sumario
FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
Candidiasis perianal-estudio comparativo de
mupirocina y nistatina
PETER M. DE WET, HEINZ RODE, ANNA VAN DYK, ALASTAIR J.W. MILLAR
Departamento de Ciruga Peditrica y Departamento de Microbiologa, Instituto de Salud Infantil, Hospital Infantil Memorial
de la Cruz Roja, Rondebosch, Sudfrica
Resumen
Objetivo: Valorar la eficacia y los resultados clnicos del tratamiento de la candidiasis del paal con
mupirocina al 2% en base de polietilenglicol y con
una crema de nistatina.
Diseo: Estudio aleatorio, prospectivo y comparativo.
Mtodos In vitro: Se evalu la sensibilidad de
20 cultivos clnicos de Candida albicans a mupirocina al 2%, nistatina, y a otros cinco antifngicos,
usando la prueba Nathan de difusin en agar-placa.
Se determin la concentracin inhibitoria mnima
(CIM) de mupirocina frente a las especies de Candida, usando un mtodo de dilucin en tubo. In vivo.
Veinte pacientes (edad media 12 meses, intervalo 1
mes a 4 aos) con dermatitis grave del paal, debida a Monilia, recibieron una pomada de mupirocina o una crema de nistatina en la zona infectada,
cada ocho horas, o en cada cambio de paal, durante un perodo de 7 das. Se realizaron exmenes
microscpicos de los raspados de la piel y cultivos
micolgicos y microbiolgicos antes del tratamiento y todos los das durante 7 das, y se valor el
progreso clnicamente.
Resultados In vitro: La aplicacin tpica de mupirocina consigui una zona de inhibicin mayor que la
crema de nistatina, es decir, una media de 27,2 mm
(DE 1,55) en comparacin con una media de 17,3 mm
(DE 1,08).
Se obtuvo la CIM de mupirocina de los 20 cultivos
de origen clnico y sta fue de 512 g/ml en un caso,
de 256 g/ml en seis casos, de 200 g/ml en diez casos y de 400 g/ml en tres casos. C. albicans tambin
mostr una sensibilidad universal a mupirocina y nistatina. In vivo. Se consigui la erradicacin de todos los
microorganismos de la especie Candida en 2-6 das
(media 2,6 das) en los pacientes que recibieron tratamiento tpico con mupirocina, observndose una cicatrizacin rpida de las excoriaciones cutneas (media 4,7 das). Se erradicaron todas las bacterias Gram
positivas y Gram negativas del rea infectada durante
el perodo del estudio. Diez pacientes recibieron crema tpica de nistatina y, en todos los casos, se eliminaron satisfactoriamente las especies de Candida en
cinco das (media 2,8 das). Sin embargo, slo cicatrizaron clnicamente tres heridas en el perodo del estudio. Las siete heridas restantes mejoraron, pero permaneca la dermatitis excoriada y una gran cantidad de
microorganismos de varias especies.
Conclusiones: Ambos frmacos erradicaron las especies de Candida, siendo la mayor diferencia la marcada respuesta de la dermatitis del paal a mupirocina. Debera aplicarse mupirocina tpicamente 3-4
veces al da o cada vez que se cambiara el paal. Mupirocina adems es un excelente antifngico.
Introduccin
La candidiasis perianal afecta frecuentemente a nios y se caracteriza por lesiones diseminadas o lesiones confluyentes eritematosas, papulovesiculosas o pustulosas. Aunque no se han identificado todos los
factores etiolgicos de esta enfermedad, parece ser que
juegan un importante papel en la patogenia de esta infeccin las infecciones secundarias debidas a microorganismos aerobios y anaerobios facultativos, especialmente especies de Staphyloccus y Streptococcus,
Escherichia coli y Candida albicans (1-3). Generalmente, el tratamiento de las infecciones leves o moderadas
por Candida con nistatina tpica es eficaz.
Sin embargo, tambin son frecuentes las recadas
debido a la nueva recolonizacin del reservorio, a la
de Wet PM, Rode H, van Dyk A, Millar AJW. Perianal candidosis-a comparative study with mupirocin and nystatin.
International Journal of Dermatology 1999; 38: 618-622. Blackwell Science Ltd.
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Vol. 4, Nm. 1. Febrero 2001
Pruebas y resultados in vitro
Figura 1. rea perianal eritematosa (a) antes de la aplicacin
tpica de pomada de mupirocina al 2% en cada cambio de
paal, (b) 5 das despus de comenzar el tratamiento, se observa la resolucin de todas las manifestaciones clnicas.
discontinuacin precoz del tratamiento, a la incapacidad de erradicar las infecciones bacterianas simultneas, que pueden aumentar la patogenicidad de las infecciones por Candida, y a la resistencia ocasional a los
antifngicos. Nistatina, aunque es eficaz frente a C. albicans, tiene una actividad antibacteriana limitada.
Usando el ensayo Nathan de difusin en agar-placa (4),
98 de 100 cultivos bacterianos procedentes de muestras clnicas (43 Gram positivos y 57 Gram negativos)
de nuestra Unidad de Quemados mostraron una inhibicin zonal de menos de 10 mm frente a nistatina. Por
el contrario, la pomada de mupirocina al 2% produjo
zonas de inhibicin superiores a 10 mm en 83 de 100
cultivos, incluida C. albicans, lo que confirma la actividad antibacteriana y antifngica previamente conocida
de mupirocina (5,6).
A la vista de estos hallazgos prometedores, se inici
un estudio prospectivo, aleatorio y comparativo con
mupirocina al 2%, en una base de polietilenglicol
(Bactroban, SmithKline Beecham) y 100.000 unidades/g
de crema de nistatina, en nios con infecciones perianales debidas a Candida. En comparacin, se investig
la sensibilidad antifngica in vitro de seis antifngicos
conocidos que se utilizan frecuentemente frente a C.
albicans.
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Se evalu la sensibilidad de 20 cultivos de C. albicans de origen clnico frente a mupirocina y nistatina,
usando la prueba Nathan de difusin en agar-placa (4).
Se inocularon las clulas de Candida (104/ml) en un
medio de agar Mueller-Hinton de un grosor normal (4
mm). Se incolularon 2 pocillos de 6 mm en el medio
de agar y se introdujeron en cada pocillo 12-15 mg
de pomada de mupirocina y de crema de nistatina con
una jeringa. Las placas de agar se incubaron a 30C
durante 18 horas y se examinaron despus las zonas
de inhibicin.
La pomada de mupirocina tpica produjo una zona de inhibicin media de 27,2 mm (DE 1,55), mayor
que la de la crema de nistatina, que produjo una inhibicin media de 17,3 mm (DE 1,08).
Se determin la concentracin inhibitoria mnima
(CIM) de mupirocina frente a las distintas cepas de las
especies de Candida, usando un mtodo de dilucin
en tubo. Se utiliz el medio de cultivo de Mueller-Hinton y diluciones dobles de mupirocina. Se utilizaron
20,5 mg o 12,8 mg de cido libre por cada tableta de
mupirocina, para realizar la determinacin (las tabletas
de mupirocina se suministraron por SmithKline, Beecham). Se obtuvieron las CIM de los 20 cultivos clnicos utilizados, que fueron de 512 g/ml en un caso,
de 256 g/ml en seis casos, de 200 g/ml en diez casos y de 400 g/ml en tres casos, dependiendo de la
tableta utilizada. Se aplic en la superficie el frmaco
tpico en una concentracin de 20.000 g/g en el
marco clnico, que es mucho mayor que la CIM determinada de 200-512 g/ml.
Se valor la susceptibilidad y sensibilidad antifngica de los cultivos de Candida frente a seis frmacos
tpicos, nistatina, ketoconazol, anfotericina B, econazol, miconazol y 5-fluorocitosina, con discos de sensibilidad sobre medio de casitona y semisinttico (pautas de Diagnosticos Pasteur) (tabla 1). Los veinte
cultivos mostraron una sensibilidad universal a nistatina, ketoconazol, anfotericina B y econazol. Diecinueve cultivos fueron sensibles a 5-fluorocitosina y uno
fue resistente a este antifngico.
Componente clnico
Participaron en el estudio 20 pacientes peditricos
con dermatitis irritante, infectada secundariamente por
C. albicans (edad media 12 meses, intervalo 1 mes a 4
aos). Los problemas subyacentes eran sndrome de intestino corto con diarrea crnica (6 pacientes), enfermedad heptica (2 pacientes) y enfermedad debilitante
(12 pacientes).
Clnicamente, todos los pacientes presentaban un
proceso inflamatorio en la zona del paal, caracteriza-
Candidiasis perianal
Tabla 1
Sensibilidad antifngica de los cultivos clnicos
Paciente
TM
FL
NL
PC
DJ
AH
MJ
AL
LN
CH
BS
AH
KB
JdV
LN
BY
MS
DP
BB
BL
5-Fluo
S
S
S
S
R
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Nistatina
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Anf-B
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Econ
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Keto
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Mico
S
S
S
S
S
I
I
I
I
S
S
S
S
S
I
S
I
S
I
S
Mupirocina
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
CIM (g/ml)
256
256
256
256
256
400
200
200
400
200
256
512
200
200
400
200
200
200
200
200
5-Fluo, 5-fluorocitosina; Anf B, anfotericina B; Econ, econazol; Keto, ketoconazol; Mico, miconazol; S, sensible; I,
intermedia; CIM, concentracin inhibitoria media
do por un rea de eritema intenso confluyente, con
bordes marcados, donde haba ppulas y pstulas satlites. Ninguno de los nios recibi frmacos antifngicos o antibacterianos antes de su participacin en el
estudio.
Se realiz un estudio aleatorio, prospectivo y clnico
con pomada de mupirocina al 2% o 100.000 unidades/g
de crema de nistatina. Se realizaron exmenes microscpicos de los raspados de la piel en KOH y cultivos micolgicos y microbiolgicos, antes del tratamiento y todos
los das durante 7 das. El frmaco tpico se aplic de
forma generosa (2 mm de grosor) despus de cada cambio de paal, o al menos tres veces al da, para asegurar
el contacto continuo con las reas afectadas durante siete das consecutivos. Con cada cambio de paal, el rea
se lav cuidadosamente con agua corriente templada, se
sec y se aplic generosamente la sustancia tpica en la
zona excoriada. No se aplicaron otras cremas barrera
durante el tratamiento y la base de polietileno no tuvo
actividad antifngica en la prueba. Las reas afectadas
fueron examinadas diariamente por un observador independiente, despus de eliminar los restos del frmaco tpico. Las heridas se consideraron cicatrizadas cuando se
confirmaba la ausencia de Candida, y no se observaba
eritema, vesculas con exudacin ni pstulas. La decolo-
racin de la piel persisti a veces, ms all de la fase de
cicatrizacin.
El protocolo del estudio fue aprobado por el Comit de tica Humana e Investigacin de la Universidad
de Ciudad del Cabo.
Resultados
Se consigui la erradicacin de todos los microorganismos de la especie Candida en 2-6 das (media 2,6
das) en los 10 pacientes que recibieron tratamiento tpico con mupirocina, observndose una rpida cicatrizacin de las heridas excoriadas exudativas (media 4,7
das) (figura 1, tabla 2).
Las muestras de exudado para determinar la presencia de levaduras despus del tratamiento fueron
negativos en todos los pacientes. Se aisl una gran
cantidad de microorganismos Gram positivos de las
reas infectadas, antes del tratamiento, en todos los
pacientes. Los das 1 y 2 del tratamiento slo se observaron y se identificaron escasos microorganismos
de las especies Staphyloccus aureus, Staphyloccus
epidermidis, Streptococcus faecalis, Micrococcus y
Bacillus.
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Vol. 4, Nm. 1. Febrero 2001
Tabla 2
Estudio comparativo: caractersticas de los pacientes
Paciente
Edad
Diagnstico
Zona
Tratamiento
Erradicacin
de Candida
(das)
Periodo hasta la
cicatrizacin
completa (das)
TM
14/12
Perianal
FL
8/12
NL
8/12
PC
6/12
DJ
14/12
AH
13/12
MJ
2 aos
Sndrome de
intestino corto
Sndrome de
intestino
corto
Sndrome de
intestino
corto
Diarrea
crnica
Diarrea
crnica
Atresia
biliar
Vlvulus
Mupirocina
Perianal/
ingle
Mupirocina
Perianal/
ingle
Mupirocina
Perianal/
ingle
Perianal/
ingle
Ingle
Mupirocina
Mupirocina
Mupirocina
Mupirocina
AL
6/12
Mupirocina
LN
11/12
Mupirocina
CH
BS
10/12
1 ao
Mupirocina
Nistatina
2
3
4
5
AH
3/12
Nistatina
KB
1/12
Nistatina
No cicatrizado
JdV
15/12
Nistatina
No cicatrizado
LN
5/12
Nistatina
No cicatrizado
BY
1/12
Nistatina
No cicatrizado
MS
4 aos
Nistatina
No cicatrizado
DP
6/12
Nistatina
No cicatrizado
BB
18/12
Nistatina
No cicatrizado
BL
1/12
Nistatina
Perianal/
ingle
Reflujo
Ingle
gastroesofgico
Sndrome de Perianal/
intestino
ingle
corto
Diarrea
Perianal
Sndrome de Perianal/
intestino
ingle
corto
Enfermedad Perianal
heptica
Diarrea
Perianal/
heptica
ingle
Sndrome
Perianal
Hirschsprung/
intestino corto
Sndrome de Perianal
intestino corto
Exonfalocele Perianal/
lumbar
Obstruccin
Ingle
intestinal
Prolapso
Perianal
rectal
Malformacin Ingle
anorrectal
Hernia
Ingle/
inguinal
muslo
Al mismo tiempo se aislaron microorganismos Gram
negativos, que se redujeron, pero no se erradicaron (se-
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micuantitativamente) desde el da 3 del tratamiento hasta el final del estudio. Estos microorganismos fueron Es-
Candidiasis perianal
cherichia coli, especies de Klebsiella, de Proteus, Citrobacter freundii y Serratia marcescens.
En los 10 pacientes tratados con crema de nistatina
tpica, Candida se elimin satisfactoriamente a los 5
das (media 2,8 das). Slo tres heridas cicatrizaron clnicamente durante el perodo del estudio. En las siete
heridas restantes se observ la mejora de la dermatitis,
pero sta todava persista. Antes del tratamiento, las
reas excoriadas fueron colonizadas considerablemente
por microorganismos Gram positivos y Gram negativos.
Al contrario de la imagen observada en los pacientes
tratados con mupirocina, las muestras tomadas de la superficie no mostraron una reduccin significativa del
nmero semicuantitativo de colonizaciones polimicrobianas.
Discusin
La dermatitis del paal es un problema muy extendido, observndose tasas muy elevadas de esta enfermedad
durante el perodo de la infancia. Existe una gran cantidad de causas, entre las cuales estn la friccin mecnica, la humedad, el contacto prolongado con la orina y
las heces, la elevacin de la actividad de enzimas fecales,
las variaciones en el pH de la piel y las aplicaciones tpicas (8). La infeccin secundaria con bacterias y C. albicans, procedentes del tracto gastrointestinal, desempea
un papel patognico importante en esta enfermedad
(9,10).
Otros factores que contribuyen son la escasa edad, la
frecuencia de episodios de diarrea y las enfermedades infecciosas, el tratamiento con antibiticos, los frmacos inmunosupresores y el estado de salud del nio. El tratamiento, para que sea adecuado, debe dirigirse a las
causas subyacentes y a la patologa local. La dermatitis
del paal, generalmente, experimenta infecciones polimicrobianas secundarias. Los microorganismos que participan son, principalmente, bacterias aerobias Gram positivas y Gram negativas (Staphylococcus, Streptococcus, E.
coli), especies anaerobias de Bacteroides, y Candida, como contaminante nico o dentro de una flora mixta. Estos microorganismos contribuyen a la morbilidad cuando
la densidad supera el nmero de 106 por cm de piel perianal (2).
La sinergia entre Candida y las bacterias aumenta
la patogenia de C. albicans. Las fimbrias tipo 1 de E.
coli actan como mecanismo de anclaje entre las clulas epiteliales y C. albicans, facilitando as la adhesin de las levaduras (11). Candida se asla con poca
frecuencia del rea del paal en nios normales
(12,5%), pero se asla en el 80% de los nios diagnosticados clnicamente de infecciones por Candida
(2). Adems, el tracto gastrointestinal sirve como reservorio de C. albicans, con diseminacin secundaria
al rea del paal (9,10). Los cultivos tomados de ps-
tulas satlite, generalmente, darn resultados positivos.
El diagnstico exacto de la candidiasis perianal es difcil y tampoco es fcil diferenciarla de otras enfermedades, como dermatitis atpica, dermatitis psorisica y dermatitis seborreica. Las afecciones leves a moderadas,
generalmente, se tratan con xito con crema de nistatina
tpica. Las recadas, sin embargo, son frecuentes y el tratamiento de las infecciones graves sigue siendo problemtico. En estas circunstancias, es imperativo realizar investigaciones fngicas y bacterianas (raspados de piel,
anlisis fecal, y cultivos bacterianos) para seleccionar el
mejor sistema teraputico (12).
Se ha comprobado la eficacia de mupirocina en la
candidiasis cutnea, que consigue la erradicacin de
todos los microorganismos de la especie Candida en
2-5 das, con cicatrizacin rpida de las heridas excoriadas exudativas (5). Adems, mupirocina es un antibacteriano que tiene un amplio rango de actividad
frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas aerobias y anaerobias.
Mupirocina tiene un mecanismo de accin frente
a las bacterias diferente del de otros antibiticos importantes clnicamente. Mupirocina se une especficamente y de forma reversible con la isoleucil-tRNA
sintetasa bacteriana, evitando as la incorporacin
de isoleucina e inhibiendo la sntesis de protenas
bacterianas (14). La actividad antifngica de mupirocina est relacionada con esto, siendo transportada activamente a las clulas de la levadura por un
sistema de transporte de aminocidos de alta afinidad (15). Por el contrario, nistatina, que es un antifngico eficaz, tiene una actividad antibacteriana
mnima.
Mupirocina no es irritante y su consistencia es grasa,
se adhiere al rea del receptor y no se elimina fcilmente
por la orina o por las heces. No es apropiado su uso sistmico ni su aplicacin sobre membranas mucosas, y no
puede utilizarse para tratar las aftas. La absorcin de la
base polietilenglicol es limitada y no produce efectos secundarios cuando se aplica a quemaduras importantes
(16).
El estudio clnico consigui resultados satisfactorios. Ambos frmacos erradicaron a las especies de
Candida en el perodo del estudio, siendo la mayor
diferencia la marcada respuesta a mupirocina, con
rpida resolucin de los efectos clnicos y patolgicos y reduccin de los recuentos bacterianos. Nuestra recomendacin para la dermatitis grave del paal, debida a Candida y bacterias, es aplicar
mupirocina al 2% en la zona afectada, tres o cuatro
veces al da, hasta la curacin. En la forma grave o
con infecciones fngicas clnicas simultneas del
tracto gastrointestinal, debera aadirse una dosis
oral de 150.000 unidades de nistatina tres veces al
da (17).
27
sumario
Vol. 4, Nm. 1. Febrero 2001
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