciones con antidepresivos. La Selegilina pierde selectividad con el aumento de la dosis. La dosis diaria habitual de 10 mg, ya no es selectiva e inhibe tanto la MAO-A como a la B. Esta combinacin no es recomendable. Sin embargo la combinacin de Selegilina con el IRSS Citalopram, no se observ efectos adversos.

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

185

Enzimas CYP 450. Su importancia en psiquiatra

LLas interacciones entre drogas, se deben a la accin que ellas mismas ejercen en las enzimas citocromo P 450. Son enzimas monooxigenasas que contienen un grupo hemo, responsables, en gran parte del metabolismo oxidativo del organismo. Se encuentran en diversos tejidos, teniendo su mxima su concentracin en el hgado (cuadro 2).

Factores que determinan la accin en la enzima

Tienen una gran variabilidad individual y tnica en relacin con polimorfismo gentico. La incidencia de metabolizadores lentos oscila entre el 7 y 10%, entre individuos de raza blanca y del 1% entre africanos y orientales. La actividad promedio del CYP 450 2D6 es menor en africanos y asiticos en relacin a los caucsicos. Cuando se comparan ambos grupos, por ejemplo, los antidepresivos tendrn una respuesta similar a los neurolpticos, an en dosis menores, en el primer grupo. Es determinante la presencia de metabolitos activos, que pueden ser inhibidores de la enzima al igual que la droga madre. La Fluoxetina es un importante inhibidor de la enzima CYP 2D6. La Norfluoxetina es un metabolito activo de la Fluoxetina, que tiene una vida media prolongada e inhibe la enzima CYP 3A/3/4 ms manifiesta que la Fluoxetina y es tan activa como esta ltima en la inhibicin de la enzima 2D6. Su accin en la enzima 3A/3/4, explica la disminucin del clearence de las benzodiazepinas.

2.
secuencia de aminocidos)

Clasificacin de las enzimas CYP 450

Se clasifican segn el grado de similitudes estructurales entre ellas (homologa en la

Cuanto ms parecida sea la estructura, ms cercana existe entre ellas, desde el punto de vista gentico y funcional Se agrupan en familias: 1 N(40% de homologa) y subfamilias(letras, 55% de homologa).El ltimo nmero designa el gen que codifica una enzima especfica.

186

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

El metabolito M2 de Paroxetina es un potente inhibidor de CYP 2D6. La Desmetilsertralina, metabolito de la sertralina es inhibidor de CYP 3A/3/4. Tiene una vida media de 62 a 104 horas, pero a igual que la droga madre, su potencia inhibidora sobre la enzima es dbil. La droga puede alcanzar concentraciones suficientes en el sitio de accin, en este caso en la enzima, y ello es especfico para cada enzima y para cada frmaco. Adems, un frmaco puede tener una va metablica que implica una enzima, a medida que aumenta la concentracin al inhibirse las enzimas de mayor afinidad, adquieren importancia las enzimas de menor afinidad. De este modo, Fluoxetina por ejemplo, a altas concentraciones, se metaboliza no slo por la enzima CYP 2D6, la 3A3/4 y cobra importancia tambin la 2C9 (cuadro 4).

3.
Edad

Variabilidad individual de las enzimas CYP 450

Sexo: las mujeres presentan mayor eficiencia de CYP 3A Variacin en la cantidad y actividad: la ms abundante es CYP 3A4 Hbitos personales: - humo del cigarrillo induce CYP 1A2 - alcoholismo crnico induce CYP 2E1 y CYP 3A Variaciones genticas

4.
No metabolizadores Metabolizadores lentos Metabolizadores normales Metabolizadores ultra-rpidos Importancia especialmente para: CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 *

Polimorfismo gentico

* 7-10 % son metabolizadores lentos en raza blanca 1% son metabolizadores lentos en orientales y africanos

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

187

Acciones en las diferentes enzimas CYP 450

Las acciones de las diferentes molculas a nivel enzimtico pueden ser inhibitorias o inductoras de la accin. Una droga puede ser simplemente sustrato de una enzima y no tener ninguna de estas dos acciones. Por ejemplo la Paroxetina tiene un metabolito activo que inhibe la enzima 2D6. Citalopram, por su dbil efecto sobre 2D6, posee pocas interacciones con drogas usuales en psiquiatra como son los neurolpticos y los antidepresivos. La Fluvoxamina puede aumentar la concentracin plasmtica de Bromazepam de 2 a 4 veces y no la del Lorazepam. La Fluvoxamina, en dosis de 100 mg, aumenta la concentracin plasmtica de Alprazolam en un 100% y la vida media en un 60%. Por lo tanto es necesario disminuir la dosis cuando se administran de manera simultnea. La mayora de los antipsicticos es metabolizado por la enzima CYP 2d6, o sea que utilizan la misma va que la mayora de los antidepresivos. A diferencia de los IRSS, los antipsicticos y los antidepresivos tricclicos, son sustratos de las enzimas. Los IRSS son sustratos e inhibidores de las mismas. La mayora de los antipsicticos pueden aumentar sus concentraciones. Cuando son administrados conjuntamente con los IRSS lo hacen en distintas proporciones. Aunque el aumento de las mismas no es tan dramtico como cuando se combinan los tricclicos con IRSS, se aconseja comenzar con dosis bajas de antipsicticos cuando se piensa en una combinacin. Los principales factores de riesgo de interaccin entre drogas son los siguientes: - Potente inhibicin enzimtica - Presencia de metabolitos activos - Potencia in vitro - Concentracin plasmtica - Concentracin suficiente en la enzima As por ejemplo la interaccin de tabaco puede alterar la concentracin sangunea de los IRSS. Los hidrocarburos aromticos presentes en el tabaco de los cigarrillos, son inductores enzimticos potentes de la CYP 1A2, produciendo la disminuyen de las concentraciones de cafena, clozapina, fluvoxamina, olanzapina y teofilina, entre otras. Esta induccin puede durar varios meses despus de haber cesado el uso de tabaco. Fluvoxamina es un inhibidor y a la vez sustrato de la enzima. Cabe agregar que el tabaco contiene sus-

188

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

tancias farmacolgicamente activas como la nicotina, que pueden afectar la accin de frmacos. Los antidepresivos IRSS y ciertos tricclicos, como la Clormipramina, inhiben la recaptacin de serotonina. Los IRSS de mayor riesgo son los metabolizados por la enzima CYP 2D6, que pueden provocar la produccin del sndrome serotoninrgico. Todos los IRSS prcticamente tiene capacidad de aumentar las concentraciones plasmticas de los tricclicos, por eso esta combinacin debe tratar de evitarse, salvo cuando existe la firme conviccin de su utilidad en depresiones refractarias. En el caso que se asocie a la Desimipramina debern hacerse monitoreos de la concentracin de la misma, por el peligro que conlleva de aumento de los niveles plasmticos y su cardiotoxicidad (cuadro 5, 6, 7). El antidepresivo Mianserina puede combinarse con los IRSS, dado sus efectos sedativos. El alcohol inhibe, cuando es consumido en forma aguda, el metabolismo de algunas drogas. Puede desencadenar la aparicin de efectos adversos de las mismas, por ejemplo extrapiramidalismo en el caso de combinacin con antipsicticos. A su vez el haloperidol puede aumentar los niveles de alcohol por inhibicin enzimtica (cuadro 8). La combinacin de antidepresivos tricclicos y antipsicticos puede desencadenar la aparicin de efectos anticolinrgicos como retencin urinaria y otros signos de toxicidad por la inhibicin del metabolismo de ambas drogas, el mecanismo en juego sera la inhibicin de tipo competitiva entre las drogas. En general estos efectos se han visto a dosis altas de ambos compuestos.

5.
Fluoxetina Norfluoxetina Sertralina Desmetilsertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram Nefazodone Venlafaxina

Inhibicin de las citocromos CYP 450 por diferentes antidepresivos CYP 2C19 CYP 3A4 + ++/+++ ++ ++ + +++ +? +++ +++ CYP 2D6 +++ +++ + + +++ + + + + CYP 1A2 + + + + + +++

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

189

6.
CYP 1A2 Fenotiazinas Tioridazina Perfenazina Haloperidol* Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprazidona Pimozida + +

Antipsicticos, sustratos de CYP 450 CYP 3A4 CYP 2D6 + + + ? + + + + + + +

7.
Potente inhibicin enzimtica Potencia in vitro Concentracin plasmtica

Factores de riesgo de interaccin

Presencia de metabolitos activos

Concentracin suficiente en la enzima

8.

Factores de riesgo de interaccin

Produce alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas de varias drogas. El consumo crnico induce sntesis y actividad de enzimas CYP 450. Durante el consumo agudo puede comportarse como inhibidor: aumento de concentraciones plasmticas; aparicin o aumento de efectos adversos. Importancia de la alternancia consumo-abstinencia. Puede afectar la absorcin de otras drogas. El alcoholismo crnico disminuye los niveles de protenas plasmticas con aumento de la fraccin de droga libre.

190

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

Los IRSS pueden interactuar con los antipsicticos, especialmente porque el metabolismo de ambos se produce en la enzima CYP 2D6. De ser necesario combinarlas el Citalopram y la Sertralina son las que poseen menores interacciones. Hay al menos un caso reportado de interaccin de Paroxetina en combinacin con Risperidona, que produjo un sndrome serotoninrgico. El paciente, que presentaba depresin psictica, fue tratado con Paroxetina 20 mg y Risperidona 3 mg/da. A las 9 semanas comenz con disminucin de la motivacin, apata y aparicin abrupta de sacudidas bilaterales en boca y miembros inferiores. El paciente suspendi la medicacin por propia voluntad. A las 2 horas de aumentarse la dosis de Paroxetina a 40 mg y la de Risperidona a 6 mg el paciente present: ataxia, temblor, escalofros, letargo, sacudidas bilaterales y taquicardia. Al examen neurolgico exista: depresin, agitacin, alucinaciones, movimientos involuntarios, hiperreflexia y desorientacin, cuadro compatible con el de sndrome serotoninrgico. Los mecanismos posibles implicados son - La interaccin por inhibicin enzimtica en CYP 2D6 con aumento de los niveles de Risperidona. - La Risperidona es un potente antagonista 5-HT2 y puede conducir indirectamente a la estimulacin de receptores 5-HT1A y por extensin provocar un sndrome serotoninrgico. Como esta combinacin puede estar indicada en depresin y en TOC resistentes se sugieren la Sertralina y Citalopram por su baja o nula accin en el CYP 2D6. Las interacciones de clozapina se deben al metabolismo mediado por enzimas CYP 450. En el cuadro se observan los sntomas por efectos en SNC, por la presencia de dos compuestos pro-serotoninrgicos. Se recomienda un perodo de lavado que vara segn la vida media de la droga madre y su metabolito activo si lo posee (cuadro 9). Aunque los signos de abstinencia han sido en su mayora descritos para la suspensin brusca de Duales (venlafaxina) e IRSS (Paroxetina), se han descripto casos por el uso de cualquier IRSS: fiebre, dolor de cabeza, fatiga severa, nuseas, vmitos y agitacin, muchas veces aparentando sndromes de tipo gripal. Es comn la asociacin de diferentes anticclicos. Los mismos se indican en pacientes con epilepsia o bipolaridad resistente al tratamiento monofamacolgico.

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

191

La Carbamazepina es un inductor enzimtico, por lo tanto disminuye la concentracin plasmtica de la mayora de las drogas. El cido Valproico y los Valproatos son inhibidores enzimticos, con un efecto opuesto al de la Carbamazepina, es decir provocan el aumento de la concentracin de otros frmacos. Si bien no aumentan los niveles de Carbamazepina, s lo hace el metabolito activo Carbamazepina-10,11-epxido. Varios autores sugieren que el Valproato inhibe el metabolismo de la Carbamazepina. La toxicidad es el resultado del aumento de este metabolito y del desplazamiento de Carbamazepina de las protenas plasmticas.

Conclusiones
En la actualidad, muchos trastornos psiquitricos son tratados con drogas especficas que no alcanzan a resolver todos los sntomas que cada caso presenta en particular. Dado que la combinacin de sustancias es inevitable es importante conocer las interacciones posibles para actuar con precaucin y del modo ms eficiente para el paciente.

9.

Factores de riesgo de interaccin

Fluvoxamina + Clozapina: aumenta los niveles de Clozapina entre 5 y 10 veces. Mecanismo probable inhibicin CYP 1A2 . Fluoxetina + Clorpromazina: aumenta de hasta un 70%. Mecanismo: CYP 2D6. sacudidas mioclnica incontrolables Sertralina + Clorpromazina: aumento hasta un 20% IRSS con escasa interaccin Paroxetina, el tabaco reduce sus niveles en un 30%

192

Interacciones posibles y frecuentes entre psicofrmacos

Bibliografa
1. Oesterherld J.; Osser D. N.: "P450 Drug interactions", Health Connections Inc., London, 2001, www.mhc.com/Cytochromes 2. Ciraulo D.: Drug Interactions in Psychiatry , Willimas & Wilkins, Baltimore, 1999 3. Nemroff

13. Discusin interactiva con el auditorio

C
U E R P O

O C E N T E

D E

U N D O

S I

1) Cul es el porcentaje que tiene la enfermedad de Alzheimer, en relacin al total de las demencias? Monczor: El porcentaje de demencia de Alzheimer, con relacin a todas las demencias, vara segn los estudios entre 50 y 80%.

2) Se habl de que los estrgenos tenan una funcin preventiva de la enfermedad de Alzheimer, entonces, con la preconizacin del uso del tamoxifeno como preventivo del cncer de mama en pacientes con riesgo de padecerlo, esto puede llevar una mayor incidencia riesgo de padecer Alzheimer? Saragovi: El tamoxifeno es un anti-estrgeno parcial, que bloquea la actividad pro-estrognica, a nivel de la mama. Hay estudios retrospectivos, que estn completando varios grupos y an no existe una respuesta directa. La idea de que compuestos anti-cancerosos, particularmente los que desestabilizan los microtbulos, como el taxol por ejemplo, que son neurotxicos, pueden llevar a problemas crnicos, es una idea que ha sido pensada por lo menos por 5 aos y estimo que van a aparecer estudios prximamente Guala: El tamoxifeno es un bloqueante estrognico, que funciona como un estrgeno que tiene una modificacin ocupando un receptor para bloquearlo por codificacin gentica, pero en sntesis funciona como un anti-estrgeno Saragovi: Bloquea al mismo receptor pero impide la accin transcripcional del receptor

3) Cules son los antidepresivos duales que generan alargamiento del QT?

194

Discusin y preguntas del auditorio

Frieder: Los ms estudiados como cardiotxicos son los tricclicos, incluso hay casos de muertes, con el uso de desimipramina, en particular en nios, con antecedentes cardiolgicos familiares, que presentaron Torsade de Pointes. Todos los tricclicos alargan el QT, pero en forma no significativa en una persona sana, s en una persona con antecedentes familiares con trastornos cardacos. Varios antidepresivos como el nefazodone y la fluvoxamina, no alargan directamente el QT, si no que al inhibir el citocromo CYP 3A3/4, (que es el que responsable de metabolizar a otros psicofrmacos, como por ejemplo a la ziprasidona), si se asocian aumenta el riesgo de provocar este alargamiento del QT. Ello se debe a que aumenta el nivel plasmtico de l droga en sangre. El jugo de pomelo puede producir un efecto similar. Dorado: Independientemente de que la duracin mxima del QT sea de 430 mseg para el hombre y de 450 mseg para la mujer, lo ms importante es la variacin individual. Si solicitamos, como dato anterior un ECG y se mide el QT corregido, lo que interesa es observar la variacin mayor a 60 mseg. Entonces si un paciente tena un QT de 390 mseg, pero QT corregido pasa a tener 460, ya es una variacin clnica muy significativa, aunque el rango no sea extremadamente superior a los 450 mseg. Moizeszowicz: Es importante la observacin clnica del Dr. Dorado, ya que sino se piensa de esa manera parecera que el alargamiento del QT es un fenmeno de nuestra poca. Hasta hace muy poco tiempo atrs, cuando an no existan los antipsicticos atpicos y se empleaba la tioridazina en 800 mg/da, se le prestaba mayor atencin al riesgo convulsivo y dado que en general el uso estaba limitado a pacientes jvenes, la posibilidad de alargamiento del QT era menor y la asociacin entre psicofrmacos era poco frecuente, ello haca la baja o nula aparicin de esta prolongacin del tiempo QT

4) El efecto de la zyprasidona sobre el alargamiento del QT es dosisdependiente?. Ya que con antipsicticos convencionales, comparativamente, se manejan dosis menores. Surez: El alargamiento del QT, es, en general, dosis dependiente. En el caso de zyprasidona no los es, a diferencia de la tioridazina, que en cambio es dosis dependiente

Discusin y preguntas del auditorio

195

5) Qu experiencia hay en el uso y dosis de la zyprasidona, en las psicosis no-esquizofrnicas? Marmer: Con zyprasidona, an no hay experiencia, ya que los estudios hasta la fecha se basan en pacientes esquizofrnicos o esquizoafectivos. Existe experiencia de zyprasidona inyectable, en la agitacin aguda, es decir cuadros agudos de excitacin psicomotriz.

6) Hay estudios cientficos que avalen la utilidad de la zyprasidona respecto de la neuroplasticidad? Surez: No existen estudios cientficos, especficamente sobre este punto. Lo que aparecen son estudios sobre el efecto agonista sobre el receptor 5HT1A. La zyprasidona presenta acciones sobre dicho receptor. Algunos otros antipsicticos atpicos que tambin actan en ese nivel, se podra atribuirles una "restitucin de la funcionalidad", pero todava son trabajos que se estn desarrollando.

7) En la actualidad, en que tipo de pacientes esquizofrnicos est indicada la zyprasidona? Surez: Las indicaciones son muy variadas. El ejemplo clsico es el paciente que hubiera estado tratado con un antipsictico que le hubiere provocado aumento de peso y /o efectos extrapiramidales; es de utilidad en pacientes con sntomas positivos, negativos y depresivos y en general en todos los tratamientos dad o su bajo potiencial de interacciones medicamentosas y de efectos colaterales.

8) Qu tratamientos de alternativa existen para impedir el aumento de peso, cuando es necesario la administracin de antipsicticos? Moizeszowicz: Adems de todas la medidas higinico-dietticas (dieta, ejercicios fsicos, etc.) que deben tratarse de implementar en este tipo de pacientes, pese a que muy pocos las aceptan y/o las cumplen, ltimamente es posible indicar, durante un perodo de prueba el orlistat o la sibutramida. En el

196

Discusin y preguntas del auditorio

primer caso las dosis no deben ser mayores a 1-2 comprimidos diarios por el peligro de la diarrea, y con la sibutramida de 10-15 mg/da, siempre y cuando el paciente no presente cuadros de excitacin o agitacin. En ambos casos el perodo de prueba se puede extender a 2meses. Marmer: Hay una estrategia farmacolgica posible para balancear el aumento de peso, que consistente en la administracin de bloqueantes H1, por ejemplo cimetidina o ranitidina. Estos bloquenates pueden retrasar o antagonizar el aumento de peso de la olanzapina, pero no el de la clozapina. Dorado: Uno de los problemas que trae el uso de drogas para evitar el aumento de peso, es que los pacientes no quieren agregar mas drogas a las que ya toman. Por eso el recurso de pedir al paciente que de algn modo modifique su estilo de vida, por ejemplo si tiene que hacer una dieta porque la medicacin le va hacer bien, es mejor, a veces escuchar mucho ms esto, porque por suerte hoy en da es muy usual que la gente pueda incluirse en un plan de actividad fsica, de una dieta mas cuidada, mas natural y no tener que tomar ms medicacin de la que ya toma.

9) Muchas veces en la prctica clnica se atiende a pacientes alcohlicos en abstinencia, y muchas veces el alcohlico se queja y, no se sabe muy bien si es porque le est faltando el alcohol o quizs las bebidas de reemplazo pueden estar influyendo de una manera desconocida. En ese contexto, qu influencia tiene el jugo de pomelo u otros ctricos? Frieder: El jugo de pomelo es el nico que ha sido estudiado. Inclusive en prospectos de algunos medicamentos, en algunos pases, se especifica la noutilizacin de jugo de pomelo mientras se est en tratamiento con algunos medicamentos. Ello se debe a que el jugo de pomelo inhibe el citocromo CYP 3A3/4, que es el citocromo mas frecuente. Constituye el 30% de todas las enzimas hepticas que metabolizan a muchas drogas. Los frmacos que son metabolizados por ese citocromo, si el mismo llega a estar inhibido, van a aumentar su nivel plasmtico Entonces, esa droga que en concentraciones normales no ocasionara ninguna alteracin, se convierte en txica al estar inhibido el citocromo que la metaboliza

Discusin y preguntas del auditorio

197

Para evitar esas interacciones es necesario no incrementar el nivel plasmtico de esos frmacos. Algunos ctricos, como por ejemplos algunas especies de pomelo inhiben a ciertos citocromos Tambin el ketoconazol, que es un antimictico, inhibe el citocromo. Por ello no deben utilizarse ciertos medicamentos que contengan cisapride, terfenadina, astemizol, etc., ya que son txicos cardacos cuando se exceden determinadas dosis

10) Los pacientes que presentan el sndrome del "buscador de emociones" "sensation seeking behavior", presentan, de manera habitual, la droga-dependencia? Guala: Un alto porcentaje de la poblacin de pacientes con Sensation Seeking Behavior, puede ser consumidor de drogas. En estos casos lo importante es buscar un diseo farmacolgico adecuado para el tratamiento de las adicciones concomitantes. Bsicamente se tratar de hacer un diagnstico diferencial de que tipo de buscador de emociones es el paciente y, tratarlos de manera especfica: si son depresivos anhednicos, el litio es lo indicado al margen de la cuestin adictiva de base, si son "buscadores de nuevas emociones novelty seeking", los IRSS y en especial la paroxetina es de mucha utilidad.

14. Programa interactivo de preguntas y respuestas

Porcentajes de respuestas del auditorio (Ver las respuestas correctas en la pgina 204)
Interactivo 1: Realizado el diagnstico probable Enfermedad de Alzheimer, Qu indicacin farmacolgica efecta? 1. Ningn frmaco 2. Inhibidores de la colinesterasa (Eranz, Exelon, Cognitiv, etc) 3. Antioxidantes (vitaminas, extractos) 4. Vasodilatadores 5. Otros frmacos (Esanic, Geniceral, Neuroactil, Noostan, etc.)

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

80.2

2.4
1 2

10.1

1.4 5.8
4 5

Interactivo 2: Seale los motivos por los cuales no receta antioxidantes a pacientes gerontes con demencias:
60

54.7

1. No conoce su utilidad. 2. Considera que son frmacos con finalidad comercial y poco tiles. 3. La literatura sobre el tema no le result convincente. 4. Tienen un precio elevado, con relacin al beneficio. 5. 2 + 3 + 4.

50 40 30 20 14.2 10 0 1

11.6 4.7
2 3

14.7

200

Programa interactivo de preguntas y respuestas

Interactivo 3: Se ale cual de las siguientes cinco alternativas es la correcta: 1. La acetilcolinaesterasa (Ache) que destruye la acetilcolina (Ac) existe en altas concentraciones en la sinapsis 2. La acetilcolinatransferasa que sintetiza la acetilcolina (Ac) tiene lmites cuantitativos para producir acetilcolina en la sinapsis 3. La colina-lecitina de la dieta no atraviesa la barrera hematoenceflica 4. Todas las anteriores son correctas 5. Ninguna es correcta
58.8

60 50 40 30 20 10 5.9 0 1

18.1 10.3 1.4

2 3 4

6.9
5

Interactivo 4: Seale la forma preponderante con la que obtiene informacin de los nuevos psicofrmacos: 1. A travs de la propaganda escrita que realizan las empresas farmacuticas. 2. A travs de la lectura de revistas de la especialidad, Internet, o similares, donde existen estudios clnicos controlados. 3. A travs de seminarios, cursos y/o congresos de la especialidad donde existe opinin de expertos 4. A travs de la informacin que le brindan otros colegas

60 50 40 30 20 10 0 1 2

52.2

24.6 19.8 3.4

3 4

Interactivo 5: Seale la forma preponderante con la que obtiene informacin de las nuevas indicaciones, dosificaciones o efectos adversos de los psicofrmacos que ya existen en el mercado farmacutico:

Programa interactivo de preguntas y respuestas

201

1. A travs de la propaganda escrita que realizan las empresas farmacuticas 2. A travs de la lectura de revistas de la especialidad, Internet, o similares 3. A travs de seminarios, cursos y/o congresos de la especialidad 4. A travs de la informacin que le brindan otros colegas

48.1 50 45 40 35 30 23.6 25 20 13.9 14.4 15 10 5 0 1 2 3 4

Interactivo 6: En funcin de la respuesta al pnico, relatada por esta paciente qu plan de medicacin supone usted que recibi? 1. Benzodiazepinas de alta potencia 2. ISRS a dosis bajas 3. Benzodiazepinas + ISRS 4. Antidepresivos duales + Benzodiazepinas 5. Antidepresivos duales

50 48.1 45 40 35 30 23.6 25 20 14.4 15 13.9 10 5 1.4 0 1 2 3 4

Interactivo 7: Luego de 2 aos de tratamiento farmacolgico con buena respuesta al mismo, qu es esperable que ocurra con la suspensin de la medicacin y el pnico durante el embarazo? 1. que no pase nada. 2. que haya una recada. 3. que se produzca un leve empeoramiento. 4. que exista mejora.

50 42.3 45 40 35 30 25 21.9 18.6 17.2 20 15 10 5 1.4 0 1 2 3 4

Interactivo 8: Frente al realato de mejora parcial este relato de un paciente con trastorno de ansiedad social, usted pensara en:

202

Programa interactivo de preguntas y respuestas 60

66.3

1. Suspender el tratamiento farmacolgico. 2. Prolongarlo por 6-12 meses ms. 3. Prolongarlo por 3-5 meses ms. 4. Reducir la dosis y mantenerlo por tiempo prolongado. 5. Reducir la dosis por 3 meses y suspender.

50 40 30 20 10 0

28.1

7.8 0.5
1 2 3 4

7.3
5

Interactivo 9: Usted respondi la pregunta anterior en base al:

45

1. Concepto de remisin. 2. Respuesta al tratamiento. 3. Tratamiento a largo plazo. 4. Calidad de vida. 5. Cualquiera de estos conceptos es necesario y suficiente. 6. No considera ninguno de los conceptos anteriores.

41.1

40 35 30 25 20 15 10 5 3.0 0 1

16.7

20.2 16.1

3.0
2 3 4 5 6

Interactivo 10: Usted decide suspender la medicacin de un paciente con trastorno de ansiedad y comorbilidad con patologa del eje II en funcin de: 1. remisin al ao de tratamiento. 2. respuesta a los 6 meses de tratamiento. 3. remisin de los sntomas del eje I y respuesta a algunos de los sntomas del eje II. 4. 1 y 3 son correctas.

70 60 50 40 30 20 14.8 10 0 1

66.1

18.6 0.5
2 3 4

Interactivo 11: Cul de las siguientes opciones NO es la correcta?

Programa interactivo de preguntas y respuestas

203

1.El Milnacipran inhibe la recaptacin de NA y 5-HT 2. La inhibicin de la recaptacin de NA y 5-HT que produce el Milnacipram es dosis-dependiente 3. El Milnacipram no acta sobre receptores histamnicos, anticolinrgicos y adrenrgicos. 4. El Milnacipram se administra en dos dosis diarias de 50 mg

80 70 60 50 40 30 20 10 0

70.1

7.3
1 2

14.6

7.9
4

Interactivo 12: Seale cul de los siguientes antidepresivos NO tiene un mecanismo de accin dual: 1. Milnacipram 2. Venlafaxina 3. Mirtazapina 4. Tricclicos 5. Reboxetina

80 70 60 50 40 30 20 10 0

76.9

19.2 0.0 1.6 2.2

1 2 3 4 5

Interactivo 13: Seale cules son las ventajas del Milnacipram.

1. Hasta la fecha no afecta el sistema CYP 450 2. Los efectos adversos ms comunes son vrtigos, sudoracin ansiedad y disuria 3. Hasta la fecha no afecta el peso corporal 4. Todas son correctas

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

96.0

1.5
1

0.0
2

2.5
3 4

Interactivo 14: Seale su criterio acerca del paciente buscador de sensaciones o sndrome de Sensation Seeking:

204

Programa interactivo de preguntas y respuestas

1. No es indicador de psicopatologa. 2. Es indicador de otra psicopatologa. 3. Debe ser tratado con psicofrmacos y/o psicoterapia. 4. No tiene experiencia en esta patologa

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

40.1 28.3

25.5

6.1
1 2 3 4

Interactivo 15: En un paciente buscador de sensaciones, seale cul de las siguientes afirmaciones neuroqumicas es la correcta: 1. Existe una disminucin del transportador de dopamina. 2. Existe un aumento del transportador de serotonina. 3. Existe una disminucin de ambos transportadores. 4. Existe un aumento de ambos transportadores.

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

47.9 35.3

10.8 6.0
1 2 3 4

Interactivo 16: Seale de cul de las siguientes estructuras cerebrales depende la sensacin de miedo: 1. Ncleo del tracto solitario 2. La sustancia innominada 3. La amgdala

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

98.6

1.0 0.5

Interactivo 17a: Considerando que en el DSMIV los ejes corresponden a: Eje I: Trastornos mentales principales: Incluyen

Programa interactivo de preguntas y respuestas

205

aqu todos las enfermedades psiquitricas. Engloba las de la infancia, la niez y la adolescencia. Excluye los trastornos de la personalidad y los del retraso mental; Eje II: Trastornos de la personalidad: Comprenden todos los trastornos de la personalidad y al retraso mental. Se incluyen aqu los mecanismos de defensa y las caractersticas desadaptativas. Eje III: Enfermedades mdicas: Abarcan aquellas enfermedades mdicas que son relevantes para la comprensin del trastorno mental del enfermo. Si la alteracin mental es una consecuencia de la enfermedad mdica, se la clasifica en el eje I, como un trastorno mental debido a enfermedad mdica.

Interactivo 17b: Seale cual de estos ejes expresa ms claramente el concepto de Paciente Dual: 1. Un diagnstico en el eje I y otro en el eje II. 2. Dos diagnsticos en el eje I. 3. Dos diagnsticos en el eje II 4. Dos diagnsticos en cualquier de los ejes. 5. Un diagnsticos en el eje I y otro en el eje III.

35 30 25 20 15 10 5 0 1 2

33.8

14.6 3.2
3 4

4.5
5

Interactivo 18: La aparicin en un adicto de hipoflujo frontal, en la tomografa por emisin de fotones (SPECT), qu significa? Un marcador de rasgo Un marcador de estado Ninguna es correcta

80 70 60 50 40 30 20 10 0

75.3

9.9
1 2

14.8

206

Programa interactivo de preguntas y respuestas

Interactivo 19: Seale cul de las siguientes sustancias presenta un registro subjetivo de abstinencia de mayor severidad: 1. Alcohol 2. Opiceos 3. Crack 4. Benzodiazepinas 5. Nicotina 6. Todas son equivalentes

35 30 25 20 15 10 5 3.9 0 1

34.8 29.3 26.0

2.2
2 3 4

3.9
5 6

Interactivo 20: Seale su criterio preponderante para definir un antipsictico atpico: 1. Tienen una estructura qumica similar 2. Tienen una menor incidencia de efectos secundarios, en especial, los extrapiramidales 3. Son potentes antagonistas de los receptores D4 4. No producen hiperprolactinemia 5. Son simultneamente agonistas 5-HT2 y bloqueantes D2

70 60 50 40 30 20 10 0

62.0

34.8

0.0
1 2

2.5 0.6
3 4 5

Interactivo 21: Seale cual de las siguientes afirmaciones tiene evidencia psicofarmacolgica, en referencia, a la prolongacin del intervalo QTc del ECG: 1. El riesgo de prolongacin del intervalo QTc, es similar con olanzapina, risperidona y/o quetiapina. 2. Se debe estar atento a situaciones clnicas o frmacos que prolonguen el intervalo QTc: hipomagnesemia, hipopotasemia, litio, algunos antidepresivos, etc. 3. Las dos respuestas son correctas

72.1
80 70 60 50 40 30 20 10 0

25.1 2.8
1 2 3

Programa interactivo de preguntas y respuestas

207

Interactivo 22: Seale de que depende la toxicidad sobre el neurodesarrollo de una sustancia
4 91.0 5 3.0 1 1.7

1. De la dosis 2. De su concentracin en el ambiente 3. De la toxicidad demostrada en un adulto 4. Todas son correctas 5. Ninguna es correcta

2 4.3 3 0.0

Interactivo 23: Seale entre los siguientes factores, de que depende el efecto sobre el aprendizaje y la conducta de un neurotxico: 1. Del agente txico al que se exponga 2. De la oportunidad de la exposicin 3. De la dosis de exposicin

1 44.6

2 29.3

3 26.1

Interactivo 24: Seale cul es la reaccin del organismo ante la presencia de estrgenos externos: 1. Identifica y bloquea los estrgenos sintticos por su formulacin diferente 2. Acumula los estrgenos externos sintticos y bloquea los estrgenos vegetales (los fito-estrgenos) 3. Protege al feto de la accin de los estrgenos sintticos con la barrera placentaria
1 18.4 3 5.6

2 76.0

Interactivo 25: Seale cul es el perodo de la vida ms vulnerable a los neurotxicos:

Respuestas corectas
Pregunta Interactivo 1: Interactivo 2: Interactivo 3: Interactivo 4: Interactivo 5: Interactivo 6: Interactivo 7: Interactivo 8: Interactivo 9: Interactivo 10: Interactivo 11: Interactivo 12: Interactivo 13: Interactivo 14: Interactivo 15: Interactivo 16: Interactivo 17b: Interactivo 18: Interactivo 19: Interactivo 20: Interactivo 21: Interactivo 22: Interactivo 23: Interactivo 24: Interactivo 25: Respuesta 2 4 3 4 2 1 3 2 5 4 12 4 3 4 2 6 2 3 4 1 2 1

208

1. El embarazo 2. La infancia 3. La vida laboral 4. Todos los anteriores

Programa interactivo de preguntas y respuestas

1 64.4 3 1.9 4 28.0 2 5.7

Esta actualizacin de la cuarta edicin de "Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas", se ha basado en el "X y XI Curso Intensivo-Interactivo de Actualizacin en Psicofarmacologa Clnica", que se llevaron a cabo en el auditorio del teatro Pablo Neruda del "Complejo La Plaza", en el ao 2001 en la Ciudad de Buenos Aires. La misma es una resea escrita y grfica de los relatos cientficos, que en forma de presentaciones interactivas, realizan los docentes de la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi), con otros destacados profesionales invitados, desde hace ms de 10 aos. Esta compilacin abarca temarios especficos. Se efectu una puesta al da en el uso de los psicofrmacos en la psicopatologa geritrica, en especial el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los captulos del buscador de sensaciones, el de las ansiedades, el de estrs post-traumtico, el de las adicciones y el de las indicaciones actuales de las benzodiazepinas de alta potencia son tratados exhaustivamente. Asimismo la comprobacin de los trastornos del comportamiento producidos por los txicos neuroqumicos ambientales, lleva a pensar en la necesidad y el conocimiento de sustancias, que se pensaban eran inocuas, para poder realizar diagnsticos precoces. Los nuevos antidepresivos, en especial, los antidepresivos de mecanismo de accin dual, en comparacin a los Irss (descubiertos hace ms de 20 aos) y a los tricclicos (que existen en el mercado farmacutico por ms de 50 aos), son desarrollados en base a la psicofarmacologa basada en la evidencia. Aparecen as nuevas posibilidades para el tratamiento de la depresin y de sus comorbilidades como, por ejemplo, la ansiedad. La actualizacin de los antipsicticos atpicos, nos informa de los nuevos mecanismos de accin, que permiten vislumbrar los tratamientos a largo plazo, con menores efectos secundarios, en comparacin con aquellos convencionales, que existen desde hace ms de 50 aos. El apndice incluye el cuestionario interactivo, realizado al auditorio oportunamente, y las respuestas correctas del mismo, que pueden utilizarse como test de auto-evaluacin.

Auspiciado por Innovacin para la salud