HISTOLOGÍA

DR. GUILLERMO GARITA FERNÁNDEZ

HÍGADO – VERANO 2017

 Generalidades
El hígado es la masa de tejido glandular más grande del organismo constituida por cuatro
lóbulos mal delimitados, con un peso de 1.5 kg y localizado en el cuadrante superior
derecho y parte del cuadrante superior izquierdo.
El hígado está encerrado en una cápsula de tejido colagenoso y fibras elásticas (cápsula
de Glisson) que a su vez está cubierta por peritoneo (con excepción del área desnuda).

 Embriología
En el embrión, el hígado se desarrolla como una evaginación endodérmica desde la pared del
intestino anterior para formar el divertículo hepático. El divertículo prolifera y da origen
a los hepatocitos, los cuales se organizan en cordones celulares para formar el parénquima.

 Fisiología hepática
El hígado desempeña un papel importante en la captación, almacenamiento y distribución de
sustancias nutritivas y vitaminas que circulan en el torrente sanguíneo. También mantiene
la glucemia y regula las concentraciones de VLDL y degrada o conjuga fármacos y sustancias
tóxicas. Es un órgano tanto exócrino (bilis) como endócrino (hormonas, proteínas
plasmáticas).
Las proteínas plasmáticas circulantes producidas por el hígado comprenden:
1. Albúmina Regulación del volumen plasmático y del equilibrio hídrico.
2. Lipoproteínas VLDL, LDL, HDL que transportan lípidos.
3. Glicoproteínas Transferrina, haptoglobina y hemopexina (el hepatocito es el sitio
principal de almacenamiento prolongado de hierro).
4. Protrombina y fibrinógeno
5. Globulinas no inmunitarias  y .
Varias vitaminas se captan desde la sangre y después se almacenan y modifican en el hígado:
1. Vitamina A (retinol) Cuando la concentración sanguínea disminuye, el retinol es
liberado unido a la proteínas fijadora de retinol (RBP – sintetizado por el hígado)
desde las células estrelladas.
2. Vitamina D (calciferol) No se almacena en el hígado, sino que el hígado convierte
la D3 en 25-hidroxicolecalciferol, la forma predominante de la vitamina D en
circulación.
3. Vitamina K Importante para síntesis hepática de protrombina y factores de
coagulación. La insuficiencia de esta vitamina genera la hipoprotrombinemia.
Los hepatocitos están involucrados en la degradación de fármacos, toxinas y otras proteínas
extrañas al organismo (xenobióticos). Muchos fármacos y toxinas no son hidrófilos, y por
lo tanto, los riñones no pueden eliminarlos. El hígado convierte estas sustancias en formas
mas hidrosolubles, mediante dos fases: oxidación (fase I) y conjugación (fase II).

El hígado es importante en el metabolismo de los carbohidratos, según las necesidades del

energéticas del organismo. La glucosa (ya fosforilada, es decir, como glucosa-6-fosfato)
puede sufrir mecanismos glucolíticos.
Además, el hígado participa en el metabolismo lipídico (-oxidación, formación de cuerpos
cetónicos, síntesis de colesterol, etcétera.)
El hígado sintetiza la mayor parte de la urea a partir de iones amoníaco producto de la
degradación de proteínas y ácidos nucleicos.
El hígado participa en la síntesis y conversión de aminoácidos esenciales.
El hígado modifica (REL) la acción de las hormonas liberadas por otros órganos:
1. Vitamina D
2. Tiroxina Es convertida en su forma biológicamente activa T3 por desyodación.
3. Hormona del crecimiento Estimulada por el factor de crecimiento símil a la insulina
1 (IGF-1 – secretado por el hígado) e inhibida por la somatostatina (secretada por
las células enteroendócrinas del tubo digestivo).
4. Insulina y glucagón

Irrigación hepática
El hígado presenta doble suministro sanguíneo, una irrigación venosa (vena porta – 75%) y
una irrigación arterial (arteria hepática propia – 25%), las cuales se mezclan justo antes
de irrigar a los hepatocitos.
Aunque cabría esperar seis ramas áreas portales (tríada portal – vena, arteria y conducto
biliar), por lo general en un corte al azar sólo se encuentran tres áreas portales.
La ramificación de los vasos sanguíneos (ambos) es la siguiente: división en ramas izquierda
y derecha  ramas interlobulillares sinusoides (aquí es dónde se mezcla la sangre arterial
y venosa).
Hay 5 arteriolas/vénulas de distribución (sinusoides)que surgen a lo largo de toda la
longitud de cada vaso dentro del área portal. De las arteriolas/vénulas de distribución (o
del vaso original) se ramifican vasos más pequeños, las arteriolas/vénulas de entrada.
Los sinusoides están en contacto estrecho con los hepatocitos y colaboran con el intercambio
de sustancias entre las células hepáticas y la sangre. Los conductos biliares están irrigados
por un plexo capilar peribiliar.
Los sinusoides desembocan en la vénula hepática terminal (vena central) venas
sublobulillares  las venas hepáticas vena cava inferior.
 Sinusoides hepáticos y placas de hepatocitos
Las placas de hepatocitos que se anastomosan, de no más de dos células de grosor, irradian
de la vena central a la periferia del lobulillo clásico. Los espacios entre las placas de
hepatocitos están ocupados por sinusoides hepáticos y la presencia de un revestimiento
endotelial compuesto de células de recubrimiento sinusoidal que evita que la sangre fluya
en estos vasos anchos entre en contacto con los hepatocitos.
El endotelio sinusoidal discontinuo presenta una lámina basal discontinua que falta en
muchos sitios. Dicha discontinuidad es obvia por dos razones:
1. Hay grandes fenestraciones en racimos (placa cedazo), sin diafragma en las células
endoteliales.
2. Hay brechas amplias (de 0.5m) entre las células endoteliales contiguas.
Ergo, el material particulado menor a 0.5m de diámetro puede salir con relativa facilidad.
Estos sinusoides revelan otra particularidad, la presencia de las células de Kupffer
(macrófago sinusoidal estrellado), componente habitual del revestimiento del vaso.
 Células de Kupffer
o Forman parte del Sistema Fagocítico Mononuclear, por lo que derivan de monocitos.
o Son macrófagos residentes.
o No presentan uniones a las células endoteliales vecinas (“basureras migratorias”).
o Presentan evaginaciones similares a filopodios, que con frecuencia parecen que
atraviesan la luz sinusoidal e incluso pueden ocluirla parcialmente.
o Se observan fragmentos de eritrocitos y de hierro (en forma de ferritina) en el
citoplasma, lo que da la idea de su participación en la degradación de eritrocitos
dañados/senescentes.
o Parte del Fe2+ puede convertirse en gránulos de hemosiderina y almacenarse ahí. Dicha
función aumenta después de una esplenectomía.
 Estructura hepática general
El hígado es poco común porque sus elementos de tejido conectivo son escasos; casi la
totalidad del hígado está compuestas por parénquima (hepatocitos).
Los componentes estructurales comprenden:
I. Parénquima Cordones de hepatocitos bien organizados, de una sola célula de espesor
(2 en los niños de hasta seis años).
II. Estroma de tejido conjuntivo Se continúa con la cápsula de Glisson.
III. Capilares sinusoidales (sinusoides)
IV. Espacios perisinusoidales (espacios de Disse) Se localiza entre el endotelio sinusal
y los hepatocitos.
La placa limitante es una hoja de hepatocitos modificados que aísla las áreas portales del
parénquima hepático. La placa limitante está separada del tejido conjuntivo del área portal
por un espacio estrecho, el espacio de Möll (periportal – se cree que es uno de los sitios
donde se origina la linfa en el hígado).
La unidad estructural y funcional del hígado es el lobulillo hepático, que está constituido
por láminas de hepatocitos anastomosadas que limitan unos espacios sinusoidales que
contienen sangre. Así, podemos identificar tres formas:
 Lobulillo clásico
o Se basa en parámetros estructurales.
o Poliédrico – hexagonal, con la tríada portal en sus aristas.
o Una célula de espesor.
o Compuesto por pilas de cordones anastomosadas de hepatocitos dispuestos radialmente
hacia la periferia, separadas por los sinusoides.
o Miden alrededor de 2mm por 0.7 mm.
o En el centro se localiza la vénula hepática terminal.
 Lobulillo portal
o Se basa en que la vía de drenaje de la bilis se produce desde los lobulillos adyacentes
hacia el mismo conducto biliar.
o El eje morfológico es el conducto biliar interlobulillar de la tríada portal del
lobulillo clásico
o Forma triangular, con líneas imaginarias trazadas entre las tres venas centrales que
se encuentran más cercanas a la tríada portal.
o Este concepto permite una descripción de la estructura del parénquima hepático
comparable a la de otras glándulas exócrinas.
 Ácino hepático (de Rappaport)
o Basado en la distribución en gradiente de oxígeno – flujo sanguíneo siguiendo los
sinusoides, y en consecuencia, en el orden en que los hepatocitos se degeneran tras
agresiones tóxicas o hipóxicas.
o Tiene forma romboidal y es la unidad funcional más pequeña del parénquima hepático.
o Eje menor ramas terminales de la tríada portal que siguen el límite entre dos
lobulillos clásicos.
 o Eje mayor línea trazada entre las dos venas centrales más cercanas al eje menor.
o Se describen tres zonas celulares:
 Zona 1: la más cercana al eje menor, la más rica en nutrientes y oxígeno,
correspondiente a la periferia de los lobulillos clásicos. Las primeras en
mostrar cambios morfológicos después de la oclusión del conducto biliar (estasis
biliar), últimas en morir y primeras en regenerarse.
 Zona 2: entre las zonas 1 y 3; contenido en nutrientes y oxígeno intermedio.
 Zona 3: la mas alejada del eje menor y la más cercana a la vena central;
corresponde al centro del lobulillo clásico y la más pobre en oxígeno y
nutrientes. Son las primeras en sufrir necrosis isquémica (centrolobulillar)
en situaciones de perfusión reducida y las primeras en acumular lípidos. Son
las últimas en responder a las sustancias tóxicas y a la estasis biliar.
 Espacio perisinusoidal (Espacio de Disse)
Está localizado entre las superficies basales de los hepatocitos y las superficies
basales de las células endoteliales y de las células de Kupffer que tapizan los
sinusoides. Desde la superficie basal de los hepatocitos se proyectan pequeñas
microvellosidades irregulares hacia este espacio, incrementando la extensión (hasta 6
veces) de la superficie disponible para el intercambio de materiales entre el torrente
sanguíneo y los hepatocitos. Estos últimos no entran en contacto con el torrente
sanguíneo; en lugar de ello, el espacio de Disse actúa como un compartimento intermedio
entre ellos.
El espacio perisinusoidal contiene fibras de colágena tipo III que apoyan los sinusoides.
El intercambio se favorece por la lámina basal discontinua.
En el hígado fetal, el espacio de Disse contiene islotes de células hematopoyéticas. En
los casos de anemia crónica en el adulto, pueden reaparecer células hematopoyéticas en
este espacio.
En ocasiones en este espacio se observan fibras nerviosas amielínicas y las células de
depósito de grasa estrelladas.
o Célula estrellada hepática/de Ito
De origen mesenquimatoso, son el sitio principal de depósito de vitamina A en
forma de ésteres retilínicos. La vitamina A se libera como retinol (forma
alcohólica) unido a la proteína fijadora de retinol. Después se transporta hasta
la retina, dónde su esteroisómero 11-cisretinal se una a la proteína opsina para
formar rodopsina, el pigmento visual de los conos y bastones de la retina.
En patologías hepáticas como inflamación crónica o cirrosis, éstas células pierden
su capacidad de almacenar vitamina A y se diferencian en miofibroblastos. Estas
células parecen desempeñar un papel importante en la fibrogénesis hepática;
sintetizan y depositan colágeno tipo I y III dentro del espacio de Disse, con lo
que aparece la fibrosis hepática.
 Espacio de Möll/Mall
 Localizado entre el estroma del espacio portal y los hepatocitos. El plasma que persiste
en el espacio de Disse drena en el tejido periportal. Desde este sitio de recolección,
el líquido entra en los capilares linfáticos de la tríada portal.
Hepatocitos
Células poligonales grandes que miden de 20m a 30m; constituyen alrededor del 80% de la
población celular del hígado.
El citoplasma hepatocítico es en general acidófilo. Hay regiones basófilas (RER y
mitocondrias libres), así como demás organelos teñibles con colorantes específicos.
Hay aproximadamente 800-1000 mitocondrias (abundantes en zona 3), múltiples complejos de
Golgi, gran cantidad de peroxisomas, depósitos de glucógeno – partículas beta- (teñibles
con PAS), inclusiones lipídicas (teñibles con azul de toluidina o sudanes) y pigmento
lipofucsina.
Los hepatocitos están dispuestos en tal forma que cada célula no sólo entra en contacto con
otros hepatocitos, sino que también limita un espacio de Disse. Por ello se dice que el
plasmalema de los hepatocitos tiene dominios basolaterales (sinusoidales) y apicales
(laterales).
 Dominios apicales
o Forman espacios intercelulares laberínticos, de 1m a 2m de diámetrocanalículo
biliar, revestido de microvellosidades.
o Los núcleos de actina de las microvellosidades se mezclan con la red engrosada de
actina y filamentos intermedios que refuerza la región del plasmalema.
o Sellado en su zona lateral por uniones oclusivas para evitar la fuga de bilis.
o Las membranas de celulares que forman las paredes de los canalículos biliares
muestran valores altos de actividad de ATP-asa K+/Na+ y de adenilato ciclasa.
 Dominios basolaterales
o Posee microvellosidades que se proyectan al espacio de Disse.
o Membrana celular rica en receptores de manosa-6-fostafo, ATP-asa K+/Na+ y adenilato
ciclasa porque este sitio es donde las secreciones endócrinas del hepatocito se
liberan y penetran en la sangre sinusoidal.
o Las uniones comunicantes permiten el acoplamiento funcional entre las células.
o Participa en la absorción de las sustancias transportadas por la sangre y en la
secreción de proteínas plasmáticas (albúmina, fibrinógeno, protrombina y factores
V, VII y IX de la coagulación).
 Peroxisomas
o Diámetro de 0.2m a 1.0m, aproximadamente 200-300 por célula.
o Sitio importante en consumo de O2función similar a mitocondrias.
o Proceden de peroxisomas previos mediante un proceso de gemación.
o Alrededor de 50 enzimas que participan en diversas vías metabólicas.
o Gran cantidad de oxidasas que generan H2O2 , la cual es degrada a agua y oxígeno
por medio de la enzima catalasa.
 o Conversión de aproximadamente 50% del etanol ingerido a acetaldehído por medio de
la enzima alcohol deshidrogenasa.
o Posee D-aminoácido oxidasa.
o Participa en la degradación de ácidos grasos (-oxidación).
o Participa en glucogénesis y en el metabolismo de las purinas.

 Retículo endoplásmico liso

o Contiene enzimas que intervienen en la degradación y la conjugación de toxinas y
fármacos.
o Enzimas para la síntesis de colesterol y para el componente lipídico de las
lipoproteínas.
o Si hay una sobrecarga de toxinas o estimulantes metabólicos, el REL pasa a ser el
orgánulo predominante en la célula.
o Sufre hipertrofia después de la administración de alcohol, fármacos y
quimioterapéuticos.
o La estimulación por etanol aumenta su capacidad para desintoxicar otros fármacos,
ciertos carcinógenos y algunos pesticidas.
o Zona 3 del ácino hepático posee una provisión de REL mucho mayor que la zona 1.
 Aparato de Golgi
o Hasta 50 dictiosomas de Golgi, compuesto por tres a cinco cisternas.
o Los elementos concentrados cerca del canalículo biliar están asociados con la
secreción exócrina de bilis.
o Las cisternas y vesículas cercanas a los sinusoides (se cree) contienen
precursores de VLDL y otras lipoproteínas.
o Contribuye a la glicosilación de proteínas secretoras y a la selección de enzimas
lisosómicas.
 Lisosomas
o Sólo son identificables por histoquímica.
o Además de las lisozimas típicas, se identifican otros componentes como gránulos
de lipofucsina, orgánulos citoplasmáticos con digestión parcial y figuras de
mielina.
o También pueden funcionar como un sitio de almacenamiento normal de hierro
(complejo de ferritina) y como hemosiderina insoluble (producto de degradación de
la ferritina).
o Hay aumento en cantidad por situaciones patológicas como estasis biliar
obstructiva simple, anemia y hepatitis viral.
o Degradan glicoproteínas plasmáticas senescentes internalizadas en el dominio
basolateral a través del receptor tipo lectina – asialoglicoproteína.
La hemocromatosis hereditaria es un ejemplo de proceso patológico caracterizado por un
aumento en la absorción de hierro y del depósito del mismo en el interior de los lisosomas
de los hepatocitos. La cirrosis y el hepatocarcinoma son complicaciones de esta patología.
La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) es un trastorno hereditario del
metabolismo del cobre en el cual se producen depósitos de esta sustancia en los lisosomas
hepáticos y cerebrales, lo que determina hepatitis crónica y cirrosis.
El síndrome de Zellweger es un trastorno mortal causado por un ensamblaje defectuoso de los
peroxisomas por la falta de transporte de las proteínas enzimáticas (no de las proteínas
de membrana) al interior del peroxisoma. Las enzimas del peroxisoma recién sintetizadas
siguen al citosol y al final se degradan. Las células este síndrome expresan peroxisomas
vacíos.
Árbol biliar
Sistema tridimensional de conductos de diámetro creciente por el que atraviesa la bilis
desde los hepatocitos hacia la vesícula biliar y desde allí hasta el intestino. Existen más
de 2km de conductos y conductillos biliares. Estas estructuras no son sólo conductos
pasivos, sino que también son capaces de modificar el flujo y hasta cambiar su composición.
 Colangiocitos
o Células epiteliales que forman el revestimiento interno del árbol biliar.
o Citoplasma con orgánulos escasos, uniones herméticas entre las células contiguas
y membrana basal completa.
o Posee microvellosidades en su región apical, así como cilios primarios que
detectan los cambios en el flujo biliar.
o Inicialmente son cúbicos, pero a medida que el diámetro del conducto biliar aumenta
adquieren una forma cilíndrica.
 Canalículo biliar
o Se forma por colangiolos más hepatocitos. Se produce bilis.
o Las ramas más pequeñas hacia los cuales los hepatocitos secretan bilis, con
diámetro luminal de aproximadamente 0.5m.
o Forman un anillo completo alrededor de las cuatro caras de los hepatocitos.
o Contienen uniones herméticas, además de ATPasa y otras fosfatasas alcalinasla
secreción biliar es un flujo activo y centrífugo.
o Cerca del espacio portal, pero aún dentro del lobulillo, se transforman en
conductos de Hering.
 Conducto de Hering
o Revestido en parte por hepatocitos y en parte por colangiocitos cúbicos.
o Se conservan las microvellosidades, uniones herméticas, además de que el dominio
basal se localiza sobre una lámina basal.
o Posee actividad contráctil que contribuye al flujo biliar unidireccional.
o Tributario más pequeño y más proximal del árbol biliar que contiene colangiocitos.
o El nicho de citoblastos hepáticos se encuentra aquí o en sus cercanías.
o Se convierte en conductillo biliar al cruzar el límite del lobulillo y al llegar
al espacio de Mall.
 Conductillo biliar
o Revestido totalmente por colangioncitos. Diámetro de 1.0m a 1.5m.
 o La diferencia entre este conducto y el anterior es el revestimiento parcial o
total de colangiocitos.
o Conducen la bilis hacia los conductos biliares interlobulillares.
 Conductos interlobulillares
o Diámetro entre 15m y 40m
o Colangiocitos cúbicos que transicionan a cilíndricos conforme se acercan al hilio,
además de poseer microvellosidades.
o Se rodean de tejido conjuntivo, y al acercarse al hilio aparece músculo liso.
o Los conductos se unen para formar los conductos hepáticos derecho e izquierdo,
los que a su vez, se unen para formar el conducto hepático común a la altura del
hilio.
 Conducto hepático común
o 3 cm de longitud, revestido por células epiteliales cilíndricas altas.
o Se presentan todas las capas del tubo digestivo, excepto la muscular de la mucosa.
o El conducto cístico conecta este conducto con la vesícula biliar.
o El conducto cístico más este conducto conforman el colédoco o conducto biliar
común, extendiéndose por unos 7 cm y desembocando en la ampolla de Váter (I.D.).
En algunas personas aparece el conducto de Luschka entre el hígado y la vesícula biliar,
cerca del cuello vesicular, y se conectan con el conducto cístico y no con la luz de la
vesícula biliares; similares a los conductos biliares intrahepáticos.
Bilis
Mezcla compleja de sustancias orgánicas e inorgánicas producidas por el hepatocito (600ml a
1200ml por día), cumpliendo 5 funciones principales:
1. Absorción de grasa.
2. Vehículo de excreción para el colesterol, bilirrubina, hierro y cobre.
3. Transporte de IgA a la mucosa intestinal.
4. Excreción de xenobióticos.
5. Inhibición del crecimiento de bacterias.
Hay cuatro transportadores ATP-dependientes localizados en la membrana de plasmática del
canalículo que participa en la movilización de sustancias:
1. Transportador de resistencia múltiple fármacos 1 (MDR1) que moviliza colesterol.
2. Transportador de resistencia múltiple fármacos 2 (MDR2) que transporta fosfolípidos.
3. Transportador de aniones orgánicos multiespecífico (MOAT) que exporta el glucurónido
de bilirrubina y los conjugados de glutatión.
4. Transportador de ácido biliares (BAT), que transporta las sales biliares.
Además, un intercambiador iónico permite el paso de iones bicarbonato y cloro.
Las sales biliares constituyen casi la mitad de los componentes orgánicos de la bilis. La
mayor parte (90%) de la sales biliares se reabsorben de la luz del intestino delgado, penetra
al hígado a través de la vena porta, es endocitada por hepatocitos y se transporta a los
canalículos biliares para su liberación subsecuente al duodeno (recirculación enterohepática
de sales biliares). El restante diez por ciento de las sales biliares se produce por primera
vez en el REL de los hepatocitos mediante la conjugación de ácido cólico, un producto
accesorio metabólico del colesterol, con taurina (ácido taurocólico) o glicina (ácido
glucocólico).
El flujo biliar se incrementa cuando las hormonas colecistocinina (CCK), la gastrina y la
motilina son liberadas por las células enteroendócrinas durante la digestión. Las hormonas
esteroides (por ejemplo, estrógeno en el embarazo) disminuyen la secreción biliar hepática.
Estimulación simpática: inervación de vasos sanguíneos, aumento de resistencia vascular,
disminución del volumen sanguíneo hepático y un incremento de glucemia.
Estimulación parasimpática: inervación de conductos de gran calibre, promueve la captación
de glucosa y aumenta el flujo biliar al mismo tiempo que relaja el esfínter de Oddi.
Regeneración hepática
Los hepatocitos son células de vida prolongada con un período de vida cercano a 150 días; en
consecuencia rara vez se encuentran figuras mitóticas. Sin embargo, cuando se administran
medicamentos hepatotóxicos o se extirpa una porción, los hepatocitos proliferan y el hígado
regenera su arquitectura y tamaño previos normales.
Las citocinas relacionadas con la regeneración son el factor de crecimiento transformante
alfa, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento epidérmico,
interleucina seis y factor del crecimiento del hepatocito. Muchas de estas citocinas son
liberadas por las células estrelladas, aunque también se encuentra el factor de crecimiento
del hepatocito unido a la heparina de la matriz extracelular.
La regeneración también depende de la actividad mitótica de las células ovales de los
colangiolos y los conductos de Hering cuando la agresión hepatotóxica es considerable.