María Zieher

a Cristina Brío

Tratado de
Psícofarmacología y Neurociencía
Volumen III
Trastornos del estado de ánimo: bipolaridad
Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Luis María Zieher
María Cristina Brió

Tratado de
Psicofarmacología y Neurociencia
Volumen III
Trastornos del estado de ánimo; bipolaridad
Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia

Editorial Sciens
BUENOS AIRES
 Tratad o de p sico farn n aco lo gía y n e u ro cie n c ia : tr a st o r n o s del e sta d o de á n im o :
bipoLaridad.
T ra s to rn o s p siq u iá tric o s y c o g n itivo s en La e p ile p sia / L u is M a ría Zieher...
[et.al.l ; d irigid o
p o r L u is M a ría Z ie h e r - 1a. ed. - B u e n o s A ir e s : Sc ie n s, 2011.
V. 3, 224 p. ; I k x M cm.

IS B N 9 7 8 -9 8 7 -2 3 6 4 9 -8 -4

1. P sicofannacología. 2. F a rm a co lo gía . 3. N e u ro lo g ía . I. Zieher, L u is M a ría . II.

Zieher. L u is M aría, din
C D D 615.1

P R IM E R A EDIC IÓ N
MAYO D E 2011

IM P R E S O EN A R G E N T IN A

Queda hecho el depósito

que establece la Ley 11.723

I S B N 9 7 8 -9 8 7 -2 3 6 4 9 -8 -4

© 2011, E d ito ria lScie n sS.R .L. ®

Juan R Se gu í 3569, T "C". C.A.B.A.
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de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico o mecánico, mediante fotocopias, digita-
lización u otros métodos, sin el permiso previo y escrito del editor. Su infracción esta penada por las leyes 11.723
y 25.¿¿6.
índice

A u t o r e s ....................................................................................................................................... 10

P r ó l o g o ....................................................................................................................................... 13

M a ría Cristina Brió

P re se n ta c ió n de la o b r a ............................................................................................................... 15

1 - N e u ro b io lo gía y en d o fe n o tip os de lo s tra stro n o s b ip o la r e s .....................................................19

L u is M a ría Zieher

2 - Farnrjacología d e l epigenonna. Investigaciones sobre nuevos u so s

de la s d ro g a s estabilizantes del estado de ánin n o /an tico n vu lsivan tes.......................................... 27

M a ría Cristina Brió

3 - E sta b iliz a d o re s d e l e sta d o de ánim o . Parte I. L it io ...................................................................^1

Héctor Bertera. Leticia Pérez Millán

4 • E sta b iliz a d o re s del e sta d o de ánim o. P a rte II.

A n tie p ilé p ticos de utilidad en el tratam ie nto del trastorn o b ip o la r ............................................... 57

Héctor Bertera. Natalia Fantacone. Carolina Kralj

5 - T ratam iento fa rm a c o ló g ic o de lo s tra sto rn o s b ip o la r e s ......................................................... 103

Héctor Bertera

6 - R e siste n c ia m ú ltiple a fá r m a c o s en e p ile p sia s r e fr a c t a r ia s .................................................. K 1

Alberto Lazarow ski. Liliana Czornyj

7 - P s i c o s i s y epilepsia. C lín ica y te r a p é u tic a ..............................................................................163

Luciana D 'A le ssio

8 - T ra sto rn o s p siq u iá trico s en n iñ o s y a d o le sc e n te s con e p ile p s ia ............................................. 177

M a ría Cristina Brió. Luciana D 'A le ssio

9 - T ra sto rn o s de aprendizaje y e p ile p s ia ................................................................................... 193

Natalio Fejerm an

10 - E l u s o de la s n e u ro im á g e n e s en e l d ia gn ó stic o de la e p ile p s ia ............................................. 215

Darío Saferstein

9
EDl'rO RIA L SCIEN S
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del C u rso de Médico Especialista en Farmacología. 1°
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Bu e n os Aires (DBA].
Investigador Principal del CONICET.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica.
FEFyM.

Editora
María Cristina Brió
Médica.
Especialista en Psiquiatría infantil.
Especialista en Pediatría.
Magister en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroinmunoendocrinología. Universidad
Favaloro.
Docente del Posgrado de Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Médica psiquiatra del C E S A M N° 1 "H u go Rosarios". CABA.

10
Autores

Héctor J. Bertera
Médico Psiquiatra.
Médico Especialista en Psiquiatría y en Psicología Médica.
Profesor de "Terapéuticas Biológicas", Carrera de Especialistas en Psiquiatría. Universidad
del Salvador.
Docente Adscripto DBA. Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Farmacología,
Universidad de Buenos Aires.

Liliana A. Czornyj
Pediatra y neuróloga infantil.
Médica principal. Servicio de Neurología. Hospital "J. P Garrahan".
Ex presidente. Sociedad Argentina deNeurología Infantil.
Miem bro de la International Child Neurology Association [ICNA] y de la Academia
Iberoamericana de Neurología Pediátrica.
Experta en NeuroSIDA-infantil.
Ex-Fellow. Infectous D ise a se s Department. Duke University. North Carolina. EE.UU.

Luciana D'Alessio
Doctora en Medicina. Universidad de B uenos Aires lUBAl.
Médica especialista en Psiquiatría.
Investigadora del Centro de Epilepsia del Hospital R am os Mejía. Instituto de Biología
Celular y Neurociencias 'Prof. E. De Robertis". CONICET.
Jefa de trabajos prácticos de la 1° Cátedra de Farmacología de la Universidad de Buenos
Aires lUBAl.

Natalia Fantacone
Médica.
Residente de Psiquiatría. Hospital Tornú.
Departamento de Docencia e Investigación. CITPAD.
Ex Becaria de la Fundación contra la Lucha de las Enferm edades Neurológicas de la
Infancia [FLENI],
Ex Becaria del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Natalio Fejerman
Consultor honorario del Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Ju an P Garrahan".
B uenos Aires.
Ex Secretario General de la Liga Internacional contra la Epilepsia [ILAEI.
Ex Vice-presidente de la Asociación Internacional de Neurología Infantil lICNA).
Autor de una serie de libros relacionados con Epilepsia. Trastornos del desarrollo y
Neurología Pediátrica.

EUrrORlAI. SClklNS
Carolina Kralj
Médica.
Residente de Psiquiatría. Hospital C osm e Argerich.
Departamento de Docencia e Investigación. CITPAD.
Ex docente de la 3^ Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina. Universidad de
B uenos Aires.

Alberto J. Lazarowski
Bioquímico de la Universidad de Bue n os Aires [UBA] lFFyB-19801.
Doctorado en Bioquímica en 1988. Tema: "Ácido fólico en los procesos convulsivos. Estudio
clínico en niños y su confirmación experimental en ratones".
Profesor adjunto en Bioquím ica clínica (FFyB-U BAl. área Hematología.
M agíster en Biología Molecular e Ingeniería Genética (Universidad Favaloro, 1999-2001].
Especialista en Radioisótopos y Hematología Nuclear.
Invetigación en Epilepsia Experimental y Stroke. del Instituto de Biología Celular y
Neurociencias Prof. E de Robertis, Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBA).
Visitor Scholar Research in Cystic Fibrosis/Pulm oray Research and Treatment Center,
School of Medicine. University of North Carolina at Chapel Hill. NC. EE.UU. Junio 2002-
febrero 2003.
Faculty of Department of Pharmaceutics. School of Farmacy. University of Washington.
Seattle. EE.UU. Febrero-abril 2003.
M em ber of Fellows Association of the International Unión Against Cáncer lUICC). 1993.

Leticia Pérez Millán

Médica. Residente de Salud Mental. Hospital Pirovano y Centro de Salud Mental N°1.
Departamento de Docencia e Investigación de CITPAD.
Médica Especialista en Arteterapia.

Darío Saferstein
Médico. Facultad de Medicina. Universidad de B uenos Aires (UBAl.
Especialista en Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de B uenos Aires [UBA).
Especialista en Medicina Nuclear. Ministerio de Salud Pública de la República Argentina.
Miem bro titular de la Asociación de Psiquiatras Argentinos APSA.
Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA).
Ex Consultor Médico del Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto de la República
Argentina. Program a de Naciones Unidas.

12
P r ó lo g o
E l tra storn o b ip olar (TP] e s una patología co nocid a d e sd e la a n tigüe d ad pero recién en el
sig lo X X s e la d e scrib ió con ca ra cte rística s distintivas de o tro s tra sto rn o s psiquiátricos.
E m il Kraepelin, p siquiatra alem án, fue el prim e ro en c o n sid e ra r la s dife re n cias con la
esquizofrenia, ya que si bien la s d o s p ato lo gía s en la p re se n tació n a g u d a p ueden incluir
a lu c in a c io n e s y delirios, la d ep re sión m an ía ca está caracterizada por un co m ie n zo a b ru p ­
to y un c u r so fluctuante característico con intervalos de relativa n o rm a lid ad entre lo s e pi­
sod ios.
La n eurobiología de la bipolaridad. si bien está delineada, no está a ú n totalm ente c o m ­
prendida. S e la a so cia con a lte rac io n e s en el siste m a n e rvio so ce n tral d e sd e un nivel que
involucra lo s circu itos ce re b ra le s h asta m e c a n is m o s de tra n sd u c c ió n de la se ña les.
A rtíc u lo s recientes d e sa rro lla n u na perspectiva epigenética en la co m p re n sió n de la b ip o­
laridad. a travé s de la in clu sió n de va rio s m e c a n is m o s no M e n d e lia n o s de herencia co m o
son. el alto g ra d o de d isco rd a n c ia que s e ob se rva en g e m e lo s m onocigóticos. la edad c rí­
tica de susceptibilidad, la diferencia entre m uje res y v a ro n e s y la fluctuación en el c u r so de
la enferm edad, entre o tra s características.
La relevancia de la epigenética en lo s e stu d io s del T B s e d e m u e stra utilizando h a lla z g o s
so b re el c ro m o so m a 11 p y el c ro m o so m a X y perm ite d e m o stra r que e sto s factores no p u e ­
den s e r d e s e s tim a d o s en fenotip os co m p le jos c o m o la bipolaridad.
En este vo lu m e n s e a n a liza rá n tanto la ne u robiología del T B c o m o tam bién el tratam iento
a la luz de in ve stiga cio n e s recientes.
P o r otro lado, re u n ir en un m is m o vo lu m e n bipolaridad y tra sto rn o s v in c u la d o s a la e pi­
lepsia puede re su lta r poco ortodoxo. S in e m bargo, n u e va s co n ce p tu a liza cio n e s perm iten
a va n za r en la c o m p re n sió n so b re la eficacia de la s d ro g a s e sta b iliza n tes del e sta do de
á nim o/anticonvulsivantes. p erm itiend o e la b o ra r d e sd e otra óptica la s ra zo n e s de la efecti­
vidad com p artid a por p atología s d isím ile s y p or o tra s no v in c u la d a s a la psiquiatría.
Esta s e g u n d a parte está destinada, a d e m á s, a tratar la s c o m o rb ilid a d e s p siq u iá trica s y
co gn itiva s m á s fre cu e nte s en p acientes epilépticos, c o m o tam bién así. su tratam iento.

Dra. María Cristina Brió

15
EDITOKIAI, SCIKNS
Descripción de la obra

C a p ítu lo 1
N eurobiología y endofenotipos de los trastronos bipolares
S e de scrib e n la s ú ltim a s co n ce p tu a liza cio n e s en torno a la n eu robiología y a l d e sa rro llo de e n d o -
íe n o tip o s ú tile s c o m o m a rc a d o re s a la hora de realizar e l diagn óstico.

Capítulo 2
F arm acología del epigenom a. Investigaciones so b re nuevos u so s de la s d ro g a s estabilizantes del estado
de ánim o/anticonvulsivantes
S e a nalizan lo s a v a n c e s de la epigenética en la c o m p re n sió n de d iv e rsa s p a to lo g ía s p siq u iá trica s y
e l ava n ce en la s in v e stig a c io n e s fa r m a c o ló g ic a s q u e p erm itan en un íutu ro ten er c o m o blan co a la s
m o d ific a c io n e s e p ige n é tic a s de d iv e rso s c u a d r o s n o so ló gic o s.

Capítulo 3
Estabilizadores del estado de ánimo. Parte I. Litio
Trata so b re e l abordaje terapéutico con litio, e l m e c a n is m o de acción, la farm acocin ética, la ía r-
m a c o d in a m ia , lo s efectos a d v e rso s y la s in d ic a cio n e s y c o n tra in d ic a c io n e s de una de la s d r o g a s con
m a y o r eficacia en el tratam ie nto de la bipolaridad.

Capítulo U
Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolar
D e sc rib e la utilización de fá r m a c o s a n tiep ilép tico s c o m o e sta b iliz a n te s del e sta d o de ánim o, el
m e c a n is m o de acción, la farm acocin ética. la ía rm a c o d in a m ia , lo s efe ctos a d v e r so s y la s in d ica cio n e s
y con train d ic ac io n e s de e s ta s d r o g a s en m o n o te ra p ia o a s o c ia d a s a o tra s en e l tratam ie nto de la
bipolaridad.

Capítulo 5
Tratam iento farm acológico de los trastornos bipolares
E l a rtícu lo brinda una actualizada d e sc rip ció n de lo s diferentes tra ta m ie n to s fa r m a c o ló g ic o s para
e n c a ra r la patología b ip olar evitando la s re c a íd a s y so ste n ie n d o el objetivo de u na a d e c u a d a re in se r­
ción la b o ra l y so c ia l d e l paciente.

Capítulo 6
Resistencia múltiple a fárm a co s en epilepsias refractarias
A n a liz a lo s m e c a n is m o s de re siste n cia a la s d r o g a s a n tico n v u lsiv an te s y la s c a u s a s que pueden
d e te rm in a r u na ep ile p sia refractaria a través de d iv e rsa s h ip ó te sis c o m o la d e l ' blan co m o dificad o"
y de lo s "tran sp ortadore s'* c o m o tam b ién la identificación m á s p re cisa de v a ria n te s o a lte ra c io n e s
g e n é tic a s q u e inciden en la eficacia terapéutica de lo s fárm a c o s.

Capítulo 7
P sic o sis y epilepsia. Clínica y terapéutica
Trata e l tem a de la p s ic o s is epiléptica d e sd e v a ria s p e rsp e ctivas: histórica, e sta d o a ctu a l d e l co n o ­
cim iento. d ia gn ó stic a y terapéutica.

15
EDITORIAL SCIEN S
Capítulo 8
T rastorn os psiquiátricos en niños y adolescentes con epilepsia
D e scrib e la s c o m o rb ilid a d e s p siq u iá trica s y su tratam ie nto d e s a rr o lla d a s en un g ru p o etario p ar­
ticular: n iñ o s y a d o le sc e n te s.

Capítulo 9
T rastorn os de aprendizaje y epilepsia
A n a liz a la s c a u s a s d e l deterioro cognitivo en lo s n iñ o s que d e sa rro lla n epilepsia, vin c u lán d o lo con
lo s diferentes c u a d r o s de ap a rició n en la infancia.

Capítulo 10
E l uso de la s n eu roim ágen es en el diagnóstico de la epilepsia
L a s neuroinrtágenes se constituyen c ad a vez m á s c o m o una h e rra m ie n ta útil que a c o m p a ñ a la
tom a de d e c isio n e s c lín ic a s en d iv e rsa s p ato lo gía s. En este capítulo se an a liz an la im p ortan cia de la
utilización de té c n ic a s tale s c o m o la re so n a n cia m a gn é tica , to m o gra fía p o r e m isió n de p o sitro n e s y
la de e m isió n de fotón único en la epilepsia.

16
 1

Neurobiología y endofenotipos de los trastornos

bipolares

Luis María Zieher

Resumen
El trastorno bipolar (TBPl es una enfermedad cíclica caracterizada por la alternancia de
episodios depresivos m ayores con episodios m aniacos (TBP I] o hipom aníacos IT B P lll.
El diagnóstico se realiza, en promedio. 10 años después de iniciado el trastorno dada la
heterogeneidad de los sign os y síntomas, por lo que se confunden los diagnósticos y/o tra­
tamientos. que en algu n o s casos empeoran el T B P resultando en frecuentes hospitaliza­
ciones y problemas conyugales, laborales y económicos.
Los factores etiopatogénicos son genéticos [indiscutibles! y ambientales, que pueden ser
históricos o desencadenantes marcando una alta susceptibilidad a estresores.
En los estudios neurobiológicos se han tratado de caracterizar los fenotipos intermedios
o endofenotipos y entre ellos los m ás vinculados a función cerebral en TBP. a saber, défi­
cits atencionales. en memoria y aprendizaje verbal, en función cognitiva. inestabilidad de
ritmos circadianos. en la dism odulación de motivación y recompensa [gratificación!, en
parám etros anatóm icos (reducción de volum en de la corteza cingulada anterior! y en las
alteraciones del ritmo sueño-vigilia a sí como la sensibilización a drogas estimulantes
lanfetamina. cocaína) con vulnerabilidad en m ecanism os neuronales y redes neurales
involucradas en la estabilización del ánimo. Se destacan los efectos neuroprotectores de
los estabilizadores del ánimo.

Trastorno bipolar (TBP) La edad de comienzo es de 15 a 30 años.

E s una enfermedad crónica cíclica carac- El diagnóstico se realiza aproximadamente
terizada por la alternancia de episodios 1 0 años después de iniciado el trastorno
depresivos m ayores con episodios m anía- dada la heterogeneidad de los sign os y sín-
cos (TBP 11 o hipom aníacos (TBP II!. La s tom as por lo que se confunden los diagnós-
prevalencia son para el T B P 1: 0.4 a 1.6 % . ticos. La enfermedad conlleva hospitaliza-
para el T B P II: 5.3 % y para la ciclotimia: 0.4 ciones frecuentes y problem as conyugales,
a 1 % (1 ). laborales y económ icos (4!.

19
EDITORIAL SCILNÍS
LM Zteher • MC 8ri6 // Tritado de Psi(0<atmac0(09ia t Neurociencta. Vobcn«fl in. Tr»st«n«s del estado de átíiM: bipolaridad. Trastornos psiquiátricos t co^niiivos et la epilepsia

Hay poca adherencia al tratamiento (50 -T B P

% ] con cumplimiento tardío (aceptan solo - Depresión mayor
después de algunas recaídas]. Aum enta la - Trastorno esquizoafectivo
mortalidad por cau sas cardiovasculares y
hay altas tasas de suicidios. Neurobiología del trastorno bipolar
La neurobiología del trastorno bipolar
En su etiopatogenia se suman: [TBP] ha sido limitada en su avance por la
- Factores genéticos [indiscutibles] que heterogeneidad de los fenotipos clínicos y
conforman una susceptibilidad genética. la falta de conocimiento sobre su diátesis
- Factores ambientales, desencadenan­ genética y los m ecanism os ambientales,
tes [muerte de la madre, autonomía de los epigenéticos y estocásticos que son poco
hijos, mudanzas, divorcios, despidos] e h is­ definidos, en particular por la característi­
tóricos (muerte del padre, m uerte del ca cíclica de la enfermedad [1. 2. 3. 4].
abuelo, emigración] conformando en con­ Los fenotipos intermedios o endofenoti-
junto una alta susceptibilidad a estresores. pos putativos son sign os o m arcas medi-
bles. internas [no obvias para el ojo inex­
Los factores genéticos se evidencian en: perto] que tienden a cerrar la brecha de la
- Presencia de la enfermedad en la familia. cadena de causalidades entre los genes (o
-Alta heredabilidad y variabilidad genética. genes -entorno] por un lado, y los trastor­
- Genes que interactúan entre sí con mode­ nos clínicos distantes por el otro, ya que los
rado o escaso efecto por sí solos (epitasis]. genes involucrados en los endofenotipos
- Interacción con factores ambientales. son m ás limitados que los vinculados al
trastorno completo [3],
Genes candidatos: Los métodos o aproxim aciones disponi­
- Gen d e lS E R T bles para identificar endofenotipos incluyen
- Gen de la CO M T parám etros m ensurables o medidas:
- Gen del receptor dopaminérgico D2 • neuropsicológicas
(DRD2] • cognitivas
- Gen del transportador vesicular de am i­ • neurofisiológicas
nas de las vesículas sinápticas [SVMT] • imagenología neuroanatómica
- Gen de la proteinkinasa de la proteína • bioquímicas
G :G R K 3 El endofenotipo debe cum plir los siguien­
- Polim orfism o del gen del B DN F: tes criterios:
• Alelo Val - 6 6 - Val: factor de riesgo para • asociarse con la enfermedad en la población
inicio precoz y ciclización rápida. • se r heredable
• Alelo Val - 6 6 - Met: se asocia con d is­ • debe se r independiente del estado, o
función cognitiva en normales, bipolares y sea. estar presente en el individuo tanto
esquizofrénicos [15]. con la enfermedad activa como inactiva
- Polim orfism o del gen C LO C K que inter­ • poder ser desencadenado por un desafío
viene en la m odulación de los ritmos circa- [como el test de tolerancia a la glucosa en
dianos (1 0 ). los parientes de un diabético]
- Gen DISC-1: factor de riesgo para seve­ • dentro de la familia, el endofenotipo y la
ras enferm edades mentales: enfermedad deben cosegregarse
- Esquizofrenia • el endofenotipo detectado en los enfer­

20
 IM Zieher U Neurobiolosía y endolenolipos de los trastornos bipolares

m o s debe e n co n tra rse en s u s p arie n te s inform ación en p ru e b a s ad hoc y la planifi­

con m ay o r frecuencia que en la población cación y m em oria.
general. 4. Inestabilidad de ritm os circadianos incluyen:
• va ria c io n e s d iu r n a s en el h u m o r
Endofenotipos vinculados a función cerebral en TBP • d e sp e rta r te m p ran o en la m a ñ a n a
1. Déficits atencionales • ciclicidad
S e e n cu e ntra en la vuln erabilidad central • estacion alid ad
al T B P . a u n q u e e s poco específico, ya que • d istu rb io s en el ciclo su e ñ o -vig ilia [el
se p resenta en o tra s p ato lo gía s c o m o la p ródrom o m á s co m ú n del episodio m aníaco)
d e p re sió n m ayo r recurrente, la e sq u izo fre ­ • la deprivación de su e ñ o induce h ip o m a -
nia y el A D H D . nía o m an ía (13)
En el T B P . tiende a s e r m á s pron u ncia d o • la s d ro g a s a n tim a n ía c a s estabilizan los
con la repetición de e p iso d io s y s e e xa ce r­ ritm o s circad ia n os
ba en lo s e p iso d io s m a n ía c o s a gu d os. • bajos niveles de actividad d iurn a
La función ejecutiva, que incluye re g io n e s • in so m n io n octu rno
frontale s ric a s en DA. valorada en el p a ra ­ • un a m utación d e l ge n C L O C K (10) ha
d ig m a de Stroop. involucra a n o rm a lid a d e s sid o a so c ia d a a la fluctuación d e l h u m o r y
en la vm P FC . y se a so c ia con rie sg o g e n é ­ la re curre ncia de la e nferm edad en T B P
tico a pad ecer T B P [31. [Benedetti et. al. 2003)
2. Déficits en rYiemoria y aprendizaje verbal • el litio que inhibe G S K - 3 tam bién inhibe
L o s trastorn os so n cualitativamente sim i­ un ortólogo identificado en in se c to s de esta
lare s a lo s de la esquizofrenia, pero en te sts e nzim a lla m a d a S H A G G Y que interviene en
de m e m o ria ve rba l la p e rfo rm a n ce e s peor lo s ritm o s circadianos. por lo que la in e sta ­
en T B P 191. E l correlato n e u ra l identifica bilidad de lo s ritm o s circ a d ia n o s podría se r
re d e s a m p lia m e n te d istrib u id a s en el ce re ­ factor etiológico en T B P
bro que incluyen • un p o lim o rfism o en el ge n p rom otor de
• lóbulo te m p o ra l m edial la G S K -3 (Í se a so c ia con T B P (factor de v u l­
• corteza te m po ra l nerabilidad)
• corteza frontal 5. D ism o d u lac ió n de m otivación y re c o m p e n ­
que so n co rre la tos n e u ra le s de la m em oria s a (gratificación)
declarativa [M iyashita 2004). En la fase d epresiva d e l T B P se presenta
D a d o que e stá s á re a s s o n re o rg a n iza d a s falta de reactividad a lo s e ventos p ositivos y
en el n e uro d e sarro llo. s u s fa le n cia s se han a n h e d o n ia . m ie n t ra s q u e en la s fa s e s
vin cu lad o a factores neuro tró fico s [C R E B y m a n ía c a s hay a u m e n tad a m otivación por
B D N F l y so n independientes del estado tím i- incentivos y co m p u lsivid a d hacia la s c o n ­
co d e l paciente (independencia de estado). d u c ta s gratificantes.
3. Déficits cognitivos posdepteción de tríptófano E s t a s fu n c io n e s de re c o m p e n sa cereb ral
L a s a lte rac io n e s d e riv a d a s de un bajo se a so c ia n con actividad n e u ra l en e striado
nivel de se ro to n in a p u ed e n re p re se n ta r ve ntral y P F C m e s ia l (K n u tso n 2001. 2003,
en do fe n o tipo s del T B P y se p re se n tan en S c h u lz 2002) y en e lla s se ha detectado una
e n fe rm o s y fa m ilia re s lu e go de una deple- d ism in u c ió n del vo lu m e n de su sta n c ia g ris
ción de triptófano. en p articu lar el control c o m o factor de rie sg o a T B P (11. 12. 13).
de im p u ls o s (tam bién ca ra cte rística s del La fu n ció n d o p a m in é rg ic a cla ra m e n te
T O O . la velocidad de p ro c e sa m ie n to de vin cu lad a a esta función (com o en la s e n s i­

21
EDITORIAL SClklNS
LM fieher • MC 8ri6 // Tratado de Psieoiatinacolo^a i Neurociencta. Volmen in. Tristernos del estado de m m : bipolaridad. Trastornos ^ « ítr ic o s y cogniiivos e i la epilepsia

bilidad a p sic o e stim u la n te s y s u capacidad tancia g r is en a m b o s lados, en la zona s u b ­

de provocar m anía) se vin cu la con e le m e n ­ g e n u a l de la C C A 115].
to s del nivel m o le c u la r del p rocesa m ie n to 7. Deprivación de su e ñ o
de info rm a ció n c o m o la a u m e n tad a función La m an ía s e a so c ia con u n a reducida
del factor C R E B en NAcc, junto a u na a c u ­ n ecesid ad de su e ñ o y la deprivación de
m ula ción del factor de tra n sc rip c ió n ó -fo s sueño tanto p u ed e in d u c ir un e p iso d io
p re lacionad o con gratificación e incentiva­ m an ía co c o m o s e r au to re fo rzad or en el
da m otivación (U ). d e sa rro llo y m ante n im ien to del m ism o.
6. Reducción del volum en de la C CA L o s factore s ge n é tico s en la s a lteracio­
Las re g io n e s v e n tra le s Isu b g e n u a l] y n e s del s u e ñ o p re se n te s en T B P ly s u s
a n te rio re s Iprege nu al) a la rodilla del c u e r­ fam iliares] s e vin cu lan con la inducción de
po ca llo so han sid o im p lic a d a s en lo s t r a s ­ lo s g e n e s de plasticidad en relación con los
to rn o s afectivos. s is t e m a s n e u ro m o d u la to rio s n o ra d re n é rg i-
Esp ecífica m e n te un a re d u cción del vo lu ­ c o s y se ro to n é rg ic o s que proyectan d ifu sa ­
m en de la C C A s u b g e n u a l izquierda ha sid o m ente a la m a y o r parte de la s á re a s ce re ­
a so cia d a con tra sto rn o s u n ip o la r y bipolar brales. donde re gu la n exp re sió n génica y se
fa m ilia re s en e s tu d io s m o rfo m é tric o s encuentran quiescentes solo en el sueño REM .
IR M N ] y n e u ro p a to ló gico s p osm o rte m . La E l tratam iento antidepresivo crónico y la
reducción de vo lu m e n preexiste a la e nfer­ deprivación de s u e ñ o por co rtos p erío d os
m edad (M D D y T B P l, pero s e intensifica p re se n tan s in g u la re s co in cid e n cia s o sim i-
lu e go del com ienzo. la rid a d e s en la c a sca d a de se ñ a liza c ió n del
Esta región contiene a b u n d a n te s recep­ B D N F . ¿ E s t a s a lte rac io n e s p ueden ju g a r un
to re s a glu c oc orticoid e s (GRl fu n d a m e n ta ­ rol en la habilidad de in du cir sw itch e s en
le s en el a p a g a d o del eje H P A frente al individuos s u sc e p t ib le s ? A lg u n o s e stu d io s
estrés. E n s u conjunto, la s d isfu n c io n e s de a so c ia n una excesiva tra n sm isió n del alelo
esta región p ueden relacionarse, y a s í ha de valina en el a m in o á c id o 66 del B D N F en
sid o d e m o stra d o con la s re d u ccio n e s en el T B P con a u m e n ta d a liberación por e sti­
cap acid ad hedónica, incentivación y m oti­ m u la ció n in vitro y edad m á s joven de inicio
vación en depresión, a s í c o m o lo s e sta d o s en el T B P
h ip e rm otiva cion a le s con elevada capacidad E sto su g ie re que el alelo val / va l en el
h edónica ca ra cte rístico s de la m anía. genotipo del B D N F en su jetos con T B P
En cu a n to a lo s fa c to re s g e n é tic o s / puede g e n e ra r un m ayo r rie sg o de sw itch eo
m o le c u la re s v in c u la d o s a este endofenoti- hacia m anía p or u s o de antidepresivos, o
po. Manji [1 y 3] se ñ a la el rol de la ca sca d a deprivación de su e ñ o [151. Tam bién el gen
de factore s neu ro tró fico s / proteína k in a sa G S K -3 [que e s target del Li+] puede e sta r
activada p o r m ito g e n o s (M A P K l y la proteí­ vin cu lad o a la re sp u e sta de la deprivación
na antiapoptótica b c l- 2 . to d os e llo s vin cu la ­ de sueño.
d o s con el delicado balance entre su p e rv i­ 8 . Endofenotipos de provocación farm acológi­
vencia y m ue rte ce lu la re s c o m o a so cia n d o ca de sín tom a s del TBP.
el reducido v o lu m e n de la C C A con lo s L o s p sico e stim u la n te s. in clu id o s anfeta-
g e n e s [11. P e z a w a s 12005] p re se nta eviden­ m in a s [ANF] y cocaína, inducen sín to m a s
c ia s p re lim in a re s del rol del alelo s del m a n ía c o s en a lg u n o s individ uos no bipola­
S E R T c u y o s p orta d o re s p re se n tan sig n ifi­ re s y p ueden in du cir m a n ía com pleta en
cativam ente reducido el vo lu m e n de la s u s ­ p e rso n a s con T B P En p acientes con tra s ­

22
 IM Zieher / / Neurobiología y endolenotipos de los trastornos bipolares

to rn o s afectivos, s e detecta un m ayo r efec­ na entre 1 y 3 se m a n a s, pero no a lo s 3 d ía s

to gratificante de lo s p sico e stim u la n tes. con h ip e rse cre ció n de A C T H y co rticostero-
La re sp u e sta euforizante a lo s p sico e sti­ na. la que e s b loqueada por R U 4 8 6 (m ife-
m u la n te s parece re la cio n a rse con la libe­ p ristonal junto a lo s efectos co n d u c tu a le s
ración de D A en el e stria d o ve ntral en de A N F . indicando un rol facilitatorio de los
h u m a n o s. H ay e vid encia s p re lim in a re s de receptores a co rticoste ro ide s ce n tra le s en
va ria n te s ge n é tica s e sp e cífica s para expli­ la exp re sió n de la se n sib ilizac ió n a P si E [2).
ca r la s va ria cio n e s individuales en la s re s ­
p u e sta s a p sico e stim u la n tes. P u e s to s en H ay evid encias p re lim in a re s de la h ere-
conjunto, to d os e sto s h e c h o s su g ie re n que dabilidad de la s re sp u e sta s co n d u c tu a le s a
lo s c a m b io s co n d u c tu a le s del tipo m an ía co la s a n fe ta m in a s a partir de e stu d io s en
o b se rv a d o s lu e go de la e xp osición a A N F m e llizo s hom ocigotas. donde s e encontró
podrían s e r útiles b io m a rc a d o re s de T B R una alta correlación entre la se n sib ilizació n
La d u ra d e ra se n sib iliz a c ió n c o n d u c tu a ly co n d u c tu a l para A N F entre 13 p a re s de
s u s c a m b io s neuroad aptativos fueron tradi­ m e llizo s h o m o c ig o ta s norm ale s.
cio na lm e n te a so c ia d o s a la repetida a d m i­ Dife re n tes conjun to s de g e n e s e stá n p ro ­
nistració n de p sic o e stim u la n te s (P si E). Si bablem ente in vo lu cra d o s en la s re sp u e sta s
bien ya hace a ñ o s se d e scrib e la s e n sib ili­ h e te ro gé n e a s conductuales. y s e m e n c io ­
zación p o r d o s is ú n ic a s de P si E y en tra ba ­ n an entre o tro s a a q u e llo s que codifican
jo s re c ie n te s [L o u k JM et. al. 1211 se para B D N F y SER T.
d e m u e stra a todo nivel Iconductual, n e uro - S i bien la s e vid encia s de a so c ia c ió n entre
q u ím ico y neuro en d ócrino] que la a d m in is ­ r e sp u e sta s co n d u c tu a le s a A N F y v u ln e ra ­
tración única de A N F [5 m g/kg i.p.I en ra tas bilidad a l T B R so n lim itadas, lo s g e n e s que
c a u sa s e n s ib iliz a c ió n in d e p e n d ie n te de afectan la variabilidad a la s re sp u e sta s a
contexto que se intensifica con el tiem po: A N F tam bié n p ueden reflejar vu ln e ra b ili­
e s m a rg in a l a lo s 3 d ía s (m edida en lo s dad a l T B R U n p o lim o rfism o en el p ro m o ­
e fectos locom otores), m á s evidente a la tor del gen de la G -proteína receptor kin a -
se m a n a , y m u c h o m á s profunda a la s 3 sa-3. [16) in volu crad o en la s re sp u e sta s
s e m a n a s del tratam iento donde s e o b s e r­ h o m e o stá tica s del cerebro a A N F / D A ha
va. a d e m á s, se n sib iliz a c ió n cru za d a con la sid o a so c ia d o con rie sg o a pad ecer T B R
cocaína 1 2 ). [Barrett et. al. 2003).
Tam bién lo s c a m b io s adaptativos g e n e ra ­
El pretratamiento con anfetamina causa: d o s p or la a d m in istra ció n a gu d a de A N F
• Incre m en to en la liberación de (3H) D A tanto en la liberación provocada p or e sti­
por NAcc. C P u y P F C m edial. m u la ció n eléctrica de D A [^H] y A C h [^^C]
• increm ento en la liberación de (U C )A c h p re se n tan se m e ja n z a s entre adicción a P si
en N A c c y C Pu. E y m anía.
• hiperactividad de lo s te rm in a le s D A en E n la e stim u la c ió n p o r A N F a u m e nta la
N A c c entre lo s 3 d ía s y la s 3 se m a n a s. reactividad de lo s te rm in a le s n e rv io s o s
• d ism in u c ió n de la hiperactividad de lo s d o p a m in é rg ic o s y co lin é rg ico s en NAcc.
te r m in a le s d o p a m in é r g ic o s en la PFC C P u y m P F C hacia la desp olarizació n, lo
m ed ial en e s o s m is m o s p e río d o s lu e go del que s e in cre m en ta lu e go de un único pre­
efecto inicial. tratam iento con A N F d esd e lo s 3 d ía s hasta
• se n sib iliz a c ió n del eje H P A a anfetam i- la s 3 s e m a n a s [1.6 % . 2.4 % y 3.8 % en la s

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EUrrORlAI. SClklNS
LM aeher • HC 8fi6 fl Tratado de Pskoiatnacoto^a y Neurociencia. Voüneo III. Trastornos del estado de m m : blpolaridad. Trastornos psiqMtricos y co^niilvos e i U epilepsia

á re a s in dicad as p reviam ente para 3H D A y an la hiperreactividad a A N F y tam bién al

A.2 y 6 % para A C h en N A c c y CPu). test de natación forzada frecuentem ente
La re sp u e sta de to d o s lo s tipos de te rm i­ u sa d o c o m o m od elo de depresión, por lo
n a le s s e in cre m entó d e sd e lo s 3 d ía s a la s que s e s u p o n e que la inhibición de la G S K -
3 s e m a n a s con un a u m e n to de la reactivi­ 3 re su lta en c a m b io s c o n d u c tu a le s relevan­
dad de lo s te rm in a le s D A en N A c c del 41 % te s tanto para m anía c o m o para depresión,
a lo s 3 d ía s a l 69 % a la s 3 s e m a n a s y para indicando (Manji) que la m an ip u la ció n de
lo s te rm in a le s co lin é rgico s d esd e el 39 % (3 e ste c a m in o de se ñ a liz a c ió n e sp e cifico
día si al 41 % (3 se m a n a s). E n C P u lo s c a m ­ resulta en efectos tanto de tipo a n tim an ia -
b io s adaptativos fueron sim ila re s a lo s del cos. co m o a n tid e p re sivo s en m o d e lo s a n i­
N A c c [20 % a 3A % para DA. N.S.I y 37 % a m ales. lo que e s co n firm a d o por O 'B rie n
3 4 % para A C h [N.S.I. [20041. quien d e m u e stra que ra to n e s KO
En la m P F C hu bo gra n a u m e n to a lo s 3 hete ro cigo tas a GSK-3(3 d e m u e stra n d is m i­
d ía s [78 % I y declinó significativam ente a n uido tiem po de inm ovilidad en el F S T [al
la s 3 s e m a n a s a un 36 % de increm ento, lo igu a l que la inhibición fa rm a co lógica de
que s e a so c ia con la s re sp u e sta s de se nti­ G S K -3 p o r A R A Ü 1 4 4 1 8 y L 8 0 3 -m ts. que
do in ve rso en el e stria d o [aum ento inicial y tam bién atenúan la hiperactividad p sico -
reducción ulterior) [2 1 . m otriz por A N F l [171.
La d isfu n c ió n colinérgica en T B P p re se n ­ La activación de P K C tam bié n resulta en
ta c a ra c t e rís tic a s e s p e c ífic a s s e g ú n el co n d u c ta s de tipo m aníaco, m ie n tra s que la
esta do tim ico: la d e p re sión s e a so cia con inhibición puede re su lta r en efectos anti-
h ip e rre activid ad c o lin é rg ic a (m ed ida en m an iacos. lo que puede no so lo vin c u la rse
re sp u e sta s n e u ro e n d ó c rin a s y pupilares), a l efecto inh ib idor de P K C so b re G S K -3 p .
m ie n tra s que la m an ía s e vincula con un sin o tam bién a la activación de o tro s c a m i­
esta do h ipocolinérgico y e sto s e asocia, n o s de se ñ a liza c ió n c o m o la s M A P k in a s a s
a d e m á s, con a n o rm a lid a d e s c irc a d ia n a s y M A R C K S -G A P 4 3 . é sta s ú ltim a s a s o c ia d a s
(ciclo su e ñ o -vig ilia l de aprendizaje, m e m o ­ con va ria d o s efectos ne u roplásticos.
ria y atención, que parecen te ner tam bién S e ha hipotetizado (Kato T. 2008. 4l una
ca ra c te rístic a s h e re d ita rias co n fo rm a n d o alteración en lo s circuitos n e u ro n a le s r e s ­
un endofenotipo para este m a rc a d o r bioló­ p o n sa b le s de la e stabilización del ánim o.
gico que s e m ide en la inducción del su e ñ o En el T B P 2 . el intervalo entre e p iso d io s se
R E M p o r a g e n te s co lin é rgico s (dism in ució n acota con la p ro g re sió n de la e nfe rm e dad y
del tiem po de latencia para el s u e ñ o R E M ] lo s p acientes p re se n tan incre m entada v u l­
que s e a so c ia co n siste n te m e n te con T B P . n erabilidad a l estrés. Esto ha sid o exp lica­
aunque la s evidencias so n solo prelim inares. do por k in d iin g [autoencendido] o p o r s e n ­
En cu an to a lo s m e c a n is m o s intracelula- sib ilización co n d u c tu a l (tam bién en e sto el
re s re la cio n a d o s tanto con la m an ía in du ci­ T B P ofrece se m e ja n z a s con lo s efectos de
da p o r P si E c o m o a l T B P . la g lu c ó g e n o - A N F ). P ero ta m b ié n s e p od ría e xp licar
s in t a s a -k in a s a (G S K -3 ) e stá cla ra m e n te co m o una p rogre siva pérdida o disfunció n
involucrada y la A N F induce u n a reducción de la s n e u ro n a s re s p o n s a b le s de la e sta b i­
de la fosforilación de G S K - 3 a y 3p en el lización del ánim o. Entre ellas, la s n e u ro ­
estriado, efecto op u e sto a l o b se rva d o por n a s G A B A é rg ic a s p ueden e sta r invo lu cra ­
a d m in istra ció n de litio. d a s a travé s de la s re sp u e sta s d isfu n c io n a ­
T o do s lo s in h ib id o re s de la G S K -3 a te n ú ­ le s al estrés;

24
 IM Zieher / / Neurobiología y endolenolipos (te los trastornos bipolares

• en e stim u la ció n tra n sc ra n e a l m a g n é ti­ Conclusiones

ca s e e n cu e ntra d ism in u c ió n de la in hib i­ F a cto re s ge n é tico s contribuyen a l d e s e n ­
ción cortical. cad enam ien to del T B P y e p iso d io s m a n ia ­
• B e n e s et a l e n cu e n tran reducido n ú m e ­ c o s y d e p re sivo s s e a c o m p a ñ a n de a lte ra ­
ro de in te rn e u ro n a s en la región de C A 2 del c io n e s en la n e u ro tra n sm isió n d o p a m in é r-
h ip o ca m p o con reducción de G A B A 6 7 en gica. Entre lo s m a rc a d o re s s e m encionan:
e stra tu m o rie n s C A 2/3 y d ism in u c ió n de • hipe rin ten sidad su b c o rtica l en R N M
lo s factores de tra n sc rip ció n e se n c ia le s • a lte rac io n e s de CA^"^ en p la q ue ta s
para la diferenciación G A B A é rg ic a [181. • efectos neuro pro te ctore s de lo s e sta b i­
• tam bié n la s n e u ro n a s G A B A é rg ic a s liza d ore s del ánim o.
cu m p le n un rol fu n d a m e n ta l a lo s ritm o s Todo lo cu a l m u e stra la vu lnerabilidad
circ a d e a n o s que so n can d id ato s ne u ro n a - c e lu la r im plicada en el TBP. S e m e n c io n a n
le s para el TBP. U n antid ep resivo con acti­ com o p osible s re sp o n sa b le s de este estado a
vidad a go n ista so b re re cep tores IM T I y • c a n a le s de calcio
MT21 m elaton é rgicos, e s e n sa ya d o en el • G S R -3 P
tratam iento del TBP. • D isfu n ció n m itocon d rial
• D is f u n c ió n de lo s m e c a n is m o s de
e stré s en retículo endoplasm ático.
La pérdida o d isfu n c ió n p rogre siva de
n e u ro n a s e sta b iliza d o ra s del á n im o llevarí­
an a la vía final c o m ú n del TBP.

Referencias bibliográficas
1. Einat H y Manji H K et. al. Cellular plasticity cascades: genes-to-behavior pathways in animal
models of bipolar disorder. Biol Psychiatry 2006; 59:1 lóO-l 171.
2. Louk JM. Vanderschuren J et. al. A single exposure to amphetamine is sufficient to induce long-
term behavioral, neuroendocrine, and neurochemical sensitization in rats. J. Neurosci. 1999, 19(21);
9579-9586.
3. Hasler G. Manji H K et. al. Toward constructing an endophenotype strategy for bipolar disorders
Biol Psychiatry 2006;60:93-105.
4. Kato T et. al. Molecular neurobiology of bipolar disorder: a disease of mood-stabilizing neu-
r o n s?T in s. 2008:31:10:495-503.
5. Post RM y W eiss S R et. al. A speculative model of afíective illness cyclicity bases on patterns of
drug tolerance observed in annygdale-kindled seizures. Mol. Neurobiol. 1996; 13:33-60.
6 . Lewy AJ et. al. Manic depressive patients may be supersensitive to light. Lancet 1981; 1: 383-384.
7. Kato T et. al. Mitochondrial dysfunction a s the molecular basis of bipolar disoreder: therapeutic
implications. 2007; C N S D rugs 21:1-11.

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EDITORIAL SCILNS
LM Zieher • M€ Brió II Tratado de I>síc0i 8imac0l 09ía y Neuroctencia. Votumen III. Trastonos del ettado de áníiM: bipolartdad. Tiastornos púqoiátrtcos y co^niüvos eo (a epilepsia

8. O n g u r D et. al. G lia l reduclion ¡n the s u b g e n u a l prefrontal cortex ¡n m ood d iso rd e rs. Proc. Nati.
A cad. Sci. U. S. A. 1998; 95:13290-13295.
9. M iy ash ita et. al. C ogn itive m e m ory: C e llu la r a n d N e tw ork m a c h in e rie s and their top-dow n c o n ­
trol. S c ie n c e 2004; 306:435-440.
10. Benedetti F et. al. In ílu e n ce of C L O C K ge n e p o ly m o rp h ism on circad ian nnood fluctuation and
¡lln e ss recu rre nce ¡n b ip olar de pre ssion . Ann J M e d Genet B N e u ro p sy c h ia tr G e n e r 2003; 123:23-26.
11. K n u tso n B et. al. A nticip ation of in c re a sin g nnonetary rew ard selectively recruits n u c le u s
a c c u m b e n s. J N e u ro sc i 2001; 21 :RC159.
12. K n u tso n B et. al. A región of m e s ia l prefrontal cortex tra c k s m o ne tarily rew ardin g o u tcom e s;
C h aracterization with rapid event-related fM R I. N e u ro im a g e 2003; 18:263-272.
13. K le m fu s s H et. al. A n tim a n ic d r u g s stabilize h á m ste r circad ian rhythm s. P sych iatry R e s 1995;
57:215-222.
14. S c h u U z W et. al. G etting fo rm a l with d o p a m in e and reward. N e u ro n 2002; 36:241-263.
15. P e z a w a s L et. al. The b rain-derived n eurotrophic factor val66m e t p o ly m o rp h ism and variation
in h u m a n co rtic al m orphology. J N e u ro sc i 2004; 24:10099-10102.
16. Barrett T B et. al. Evidence that a s in g le n ucleotide p o lu m o rp h is m in the p ro m oter of the G pro-
tein receptor k in a se 3 ge n e is a sso c ia te d with b ip o la r disorder. M o l P sy ch iatry 2003; 8:546-557.
17. O 'B r ie n W T et. al. G lycogen sy n th a se kin a se -3 b e ta h aplo in su fficien cy m im ic s the behavioral
and m o le c u la r effects of lithium . J N e u ro sc i 2004; 24:6791-6498.
18. B e n e s F M et. al. A reduction of n o n p ira m id a l c e lls in se c to r C A 2 of sc h iz o p h re n ic s and m a n ic
d e p re ssiv e s Biol. P sy ch iatry 1998; 44: 88-97.

26
 2
Farmacología del epigenoma.
Investigaciones sobre usos de utilidad clínica de
drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes
María Cristina Brió

Resumen
La epigenética es un prom isorio cam po de la investigación que probablemente contribu­
ya a la comprensión de un amplio rango de enferm edades como la ansiedad, la depresión,
la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer. la enfermedad de Huntington o el síndrome de Rett.
Esta área del conocimiento se refiere a las modificaciones en la expresión genética que
resultan en cam bios heredables y que son independientes de los cam bios de la secuencia
genética. Esto incluye la metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN], las modificacio­
nes de las histonas y m ás recientemente a la interferencia del ácido ribonucleico (ARNl.
especialmente a través de la no traducción a proteínas por m icroARN Im iARN] u otros A R N
pequeños de interferencia iS IR N A 's],
La farmacología de la epigénetica está avanzando en el desarrollo de drogas o probando
las utilizadas para otras indicaciones, para modificar las alteraciones del epigenoma que
resultan en enferm edades o vulnerabilidades a diversas patologías.
Los inhibidores de la deacetilasa de las histonas son un ejemplo de lo anteriormente
expuesto. Dem ostraron tener eficacia como anticancerosos a través de un amplio rango de
enferm edades malignas, especialmente las hematológicas. El valproato. un inhibidor de la
deacetilasa de las histonas. es una droga que ha sido utilizada por décadas para tratar la
epilepsia, los trastornos del estado de ánim o y la m igraña y actualmente se lo investiga
para otras indicaciones.
El objetivo de este capítulo es m ostrar los avances realizados en el conocimiento de los
m ecanism os de acción de drogas utilizadas como estabilizantes del estado de ánimo/anti­
convulsivantes. como también s u s probables u so s por fuera de su indicación específica.

Introducción la metilación del ADN. las modificaciones

Esta reciente área de desarrollo se refie- de las histonas y m ás recientemente a la
re a las modificaciones en la expresión interferencia del ácido ribonucleico m ensa-
genética que resultan en cam bios hereda- jero [ARNm]. especialmente a través de los
bles y que son independientes de los cam - m icroARN (miARN).Históricamente se la
bios de la secuencia genética. Esto incluye pensó con un papel preponderante en el

27
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • HC 8fió // Tritado de Pskoiatmacoio^a i Neurociencia. VolMiefl III, Trisioriws del estado de m m : bipolaridad. Trasioinos ^ « itr ic o s i cogniiivos en la epilepsia

d e sa rro llo y la d iferenciación celular. Esto Modificaciones epigenéticas

co n du cía a c é lu la s idénticas a evo lu cion ar La m etilación del A D N o c u rre en re si­
en fenotip os diferentes b a s a d a s en la pro­ d u o s de citosina que so n e n c o n tra d o s en
g ra m a c ió n epigenética. re g io n e s del g e n o m a rica s en C p G [citosi-
E l re conocim iento d e l papel de la e p ige ­ n a -g u a n in a ] d in u c le ó tid o s d e n o m in a d o s
nética c o m e n z ó con la oncolo gía, pero islas. E n z im a s m e tiltra n sfe ra sa s catalizan
actu alm e n te s e extendió a o tra s d isc ip lin a s la tran sfe re n cia de lo s g r u p o s m etilos a los
co m o el n e u ro d e sa rro llo y la s e n fe rm e d a ­ re sid u o s de citosina. utilizando folatos y
d e s n e urodegenerativas. vitam ina B 1 2 c o m o cofactores. L o s re si­
E l sín d ro m e de Rett, en e l que u na m u ta ­ d u o s m e tila d o s interfieren con la unión de
ción sim p le co n d u ce a una d e sre g u la ció n factores de tra n sc rip ció n p or lo que se
epigenética. está a so c ia d o con la alteración d ed u ce que está a so c ia d a al sile nciam ien to
de la proteína M e C P 2 iMet/lCpG b/nc/tng de la exp re sió n genética.
prote/ní, la que s e une al A D N m etilado. La deficiencia m ate rna de folato. vitam i­
T am bién s e ob se rva n m e c a n is m o s e pige- nas B6 y 8 1 2 y S - a d e n o s il m e tio n in a
n éticos tra sto c a d o s en la e n fe rm e dad de d u ran te el e m b a ra zo increm enta el rie sg o
A lzheim er, P a rk in so n , Huntington, d ep re ­ de defectos en el tubo n e u ra l en la d e s c e n ­
sión. ansie d ad , e squizofrenia, e s c le ro sis d encia debido a un c o m p ro m iso en la m eti­
m últiple, e pile p sia, y e s c le r o s is lateral lación del A D N .
am iotrófica (C u a d ro s 1 y 2], L a s e n z im a s m etiladoras. A D N m etil­
A ctu a lm e n te se s a b e q u e la s m odifica­ tr a n sfe ra sa s iD N M T s en s u sig la en in glé sl
c io n e s que o c u rre n a travé s de la re g u la ­ catalizan la tran sfe re ncia de g r u p o s m eti­
ción epigenética so n re versib le s y pueden lo s de la S -a d e n o s il m etionina a lo s re si­
s e r m a n ip u la d a s p o r el am b iente y por d u o s de citosina en la s re g io n e s del g e n o ­
te rap é utica s fa rm a co lógica s. m a ric a s de d in u cle ótid oscitisin a -gu a n ina .
S i bien en el tratam iento del c á n ce r el E l producto de la reacción, la S -a d e n o s il-
u s o de d ro g a s que afectan lo s m e c a n is m o s hom ocisteína. e s convertido a h om o c iste í-
e p ige n é ticos e s so ste n id o p or a rg u m e n to s na. la que lu e go e s catabolizada y reciclada
válidos, e sto e s m á s difícil de d e m o stra r en a m etionina. L a rem etilación de la m etion i­
c é lu la s postm itó ticas c o m o la s ne u ro nas. na e s realizada por la e n zim a m etionina
P o r otro lado, hay evidencia creciente que sintasa. la que requiere vitam ina 8 1 2 y 5-
su g ie re que n e u ro n a s a d u lta s re sp o n d e n a m etilhidrofolato para la reacción. La vía
se ñ a le s a m b ie n ta le s v a ria d a s a tra vé s de catabólica alternativa, de h o m o c iste ín a a
c a m b io s en la m etilación del A D N y de la cisteína requiere vitam ina 86 c o m o cofac-
acetilación de la s histon as. E s t o s m e c a n is ­ tor e se n c ia l (C uadro 11.
m o s s o n im p orta n te s para la form ación de U na deficiencia en e sto s factores resulta
m e m o ria y para lo s aprend izajes y actúan en u n a reversión del ciclo, en la q u e la
m ediante la m od u la ción de lo s g e n e s que h om ocisteín a e s convertida en S a d e n o sil-
in te rvien e n en la p la sticid a d sin á p tica . h om ocise ína. producto que inhibe a la s
co m o p or ejem plo a travé s del factor ne u - e n z im a s m e t ila d o ra s del ADN
rotrófico derivado del cerebro IB D N F I y la [D N M T / A D N l. Los n ive le s e le v a d o s de
reelina iLe ve n so n . Sweatt. 2005). h om ocisteina deterioran lo s m e c a n is m o s
de reparación del A D N e inducen e stré s
oxidativo. llevando a la s c é lu la s del siste m a

28
 MC Brw / / Farmacología del epigenoma. InyestigacioMS sobre usos ite utilidad cbnica de drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes

n e r v io s o c e n t r a l [ S N C ] a la m u e r t e o a la o t r a s p r o t e ín a s c o m o la a lfa tu b u lin a , beta

d is f u n c ió n (G rá fic o 1], c a te n in a , la p ro te ín a P 5 3 , E 2 F , t r a n s d u c t o ­
A l g u n o s p r o c e s o s f is io ló g ic o s re q u ie re n r e s de s e ñ a le s , a c t iv a d o r e s de la t r a n s c r i p ­
d e la n n e tila ció n d e l A D N e n lo s s e c t o r e s de c ió n d e p ro te ín a s , v a r io s fa c t o r e s de t r a n s ­
C p G . E n t re e llo s s e e n c u e n t r a e l s ile n c ia - c rip c ió n . e tc é te ra . E sto p e r m it e d e d u c ir
nniento d e g e n e s e n lo s q u e s o lo e l a le lo de que lo s in h ib id o r e s de la HDAC pueden
u n o d e lo s p r o g e n it o r e s d e b e s e r e x p r e s a ­ in flu ir e n u n n ú m e r o d e p r o c e s o s c o m o e l
do. F u n c io n a lm e n t e la n n e tila ció n d e l A D N d escan so c e lu la r, a n g io g é n e s is . m o d u la ­
e s t á a s o c ia d a c o n la n o t r a n s c r ip c ió n d e la c ió n in m u n e , y a p o p t o s is [B o ld e n . 2006].
c ro m a t in a . A s u vez. la s m o d if ic a c io n e s de la s h is t o ­
L a s u p e r f a m ilia d e la s d e a c e t ila s a s de n a s im p lic a n m e c a n i s m o s d iv e r s o s c o m o la
la s h is t o n a s c o m p r e n d e 18 m ie m b r o s q u e fo s fo rila c ió n , la a c e tila c ió n . la m e tila c ió n .
e s t á n d iv id id o s e n 2 fa m ilia s : la fa m ilia c lá ­ u b iq u itin a c ió n . rib o s ila c ió n . e tcéte ra . E s t o s
s ic a d e H D A C y la fa m ilia r e la c io n a d a c o n o c u r r e n e n la c o la N - t e r m in a l de la s m o lé ­
la s p r o t e ín a s s ir t u in a s . E s t a ú ltim a c o n tie ­ c u l a s d e h is t o n a c o n e l n u c le o s o m a [ U 6
n e v a r io s m ie m b r o s q u e n o e s tá n r e la c io ­ p a r e s de b a s e s q u e ro d e a n a u n o c t á m e r o
n a d o s con la s H D A C c l á s i c a s y tie n e u n d e h ist o n a s !.
m e c a n i s m o d e a c c ió n q u e re q u ie r e N A D + L a f o s fo r ila c ió n c o n d u c e a u n a a c tiv a c ió n
p a ra la a c tiv id a d e n z im á tic a . d e lo s g e n e s , y a p a r e c e c o m o u n a te o ría
A u n q u e e l b la n c o m á s im p o r ta n te de la s in te re s a n te p a ra r e la c io n a r la re g u la c ió n
H D A C s o n la s h is t o n a s . t a m b ié n d e a c e tila n d e la e x p r e s ió n g e n é tic a a t r a v é s d e l c ó d ig o

6RÁFIC01
Ciclo de la metilación del A D N . Cofactores dietarios inten/inientes

S -a d e n o s il
m etionina

DNM T

C isteína

Referencias: MTHHFR: metileno tetrahidrofolatoreductasa. Imethytenetetrahydrofolatereductase); DNMT: ADN inetiltransferasa.

lONA methyitransferasej.

Modificado d« Narayan P. Dra9unow M. Pharmacoloqy of epig«netics brain disorders.Bríttsh J Pharmacol. 2010. 159:285-303.

29
E D rrO R lA I. SCIKNS
IN Oelwr • M€ 6rió II Tratado de Pskoiainacoiosia t NeurocieiKia. Volanien IIL Trastornos del estado de W rm : bipolarídad. Trastornos psiq«itricos i co^nlüvos es la epilepsia

de la s h isto n a s y la actividad de la s proteí­ q u ie r d e sre g u la ció n podría a c a rre a r defi­

nas k in a s a s y proteina fo s fa t a s a s que c ie n c ia s en la re gu lac ió n de la célula e
s u m a n y rem ueven g r u p o s fosfatos. in d u c ir fe n o tip o s p a to ló g ic o s c o m o por
La acetilación, a tra vé s de relajar la ejem plo el c á n c e r
e stru c tu ra de la crom atin a hace m á s a c c e ­ L o s m ic ro A R N d e g ra d a n o sile n c ian al
sib le el trabajo de la m aq u in aria tra n sc rip - A R N m en sa je ro que c o m o c o n se c u e n c ia no
cional. L a s e n z im a s a ce tila sa s/ deacetila- e s tradu cid o a proteínas, o tro s m e c a n is ­
s a s actú an so b re un a m p lio ra n go de s u s ­ m o s incluyen la d egra d a ció n de p roteínas
tratos diferentes, p or lo que m a n ip u la r su durante la traducción; inhibición de la e lo n ­
fu nción con d ro g a s no im p actará s o la m e n ­ gación. te rm in ación pre m a tu ra e inhibición
te en la s h istonas. de la iniciación de la traducción. S u función
Una p a rticu la r interacción tiene lu g a r biológica está vinculad a con la re sp u e sta
entre lo s re sid u o s m e tila d o s de la citosina inm une, antiviral y proviral; s u p re sió n de
y co m p le jos co rre p re so re s o coactivad ores tu m o re s o com o o n c o g e n e s ; y en el
q ue contienen h isto n a s m o d ifica d a s por d e s a rr o llo .
e n z im a s c o m o la H D A C s. Dife re n tes c la s e s de d ro g a s y co n stitu ­
L o s m ic ro A R N (m iA R N ) so n A R N de una yentes de la dieta actú an en va rio s c o m p o ­
so la cadena, de una longitud entre 21 y 25 n e n te s del e pigenom a. Incluyen va rio s in h i­
nu cle ó tid os que re gu lan la e xp resión de b id ore s de la deace tilasa IH D A C ] en su
otro s g e n e s a travé s de p ro c e so s de riboin- sig la en inglés], in hib id o re s de la A D N
terferencia. S o n m o lé c u la s tra n sc rita s de m e tiltra n sfe ra sa . co fa cto re s in d is p e n s a ­
A R N a partir de g e n e s del A D N pero que no b le s para la actividad enzim ática y c o m ­
han sid o tra d u cid a s a proteínas. p u e sto s que com piten con su st ra to s por
C o m o el n ú m e ro de d ia n a s potenciales sitio s activos de d ic h a s enzim as.
de lo s m iA R N s e ca lcu la n en m iles, c u a l- La h o m e o s ta s is de la acetilación de la s
6RÁFIC0 2

Enfermedades epigenéticas asociadas con la interacción gen-ambiente

Gam etogénesis Período fetal

30
 MC Brw il Farmacotogia del epigenoma. Investigaciones sobre usos de utilidad clínica de drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes

histonas es sostenida por el interjuego de cripción 1 Urdinguio y col. 20091.

diferentes enzim as acetilasas y deacetila- Actualmente se cree que el papel de la
sas. La mutación o inhibición de una enzi­ M eC P2 es m ás complejo, ya que en estu­
ma resulta en la sobreactividad de la otra. dios recientes que utilizaron tejido del hipo-
A través de la inhibición de la deacetilación tálamo mostraron que la proteína se une
los inhibidores de H DAC inclinan la balanza directamente a promotores de un grupo de
hacia la acetilación de sustratos. genes en asociación con el activador trans-
cripcional C R E B [cAM P reponse eíement
Cambios epigenéticos en enfermedades neuropsiquiátricas binding protein 1 ).
T r a sto rn o s g e n e ra liz a d o s del d e sa rro llo
M utaciones en ciertos ge ne s pueden Epilepsia
causar una disfunción epigenética que con­ La epilepsia es una patología heterogé­
duzca a ciertos trastornos del neurodesa- nea con una importante variación en la
rrollo. Uno de ello es el síndrom e de Rett, etiología y en las características clínicas.
que determina trastornos neurológicos y Afecta al 1 % de la población y en los últi­
psiquiátricos. m os años se identificaron m ás de 25 genes
El síndrome de Rett es una patología liga­ vinculados a síndrom es epilépticos.
da al crom osom a X [mutación en MeCP2, El primer m arcador epigenético de la epi­
ubicada en el crom osom a Xq28l causada lepsia fue descubierto por casualidad
por defectos genéticos en el dominio metil- cuando el ácido valproico. utilizado como
CpG de la proteína lMeCP2] que afecta a solvente en m odelos anim ales de epilepsia,
1/10000-15000 niñas nacidas vivas. mostro efectividad antiepiléptica. Adem ás
Luego de un desarrollo norm al hasta los de su acción como incrementador de la
6 a 18 m ese s de edad comienza una pérdi­ función gabaérgica también es. en concen­
da progresiva de adquisiciones y el desarro­ traciones terapéuticas, un efectivo inhibi­
llo de estereotipias, conductas autistas y dor de la HDAC. Utilizando el ácido kaínico
pérdida de las habilidades motoras, cogni- para inducir convulsiones en un modelo
tivas y sociales. El cuadro evoluciona hacia experimental de epilepsia se observó una
un severo retardo mental, deterioros m oto­ fosforilación rápida y transitoria de las h is­
res. ataxia y apraxia. La s convulsiones y las tonas H3 en el giro dentado y acetilación
apneas no son infrecuentes. En los niños, sostenida de la histona HA en el hipocampo
el síndrom e de Rett tiene una evolución en vivo. Estos cam bios en el estado de la
m ás grave. cromatina afectan la expresión de genes
La proteína M e C P 2 está implicada en el específicos y 3 horas después de inducir la
vínculo entre la metilación del A D N y el convulsión las histonas HA en la zona pro­
remodelamiento de la cromatina y de la motora del B D N F [brain derived neurothro-
transcripción a través del reclutamiento de phic factor] m uestran hiperacetilación lo
varias proteínas para ese proceso. M e C P 2 que se correlaciona con el aumento de
se une al A D N metilado en asociación con A R N m (ácido ribonucleico mensajero!.
el correpresor Sin3a y H D A C proveyendo un También la zona promotora de GluR2 es
vínculo entre la metilación del A D N y la regulada epigenéticamente. y después de
deacetilación de las histonas. modificacio­ las convulsiones, s u s histonas H3 y HA son
nes epigenéticas ambas, pensadas para rápidamente deacetiladas. correlacionán­
tener una función represora de la tran s­ dose con la down-regulation del A RNm .

31
EDITORIAL SClklNS
LM Selwr • HC 8ri6 // Trttado de Psi(0taiitac0(09ía t Neurociencta. Volumen IIL Trastorim del estado de m m : bipolahdad. Trastornos ^ a ü tric o s t co^niiivos e i (a epilepsia

Esquizofrenia y trastorno bipolar ge n é tica s s o n d inám icas. E l estado e p ig e ­

La e sq u izo fre n ia (ESQ ) y el tra sto rn o nético de lo s tejidos e s específico e influido
bip olar ITB] so n p atología s p siq u iá trica s p or factore s a le a to rios y am bientales.
re la cio n a d a s entre s í y d e n o m in a d a s por 21 C o m o lo s p ro c e so s epige n é ticos re g u ­
a lg u n o s a u to re s c o m o “p sic o s is m ayo re s". lan v a ria s fu n c io n e s ge n é tica s y g e n ó m i-
M u c h o s de lo s e stu d io s re a liza d o s sob re cas. e sto s factores tienen un efecto im p o r­
e sta s d o s p atología s s e centraron en el tante so b re el fenotipo. L o s genes, aún
interjuego entre lo s factores ge n é tico s y a q u e llo s que no s o n p orta d o re s de m u ta ­
am bientales. In ve stig a cio n e s con g e m e lo s c io n e s o de p o lim o rfism o s que pre dispo n e n
id é n tic o s y s o b re in d iv id u o s a d o p ta d o s a d e te rm in a d a s e n fe rm e d a d e s p ueden se r
m o stra ro n un claro co m p on e n te heredita­ d a ñ in o s si no s e exp re san en una cantidad
rio. pero m ie n tra s s e han podido replicar adecuada, o en el m o m e n to correcto de un
h a lla z g o s para un n ú m e ro de ge n e s, e stu ­ ciclo ce lu lar o en el lu g a r a d e cu a d o dentro
d io s de a so cia ció n s e caracterizan p or la del núcleo.
falta de replicación, ta m a ñ o s p e q u e ñ o s de 31 A lg u n a s se ñ a le s m á s que s e r re aju sta­
la s m u e stra s, o una heterogeneidad m uy das. p u e sta s a cero o b o rra d a s durante la
significativa. g a m e to g é n e s is p ueden s e r tra n sm itid a s
M u c h a s caracte rísticas, c o m o por ejem ­ m eioticam ente durante la s ge n e ra cio ne s.
plo. la de falta de co n co rd a n cia com pleta en M ili y c o la b o ra d o re s realizaron un e s tu ­
g e m e lo s m o n o c ig ó tico s en E S Q 141 % - 6 5 dio p o stm o rte n en ce re b ro s de 35 e sq u iz o ­
% ] y B P 160 % ) no pueden s e r e xp lica d a s frénicos. b ip o lare s y co n tro le s so b re el p ro ­
só lo por factore s am b ientales. O tra s c a ra c ­ ce so de m e tila c ió n en la s p sic o s is .
te rísticas incluyen el c u r so fluctuante de la E v a lu a ro n la m etilación en a p ro xim a d a ­
en fe rm e dad con p e río d o s de re m isió n y m ente 7.800 toci, e sp e cia lm e n te en la s
recaída, d im o rfism o se x u a l o picos de s u s ­ re g io n e s p ro m o to ra s de la s isla s C p G de la
ceptibilidad a la enferm edad co incide nte s corteza prefrontal. A p ro xim a d am e n te 100
con d e te rm in a d o s m o m e n to s de re o rga n i­ toci m o stra ro n c a m b io s en la m etilación
za ció n h o rm o n a l. E s t o s e le m e n to s pro­ re la cio n a d o s con la s en fe rm e dad es. Que
m ueven la creencia de la im p ortancia de a m b a s p atología s m o stra ra n c a m b io s en la
lo s factore s e p ige n é ticos en la su sc e p tib ili­ m etilación de m agn itu d y dirección sim ila r
dad para a m b a s patologías. se v in c u la con c a ra c t e rís tic a s c lín ic a s
C o m o la etiología de e sto s d e só rd e n e s e s g e n é tic a s y n e u ro q u ím ic a s c o m u n e s a
com pleja, d e m o stra n d o un a concordancia a m b o s tra sto rn o s [M ili y col. 2008).
m e n o r al 70 % en e stu d io s de g e m e lo s Utilizaron la técnica de m ic ro -a rra y s uti­
m o n o c ig ó tico s y p atro n e s de una herencia lizan d o is la s CpG [citosin a- g u a n in a l y
no m endeliana. esto permite realizar m o d e ­ en co ntra ro n dife re n cias en la m etilación en
lo s ep ige n é ticos de la s p atología s [Kam inki. diferentes lo ci del A D N a s o c ia d o s con p si­
2006). co sis. Evidencia creciente m o stró a lte ra ­
E l m o d e lo e pige n é tico de la p s ic o s is c io n e s en la n e u ro tra n sm isió n gluta m a té r-
m ay o r se b asa en tre s p rin cip ios ge ne ra le s: gica y g a b aé rgica en la p a to g é n e sis de
1] De la m is m a fo rm a que la se cu e n cia a m b a s e n fe rm e d a d e s co m o tam bién c a m ­
del A O N . el perfil epigenético de la s c é lu la s bio s e p ige n é ticos a so c ia d o s a a m b a s vía s
s o m á t ic a s es h e re d a d o m itóticam e n te . de n e u ro tra n sm isió n .
pero a diferencia del A D N , la s s e ñ a le s epi- V a rio s g e n e s g lu ta m a té rg ico s m ostra ron

32
 MC Brió il Farnacologia del epigenoma. Investigaciones sobre usos de utilidad clínica de drogas estabilizantes del ánimo/anticonvulsivantes

estar d esregulados, por ejemplo: dos significativamente m ás bajo en pacientes

genes que codifican para receptores gluta- con trastornos bipolar II. Estos resultados
matérgicos, el gen G RIN3B, ubicado en las sugieren que el P P IE L podría estar implica­
cercanías del receptor N M D A y el gen do en la fisiopatología de la enfermedad
GR1A2, en la zona promotora del receptor aunque se necesitan estudios poblaciona-
A M P A se encontraban hipometilados en les para confirm ar este hallazgo (Kuratomi
esquizofrénicos y en la psicosis bipolar en y col. 2008],
varones. Otros genes que codifican para los Recientes avances en la investigación de
transportadores glutamatérgicos vesicula­ la esquizofrenia indican que la neurotrans-
res. los transportadores vesiculares de glu- misión gabaérgica está afectada en estos
tamato 1 y 2 (VGLUT1 y VGLUT21 están tam ­ pacientes probablemente por la hipermeti-
bién alterados. El VGLUT1 está hipermeti- lación de la decarboxilasa del ácido glutámico
lado en esquizofrénicas mujeres y downre- [GAD 67 en su sigla en inglés), la reelina y
gulado en los cerebros de las pacientes, a otros promotores gabaérgicos (Guidotti. 20081.
su vez. el VGLUT2 está hipometilado y Genes que tiene un papel importante en
upreguíado m ostrando una modalidad de la plasticidad sináptica y en la función
expresión complementaria (Mili. 2008] gabaérgica están reprimidos en la esquizo­
Este estudio m ostró también que la pro­ frenia. Esto incluye dism inución de la reeli­
teína M A RLIN -1. que regula la producción na (una proteína extracelularl y la glutám i­
de receptores G ABA [81 estaba hipermetila- co ácido decarboxilasa (GAD 67. una im por­
da en mujeres esquizofrénicas y bipolares. tante enzima involucrada en la síntesis del
La vía de señalización WNT. que es cru­ G A BAI en una zona de interneuronas
cial en el neurodesarrollo. aparecía hiper- ga b aé rgica s telencefálicas en cerebros
metilada en mujeres con p sicosis mayor postmorten de esquizofrénicos. También se
com parándolas con los controles. observó que los pacientes esquizofrénicos
Kuratomi y colaboradores investigaron, tienen niveles elevados de homocisteína y
utilizando el método M S -R D A [methylation s u s prom otores correspondientes están
-sensitive representational difference analy- hipermetilados (Mili y col. 2008; Grayson y
s/s] las diferencias en la metilación del col. 20061. Estas alteraciones son probable­
A D N en gem elos idénticos con fenotipos mente debidas al incremento del um bral de
discordantes para trastorno bipolar. la DNMT1 en áreas complem entarias del
Registraron 10 fragm entos del A D N deriva­ cerebro de pacientes con ESQZ.
dos de la región 5 'd e genes/ESTs conoci­ Una estrategia farmacológica para redu­
dos de los cuales 4 regiones mostraron cir la hipermetilación de los promotores
diferencias en la metilación entre el her­ gabaérgicos es inducir la demetilación del
m ano bipolar y el control sano. D os regio­ A D N alterando la remodelación de la cro-
nes. río a arriba de la esperm ina sintasa matina a través del valproato. Estudios pre­
IS M S ] y peptidilpropil iso m e rasa E-like vios indicaron que el valproato facilita la
IPPIEL] m ostraron una metilación aberran­ rem odelación crom atínica cuando está
te en el trastorno bipolar El SM S. un gen asociado con clozapina o sulpirida pero no
del crom ososm a X. m ostró un nivel m ás con haloperidol u olanzapina.
alto de metilación en pacientes mujeres
con trastorno bipolar que en controles. En Enfermedad de Alzheimer
P P IE L el nivel de metilación del A D N fue La enfermedad de Alzheim er [EAl es un

33
EUITORIAI. SCIENS
LM aeher • HC 6ri6 fl Tratado de Pskotaimacotogia y Neuroctencia. Volvnefl III. Trastornos del estado de W no: bipoUrídad. Trastornos psiqwtricos y cogniiivos h U epilefisía

tra st o r n o n e u ro d e g e n e ra tiv o p ro g re siv o troles n orm a le s. E n c o n tra ro n u na variación

que te rm ina en una d em e ncia se ve ra con interindividual significativa en g e n e s que
un a im portante declinación en la s fu n c io ­ participaban en la h o m e o s ta s is de la m eti­
n e s co gn itivas y en la m em oria. lación IM T H F R y D N M T 1 ) en p acie n tes con
La región ce re b ra l que e stá c o m p ro m e ti­ E A c o m p a ra d o s con lo s controles, lo que
da e s el lóbulo te m p o ra l m edial. Hay una su g e rirá un a p re d isp o sic ió n para d e s a rr o ­
m arca d a atrofia de la pob lación n e u ro n a l llar la e nfe rm e dad (W ang y col a. 20081.
en esta región y en s u s co n e xio n e s con Otro e stud io llevado adelante p o r M a stroe n i
o tra s á re a s del cerebro. Esta región del y co labo rad ore s, m o stró que la in m u n o re -
cerebro tam bién rep resenta la de m ayo re s actividad para la m etilcitosina, D N M T 1 y
h a lla z g o s h ist o p a to ló g ic o s re la c io n a d o s c o m p o n e n te s del com plejo co rre p re so r de
con la enferm edad: ovillos ne u ro fibrilare s y la m etilación estaba m arca d a m e n te d is m i­
p la ca s p am iloide. n uido en lo s c a s o s de A lzheim er. y e sto s
La h ip ó te sis am iloide e s la teoría d o m i­ re su lta d o s fortalecieron la h ip ó te sis de la
nante so b re la p a to g é n e sis de la e n fe rm e ­ pérdida de m etilación de la A P P ju ga n d o un
dad de A lz h e im e r Existe inform ación cre ­ papel en la patología iM astre an i. 20081.
ciente que la d e sre g u la c ió n epigenética de A p e sa r de la s evid encias que m u e stra n
la lo s m e c a n is m o s que re gu la n la expresión la im p ortan cia de lo s m e c a n is m o s e pige-
de la proteína tra n sm e m b ra n a A P P está vin­ néticos en el d e sa rro llo de la E A la utiliza­
culada con la aparición de la patología. ción de in hib ido re s de la H D A C , c o m o por
En u n e stud io reciente. W a n g y c o la b o ra ­ ejemplo, el ácido valproico m o stra ro n un
dores. co m p a ra ro n la m etilación de z o n a s a u m e n to de la agitación y a g re sió n en
p ro m o to ra s de g e n e s que codificaban para p acientes con A lzh e im e r c o m p a ra d o s con
c o m p o n e n te s críticos de la m a q u in a ria e pi­ placebo. A p e sa r de que la inhibición de la
genética en p acientes con E A tardía y c o n ­ H D A C puede te n e r u n a eficacia lim itada en

CUADR01
Patrones de las alteraciones de la metilación del AON en enfermedades neuropsiquíátrícas

Alteración de la meti­ Secuencia Vía deteriorada

lación del ADN
Alzheimer Hipo/hipermetilación Regiones promotoras de SIOOA? y S 0 R B S3 Deterioro sinapsis
Hipermetilación Regiones prom otoras de N E P Liberación de péptido amiloide
ATRX Hípometilación Repetición A D N ribosom sal Desregulación cromatinica y
Hipo/hipermetilación transcripcional
Hipermetilación Repetición subtelomérica Desconocido
Repeticiones satélite Y especificas IDYZ2I Desconocido
X Frágil Hipermetilación Expansión CGG e islas CpG río arriba Síntesis de proteínas en las
FM Rl dendritas
Ataxia de Hipermetilación Región promotora de FXN Expresión FNX
Friederich Hiper/hipometilación Alrededor de la zona expandida (GAA- Desconocido
TCC) de FXN
Síndrome de Pérdida de actividad N inguna AD N-M etilación de la se ñ a ­
Rett de M E C P 2 lización de genes regulados
por la M E C P 2
Enfermedad Hipometilación Región promotora TN Fa Genes regulados por T N F a
de Parkinson

34
 MC Brió y/ Farmacotogta del epigenoma. Inrestigaaones sobre osos ite utilidad clÍRica de drogas estabilizantes del áiimo/anticonYulsifantes

CUADRO 2
Patrón de alteraciones de las (listonas en enfermedades neuropsiquiátricas

Alteraciór) híslonas Etíotogía Vía deteriorada

Adrer^oleucodistrofia Hipoacetiladón Desconocida Proliferación peroxisoma
Enf. de Al2heimer Acelilación y IH2AX) fos­ Interacciones AlCO con TIP 60 Genes regulados por C R E B
forilación Altos niveles de rotura de la cadena
de A D N
Esclerosis Lateral Hipoacetilacion Inhibición F U S de la actividad de la Genes regulados por C B P
Amiotróñca HAT desde C 6 P
Síndrome de Coffín Hipofosforilacion Fosforilación defectuosa de la s his- Señalización M A P K
-Low ry tonas y reclutamiento C B P
Epilepsia Acetilación y fosforilación Cambios en la acelilación y fosforila­ Genes regulados por C R E B
ción de las histonas inducidos por las y B D N F
convulsiones
Ataxia de Hipoacetilación y H3K9 Reducción de la expresión de FXN y dete- Función m iíocondrial y
Friederich hipertrimetilación______ rioro general de la expresión ger>ét»ca daño oxidativo
Enferemdad de Hipoacetilación y H3K9 Interacciones de los mutados HTT y Genes regulados por C B P
Hunlington hiperlrimetilación CBP
Enfermedad ee Hipoacetilación Inhibición de la acetilación de las Genes regulados por TN Fa
Parkinson histonas
Síndrome de Hipoacetilación y H3K9 Pérdida del CBP/p300actividad de Genes regulados por C R E B
Rubinstein-Tabybí hiperlrimetilación la HAT

E A u o tra s d em e ncia s, m é tod os altern ati­ D r u g A dm in istra tion [PDA] para s e r utiliza­
v o s para m a n ip u la r la hipom etilación g e n e ­ do en co m b in ació n con o tra s d ro g a s en el
ral del A D N ofrecen un e sc e n a rio a le n ta d o r m ie lo m a m últiple y c á n ce r m e ta stá sic o
renal y el P D X - 1 01 en e n sa y o s c lín ic o s para
Drogas inhibidoras de la deacetilación el linfom a cutáneo de c é lu la s T y el linfom a
La m ayoría de lo s inh ib id o re s de la H D A C periférico de c é lu la s T.
está n en la etapa de e n sa y o s c lín ico s o tie­ L o s á cid o s g r a s o s de cad en a corta, in h i­
nen c o m o blanco a la fam ilia de h isto n a s b id ore s de la H D A C . m á s co m ú n m e n te
clá sica pero no inhiben a la fam ilia de la s u s a d o s so n el ácido valproico, el so d io y
sirtu ina s. fenilbutirato.
L o s inhibidores de la H D A C actualmente L o s in h ib id o re s de la H D A C se a so cia ro n
disponibles pueden se r divididos en cuatro con la re gu lación en m á s [up regulation] de
grupos: un n ú m e ro de g e n e s protectores y vía s
1) hidroxamatos, 2 ) ácidos g ra s o s de cade­ m o le c u la r e s q u e p a re c e n te n e r un rol
na corta. 3] péptidos cíclicos. 4-] benzam idas. im portante en la neuroprotección.
Dentro de lo s h id roxa m atos e n c o n tra m o s E l ácido valproico IVPA. en s u sig la en
al tricostatin. A (T SA I el vorinostat (SA H A ] inglésl. a d e m á s de su pap el neuroprotec-
belinostat ÍP D X -1 0 1 9 ] entre otros. E l T S A tor. reduce el daño cereb ral lu e go de una
e s un producto natu ral que fue in ic ia lm e n ­ injuria, a u m e n ta la re p aración en lo s t r a s ­
te a isla d o para s e r utilizado c o m o antibióti­ to rn o s n eurodegenerativos, reduce la infla­
co fu ngicid a y e s un o de lo s m á s potentes m ación ce re b ra l a travé s de la in du cción de
in hib id o re s descrip to s. P o r otro lado el apoptosis en la m icroglia y prom ueve la pro­
S A H A e s el único a prob ado p or la F o o d a n d ducción de neurotrofinas por lo s astrocitos.

35
EDITORIAL SCIENS
IM Tteher • MC 8ri6 H Tratado de Psk0<armac0( 09ia i Neurocienca Vtiumen III Traslornos del e^ado de áaiino: UpoUridad. Trastornos psiqiiiátricos y co^niiivos e i la epitepsia

Drogas que actúan sobre mecanismos epigenéticos evaluadas en modelos celulares y animales con potencial para el tratamiento de afecciones
neuropsiquiátrícas
Patología y droga Tipo de droga Modelo lesteado Efecto
Adrenoleucodistrofia R atas W istar Restauración de la proliferación
Fenílbutirato Inhibidor HDAC C ulturas cel prim arias de peroxisoma
Alzheimer
AZA Ir^hib. metilación A O N C E C cells Restauración de los niveles de
NEPARNm
SA H A Inhib. H DAC Ratón con sobreexpresión de Aum ento del núm ero de las
HDAC sin a p sis y facilitación de la
Fenílbutirato Inhib. H DAC memoria
Tricostalin A CK-p25 ratón transgénico Reinstalación de aprendizajes y
de m em orias de lanqo plazo
Esclerosis lateral amiotróñca Retaso en el comienzo de la
Ácido valproico Inhib. H DAC S0D1 -G 93A ratón mulante enfermedad y extensión de la
sobrevida
Epilepsia
Ácido valproico Inhib. H DAC Terapia humana Aumento de la función gabaérgica
Ataxia de Friederich
SAHA; A D H C i 106. Inhib. H DAC F D R A linfoblastos Restauración de la expresión
HDACi4b, oxanflantin. (GAA-TCC expandidol del FXN
H D ACi 106 Inhib. H DAC Ratón KIKI (GAA knock-out] Restauración de la expresión del
FXN y parcialmente del A R N m
Huntir^gton
Butirato de sodio. SAHA; Inhib. H DAC Httexl p polyQ familias expandidas Bloqueo de la neurodegenera-
ción restauración del transporte
intracelular
SAHA. Tricostatin A; Inhib. H DAC C é lu la s estriatales del ratón R estau ración del transporte
HdhQ 109 intracelular
Fenilbutirato Inhib. H DAC Ratón R6/2y 82 Ü H D Neuroprotección e incremento
de la supervivencia
Esclerosis múltiple
Tricostalin A Inhib. H DAC Ratón EA£ Reduce la desmielinización y la
pérdida neuronal
Rubísteín-Taybí
SA H A Inhib. H DAC Ratón heterocigoto mulante C B P Recuperación e incremento de
la potenciación a largo plazo
Tricostalin A Inhib. H DAC Ratón transgénico C B P Atenuación de los déficits de
memoria en pruebas visuales
Atroña muscular espinal
M344. oxamflatin; Inhib. H DAC S M A fibroblastos hum anos Sobreexpresión de S M N 2
Romidepsin, SAHA. Inhib. H DAC Ratón S M A Activación de la vía S M n y exten­
scriptaid; sión de la sobrevida
Butirato de sodio

L a a c c ió n b e n e f ic io s a d e l V P A e n e l t r a t a - E s t a a c c ió n tie n e r e la c ió n c o n la e fic a c ia
m ie n t o de la s c o n v u ls io n e s e p ilé p t ic a s v is t a e n e l t r a t a m ie n t o d e l t r a s t o r n o b ip o la r
p a r e c e p r o v e n ir d e l i n c r e m e n t o d e l a s e n z i- a u n q u e e s m e n o s c o n o c id o ,
m a s que p a r t ic ip a n e n la b i o s í n t e s i s d e l E l b u t ir a t o d e s o d i o m o s t r ó e n m o d e l o s
G A B A c o m o la G A D 6 7 . a n im a le s te n e r p ro p ie d a d e s a n tid e p re s i-

36
 MC Brío U Farmacotogia del epigenoma. Investigaciones sobre osos de utilidad ctíiica de drogas estabilizantes del ánimo/anticMvuUiTantes

vas, in d u cir n e u ro g é n e sis lu e go de is q u e ­ cu m p len un papel c o m o antitum orale s. La

m ia ce re b ra l y efectos antiinflam atorios. m itra m ic in a y c r o m o m ic in a m o s tra ro n
L o s péptidos cíclic o s c o m o la apicidine y interferir con lo s g e n e s que activan el
dep sipeptide so n re p re sen tativos de este e stré s oxidativo y la s vía s apoptóticas.
g ru p o de inhibidores. E l depsipeptide tiene La utilidad clínica de e sta s ú ltim a s d ro ­
prop ie d a d e s que p erm iten re tra sa r el cre ­ g a s en el c á n ce r e sp e ra lo s re su lta d o s de
cim iento tu m o ra l y e stá sie n d o e studiado la fase III de lo s e n sa y o s clín ico s y la a p ro ­
en 59 lín e a s tu m o ra le s ce lu la re s h u m a n a s. bación de lo s o r g a n is m o s regulatorios.
L a s b e n z a m id a s se utilizan s o la s o a s o ­
c ia d a s a o tro s fá rm a c o s para el tra ta m ie n ­ Indicaciones en trastornos psiquiátricos
to del c á n c e r La d e sre g u la ció n de la exp re sió n ge n é ti­
Recie n te m e nte , la b e n zam id a M S -2 7 5 ca ha sid o im plicada en va ria d o s tra sto rn o s
m o stró a lte rar la exp re sió n del A R N m en el n e u ro ló g ic o s y psiquiátricos.
núcleo a c c u m b e n s de la rata de m odo s im i­ E l V P A tiene una h istoria de eficacia en el
lar a la fluoxetina iCovington et al. 2009]. tratam iento de la epilepsia y de la bipolari-
C o n respecto a lo s m od ifica d o re s de la dad a u n q u e no a s í de la esquizofrenia. A
m etilación del A D N , la 5-azacitidina reduce p e sa r de ello, existe u n im portante n ú m e ro
la m etilación del A D N a travé s del s e c u e s ­ de c a s e re p orts y de experiencia clínica que
tro covalente de la D N M T s. A lg u n o s e s tu ­ m u e stra la eficacia de esta d roga so la o en
d io s tam bién d e m o stra ro n que lo s in h ib id o­ a so c ia c ió n con a n tip sicó tico s en la fa rm a -
re s de la D N M T s pueden in d u cir hipom eti- coterapia de la p sico sis.
lación y prom over la activación de lo s genes. P ara co n firm a r esta h ip ó te sis se c o n d u ­
L a s a n tra c ic lin a s so n antibióticos que jeron e n sa y o s c lín ic o s c o n tro la d o s en

6RÁFK0 i
Diferentes diagnósticos en la probable farmacoterapia con HOAC

Esquizofrenia

37
EDITORIAL SCIENS
LM Oelwr • MC 8ri6 // Tritado de Pskoiarnacotogia r Neuroctencia. Vobimen III. Trtstwnos del e ^ o de Wmo: bipoUridad. Tiastotnos piqMtrícos y co^nMivos e i b epilepsia

p acie ntes que recibían a n tip sicó tico s atípl­ cetilasa y o tro s fá rm a c o s que actúen so b re
e os m á s VPA. L o s re su lta d o s no arrojaron m e c a n is m o s e pige n é ticos pod rán s e r utili­
dife re n cias sign ifica tivas con la a so cia ció n z a d o s en p siquiatría e s una p re gu nta que
iCasey. 20031. a ú n no tiene respuesta. E s tu d io s iniciales
conclu ye ron que tienen el potencial de acti­
Conclusiones va r la expresión de d e te rm in a d o s g e n e s
In ve stiga cio n e s recientes han p uesto el blanco que tam bién e stá n d o w n -re g u la d o s
acento en el papel que d e se m p e ñ a n lo s en e sta s patologías.
m e c a n is m o s e p ige n é ticos en la g é n e s is de P o r otro lado, existen p re o cu p a cio n e s
p a to lo g ía s p siq u iá t ric a s y n e u ro ló g ic a s. v in c u la d a s a la toxicidad que p resentan
Este h echo provocó un m arca d o interés, a e sto s co m p u e sto s, c o m o por ejemplo, el
su vez. en la s in ve stiga cio n e s s o b re s lo s hidroxam ato (TSAl. La m ue rte c e lu la r por
in hib id o re s de la deacetilasa y de la e xp re ­ a p o p to sis puede a p a re c e r c o m o c o n s e ­
sió n genética en el siste m a n e rvio so c e n ­ cu e n cia de d o s is a lta s de inh ib ido re s de la
tral. Si bien lo s e stu d io s so b re la a so cia ció n H D A C tanto en vivo c o m o in vitro, por lo que
valproato- a n tip sicó tico s no fueron a le n ta ­ e stu d io s lo n g itu d in a le s que evalúen lo s
dores. actu alm e n te el foco está p uesto en efectos a largo plazo s o n n e c e sa rio s para el
c o m p u e sto s m á s se le ctivos que d e m u e s ­ tratam iento de p atología s cró n ic a s co m o
tren eficacia y se gu rida d . lo s tra sto rn o s p siquiátricos.
S i d ro g a s c o m o lo s in h ib ido re s de la d e a ­

Bibliografía
- Abdolmaleky H, Smith C. Faraone S, Shafa R, Stone W, Glatt S, Tsuang M. Methylomics in
psychiatí7 : modulation of gene -enviroment interactions may trough D N A methylation. A. J. Med.
GenetPart B (Neuropsychiatric Genetics). 2004. 127B: 51-59.
- Casey D. Daniel D. Wassef A. Tamminga C, Tracy K, Wosniack P, Sommerille K. Eífect of dival-
proex combined with olanzapine or risperidone in patients with an acute exacerbation of schizophre-
nia. Neuropsychopharmacology. 2003, 28:182-192.
- Connor C. Akbarian S. D N A methylation changes in schizophrenia and bipolar disorders.
Epigenetics. 2008. 3(21:55-58.
- Covington H y col. Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors. J Neurosc. 2009, 29:
1 U 5 1 -1 U 6 0 .
- Dond E. Nelson M. Grayson D¡ Costa E, Guidotti A. Clozapine and sulpiride but not haloperidol or
olanzapine actívate brain D N A demethylation. PONAS. 2008, 105I36): 136U-13619.
- Grayson D, Kundakovic M, Sharm a R. Is there a íuture for histone deacetylase inhibitors in the
pharmacotherapy of psychiatric disorders? Molecular Pharm acology 2010. 77(2):126-135.
- Jiang Y. Langley B, Lubin f, RenthalW. Wood M. Yasui D. Kum ar A. Nestler E. Akbarian S. Beckel-
Guidotti A. Dong E, Kundakovic M. Satta R, Grayson D, Costa E. Characterization of the action oí
antipsychotic subtypes on valproate induced chromatin remodeling. Trens in Pharmacological
Sciences. 2008,30(21:55-60.
- Kam inski Z. Wang S, Petronis A. Complex disease, gender and epigenetics. AnnMed. 2006, 38:
530-5W1.

38
 MC Brío II Farmacoto^ia del epigenoma. Investigaciones sobre usos ite utilidad cb'níca de drogas estabilizantes del animo/anticonvulsivantes

- Kubota T. Epigenetics in congenital d ise a se s and pervasive developmental disorders.

- Kuratom i G. Iwwamoto K. Kusum i I. Kato N, Iwata N. Ozaki N. Kato T. Aberrant D N A methylation
associated with bipolar disorder identified from discordant nnonozygotic twins. M ol Psychiatry. 2008,
13:429-441.
- Levenson, J. Sweatt J. Epigenetic mechanisnris in menr»or7 formation. Nal. Rev. Neurosc. 2005, 6 :
108-118.
- M ili J. Tang T, Kam inski Z. Kanninski Z, Khare T. Yasdanpanah S, y cois. Epigenonnic profiling reve­
á is DNA-m ethylation changes associated with nnajor psychosis. Am Hum Genet. 2008, 82: 696-711.
- M itchener A. Epigenetics in the nervous system. J Neuroscience. 2008, 28(46): 11753-11759.
- Mastreani D. Grover A. Delvaux EWhiteside C. Colennan P. R o ge rs J. Epigenetic changes in
A lz h e im e r's disease: decrem ents in D N A methylation . Neurobiol Aging. 2008, doi 10.1016/ J neuro-
biolaging. 2008.12.005.
- Narayan P. Dragunow M. Pharm acology oí epigenetics brain disorders. British J Pharmacol.
2010. 159:285-303
- P etronis A. Ep igenetics and bip olar disorder. N ew opportunities and challenges. .
Pharnriacogenetics and nnood stabilization in bipolar disorder A j Med GenetPart C (Sem Med
Genetl.2003, 123C: 65-75.
- Ruzickova M, Turecki G. Alda M. Pharnnacogenetics and mood stabilization in bipolar disorder A
j Med GenetPart C (Sem Med Genet). 2003. 123 C: 18-25.
- W ang S. Oelze B. Sch u m a ch e r A. Age specific epigenetic drift in late onset A lz h e im e r's disease.
2008. P L o S O N E .3 :e 2 6 9 8 .
- Urdinguio R. Sán che z- Mut J, Esteller M. Epigenetic m echanism s in neurological diseases;
genes, syndrom es, and therapies. Lancet Neurology. 2009, 8 : 1056-1072.

39
EDITORIAL SCIENS
LM Selwr • MC 8ri6 / / Tratado de Pskofarmacología y N«ur»ciencia. Volwnefl I I I Trastorim del estado de M i m : bipolaridad. Trastornos ^ n ü tr ic o s y cogniiivos e t ia epilepsia

40
 3
Estabilizadores del estado de ánimo. Parte I. Litio

Héctor Bertera, Leticia Pérez Millán

Resumen
E l abordaje terapéutico de cu a lq u iera de lo s su b tip o s de tra storn o b ip olar se inicia una
vez que s e realiza el diagnóstico, y el diagnóstico, con lo s co n o cim ie n to s con que co n ta m o s
al presente, se efectúa en g e n e ra l so la m e n te ante u n a d e sc o m p e n sa c ió n aguda. De esta
m anera, al e sta b le c e rse lo s objetivos del tratam iento, s e diferencian m e ta s a a lc a n za r en
la etapa a g u d a Ide la fase m aníaca, de la fase depresiva, del e sta do mixto], c o m o en la
etapa de m an te n im iento (prevenir re c u rre n c ia s depresivas, prevenir re cu rre n cia s m a n ia ­
cas]. N o obstante, el eje del tratam iento de base, a largo plazo, de lo s tra sto rn o s b ip ola­
res. no e s so lo la a siste n c ia del paciente en la s d e s c o m p e n sa c io n e s a gu d as, ya que é sta s
re p re senta n de a lg u n a m a n e ra el fra ca so del tratam iento preventivo de re cu rre n cia s, sin o
la profilaxis, e s decir, la e stabilización del h u m o r en eutim ia. A s u vez. en la s fa s e s a g u ­
das. s e intenta prevenir el viraje del h u m o r de un polo a otro, y nue vam en te aparece el
objetivo de esta biliza r el e sta do de á n im o en eutimia. Esto ha generado, ya d e sd e los
c o m ie n z o s de la historia m o d e rn a de lo s abo rd ajes fa rm a c o ló g ic o s de lo s tra sto rn o s b ip o­
lares. el concepto de fá rm a c o s e sta b iliza d ores del ánim o, para d e sign a r, en sentido
am plio, a a q u e lla s d ro g a s eficace s en el tratam iento de lo s tra sto rn o s bipolares, sin p ro ­
m ove r inestabilidad o m od ifica r la s ca ra cte rística s de ciclado del trastorno.

LITIO investigación y d e sa rro llo en la utilización

Introducción del litio c o m o tratam iento del tra storn o
E l litio (del griego: piedra) s e d e scu b rió b ip o la r D e sd e entonces, el litio ha sid o el
co m o e lem ento q u ím ico en 1817. A ñ o s m á s e stabilizad or del á n im o m á s antiguo, eficaz
tarde s e lo co m e n zó a utilizar para el trata- y con buena relación co sto - beneficio para
m iento de la gota y o tra s e n fe rm e d a d e s clí- el tratam iento de la bipolaridad.
nicas. En la década de 1940 se disco n tinu ó
su u s o ya que se reportaron c a s o s de into- Estructura química
xica cio ne s se v e ra s y m uertes, pero poco E l litio e s el m etal alcalin o de m e n o r p e so
tiem po d e s p u é s Jo h n F. C a d e [1]. d e scu b rió m olecular, el tercer e lem ento en la tabla
efectos protectores de la s s a le s de litio en periódica. C o m p a rte ca ra cte rística s con el
a n im a le s para lu e go d e sc rib ir lo s re su lta - sod io y el potasio por p erte ne ce r al m ism o
d o s en el tratam iento de la m anía. E n 1965. gru p o (lA). E l litio e s un ion su m a m e n te
en D inam arca. M. S c h o u continuó con la reactivo, p o r lo que en la naturaleza nu nca

41
EDITORIAL SClklNS
LM Oelier • MC 6ri6 // Tratado de PskoivnacoiOQia t Netirociencia. Votomeo III. Trastornos óel estado de M n o : bipolarídad. Tiaslomos psiqaütricos t cognitivos ea b epilepsia

se e n cu e ntra libre, sin o fo rm a n d o sa le s. S u a lo s 5 d ía s del co m ie n zo del tratam iento [2]

fo rm a activa e s c o m o catión m onovalente, impidiendo la regeneración delfosfatidilinosi-
en co n se cue n cia , to d as la s s a le s tienen la tol bifosfato [P IP 2 ] y la continuación del ciclo.
m is m a acción farm acológica, a u n q u e en Esto g e n e ra una d is m in u c ió n de lo s
n u e stro p a ís se utiliza el carbonato. S e s e g u n d o s m e n sa je ro s d iacilglicerol [DAG]
e n cue n tra en el o r g a n ism o h u m a n o en -q u e en co n d icio n e s n o rm a le s activa a la
co n ce n tra c io n e s que o scila n entre 10 y 40 proteína k in a sa C [P K C ]- e inositol trifosfa­
m cg/ l (e sta s c o n c e n tr a c io n e s no so n to [IP 3 I -q u e norm a lm e n te prom ueve el
d etectables con lo s m é to d o s c o m u n e s de aum ento del calcio intracelular- lo que pro­
dopaje), pero no se conoce s u fu nción fisio ­ duce una m e n o r actividad eléctrica neuronal.
lógica. La interferencia en el ciclo de lo s fosfoi-
n o sito le s se ob se rva só lo en el S N C . debido
Mecanismo de acción que para la re sín te sis de P IP 2 s e necesita
Aún no se ha definido con certeza el el inositol libre producto de la reacción a
m e c a n ism o de acción del litio a p e sa r de la ca rgo de la IM P a s a len n e u ro n a s periféri­
in te n sa in v e stig a c ió n d e sa rro lla d a . H ay c a s el inositol libre e s captado d ire c ta m e n ­
d iv e rsa s te o ría s que intentan explicarlo, a te del p la sm a , pero la b arre ra h e m a toe n ce -
co n tin u a ció n se d e sa rro lla n a lg u n a s de fálica im pide el a c c e so del inositol exógeno
ellas. a l S N C . que depende e n to n ce s de la sín te ­
s is endógena!. A d e m á s, reduce la s e ñ a liz a ­
Se g u n d o s M e n sa je ros ción p o r fo sfo in o sítid o s (bloquea la activa­
E l litio inhibe de m an e ra no com petitiva a ción de prote ín as G a c o p la d a s a la fosfoli-
la in ositol m o n o fo sfata sa lIM P a sa ], enzim a pasal. A s im is m o el litio inhibe y d ism in u ye
que hidroliza al fosfatidil inositol. g e n e ra n ­ la co nce ntració n de a lg u n a s de la s iso e nzi-
do inositol (II. y tam bién inhibe a la inositol m a s de la proteína k in a sa C (ya se m e n c io ­
polifosfato 1-fo sfa ta sa (IPP asa). Esto deter­ nó que el litio d ism in u y e el DAG. ate n u a n d o
m ina u na d ism in u c ió n del inositol libre (y la e stim u la c ió n de la P K C ] en á re a s involu­
de la co nce n tració n in trace lu la r de inositol] c ra d a s en la fisiop atología de la s a lteracio­

FI6URA1

Acciones del litio a nivel de la vía del fostaditiUnositol

FLC

42
 H Bertera. L Pérez MiUán - btabiüzadwes del estado de ánimo. Parte I. Utio

n e s del estado de á n im o c o m o el h ip o c a m ­ b asale s. la p roducción de A M P c e s m o d u la ­

po y corteza prefrontal (3. 4. 5. 6 ). T o do s da p or la su b u n id a d alfa-inhibitoria de la
e sto s fe n ó m e n o s tienen g ra n im plicancia proteína G. favoreciendo e l litio la p ro d u c­
so b re e l siste m a de n e u ro tra n sm iso re s, ción de A M P c en e sta s condiciones.
excitabilidad n e u ro n a l y exp re sió n génica.
En relación a la s m o d ifica cio n e s en la Inhibición de la glucógeno sintasa kinasa 3p
exp re sió n ge n ó m ica s e cree que tanto el La g lu c ó g e n o sin ta sa k in a sa 3p [G S K - 3p)
litio c o m o el ácido valproico inhiben la en c o n d ic io n e s n o r m a le s s e e n cu e n tra
exp re sió n de M A R C K S (sustrato m e ristoila - inhibida por la vía de prote ín as W nt ya que
do rico en alanina), una proteína que e s en estado activo im pide la s ín te sis de g lu ­
su stra to de la proteína k in a sa C. cógeno. e s proapoptótica y d ese sta b iliza el
E l litio reduce la activación de la su b u n i- citoesqueleto. El a u m e n to de actividad de
dad alfa e stim u la toria de la proteína G. que la G S K - 3 p (en s it u a c io n e s p ato ló g ic a s)
ante la activación de recep tores n o rm a l­ puede g e n e ra r m od ifica cion e s en el c ito e s­
m ente a um e n ta la p rod u cció n de A M P c , queleto por fo sfo rila r p roteínas in vo lu cra ­
por lo que en pre se n cia de litio, d ism in u ye d a s en lo s m ic ro tú b u lo s e inducir la ap o p -
el nivel de A M P c en re sp u e sta al e stím u lo to s is p or e stim u la r la d egra d a ció n de p -
de receptores. A la inversa, en co n d icio n e s ca te n in a s y m odifica el patrón de e xp resión

fKURA2
Accior^es del litio a nivel de otros segurados mensdjerx)s.

M e m bran a íH C rv )

Modificado de Tamayo y col. (20Cm.

43
EDITORIAL SCIENS
LM Zteher • MC 8rió // Traudo de I>slc0iatmac0(09ia i Neuroctencia. Volineii IIL TristoriMs del estado de áüiBo: bipolandad. Trastornos psiqiMtricos i co^niilvos e i la epilepsia

génica. L a acción inhibitoria del litio sob re m iento y turn ove r de la acetilcolina en el
la G S K - 3p g e n e ra ría m od ifica cion e s en la S N C . y bloquea el d e sa rro llo de h ip e rs e n s i­
plasticidad n e u ro n a l y estabiliza e stru c tu ­ bilidad de lo s receptores co lin é rgico s m u s -
ra s del citoesqueleto. A l inhibir a la G S K -3 p carínicos. E l litio tam bié n actúa so b re el
se red uce la fosforilación, p o r un lado, de la siste m a serotonérgico. g e n e ra n d o al inicio
Tau (m ejora la unión de esta proteína a lo s del tratam iento un in cre m en to en la sín te ­
m ic ro tú b u lo s y estabiliza e stru c tu ra lm e n te s is de serotonina y lu e go de tre s s e m a n a s
la neurona) y tam bién de la M A P 1 B (inter­ de u so s e produce un a u m e n to de la lib e ra ­
viene en la fo rm a ción de re d e s neuronalesl. ción y turn over de serotonina en n e u ro n a s
A d e m á s, s e e sta b iliza n la s p -c a te n in a s del hipocam po, hipotálam o y corteza p arie ­
cito só lica s (se im pide que la G S K -3 p se una tal. P rom u e ve una m e n o r se nsib ilid a d de
a o tra s prote ín as para fo rm a r un com plejo lo s re cep tores so m a to d e n d rítico s 5 -H T 1 A
que a travé s de la fo sfo rilación d e g ra d e la facilitando un incre m en to neto de la lib e ra ­
p-catenina, p erm itiend o que la p -ca te n in a ción del n e u ro tra n s m is o r p o r cada im p u l­
active factore s de tra nscrip ció n, s e p ro d u z­ so. sin afectar lo s receptores p ostsin á p ti-
ca la tra n slo ca ció n al núcleo, donde a s í cos. Finalm ente, a um e n ta la concentración
participa en la exp re sió n de g e n e s de pro­ de glutam ato. s e atenúa el a u m e n to de la
te ín a s). con e fe c t o s a n tia p o p t ó t ic o s . co n ce ntració n de calcio in tracelu la r a s o ­
T am bién el litio increm enta la exp re sió n de ciado a la tr a n sm isió n gluta m a térgica [a
la proteína antiapoptóticas bcl-2. S e han travé s de re cep tores N M D A l. La a d m in is ­
identificado sitio s de acción del Li+ re lacio­ tración continuada de litio increm enta y
n a d o s con la vía E R K - M A P K y la B cl-2 . vin­ estabiliza la cap acid ad de captación del
c u la d o s con lo s efectos neurotróficos. E l tra n sp o rta d o r de gluta m a to [restricción de
Li+ (tam bién el ácido valproicol. produce la excitotoxicidad).
una u p -re gu la tio n de B cl-2 . h a b ié n d o se
o b se rva d o a u m e n to de c é lu la s B c l-2 in m u - Ritm os circadianos
n ore activas en lo s e stra to s II y III de corte­ E n lo s p acie n tes con tra sto rn o b ip olar se
za frontal, y en h ip o ca m p o (giro dentado y e n cu e n tran a lte ra d o s lo s ritm o s circad ia­
striatum ). n o s de sueño -vigilia, te m pe ratu ra corporal,
se cre ció n de cortisol. E l litio parece re sta ­
S is te m a s de n e u ro tra n sm iso re s blecer e sto s ritm o s a u n q u e a ú n no se ide n ­
El litio inhibe p arcialm e n te la función de tifican lo s m e c a n is m o s por lo cu a l esto
la d o p a m in a [a u m e nta el re c a m b io de sucede.
d o p a m in a en el eje tú b e ro in fu n d ib u la r.
pero atenúa la h ip e rse n sib ilid a d de lo s Farmacocinética
recep tores d op am in érgico s. sin a lte rar su La farm acocinética del litio e s estable
d e n sid a d a travé s de m e c a n is m o s intrace- para cada paciente en particular, a u n q u e
lularesl. y a u m e nta la actividad gab aé rgica puede s e r variable interindividualm ente.
len stria tu m . a m íg d a la e h ip o tá la m o l.
A sim ism o , actúa so b re el siste m a n ora d re - Absorción
n é rg ic o d is m in u y e n d o su lib e ra ció n en E l litio se com ercializa só lo en p re p a ra ­
p a c ie n te s m a n ía c o s y aum entand o la cio n e s de a d m in istra ció n oral. L a s m á s uti­
excreción en dep rim id os. A d e m á s existe un liza d as son ca rb on ato de litio, citrato de
increm ento en la concentración, a lm a c e n a ­ litio y sulfato de litio. L u e g o de su a d m in is ­

44
 H Beflera. L Pérez MíUán • Estabilizadores dei estado de áiimo. Parte I. Ütio

tración oral s e produce la d iso ciació n de cefálica p o r difusión pasiva y lo gra u na c o n ­

la s s a le s de litio en s u s iones, lo que pro­ centración en el liquido cefalorraq uídeo del
m ueve la a b so rc ió n p o r difusión pasiva [una 4 0 % de la p la sm á tica al cabo de 24 horas.
fracción m ín im a de lo a d m in istra d o e s L a s co n ce n tra c io n e s en co razó n y p u lm o ­
tra n sp o r ta d a a c tiv a m e n te por m uc osa n e s so n sim ila re s a la s p la sm á tica s; en
in te stin a l en in te rc a m b io co n Na+1. S e leche m aterna, m ú sc u lo y L C R la s se a p ro ­
a b so rb e en el tracto ga stroin te stin a l de xim a n al 5 0 % de la s p la sm á tica s, m ie n tra s
fo rm a com pleta en un plazo de 8 horas, en cerebro, saliva, y tiroides la s co n ce n tra ­
sie n d o la b iodisponibilidad del 1 00 % . E l c io n e s s o n m á s e le va d a s que en sa ng re . El
pico de co n centración p la sm á tica se a lc a n ­ e sta do e sta cion a rio s e a lca nza recién d e s ­
za en 1-2 h o ra s con lo s p re p a ra d o s e stá n ­ p u é s de 5 a 7 d ía s (dato a tener en cuenta
d a re s y en A-5 h o ra s con lo s de liberación para realizar d o sa je s lu e go de lo s reajustes
p rolon ga d a 17). E s t o s ú ltim o s lo gra n d is m i­ de dosis!. A tra vie sa la placenta a lca n za n d o
n uir lo s efectos a d v e rso s de co m ie n zo te m ­ una co n centración p la sm á tica en el feto
pra n o [ná u sea s, vó m ito s y tem blor] que sim ila r al de la m adre. La concentración
apare cen c u a n d o en lo s p re p a ra d o s de eritrocitaria 15 al 4 0 % de la plasm ática!
liberación inm ediata se llega a la c o n c e n ­ su e le c o n sid e ra rse la m á s confiable co m o
tra ción p la sm á tic a m áxim a, a u n q u e su expresión de la s concentraciones en plasm a.
a b so rció n puede s e r variable. P ara a te n u a r
e sta s re a ccio n e s a d v e rs a s con lo s p re p a ra ­ Metabolismo y excreción
d o s co m u n e s, se re co m ie n da a d m in istra r­ E l litio no se m etaboliza en el orga n ism o ,
lo s lu e go de una ingesta de a lim e n to s lesto el ce se de s u s efectos depende e xclu siva ­
d ism in u ye la s m o le stia s gastroin te stin ale s, m ente de s u excreción. E l 9 5 % de una d o s is
el tem blor, y a u m e n ta la absorción!. L o s de litio se e lim ina p o r el riñón. E l litio r e s ­
io n e s de litio constituyen cerca del 10% a tante [5%! se excreta p o r heces, saliva,
20 % del co n te n id o de lo s p re p a ra d o s s u d o r y leche (en c a so de a m a m a n ta m ie n ­
c o m e rc ia le s (8.12 m E q de Litio por cada to!. La excreción renal está re gu lad a por
300 mg. de carb on ato de litio!. E l co m ie n zo m e c a n is m o s o sm óticos; el litio s e filtra en
de acción e s lento, lle gan d o a s e r 7 a U el glo m é ru lo y s e re a b so rb e [en porcen ta ­
d ía s p osa d m in istración . je s que oscila n entre el 70 y el 8 0 % ! en el
túbulo con torn e ado p roxim al com pitiendo
Distribución con el sodio, por lo cu a l s u elim in a ción va a
Inicialm ente el litio se distribuye en el e sta r m odificada por la insu ficien cia renal y
líquido e xtra ce lula r para lu e go c o n ce n tra r­ la alteración de la natrem ia. La hipernatre-
se gra d u a lm e n te en o tro s tejidos [presenta m ia a u m e n ta rá la e lim in a ción del litio al
una d istrib u ció n generalizada, no uniform e, d ism in u ir s u re a b so rció n y la deficiencia de
a trave sa n d o to d as la s m e m b r a n a s bio ló gi­ sod io prod ucirá un increm ento en la reten­
c a s pero lentam ente!. L a difusión al m edio ción de litio Im a yo r reabsorción). E l d e a -
in trace lu la r e s lenta [6 a 10 h s para a lc a n ­ ra n e e de litio varía entre 15 y 30 m l/m in
z a r el estado de equilibrio!. E l vo lu m e n de d ism in u ye n d o con la edad. L a curva de eli­
d istrib ució n final e s 0.7 a 0.9 l/kg que se m in a ció n de u n a d o s is e s bifásica, en la
a se m e ja al del a g u a co rp o ra l total. E l litio fase inicial de 6 a 12 h o ra s s e excretan 33 a
p rácticam ente no s e une a p roteínas p la s ­ 66 % de la d o s is y en la fase tardía, lo s 10 a
m á tica s [8 !. A tra vie sa la b arre ra h e m a toe n - U d ía s siguiente s, s e com pleta su e lim ina -

45
EurroKiAi. s c im s
LM fieher • MC Brío fl Tratado de Pskotatnacolo^a y Neurociencia. Volmefl III. Trastornos del estado de Mino: bl|>olarídad. Trastornos psiqMtricos i co^niilvos e i ta epilepsia

ción. L a vida m edia e s de 20 a 24 h o ra s en gre. O tra s c irc u n sta n c ia s que justifican el

a d u lto s y de 36 h o ra s en a ncia nos. C o n la pedido de u na litem ia urgen te s o n la a p a ri­
a d m in istra ció n repetida de litio la m eseta ción de efectos a d v e rso s ca rd ía co s o re n a ­
p la sm á tica se alcan za entre 4 o 5 t1/2. les. lu e go de un tratam iento con d iuréticos
o de una d ism in u c ió n m arcada en la in g e s ­
Dosaje del litio y control terapéutico ta de sodio, o ante d e sc o m p e n sa c io n e s
El litio p ose e bajo índice terapéutico por a gu d as.
lo c u a l s e debe m e d ir s u concentración
plasm ática. L a s cifra s c o n sid e ra d a s s e g u ­ Efectos adversos
ra s y eficaces e stá n entre 0.6 y 1,25 mEq/l. E n g e n e ra l lo s efectos co la te ra le s que
Se re co m ie n d a lite m ias entre 0.9 y 1.2 apare cen con c o n ce n tra c io n e s p la sm á tic a s
m Eq/l en p acie n tes con d e s c o m p e n sa c io ­ te rap é u tica s no tienen m a yo r rie sg o y son
n e s a gu d as, y va lo re s entre 0.6 y 1 para pre­ re ve rsib le s con tra ta m ie n to s a de cuad os,
ve n ir la recurrencia de episod ios. La deter­ con la d ism in u c ió n de la d osis, o con la
m in a ció n de la s lite m ias sie m p re debe re a ­ s u p re sió n de la ingesta. L o s efectos a d v e r­
liza rse a la s 12 h o ra s de la últim a d o s is s o s que apare cen con el tratam iento a
oral del día. y a n te s de la d o s is m atinal. S e la rgo plazo, preventivo de re cu rre n cia s,
debe so licita r la p rim e ra litem ia a lo s 5 a 7 su ele n s e r de evolución fluctuante. a p a re ­
d ía s ap roxim ad a m e n te de iniciado el trata­ ciendo y d e sa p a re c ie n d o sin una ritm icidad
miento. debido a que tarda 4 a 5 Vh en lle­ o patrón fijo, y e s m uy poco frecuente que
g a r a la m ese ta terapéutica. L u e g o s e re a ­ su gravedad ge n e re la interrupción del tra ­
lizan d o sa je s cada 4 -5 d ía s d e s p u é s de re a ­ tam iento.
lizar cada ajuste de la d o sis; una vez a lc a n ­ Gastrointestinales: S o n efectos a d v e rso s
z a d a s la s c o n c e n tra c io n e s e fica ce s [es que su e le n p re se n ta rse frecuentem ente al
decir, a q u e lla s d o s is o ra le s que derivan en co m ie n zo del tratam iento, y en ge n e ra l
lite m ias dentro del m a rge n terapéutico!, se coinciden con el pico p la sm á tico de los
co n tro lará s e m a n a lm e n te el p rim e r m es. c o m p rim id o s de liberación rápida, y h a b i­
lu e go m e n su a lm e n te 3 m e se s, cada 2 a 3 tu alm e nte s o n de ca rá cte r transitorio: n á u ­
m e s e s en el se g u n d o trim estre, y luego se a s. vóm itos, d olor abdom inal, diarrea. S e
se m e stra lm e n te [los o tro s co n tro le s de pueden a te n u a r fra ccio n a n d o m á s la d o s is
la b o ra to rio pueden se r s e m e s t r a le s o adm in istrada, re d u ciend o la d o s is si e s que
an u ale s, s e g ú n la p re se n cia o no de a lg ú n hay m arge n para ello, s e g ú n el va lor que
síntom a, y de a cu e rd o con la s co n d icio n e s arroje la litemia. a d m in istra n d o inm e d iata­
de cada paciente). La relación entre d o s is y m ente d e s p u é s de un a ingesta, o ca m b ia n ­
litem ia varían en cada paciente, a s im is m o do a un p re pa ra d o de liberación lenta. Debe
la relación entre co n ce n tració n y efectivi­ te n e rse en cuenta que sín to m a s g a stro in ­
dad. p or lo cu a l e s n e ce sa rio individualizar te stin a le s in te n so s p ued en ale rtar te m p ra ­
la s d o s is y lite m ias a fin de obtener una nam ente so b re u n a intoxicación por litio.
relación favorable entre rie sg o y beneficio. Neurológicos: lo s efectos a d v e rso s al ini­
En c a so de s o s p e c h a r intoxicación se cio del tratam iento p ueden s e r tem blor,
debe in te rru m p ir el tratam iento y solicitar fatiga y debilidad m u scu la r, letargo y disfo-
un a litemia. teniendo en cuenta, para a n a ­ ria. A s im is m o s e han in fo rm ad o c u a d ro s de
lizar s u resultado, el tiem po tra n sc u rrid o deterioro o e m b otam iento cognitivo (rara­
entre la últim a tom a y la extracción de s a n ­ m ente progresivo, en g e n e ra l transitorio).

46
 H Bertera. L Pérez Mitán • Estabilizadores M estado de áiimo. Parte I. litio

hipoprosexia, d isfu n c io n e s m n é s ic a s leves, tibles. C o n va lo re s de litem ia q u e exceden

m ay o r lentitud en la velocidad de ejecución el ra n g o terapéutico co m ie n za n a m a n ife s­
191, bradipsiquia, d e sp e rso n a liza ció n , y falta ta rse s ín t o m a s de neurotoxicidad: con 1.5
de espontaneidad. U n porcentaje sig n ifica ­ m Eq/l de litem ia s e puede p rod u cir d e s ­
tivo de p acie n tes (4 a 65 % . s e g ú n el g ra d o orientación. disartria. som n ole n cia , sín to ­
de severidad que s e considere. 20 a l 30 % m a s extrapiram id ales: rigidez, p a r k in s o ­
de lo s p acie n tes lo p re se n tan en la s p rim e ­ n ism o y distonías. A partir de 2m Eq/l de
ra s s e m a n a s de la a dm inistra ción! puede litem ia o c u rre n a lte rac io n e s ce re b e losa s:
p re se n ta r te m b lo r fino, de acción, de alta disartria. nistagm o. ataxia, co n vulsion e s,
frecuencia que se da p rin cipalm e n te en la s hiperreflexia. hipertonía, in e sta b ilid a d
e xtre m id a d e s d ista le s de lo s m ie m b ro s autonóm ica, pérdida de conciencia, com a.
su p e rio re s 110). E m p e o ra con el estrés, L a s le sio n e s n e u ro ló g ic a s s o n p otencial­
a n sie d ad y c o n su m o de cafeína 1111. Mejora m en te irre v e rsib le s. Se han o b se rv a d o
con el tiem po y la d ism in u c ió n de la d o s is c a s o s de deterioro irreversible tra s la into­
de litio. S i no m ejora al red ucir la d o s is xicación con litio, c o m o a lte rac io n e s en la
(siem pre m an te n ie nd o lite m ias útilesl. al m e m o ria reciente y tra sto rn o s del m ovi­
fra cciona rla (dando la d o s is m ayo r por la m iento [ 1 2 1 .
noche, ya que la m ayo r intensidad su ele Edem a; en la s p rim e ra s 2A h o ra s de ini­
coincidir con el pico p lasm ático. 1 a 2 h o ra s ciado el tratam iento con litio s e produce un
lu e go de la tomal. ni al ca m b ia r a p re p a ra ­ a u m e n to de la se cre ción de ald osterona. de
d o s de liberación lenta, su e le re sp o n d e r a la excreción de 17-hidroxicorticoesteroides.
lo s beta b loq u e an te s [p rop ranolol de pri­ sodio, potasio y agua. D u ra n te lo s 5 a 10
m era li'nea] y o c a sio n a lm e n te a la s benzo- d ía s s u b s ig u ie n te s al inicio de la a d m in is ­
d iazepinas. N o s e obtienen m ejo ría s con tración s e retiene so d io que puede g e n e ra r
lo s a n tip a rk in so n ia n o s ni con lo s anticoli- e de m a pretibial y un a u m e n to de se cre ción
n érgicos. El te m b lor puede s e r de p re se n ­ de a ld oste ro n a que re sp o n d e a la a d m in is ­
tación intermitente y de severidad fluctuante. tración de e sp iro n ola cton a [esto puede p ro ­
En un n ú m e ro m u c h o m á s lim itado de d u cir un a u m e n to de la retención de litio e
pac ie n te s, puede o b se rva rse te m b lo r in cre m en ta r s u co nce ntració n en plasm a!.
extrapiram idal. E l e d e m a lu e go su e le s e r facial o en m ie m ­
El litio origin a c a m b io s en el EEG. que b ro s inferiores.
co n siste n en un re tra so difuso, con a u m e n ­ Endocrínológícos:
to de o n d a s lentas, a m p lia ción del e spectro - Tiroides: distintos trabajos d e m u e stra n
de frecuencia y d e so rg a n iza ció n del ritm o que hay un a u m e n to en la incidencia de
de fondo. P u e d e n p ro lo n g a rse la latencia hipotiroidism o su b c lín ic o en p acie ntes bajo
de poten ciale s evocados. O cu rre una d is m i­ tratam iento con litio, sie n d o del 7 al 2 7 %
n ución del u m b ra l para la s co n vu lsione s, s e g ú n el a u to r (Tabla 11.
por lo que s e han in form ad o c o n v u lsio n e s TABLA 1
en p acie ntes no epilépticos.
Autor n Hipotiroidismo subclínico
L a s m a n ife sta c io n e s de neurotoxicidad Kirov (13) 51 17%
no s e ob se rva n con lite m ias dentro del Búchetta (U . 151 150 2 1 -27%
ra n g o terapéutico. E l paciente con m al Caykúylü (16) ¿2 7.1%
esta do g e n e ra l u o tro s factores de d ete rio­ Valle [17) 5¿ 9.2%
ro o rgá n ico concom itante so n m á s s u s c e p ­

47
EDITORI/VL SCIENS
LM Zkher • MC 8ri6 // Tratado de Psicotatmacolo^a y Neuroctencta. Volamen III. Trastornos del estado de Mino: blpolaridad. Trastornos psiqwtricos y co^niilvos e i b epilepsia

S u p re se ntació n e s m á s frecuente entre sim ila r a la insulina, prod u cie n do una hipo-
lo s 7 y 20 m e s e s de tratam iento, en el sexo glu c e m ia relativa. E l m e c a n ism o in vo lu cra ­
fem enino, independientem ente de s u edad do parece s e r la inhibición de la a denilci-
y en a d u lto s m a yo re s de 50 añ os. Pu ed e c la sa y de la s ín te sis de A M P c .
d e sa rro lla rse bocio en a lg u n o s p acie n tes 12 - A u m e n to de peso: produce un a u m e n to
a A % . bocio d ifu so no tóxico!. En a lg u n o s del apetito y de la ingesta calórica en el
trabajos s e p ostu la que el hipotiroidism o 5 0 % de lo s pacientes, que conjuntam ente
c lín ico no tiene m ayor p re va le n cia en con lo s efectos so b re el m e ta b o lism o de los
p acie n tes tra ta d o s con litio con respecto a h id ra to s de ca rb o n o , puede p ro m o v e r
la pob lación g e n e ra l [181. N o está indicada a u m e n to de peso. E l efecto e s m á s sig n ifi­
la s u s p e n s ió n del fárm aco, p u die n do inten­ cativo en el p rim e r a ñ o de tratam iento
ta rse la reducción de la s d osis, y eventual­ [pre scribir m e d id a s preventivas).
m ente la indicación de levotiroxina. L o s F - unción sexual: lo s efectos a d v e rso s
a n te ce d e nte s fa m iliare s y a u to in m u n ita rio s que a p a re cen con m ayo r frecuencia son:
a ctú an c o m o factores p re d isp o n e n te s para d ism in u c ió n de p e n sa m ie n to s re la cio n ad o s
d e s e n c a d e n a r un h ip o tiro id ism o clín ico con el sexo, im potencia, d ism in u c ió n de
d ado que el potencial c o m p e n sa to rio de la e re ccio n e s d iu rn a s (21). E n relación a la
g lá n d u la puede e sta r d ism in u id o. A u n q u e libido hay o p in io n e s controvertidas. Las
la evidencia e s limitada, s e ha vincu lad o a irre g u la rid a d e s en el ciclo m e n stru a l a p a ­
lo s c icla d o re s rá p id o s con u na deficiencia recen en un 1 5 % de la s m u je re s tratadas
ce n tral latente de h o rm o n a tiroidea que se con litio.
m anifiesta o d e se n m a s c a ra con el trata­ Renales: en un gra n n ú m e ro de p acientes
m iento con litio (19. 20). ( ¿ 0 % ) el litio c a u sa a u m e n to del vo lu m e n
Los m e c a n is m o s in v o lu c ra d o s en la s urinario, (poliuria con orina de baja o s m o -
a c c io n e s del litio a nivel tiroideo incluyen su laridad) y polidipsia. p or a lte rar la ca p a c i­
cap acid ad para im p e d ir la captación de dad de co n centración del riñón, que revier­
yodo por la glándula, para dificultar la iodi- te al s u sp e n d e r el tratam iento con litio. En
n ación periférica de T3 y de T4. inhibiendo un 10% de lo s p acientes tra ta do s con litio
lo s efectos de la T S H (que a u m e n ta su nivel durante m u c h o s añ os, se ob se rva d iabetes
en p lasm a, al igual que la TRH ). El litio se insípida n efrogénica 122). E l m e c a n ism o de
con ce ntra en la g lá n d u la tiroides en re la­ este efecto c o n siste en la inhibición de la
ción 4:1 con respecto a la concentración acción de la h o rm o n a antidiurética (en re a ­
plasm ática. lidad el litio, lu e go de in g re s a r a la célula
- P aratiroid es: entre un 10 y 2 0 % de lo s del túbulo colector -m e c a n is m o de co n tra ­
p acie ntes tra ta do s a largo plazo con litio tra n sp o rte N a + / K + - . inhibe a la adenil
pued en s u frir de h ip e rp a ra tiro id ism o que c ic la sa y d ism in u y e lo s niveles de A M P c.
conlleva a un estado de hipercalcem ia (se ge n e ra n d o un e sta d o en el cu a l el A M P c no
m odifica la se nsib ilid a d de la paratiroides. se p rod u ce en cantidad suficiente para que
n e c e sitá n d o se c o n c e n tra c io n e s de C a ++ el túbulo d istal re sp o n d a a la HAD. con lo
m á s a lta s de la s h a b itu ale s para inhibir a la c u a l no se regula a d e cu a d a m e n te la p er­
PTH; hay a u m e n to de la re a b so rció n renal m ea b ilid a d de la m e m b ra n a c e lu la r al
de calcio). A p a re ce m á s frecuente en m uje ­ a gu a , in c re m e n tá n d o se la d iu r e s is con
re s y a u m e n ta con la edad. orina de m uy baja o sm o la rid a d ) que trae
- G lucem ia: el litio p o se e una acción aparejado un vo lu m e n m a yo r de excreción

48
 H Beftefa. L Pérez Miltán • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte I. Litio

de orin a de baja o sm o la rid a d . N o debe indi­ E s t a s ú ltim a s aparecen con m ay o r fre cu e n ­

c a rse restricción hidrica p or el rie sg o a la cia en m uje res y durante el p rim e r a ñ o de
d esh id ra ta ción (la p olidipsia e s se cu n d a ria tratam iento. S e d iscu te si puede precipitar
a la poliuria!, que llevaría a un a u m e n to en la aparición de p so ria sis. H a sta en un 4 2 %
la retención del litio, prom ovien d o la intoxi­ de lo s p acientes m anifie stan c a m b io s en la
cación. E l tratam iento de la diab e te s in síp i­ textura, co lora ción y pérdida de la o n d u la ­
da puede re q uerir la a d m in istra ció n de d iu ­ ción del pelo debido a que el litio se a c u ­
réticos. e sta n d o in d ica d os lo s a h o rra d o re s m ula en el cabello. Tam bién puede c a u s a r
de potasio (am ilorida, en d o s is de 10 a 20 un ra s h e rite m atoso con in te nso prurito,
m g diarios, d ism in u y e el in g re so del litio a debido a la excreción del litio a travé s del
la s c é lu la s del túbulo colector]. folículo piloso, que cede con a n tih ista m ín i-
S e han o b se rva d o c a m b io s e stru c tu ra le s cos. E s infrecuente la aparición de una d e r­
en el riñón c o m o atrofia glo m e ru la r, nefri­ m atitis exfoliativa. pero en ca so de que o c u ­
tis intersticial, fib ro sis intersticial en e s c a ­ rra no s e debe a d m in istra r litio nuevam ente.
s a frecuencia. La posibilidad de p ad ecer Cardiovasculares: en un 1 5 % de lo s p acien­
co m p lic a c io n e s re n a le s p or el c o n su m o de tes tratados con litio s e ob se rva n c a m b io s
litio e s prop orcion al al c o n su m o s im u ltá ­ en el EC G en la ond a T (d ism in u c ió n de su
neo con m últip le s fá rm a co s, y a la a s o c ia ­ am plitud, sin m od ifica cion e s en lo s niveles
ción con e n fe rm e d a d e s c lín ica s preexisten­ de e n z im a s card íacas) [281 que g e n e ra l­
tes. p rin cipalm e n te con a lte rac io n e s re n a ­ m ente s o n b e n ig n o s y reversibles, sin un
le s pre vias 1231. Tam bién s e ha o b se rva d o efecto clínicam ente significativo so b re la
co m o factor de rie sg o el antecedente de fu nción cardiaca (29). P u ed e n o c u rrir blo­
intento de su icid io con s o b re d o s is de litio. q u e o s a u rícu lo ve n tricu la re s con litem ias
S e debe e va lu a r la fu nción renal y realizar dentro del ra n g o terapéutico (30). E s t o s
una h istoria clínica exhaustiva a n te s de ini­ e fe cto s s e o b s e rv a n e s p e c ia lm e n te en
cia r el tratam iento con litio. S e puede exa­ p a c ie n te s su sc e p tib le s, con h isto ria de
m in a r la función renal cada 2 m e s e s al ini­ arritm ia s, d eshidratación. c o n su m o de d iu ­
cio del tratam iento y cada 6 o 12 m eses réticos o de in h ib id o re s de la e n zim a con-
cu a n d o el paciente ya está estabilizad o (24). vertidora de la a ngiote n sin a . en individuos
S e han o b se rva d o c a s o s de insuficiencia con insuficiencia renal o con déficit de sodio,
renal a gu d a tra s la intoxicación con litio y pueden ob ligar a s u sp e n d e r la droga.
1251. L a s nefropatías se ría n exce p cion ale s La intoxicación por litio puede o rigin ar
en lo s p acie n tes sin patología renal previa; bradicardia sin u sa l. d isfun ció n del nódulo
en un e stud io realizado con 207 p acientes s in u s a l (311 y o c a sio n a lm e n te a rritm ia s
jóve ne s en tratam iento a la rgo plazo con ventriculares. En lo s p acientes con cardio-
litio no s e ha reportado insuficiencia renal patías o m a yo re s a 50 a ñ o s s e deben m on i-
1261. E n p acie ntes con va lo re s de litio dentro to riza r m á s frecuentem ente, no sie n d o a
del rango terapéutico se ha dem ostrado que priori una co n train d icació n para la a d m i­
no se modifica el funcionam iento renal [271. nistración de litio [321.
Derm atológicos: el litio puede p ro d u cir 15- Hem atológicos: d u ra n te el tra ta m ie n to
10% de lo s pacientes] le sio n e s eritem ato- crónico e s frecuente la aparición de le u co­
sa s. m a c u lo p a p u la re s; tam bién p rom ueve cito sis con neutrofilia y linfopenia de c u rso
se q u e d a d de la piel, re a ccio n e s acneifor- benign o que revierte al s u sp e n d e r el litio.
m es, y reactivaciones de p s o ria s is previa.

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EDÍTORIAI, SCILN S
LM Seher • MC Brío // Tratado de Pskotatinacolo^a r Neurociencia. Volwnefl III Trastornos del estado de m m : blpolahdad. Trastornos psiqMtricos f cognülvos e i (a epilepsia

Contraindicaciones ción de litio.

El litio está contraind icad o en in su ficie n ­ L o s beta bloqueantes, a n ta g o n ista s de
cia re n a l grave, in su fic ie n c ia ca rd ía ca receptores de a n gio te n sin a II y lo s inh ib ido­
grave, infarto de m iocard io reciente, d iab e ­ re s de la enzim a convertidora de a n gio te n ­
te s desconnpensada. insuficiencia re n a l o sin a p ued en a u m e n ta r la litem ia [37. 381.
deshidratación. h ip e rse n sib ilid a d a l fá rm a ­ L a co n ce n tració n p la sm á tica de litio se
co. d añ o cerebral, p rim e r trim e stre del encu e n tra d ism in u id a p o r a n ta g o n ista s del
e m b a ra zo y lactancia. calcio, a ce ta zo la m id a . urea, x a n tin a s y
L a s co n tra in d icacio n e s relativas s o n leu­ a g e n te s alcalinizantes.
cem ia. fo rm a s gra v e s de p so ria sis, m ia ste - P o r últim o lo s a n tico lin é rgico s y otros
nia gravis. p acientes con e n fe rm e dad del m e d ica m e n to s que m odifican la m otilidad
n o d u lo s in u s a l. B o c io o h ipo tiro idism o . intestinal p ueden a lte rar la co ncentración
hiperparatiroidism o. de litio.

Interacciones farmacológicas Intoxicación aguda

E s frecuente la utilización del litio junto E l litio p o se e un e stre ch o m a rg e n te ra ­
con m últip le s fá rm a c o s en lo s p acientes péutico. La p re se n cia de intoxicación se
con tra storn o bipolar, lo que a u m e n ta el relaciona con la co n centración p lasm ática
rie sg o de p ad e ce r efectos a d v e rso s [33. 34). de litio. S in e m b a rg o hay p acientes con lite-
C o n a n tip sicó tico s hay un m a y o r rie sg o de m ia s en va lo re s tóxicos que no d e sa rro lla n
neurotoxicidad. L o s n e uro lé pticos podrían sín to m a s y viceve rsa [39. 4.01. P o r lo tanto
prevenir la s n á u s e a s y vóm itos, pudiendo no se puede e sta b le c e r el d ia gn ó stico só lo
s e r é sto s lo s p rim e ro s sín to m a s y s ig n o s b a sa d o en la litemia. el p rin cipal indicador
de la intoxicación p o r litio. C o n el u s o de e s la clínica (41).
clozapina hay un m a y o r rie sg o de a g ra n u - La intoxicación puede s e r a gu d a (sob re in-
locitosis. co n vu lsio n e s, sín d ro m e n e uro lé p- ge stal o crónica Ip o r interacciones, falta de
tico m a lig n o y ce to a cid o sis diabética. La control terapéutico).
a so c ia c ió n con an tid ep re sivos, e sp e c ia l­ L o s sín to m a s iniciales s o n ga stro in te sti­
m ente la flouxetina. produce u n a u m e n to n a le s (n á usea s, vóm itos, diarrea! y ne uro -
de la litem ia y rie sg o de intoxicación. lógicos. L a grave dad de la intoxicación
Los a n tiin fla m a to rio s no e s te ro id e o s depende de la afectación del S N C . sie n d o
a u m e n ta n el rie sg o de toxicidad del litio éste p articu larm e nte se n sib le a la toxicidad
cu a n d o s o n a d m in istra d o s conjuntam ente p o r litio. C o n lite m ia s de 1.5m Eq/l se
1351 p o r d ism in u ir el clea ra n ce de litio, pero observa: d esorientación, disartria. s o m n o ­
no se ha visto esta alteración con el u so de lencia. s ín t o m a s e xtrapiram id ales; rigidez,
aspirina. p a r k in s o n is m o y d isto n ía s. A p artir de
La a d m in istra ció n de lo s diu réticos tiazí- 2 m E q/ l de litem ia o c u rre n a lte ra c io n e s
d ic o s a u m e n ta la re a b so rció n de litio en el ce re b e lo sa s: disartria. n ista gm o . ataxia;
túbulo proxim al. in cre m en ta n d o s u c o n c e n ­ c o n v u ls io n e s , hiperreflexia. hipertonía,
tración plasm ática. En ca m b io lo s diuréti­ inestabilidad autonóm ica, pérdida de c o n ­
c o s de a sa no c a u sa n a lte ra c io n e s en su ciencia. com a. L a s le sio n e s n e u ro ló g ic a s
co n ce n tració n al no m od ifica r lo s m e c a n is ­ s o n potencialm ente irreversibles. S e han
m o s de elim in a ción 136]. L o s a h o rra d o re s o b se rva d o c a s o s de deterioro irreversible
de potasio in cre m en ta n levem ente la reten­ tra s la intoxicación con litio, c o m o altera ­

50
 H Bertera. L Pérez Mi(tán • Estabilizadores de( estado de áiimo. Parte I. Ütio

c io n e s en la m e m o ria reciente y trastorno niendo b u e n o s re su lta d o s [53. 54].

d e l m o vim ie n to [42], A s im is m o se han
in fo rm a d o c u a d ro s de deterioro cognitivo, Depresión bipolar
m ay o r lentitud en la velocidad de ejecución El litio e s el tratam iento de p rim e ra línea
143], b ra d ip siq u ia , d e s p e r so n a liz a c ió n y para la d ep re sión b ip olar (55). En lo s e n s a ­
falta de espontaneidad. y o s clín ico s co n tro la d o s con p lacebo se
L o s sín to m a s ca rd io ló gico s incluyen s ín ­ registra que un 7 9 % de lo s pacientes re sp o n ­
cope. c a m b io s en la ond a T. L o s sín to m a s dió al tratam iento (56. 57. 58. 59. 60. 61. 62].
re n a le s co n siste n en poliuria, polidipsia, A u n q u e n in gu n o de e sto s trabajos p ose e
insu ficien cia renal. P o r últim o s e han d e s- alto g ra d o de evidencia.
cripto c a s o s de m iopatía, neuropatía perifé­
rica. hipoterm ia hiperterm ia. Intento de suicidio
S e debe s u sp e n d e r o d ism in u ir el litio E l intento de su ic id io tiene u na prevalen-
inm ediatam ente cuando se so sp e c h a intoxi­ cia entre el 25 y 5 0 % en lo s p acientes con
cación. sin e s p e ra r a l re su lta d o de la lite- tra sto rn o bipolar. D istin to s e stu d io s p o stu ­
mia. N o existe antídoto específico. E l trata­ lan que el litio p o se e un efecto protector de
m iento e s de sosté n. En intoxicación a gu d a su icid io (63. 64. 65]. pero e sto s e n sa y o s tie­
se puede realizar lavado g á stric o si no nen s e s g o s m etod ológico s. A d e m á s se rían
tra n sc u rrie ro n m á s de 4 h o ra s de la in g e s ­ n e c e sa rio s e stu d io s p rosp ectivo s a gran
ta. La h e m o d iá lisis continúa sie n d o el tra­ e sca la para tener influencia en la s indica­
tam iento de elección en la intoxicación c io n e s te rap é u tica s 1 6 6 ].

grave para re m over ráp id am e n te el ion del

cuerpo. Mantenim iento
D a d o que el paciente con tra sto rn o b ip o­
Indicaciones lar va a p ad e ce r la e nfe rm e dad a lo largo de
Manía aguda toda s u vida, e s c ru cia l el tratam iento de
La utilización de litio en el tratam iento de m an te nim ien to y la profilaxis de un a recaí­
la m anía a gu d a resulta m á s eficaz que el da. P ara dicho efecto el litio e s u no de los
placebo [44. 45. 46. 47. 48] y a n tip sicó tico s fá rm a c o s m á s estudiado, sie n d o eficaz en
atípleos (49. 50]; objetivándose una m ejoría la reducción de la d u ración de la alteración
clínica en el 70 y 8 0 % de lo s pacientes. En del e sta do de á n im o y d ism in u c ió n de la
lo s p acientes que p re se n tan sintom ato logía frecuencia de recaídas. La eficacia del litio
psicótica durante el episod io m an ía co se d ism in u ye en lo s e p iso d io s m ixtos y cicla-
evidencia buena re sp u e sta a l litio. E n un d o re s rápidos. N o s e ha d e m o stra d o que
estud io doble ciego s e ha visto que la c o m ­ d ism in u ya la eficacia en tra ta m ie n to s a
binación de h a lo p e rid o ly litio e s m á s eficaz la rgo plazo. E l inicio te m p ran o de la a d m i­
que la m on ote ra pia con litio (51). E n lo s n istración de litio en el tratam iento e s pre-
e p iso d io s de m a n ía m ixta el litio baja s u efi­ dictivo de una buena re sp u e sta y m ejor
cacia. esto m is m o ocurre en el ciclado rá p i­ evolución de la e nfe rm e dad (67).
do y e l a b u s o de s u st a n c ia s [52). U n a de la s
lim ita cion e s de la eficiencia del litio e s su Agresividad
latencia de acción [1(] a 14 días], se han En lo s ú ltim o s a ñ o s se ha estu d iad o en
hecho e stu d io s p re lim in a re s que evalúan v a rio s e n sa y o s el efecto del litio en el c o n ­
una a d m in istra ció n rápida de litio obte­ trol de la agre sivid ad e im pulsividad. E l litio

51
EUITOKIA!, SClklNS
LM Zkher • MC Brío // Tritado de Pskoiatnacoio^a i Neurociencia. Voünen III. Tristcrnos del estado de áMmo: bipolaridad. Trastornos psiqMtrkos j co^nMIvos e i ü epilepsia

ha sid o eficaz en c u a d ro s de c o m p o rta ­ válvula tricú sp id e hacia el ventrículo d e re ­

m iento a g re sivo en p acie n tes sin trastorno cho e h ipo plasia ve n tricu la r derecha. En la
bipolar en e stu d io s clínicos controlad os con población g e n e ra l esta en fe rm e dad e s m uy
placebo [6 8 ], En n iñ o s con retraso m en ta l se infrecuente, o c u rre con un índice de 1:

vio u n a d ism in u c ió n de la frecuencia de 20.0000 recién n a cid o s vivos y con la a d m i­

e p iso d io s a g re siv o s tanto en e stu d io s clín i­ nistración de litio s e o b se rvó un a prevalen-
c o s doble ciego c o n tro la d o s con placebo cia de 1:1.000 10.1%) a 1:2.000 [0.05%] n a ci­
co m o en e stu d io s de revisión retrospectiva d o s vivos. P o r lo tanto, en la e xp osición p re ­
de h isto ria s clín ica s 169], Trab ajos re aliza­ natal al litio hay un a u m e n to del rie sg o
d o s con p risio n e ro s violentos, sin retraso relativo para la a n o m a lía de Eb stein en
m enta l ni tra sto rn o bipolar, d e m o stra ro n relación a la pob lación general, pero el
un a reducción de la agresividad. rie sg o a b so lu to s ig u e sie n d o bajo. A lg u n o s
e stu d io s identificaron que la e xposición al
Grupo de pacientes especíales litio en lo s ú ltim o s m e s e s de gestación
N iñ o s y adole scen te s puede p rovocar en el recién nacido hipoto-
En un e stud io doble ciego con litio y pla­ nía. d ism in u c ió n del reflejo de succión, cia ­
cebo en a d o le sce n te s con tra storn o bipolar nosis. b radicardia y arritm ias.
y c u a d ro s se c u n d a rio s de a b u s o de s u s t a n ­ En el e m b a ra zo s e produce un a u m e n to
cias. se o b se rvó u na d ism in u c ió n sig n ifica ­ en la excreción renal de litio c o m o c o n se ­
tiva de lo s sín to m a s en q u ie n e s recibieron cu e n cia de un in cre m en to en el filtrado g lo ­
litio en relación al placebo (701. En general, m eru lar. lo que hace n e c e sa rio a u m e n ta r
se re q u ie re n d o s is p ro p o rc io n a lm e n te la d o s is para m an te n e r la concentración
m a yo re s que en el adulto, porque hay p la sm á tica de litio. Está co n tra in d icad o
m a y o r filtración glom erular. S e ob se rva durante la lactancia debido a que el litio se
un a m a yo r incidencia de efectos a d v e rso s excreta en la leche m ate rn a en g ra n p ro ­
a so cia d a a la edad m e n o r de lo s p acientes porción p udiendo g e n e ra r en el niño cia n o ­
1711. A d e m á s, lo s efectos cogn itivos a ú n no sis. hipotonía. hipoterm ia, letargo y c a m ­
han sid o bien evaluados. E l litio puede bio s en la onda T.
d e p o sita rse en el hueso, d ism in u ye n d o su
fo rm a ció n y debilitándolo. A n ciano s
S e puede o b se rv a r un a u m e n to en la inci­
Em barazo y lactancia dencia de efectos a d v e rso s en p acie ntes de
S e debe e valu ar cu id a d o sa m e n te el rie s- edad avanzada. A s im is m o la p re se ncia de
go -b e n e ficio de la a d m in istra ció n de litio o tra s e n fe rm e d a d e s m é d ic a s puede d is m i­
durante el em barazo. H ay a u to re s que p o s ­ n u ir la eficacia del litio en e sto s pacientes.
tulan que el grad o de teratogenicidad del La d ism in u c ió n de la m a s a m u scu la r, del
litio no e s tal c o m o se co n sid e ra b a a ñ o s v o lu m e n extrace lu lar y del filtrado g lo m e ­
atrás. En e stu d io s que e valúan la e xp o si­ ru la r puede in cre m en ta r la litemia. p o r lo
ción al litio en el p rim e r trim e stre del tanto se debe d ism in u ir la d osis. A d e m á s
e m b a ra zo s e identificó un m ay o r rie sg o de se debe tener m a y o r cuidado con la s inter­
p ad e ce r m a lfo rm a c io n e s c a rd io v a sc u la re s a ccio n e s farm acológicas, ya que e s frecuen­
co m o la a n o m a lía congénita de Ebstein. te la polifarm acia en pacientes ancianos.
caracterizada por un d e sp la za m ie n to de la

52
 H Bertera. L Pérez MíUán • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte I. Litio

Referencias bibliográficas
1. Cade JF: Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 36:3¿9-352. 1949.
2. Berridge MJ, Dow nes CP, Hanley RR; Neural and developmental action of lithium: a unifying
hypothesis. Cell 59:411-419, 1989.
3. Drevets WC, Price JL. Sim p son JR Jr, et al: Sub genual prefronlal cortex abnorm alities in mood
disordes. Nature 38:824-827. 1997.
4. KetterTA, George MS. Kim brell TA. et al: Neuroanatom ical m odels and brain im aging studies in
bipolar disorder, in Biological M o de ls and Their Clinical Application. Edited by Young JT, Joffe RT.
New York. Marcel Dekker. pp 179-217. 1997.
5. Manji HK, Etcheberrigeray R, Chen G. et al: Lithium decreases m em brane-associated protein
kinase C in hippocampus: selectivity for the alpha isozyme. J Neurochem 61:2303-2310, 1993.
6 . Rajkowska G, M iguel-H idalgo JJ, Wei J, et al: Morphom etric evidente for neuronal and glial pre-
frontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry 45:1085-1098, 1999.
7. Finley P, W arner M. Peabody C: Clinical relevance of drug interactions with lithium. Clin
Pharm acokinet 29:172-191, 1995.
8 . Kilts CD: In vivo imaging of the pharm acodynam ics and pharm acokinetics of lithium. J Clin
Psychiatry 61:41-46, 2000.
9. Stoll AL. Locke CA, Vuckovic A. et al: Lithium -associated cognitive and functional déficits redu-
ced by a switch to divalproex sodium : a case series. J Clin Psychiatry 57:356-359, 1996.
10. Gelenberg A J; Jefferson J W: Lithium tremor The Journal of clinical psychiatry 56(71:283-7, 1995.
11. Jefferson J W: Lithium trem or and caffeine intake: two ca se s of drinking le ss and shaking more.
J Clin Psychiatry 49:72-73, 1988.
12. Donaldson IM, C uningham J: Persisting neurologic séquela of lithium carbonate therapy. Arch
N eurol 40:747-751, 1983.
13. Kirov G, Tredget J, Rhys J. Owen M, La za ru s J: A cross-sectional and prospective study of
thyroid disorders in lithium-treated patients. J Affect Disord 87:313-317, 2005.
14. Bocchetta A. M o ssa P, Veluzzi F. Mariotti S, Del Zom po M. Loviselli A: Ten year follow up of
thyroid function in lithium patients. J Clin Psycopharm acol 21(61:594-598. 2001.
15. Bocchetta A. Cocco F. Velluzi F, Del Zom po M, Meriotti S. Loiselli A. Fifteen year follow up of
thyroid function in lithium patients. J Endocrinol Invest 30:363-366, 2007.
16. Caykoylü A. Capoglu I. Ünúvar N, Erdem F, Cetinkara R: Thyroid abnorm alities in litiumtreated
patients with bipolar affective d isorder The J Int Med R e s 30(11:80-84, 2002.
17. Valle J. Ayuso-Gutierrez J, Abril A. Ayuso -M ate o s J: Evaluation of thyroid function in lithium
naive bipolar patients. Eur Psychiatry 14:341-5, 1999.
18. Bocchetta A. M o ssa P, Velluzi F, et al.: Ten-year follow up of thyroid function in lithium patients.
J Clin Phsychopharm acol 21:594-598, 2001.
19. B auer M. W hydrow P, W inokur A: Rapid cycling bipolar affective disorder I. Association with
grade I hypothyroidism. Arch Gen Psychiatry 7 [51:427-430. 1990.
20. Stancer HC, Persad E: Treatment of intractable rapid cycling maniac depressive disorder with
levothyroxine: clinical observations. Arch Gen Psychiatry 39:311-312, 1982.
21. Aizem berg D.Sigler M, Zem ishlani Z, et al: Lithium and male sexual function in affective
patients. Clin N europharm acol 19:515-519, 1996.
22. Bendz H, Aurell M: Drug-induced diabetes insipidus: incidence, prevention and management.

53
EDITORIAL SCIENS
LH Tteher • HC 6ri6 II Traudo de I*slc0laimac0(09ia y Neuroctencca. Votumen II . TrasMnos del ettado de «mido, bipolaridad. Trastornos psiqoiátncos i cognülvos eo ta epilepsia

D r u g S a f 21:449-456, 1999.
23. Gitlin M : Lith iu m and the kidney: an u pdated review. D r u g S a f 20:231-243. 1999.
24. A m e ric a n Psych iatric A sso c ia tio n : P ra ctice gu ideline for the treatm ent of p atie n ts with bipolar
d iso rd e r (revisión). A m J P sych iatry 159 (suppl):1-50, 2002.
25. Fenves A Z, E m m e t M, W hite M G : Lithiu m intoxication a sso c ia te d with a c u le ren al failure. S o u th
M e d J 77:1472-1474. 1984.
26. K a lln e r G. Pe tterson U: Renal, thyroid a n d parathyroid function d u rin g lithium treatm ent: la b o -
ratory te sts in 207 people treated for 1-30 years. Acta P sy c h ia tr S c a n d 91:48-51, 1995
27. H e tm a r 0: The im p a c t of lo n g -te rm lithiu m treatm ent on ren al function and structure. Acta
P sy c h ia tr S c a n d S u p p l 345:85-89. 1988.
28. M itch e ll JE. M a c ke n z ie T B: C ard ia c e fíects on lithium therapy in m a n : a review. J C lin Psychiatry
43:47-51. 1982.
29. D u m ovic P. B o rr o w s GD. C h a m b e rla in K. et al: Effect of therapeutic d o s a g e of lithiu m on the
heart. B r J C lin P h a r m a c o l 9:599-604, 1980.
30. M a rtin CA, P ia sc ik M T: F irst-d e g re e A -V block in p atie n ts on lithium carbonate. C a n J
P sy ch iatry 30:114-116. 1985.
31. S te c k le r TL: L ith iu m - and c a rb a m a z e p in e -a sso c ia te d s in u s node dysfunction: n in e -y e a r expe-
rience in a psychiatric hospital. J C lin P sy c h o p h a rm a c o l 14:336-339. 1994.
32. Tilkian AG. S c h ro e d e r JS. K a o JJ. et al: The c a rd io v a sc u la r e fíe c ts o í lithium in m an : a review
of the literature. A m J M e d 61:665-670, 1976.
33. F reem an M P . S to ll A L: M o o d sta b iliz e rs in com b in ation : a review o í safety a n d efficacy. A m J
P sy ch iatry 155:12-21, 1998.
34. Lenox R H . M c N a m a r a R K , W atte rson JM , et al: M yristoylated a la n in e -ric h C k in a se su b stra te
(M A R C K S ): a m o le c u la r target for the therapeutic action of m o od sta b iliz e rs in the b ra in ? J Clin
P sy ch iatry 57 [suppl 131:23-31. 1996.
35. J o h n so n AG. S e id e rm a n P. D ay RO : A d v e rse d ru g interaction s with n o n ste ro id al a n ti-in fla m -
m a to ry d r u g s (N S A ID s): recognition, m a n a g e m e n t a n d avoidance. D ru g S a f 8:99-127, 1993
36. Finley P, W a rn e r M, P e ab o d y C: C lin ic a l relevance of d ru g interaction s with lithium . Clin
P h a rm a c o k in e t 29:172-191, 1995.
37. D a sG u p ta K, Jefferson JW, K o b a k KA. et al: The effect of e n a la p ril on s e r u m lithiu m levels in
h ealth y m en. J C lin P sych iatry 53[11]:398-400. 1992.
38. Finley P R , O 'B rie n JG, C o le m a n RW : Lithium a n d a n g io te n sin -c o v e rin g en zym e inhibitors: eva-
luation of a potential interaction. J C lin P sy c h o p h a rm a c o l 16(11:68-71, 1996.
39. S p e ir s J. H irs c h S R : Severe lithium toxicity with “n o r m a l" s e r u m con ce ntratio ns. B r M e d J 1
(61161:815-816. 1978.
40. Kondziela J R : E xtre m e lithium intoxication w ithout severe sy m p to m s. H o sp C o m m u n ity
P sych iatry 35: 727-728. 1984.
41. S a d o sty AT, G role au GA, A tc h e rso n M M : The u se of lithiu m le vels in the e m e rge n c y departm ent.
J E m e r g M e d 17:887-891, 1999.
42. D o n a ld so n IM . C u n in g h a m J: P e rsistin g n e u ro lo gic sé q u e la of lithiu m carb o n a te therapy. Arch
N e u ro l 40:747-751, 1983.
43. S to ll A L. Lo ck e CA. Vuckovic A, et al: L ith iu m -a sso c ia te d cognitive a n d fun ction al déficits redu-
ced by a sw itch to divalproex so d iu m : a c a s e se rie s. J C lin P sy ch iatry 57:356-359, 1996.
44. B o w d e n CL. B r u g g e r A M . S w a n n A C , et al: Efficacy of divalproex vs. lithium and p lac e b o in the

54
 H Bertera, L Pérez MiUán • Estabiüzadwes del estado de ánimo. Parte I. Ütio

tre a tm e n to f acute m ania. J A M A 271;918-924, 199i.

45. G oodw in FK. M u rp h y DL. B u n n y W F: Lith iu m carb o n a te treatm ent in d e p re ssio n a n d nnania: a
lo n gitu d in a l d o u b le-blin d study. A rc h G en P sych iatry 21:486-496. 1969.
46. M a g g s R: Treatnnent of nnanic illn e s s with lithium carbonate. B r J P sy ch iatry 109:56-65, 1963.
47. S c h o u M. J u e l-N ie ls o n N, S tro m g re n E: The treatm ent o í m a n ic p sy c h o s e s by a d m in istra tio n of
lithium sa lts. J N e u ro l N e u ro su rg P sych iatry 17:250-260, 1954.
48. S to k e s P E . S h a m o ia n CA. S to ll P M , et al: Efficacy of lithiu m a s acute treatm ent of m a n ic
de p re ssiv e illn e ss. Lan ce t 1:1319-1325, 1971.
49vG oodw in FK, Z is A P : Lithiu m in the treatm ent of m a n ia : c o m p a r is o n s with neuroleptics. Arch
G en P sy ch iatry 36:840-844. 1979.
50. T ak a h ash i R. S a k u m a A. Itoh K. et al: C o m p a r iso n of efficacy of lithium carb o n a te a n d c h lo r-
p ro m aze pin e in m a n ia : report of collaborative stu dy grou p on treatm ent of m a n ia in Japan. A rch Gen
P sy ch iatry 32:1310-1318, 1975.
51. G a rfin ke l PE. S ta n c e r H C. P e rsa d E: A c o m p a riso n of haloperidol, lithium carb o n a te and their
com b in ation in the treatm ent of m ania. J Affect D iso rd 2:279-288. 1980.
52. D u n n e r D L. Fieve R R : C lin ic a l fac to rs in lithium p ro p h y la xisfailu re . A rc h Gen P sy ch iatry 30:229-
233. 1974.
53. Lynn EJ. Satloff A. T in lin g D C : M a n ia and the u se of lithium : a three-year study. A m J Psychiatry
127:96-100, 1971.
54. K e c k P E Jr, S tra k o w sk i S M , H a w k in s J M . et al: A pilot stu dy of rapid lithium a d m in istra tio n in
the treatm ent of acute m ania. B ip o la r D iso rd e rs 3:68-72, 2001.
55. C o m p to n MT, N e m e ro ff C B : The treatm ent of b ip olar d e pre ssion . J C lin P sych iatry 61
(suppll:57-67. 2000.
56. Fieve R R . P la tm a n S R . Plu tch ik R R : The u se of lithium in affective d iso rd ers. I: acu te e n d o g e -
n o u s d e p re ssio n . A m J P sych iatry 125:79-83. 1968.
57. G oodw in FK. M u rp h y D L ,D u n n e r DL. et al: Lithiu m re sp o n se in u n ip o la r v e r s u s b ip o la r d e p r e s­
sion: A m J P sy ch iatry 129:44-47. 1972.
58. G re e n sp a n K. S c h ild k ra u t JJ, G ordon EK. et al: C a te c h o la m in e m e ta b o lism in affective d is o r ­
ders, III: M H P G and other c a te c h o la m in e m e ta b o lite s in patient treated w ith lithiu m carbonate. J
P sy c h ia tr R e s 7:171-182. 1970.
59. N o y e s R Jr. D e m p s e y G M , B lu m A, et al: Lithiu m treatm ent of de pre ssion . C o m p r Psychiatry
15:187-193, 1974.
60. B a ró n M . G e rso n E S, R u d y V, et al: Lithiu m carb o n a te re sp o n se in d e p re ssio n : prediction by u n i­
p o la r/b ip o la r illn ess, a ve rage -e v o k e d respon se . c a te c h o l-O -m e th y l tra n sfe rase . and fam ily history.
A rc h Gen P sy ch iatry 32:1107-1111. 1975.
61. M e n d e ls J: Lithiu m in the treatm ent of de pressive states, in Lith iu m R e se a rc h a n d Therapy.
Edited by J o h n so n FN . N e w York. A c a d e m ic P re ss. 1975. pp 43-62.
62. D on n e lly EF, G oodw in FK, W a ld m a n IN. et al: Prediction of a n tid e p re ssa n t r e s p o n s e s to lithium .
A m J P sych iatry 135:552-556, 1978.
63. S c h o u M : The effect of prophylactic lithium treatm ent on m ortality a n d su icidalb eh avio r: a
review for clin ician s. J Affect D iso rd 50:253-259. 1998.
64. Tondo L, J a m is o n K R . B a ld e ss a r in i RJ: Effect of lithium m a in te n a n c e on su ic id a l behavior in
m a jo r m o od diso rd e rs. A n n N Y A cad S c i 836:339-351, 1997.
65. Tondo L. H en ne n J. B a ld e ss a r in i RJ: Lo w e r su icide risk with lo n g -te rm lithium treatm ent in

55
EL^rrORIAL SCIKNS
LM Zieher • MC Brió II Tr«udo de fsíc0iaimac0l 09ía ir Neurociencia. Votumen II I Trasiotnos del e ^ o de áníiDo: bipolartdad. Trastornos púqaütricos jr cognülvos en (a epilepsia

m ajor affective iUness; a m eta-analysis. Acta P sychiatr Sca n d 10i:163-172, 2001.

66. Gelenberg AJ: Can lithium help to prevent su icid e ? (editorial) Acta Psychiatr Scand 10¿:161, 2001.
67. Franchini L. Zanardi R. Sm e ra ld i E. et al; Early o n s e l of lithium prophylaxis a s a predictor oí
good lon g-term outcom e. E u r Arch P sychiatry Clin N e u ro sci 2¿9:227-230, 1999.
68 . W o rra ll EP. M oody JP. N aylor 6 J: Lithium in n o n -m a n ic -d e p re ssiv e s antiaggre ssive effect and
red blood cell lithium valúes. B r J Psychiatry 126 :4 6¿-¿68 , 1975.
69. L u c h in s DJ. Dojka D: Lithium and p ropranolol in a g g re ssio n and se lf-injurio u s b e h a v io rin the
m entally retarded. P syc h o p h a rm a co l B u ll 25:372-375. 1989.
70. Geller B. C oo p e r TB. S u n K. et al; D ouble-blind and placebo-controlled study of lithium for ado-
lescent b ipolar d iso rd e rsw ith se con d a ry su b sta n ce dependency. J A m Acad Child A d o le sc Psychiatry
37:171-178, 1998.
71. C a m p b e ll M, Silva RR, K afantaris V. el al; Predictors of side effects associated with lithium
adm inistration in children. P syc h o p h a rm a co l B u ll 27:373-380. 1991.

56
Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II.
Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del
trastorno bipolar

Héctor Bertera, Natalia Fantacone, Carolina Kralj

C u a n d o el litio hace irru p ción en el a b o r­ fá rm a c o s so n eficaces en el tratam iento de

daje terapéutico de lo s tra sto rn o s b ip ola­ la m anía, pero no su e le n m ejorar s u s t a n ­
res. y se co n firm a n s u s p rop ie da de s anti- cialm ente la depresión, o a la inve rsa [la
m ania ca s, antidepresivas, y s u capacidad lam otrigin a parece eficaz en la d ep resión
para prevenir re curre ncia s, s e utilizaron b ip olar y tendría rie sg o m uy bajo de inducir
d iv e rso s té rm in o s para definir la s caracte ­ m anía, pero s u s p rop ie d a d e s a n tim a n ía ca s
rística s d istintivas de s u s acciones, d e n o ­ parecen m á s lim itadas). P o r otra parte si
m in á n d o se lo "e sta b iliza d o r del á n im o ", o bien a lg u n o s co m p a rte n a lg u n o s sitio s de
"e utim izante", o "e sta b iliza d o r del h u m o r", acción, el m e c a n ism o íntim o p or el cual
"a n tirre cu rre n cia l". u o tra s d e n o m in a c io ­ a lcan zan s u s efectos a ú n no ha sid o d ilu ci­
nes. A l p ro g re sa r el e stud io de lo s efectos dado. y aparentem ente, d a d a s cie rtas dife­
de o tra s d ro g a s en lo s tra sto rn o s afectivos, re n cia s (m u cha s, cualitativas) en cu anto a
e irse develando la s p rop ie d a d e s de v a rio s la eficacia, su g ie re n que podrían a ctu a r de
fá rm a c o s utilizad os h a sta e se m om en to m an e ra distinta, y no tener un so lo "m e c a ­
co m o an ticonvulsivantes, el u so del té rm i­ n ism o de e sta b iliza ció n d e l á n im o " en
no exigía [y exige) u na d em a rca ció n c o n ­ c o m ú n [Tabla 1) [1]. Hoy día s a b e m o s que
ceptual a ún no lograda. P ara a lg u n o s a u to ­ lo s a n tico n vu lsiva n te s se han g a n a d o un
re s el concepto de g ru p o incluye a a q u e lla s lu g a r de jerarquía en el a rs e n a l terapéutico
d ro g a s que con efectos preventivos de la disp onible para el abordaje de lo s tra sto r­
aparición de cu a lq u iera de la s fa se s del n o s bipolares: cerca del 25 al 3 5 % de los
tra sto rn o bipolar, sin g e n e ra r o p rom over p acientes m a n ía c o s que no a lca n za n la
m ay o r rie sg o de inducción o de a g ra v a ­ re m isió n de la sin tom a to log ía a g u d a con el
m iento del polo opuesto. P ara otros, d eb e ­ litio, y un 2 5 % a 5 0 % de lo s que lo d e sc o n ­
rían in clu irse só lo a a q u e llo s a ge n te s que tinúan p o r s u s efectos a d v e rso s [2 ). se
actúan so b re a m b o s p o lo s de la patología, benefician significativam ente de la eficacia
tanto en la fase a g u d a c o m o en el m an te n i­ de lo s antiepilépticos c o m o estabilizadores.
m iento profiláctico. S in e m bargo, a lg u n o s

57
EDITORIAL SCILVS
LM fieher • HC 6ri6 // Tritado de Pskoiacmacoio^a i Neuroctencia. Votomefl IIL Tristoinos del euado de m m : bipoUrídad. Trastornos psiqwitriois j co^nitivos ea la epilepsia

TABLA
Trastornos bipolares Mecanismos de aoión de (b^)gas usadas en prevención de recurrendas
Acción LTG CBZ VPA TPM Li
Bloqueo de canales de Na
Antiglutamatérgico IN M D A I (NMOA) IN M D A I (AMPA/k)
Gabaérgico
Neuroprolector
Bloqueo del desarrollo de kindling
Bloqueo completo de convulsiones por kindling
Tolerancia contingente NA
Tolerancia cruzada con VPA NA NA
Monoaminérgico
Señalización intracelular
Eficacia en manía
Eficacia en depresión

Modificado de Ketler TA. Husseini MK. Post RM. 2003.

Ácido valproico nado e stru c tu ra lm e n te al ácido g a m m a -

(C arolina Kralj. H é ctor Bertera] a m in o b utírico (GABA]. m olé cu la que parti­
Introducción ciparía en la eficacia del fá rm a co c o m o
E l ácido valproico [AV] e s sintetizado en el anticom icial. a s u vez. p re se n tan d o s im ili­
añ o 1882 p or B u rton [3] en E sta d o s U n id o s tu d e s con o tro s á c id o s g r a s o s e ndó ge nos.

sie n d o en a q u é l nnonnento utilizado, debido C o n el c o rre r de lo s años, dicha m olé cula

a s u s p rop ie d a d e s in trínse cas, c o m o d iso l­ fue a d o p ta n d o d is t in t a s fo rm u la c io n e s
ve nte o rg á n ic o . En 1963 en F ran cia. e n c o n t rá n d o s e a c tu a lm e n te d isp o n ib le
M e u n ie r [A] d e sc u b rirá la s p ro p ie d a d e s com o: ácido valproico. valproato de sodio,
antiepilépticas de dicha m olécula, la c u a l divalproato de sod io y valproato de m a g n e ­
c o m e n za rá a utilizarse c o m o anticonvulsivo sio. La m á s c o m ú n m e n te utilizada e s el
en d icho p aís cuatro a ñ o s m á s tarde, in se r­ divalproato de so d io la c u a l p resenta una

tá n d o se recién al m erca d o e sta d o u n id e n se cap a entérica que contiene tanto p a rtícu la s

en 1978. Ya por 1966 L a m b e rt publicaba su
FISURA 1_____________________________________________________
p rim e r e stud io de investigación p re se n ta n ­
Estructura del ácido valproico
do al ion valproato c o m o p rim e r estabiliza­
d o r alternativo del estado de ánim o. En
1995 el ácido valproico e s aprob a do c o m o
p rim e r tratam iento para el episod io m a n ía ­
co. co n tin u a n d o de esta form a y h asta el
presente, la p rop a ga ción de s u u so c o m o
e sta b iliza d or del á n im o en la m ayoría de
lo s p aíses.
E l ácido valproico (ácido 2-prop ilpe n ta-
noico] e s un ácido g r a s o carboxílico de
cad en a ram ificada co n fo rm a d o por ocho
á to m o s de carbono. S e encu e n tra re la cio­

58
 K Beftera. N Fantacone, C Kfa^ • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipotai

de ácido valproico c o m o de valproato de fa rm a co ló g ic a m e n te eficaz en la m anía.

so d io en p ro p o rcio n e s equivalentes y d a d a s
su p rop ie d a d e s fa rm a co cin é tica s (ver far- 2 - A c c io n e s so b re n e u ro tra n sm iso re s
m acocinética) otorgarían cie rtas ventajas al La e stim u la c ió n de la s a c c io n e s del neu-
paciente p rin cipalm e nte en relación a la ro tra n s m is o r G A B A a nivel ce re b ra l e s una
p re se n cia de efectos a d v e rso s g a stro in te s­ de la s hip ó te sis m á s d e s a rro lla d a s so b re el
tin ale s [5. 61. m e c a n ism o de acción del valproato. D ich o
refuerzo s e ejercería con c o n ce n tra c io n e s
Mecanismo de acción a lta s de valproato. y a ú n se igno ra el área
Tanto para el ácido valproico co m o para directa de a cció n q ue p rovocaría d icho
lo s otros fá rm a c o s a n tico m icia le s d e sc rip - refuerzo. S e ha e stu d ia d o que el AV a u m e n ­
tos, s e d e sco n o c e el m e c a n ism o de acción ta la liberación de G A BA. con un a acción
exacto. L a s d istin tas h ip ó te sis p la n te a d a s potenciadora de s u sín te sis, al e stim u la r a
h asta el m o m e n to para explicar lo s diver­ la enzim a d e sc a rb o x ila sa del ácido g lu tá -
s o s m e c a n is m o s de acción de la m olé cu la m ico [enzim a re sp o n sa b le de su síntesis). A
en cuestión, no lo gra n p re c isa r si la s m is ­ su vez. d ism in u y e la recaptación de G A B A y
m a s hacen referencia e specífica al efecto d is m in u y e su m e t a b o lism o (inh ibe de
anticom icial, e sta b iliza d or del h um or, anti- m an e ra reversible a la s e n z im a s e n c a rg a ­
m ig ra ñ o so . a lo s efectos se c u n d a rio s del d a s de su d egradació n : la G A B A -t ra n s a m i-
fárm aco, o a l conjunto de to d o s lo s m e n ­ n a sa y la se m ia ld e h id o su c c ín ic o d e sh id ro -
cionados. g e n a sa ] increm entando, de esta m anera,
1. A c c io n e s so b re lo s c a n a le s ión ico s lo s niveles del n e u ro tra n s m is o r en el S N C
2. A c c io n e s so b re n e u ro tra n sm iso re s [las c o n ce n tra c io n e s de G A B A a u m e n taría n
3. Efe cto s ne uroprotectores en m á s del 30% ). y a d e m á s, la a d m in istra ­
k. O tros efectos m o le cu la re s ción crónica (no de form a a gu d a l a u m e nta
5. Efe cto s antikindling la d ensid a d de lo s recep tores g a b a é rg ic o s
G A B A B en h ip o ca m p o [pero no en tá lam o ni
1- A c c io n e s so b re lo s c a n a le s ión ico s en el estriado! [71. efecto que se ría im p o r­
A ctu a lm e n te e n c o n tra m o s v a rio s plante­ tante en el efecto sedativo de la droga. N o
o s te ó rico s que intentan explicar el m e c a ­ m odifica la d e n sid a d de recep tores G A B A ^ .
n ism o de acción del ácido valproico. Una En a lg u n o s e stu d io s so b re e pilep sia y
h ip ó te sis que intenta explicar el efecto anti­ tra sto rn o b ip olar se han e nco ntra d o c o n ­
m an ía co y esta biliza d or del á n im o del va l­ ce n tra cio n e s d is m in u id a s de G A B A a nivel
proato e s la p osibilidad de que el m ism o central, lo cual explicaría la mejoría sintom á­
actúe evitando u na n e u ro tra n sm isió n exce­ tica ante la adm inistración del ácido valproico.
siva a travé s de la d ism in u c ió n del flujo P o r otra parte, el AV parecería re d ucir la
iónico p o r lo s c a n a le s de sod io-volta je ta sa de recam bio de d op am in a (se ha p la n ­
d e p e nd ie n te s (efecto m ayo r que el de la teado un efecto antipsicótico discreto!, y
carb am aze p ina. pero m e n o s potente que el d ism in u y e la s c o rrie n te s m e d ia d a s por
de la lam otrigina). D e esta m a n e ra c a m b ia ­ N M D A . c o m o parte de s u s efectos an tiglu -
ría la se n sib ilid a d de lo s m e n c io n a d o s tam atérgicos. E l AV tam bién e s cap az de
ca n a le s y la co n ce n tració n intracelula r de red ucir la s c o rrie n te s de calcio en la s n e u ­
so d io conllevaría u na m e n o r d e sc a rg a ne u - ro n a s aferentes p rim arias.
ro n a l excitatoria, sie n d o de esta m anera.

59
EUITORIAI, SClklNS
LM fielwr • MC 6ri6 // Tratado de Cskofaimacolo^ i NeutocieKia. StUmm IIL Trtstodws del estado <ie m m : bipolarídad. Trastornos FúQMtricos j cogiútivos ea ü epilepsia

3 -E fe c to s n e uroprotectores Tam bién en relación a la s m od ifica cion e s

Otra p rop uesta im plica la re gu lac ió n de en la exp re sió n ge n ó m ica s e cree que el
la s c a s c a d a s de tra n sd u cció n de se ña les, á c id o v a lp ro ic o inhib e la e x p re sió n de
v ía s de acción cu y a s sim ilitu d e s con a q u e ­ MARCKS (su stra to m e risto ila d o rico en
lla s del litio s e e n cue n tran actualm ente alanina]. una proteína que e s su stra to de la
sie n d o e stu d ia d as. E l AV inhibe a la proteí- proteína k in a sa C.
n a - k in a s a C (P K C ] en c o n c e n tr a c io n e s
terapéuticas, afectando la c a sca d a de efec­ 3 -O tro s efectos m o le c u la re s
to s de la se ña liza c ió n de la P K C (81. con E l AV tam bién ejerce o tra s a c c io n e s a
derivaciones, al igu a l que el litio, so b re el nivel m olecular. Entre ellas, su a d m in istra ­
siste m a de n e u ro tra n sm iso re s. excitabili­ ción continuada induce la re gulació n d e s ­
dad n e u ro n a l y exp re sió n génica. P o r otro cendente de la actividad de unión A D N -
lado, el valproato activa la vía de se ñ a liz a ­ Factor n u cle a r-k a p p a B ( N F - k B sig la en
ció n e x tra c e lu la r re g u la d a p or k in a s a s inglés), efecto vin cu la d o con la re gu lación
(prom oviendo el crecim ie nto y desarrollo), y d e sce n d e nte del A R N m para C O X -2 (Figura
la vía de la prote in kinasa a so cia d a a m icro- 2 ]. d ism in u y e n d o su transcripció n , y con la
túbulos. que e s una vía de se ña liza ció n afectación de o tro s g e n e s re g u la d o s p o r la
u sa d a por m u c h o s factores n eurotróficos N F-kB (10). E l N F - k B e s un re gu la d o r
e n d ó g e n o s . A s im is m o , a l a u m e n t a r de tra n sc rip c io n a l que juega un rol im p o rta n ­
m a n e ra significativa la exp re sió n de la p ro ­ te en la su pe rvive n cia celular. Entre la s
teína b cl - 2 (de efectos citoprotectores). en m o lé c u la s in d u c id a s p or esta proteína hay
el S N C . ejerce efectos ne uro pro te ctore s (9). n u m e r o s o s fa ctore s p ro -su p e rvive n c ia y
A l inhibir a la g lu c ó g e n o sin ta sa k in a sa que ejercen a c c io n e s p rote cto ra s so b re
3p (G S K - 3pl. que en e sta do activo im pide la c é lu la s so m e tid a s a estrés.
sín te sis de glucógeno , e s proapoptótica y Tam bién el valproato induce la re gulación
d ese sta b iliza el citoesqueleto (en situación d e sce n d e nte de la ca sc a d a del ácido a ra -
b a sa l s e e n cue n tra inhibida p or la vía de q uid ónico (AA] d urante la n e u ro tra n sm i-
prote ín as Wnt) ge n e ra m od ifica cion e s favo­ sión. Este efecto s e g e n e ra p o r a c c io n e s a
ra b le s en la plasticidad n e u ro n a l y estabili­ distin tos niveles. La actividad de la fosfoli-
za e stru c tu ra s del citoesqueleto. p asa A 2 citosólica lc FL A 2) puede d ism in u ir

FIGURA 2
Acciones del ácido valproico sobre el Factor nuclear-kappa B y su consecuente efecto de regulación descendente del
A R N m para COX-2

60
 K Beftera, N Faotacone, C Kra^ • btabiüzadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utiUdad en e l tratamieflto del trastorno bipolar

por inhibición de s u factor de tra n scrip ció n anim al, s e ob se rva u n a evolución partiendo
A P - 2 (ver F ig u ra s 2 y 3) p o r o tro s estabili­ de la falta a b so lu ta de re sp u e sta co n d u c -
zadores. c o m o el litio y la carb am aze p ina, o tual. co n tinu a ndo con la aparición de c o n ­
porque al inhibir el ácido valproico a la acil. v u lsio n e s provocadas, para fin alm e n te te r­
C a A sinte tasa [Aclsl, s e red uce la re in co r­ m in a r con c o n v u ls io n e s e sp o n tá n e a s.
poración del ácido araquidónico, y d is m in u ­ A p lica d o a lo s tra sto rn o s del á n im o se
ye el re cam bio del ácido a ra q u id ónico en la podrían e sta blece r se m e ja n za s, si s e s u p o ­
m em bra na . ne que lo s e p iso d io s afectivos in iciales s u e ­
S e ha prop u e sto que la capacidad de len p rod u cirse ante d e te rm in a d o s d e s e n ­
a lg u n o s e sta biliza d ores de in cre m e n ta r la ca d e n a n te s detectables. y que con p o ste ri­
e xp re sió n ce re b ra l del factor neurotrófico dad s e a dquiriría el ca rá cte r a u tó n o m o de
derivado de cerebro IB D N F I y del factor la s re cu rre n cia s. D ich o m od elo facilitaría la
antiapoptótico B cl-2 , podría s e r m ediada co m p re n sió n de la re currencia de lo s e pi­
p or la s a c c io n e s so b re el AA. so d io s afectivos en el tra sto rn o b ip olar
A lg u n o s e stu d io s indican que el ácido v a l­
A -E fe cto s antikindling proico [junto con la ca rb a m a ze p in a y la
E s interesante m encionar, p rin cip a lm e n ­ terapia electro convulsiva) inhibiría la s d e s ­
te a m od o de explicación teórica, el m odelo c a rg a s repetitivas en cultivos n euronales.
de k in d íin g o e ncendido, o rig in a rio del En ratas, el valproato inhibe tanto el d e sa rro ­
estud io de la epilepsia, y el p a ra le lism o llo del k in d íin g c o m o la s co n vu lsio n e s, a
pautado con lo s tra sto rn o s afectivos, p rin ­ diferencia de la fenitoina. de la c a rb a m a z e ­
cip alm e n te para explicar la re curre ncia en pina y p rob ablem ente de la lam otrigina.
lo s m ism o s. Este m od elo a n im a l experi­ que en m odelos anim ales no afecta el desarro­
m enta l llevado a cabo en ra tas s u rg e al llo de k in d íin g a u n q u e s í bloquea la s c o n ­
e s tu d ia r m e c a n is m o s de a p re n d iza je y vu lsio n e s. Sin e m bargo, el litio no c o m p a r­
m em oria. Ante la aplicación repetida de tiría esta acción, convirtiendo en c o n se ­
e s tím u lo s e lé ctricos en la a m íg d a la del cue n cia al k in d íin g en un m od elo teórico

FIGURA 3
Acciones del ácido valproico y de otros estabilizadores sobre la cascada del ácido araquidónico. También se observa la
disminución de la actividad y/o transcripción de C0X2. inhibiendo la formación de prostaglandinas (PGE2).
Litio
Carbamazepina
Ácido valproico

Ó1
EDITORIAL SCIENS
LH Zteher • H€ 8rió II Trttado de Pskofatmacolo^a | Neurociencta. Votmen III. Trastornos del estado de Mino; blpolarídad. Trastornos psiqMtricos t cogniilvos e i la epilepsia

insuficiente para explicar un m e c a n ism o de fracción unida d ism in u ye a m edida que la

acción unívoco para lo s e sta b iliza d ores del d roga a u m e n ta s u s co n ce n tra c io n e s p la s ­
á n im o en general. m áticas. E s de fu n d a m e n ta l im portancia
so licita r m ed ición de a lb ú m in a y p roteínas
Farmacocinética totales a l paciente previam ente a in sta u ra r
Ab sorción el plan farm acológico. Ante un paciente
E l ácido valproico e s altam ente so lu b le que p resenta hipo albu m in em ia. la fracción
en so lv e n te s o rgá n icos. S u p resentación libre de d roga p la sm á tica se rá m ayo r a u n ­
co m o s a l só d ica Ivalproato sódico) p re se n ­ que la co n ce n tració n total del fá rm a co en
ta m a yo r hidrosolu bilidad que la s s a le s cál- e sta do de equilibrio no s e ve m odificada. El
cica y m ag n é sica . Ante la a d m in istra ció n alto porcentaje de unión a prote ínas im p li­
por vía o ra l pre se n ta una biodisponibilidad ca n u m e r o s a s inte raccio n e s farm aco cin éti-
cercana al 100 % para lo s p re p a ra d o s de c a s en este nivel (ver interacciones!. La
liberación inm ediata. E l AV se a b so rb e en el ingesta de a lim e n to s g ra s o s, el sexo fe m e ­
e stó m a g o a lca n za n d o s u pico p la sm á tico a nino. la edad avanzada, el em barazo, la
lo s 30 m in u to s a 3 horas. La a d m in istra ció n insuficiencia re n a l y/o hepática d ism in uye n
del fá rm a co conjuntam ente con a lim e n to s la unión proteica. E l v o lu m e n de d istrib u ­
no m odificaría la a b so rció n cuantitativa, ción del fá rm a co e s de 0.1 - 0.4 L/kg. El
a u n q u e retrasa el pico p la sm á tico [1 a 5 á c id o v a lp ro ic o a tra v ie sa fá c ilm e n te la
horas]. La cubierta entérica del divalproato barre ra hem atoencefálica a travé s de un
de so d io re tra sa su a b so rció n a nivel in te s­ siste m a de tra n sp o rte activo y sa tu ra b le a
tinal. d e m o ra n d o el pico p la sm á tico (se a lta s d osis. S u distribu ció n p rincipalm ente
pre se nta entre la s 3 y la s 8 h o ra s de a d m i­ se realiza a nivel e xtrace lu lar co n sid e ra n d o
nistra d o el preparado); esta característica com o n ive le s p la s m á t ic o s te ra p é u tic o s
d ism in u iría la frecuencia de m o le stia s g a s ­ v a lo re s entre 50 y 125 m cg/ m l o m g/l a u n ­
trointe stin ale s iniciales en lo s pacientes. que lo s m is m o s no d e m u e stre n correlación
L a s p re p a ra cio n e s de liberación p ro lo n ga ­ pre cisa con la eficacia del fárm aco. E l valor
da Ivalproato se m isó d ic o l p re se ntan m e n o r fuera de dicho ra n g o coincidiría con la c o n ­
b io d isp o n ib ilid ad oral, a lca n za n su pico ce ntración en la c u a l co m e n za ría n a s a tu ­
p la sm á tico en 7 a U horas, y perm iten una ra rse lo s sitio s de unión a la albúm ina.
única tom a diaria, red uciend o el rie sg o de
efectos a d v e rso s a s o c ia d o s a l pico p la sm á ­ M etabolism o y excreción
tico. El valproato só d ico tam bién puede E l m e ta b o lism o del A V se lleva a cabo a
a d m in istra rse por vía e ndovenosa, indica­ nivel hepático m ediante d iv e rsa s vías. El
ción g e n e ra lm e n te lim itada a c a s o s de citocrom o P ¿ 5 0 ge n e ra m etabo lito s tóxicos
urgen cia donde se requiere a p licar una (posiblem ente c a u s a le s de a lg u n o s efectos
d o s is de ca rg a (ver fo rm a s de usol. adversos). M ediante beta oxidación m ito-
co n d ria l se g e n e ra n m etabo lito s con efecto
Distribución antiepiléptico (3-O H -valproato. 3-o xo -va l-
E l A V p re se n ta alta unión a p roteínas (80- proato y 2-e n-valproatol. A travé s de la g lu -
95% ). prin cipalm e n te a alb ú m in a. E l p o r­ cu ro n id a ció n se lleva a cabo la inactivación
centaje de d roga u n id a -d ro g a libre no sig u e de o tro s m etabolitos. M e n o s del 4 % de la
una relación lineaL sin o que depende de la d roga se e lim in a sin m etabolizar. E l A V p re ­
co n ce n tració n p la sm á tica de la droga. La senta un a vida m edia de 4 a 12 h o ra s a p ro ­

62
 H Beftefa, N Fantacone, C KraQ • Estabilizadores del estado de ánimo. Palé II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamienlo del Uastorno bip(ri»

xim a d a m e n te Ipu d ien d o e xtenderse hasta vantes: fenobarbital. difenilhidantoína. c a r-

20 h o ra s s e g ú n variabilidad interp ersonal] bam azepina, lam otrigina, m efenitoína. eto-
la cu a l s e ve m a rca d a m e n te acortada ante su c c im id a ; b e n z o d ia ze p in a s: loraze pam ,
al a d m in istra ció n conjunta con o tro s in d u c­ clon a ze pa m ; d ro g a s antid ep resivas: IS R S ,
to re s e n zim á tic o s ta les co m o la c a rb a m a - ATC; a n tip sicó tico s; etc.l. U n a m e n c ió n
zepina. A m a y o re s d o s is la fracción libre e s e sp e cia l requiere la a so cia ció n del AV con
m ayor, con un co n se c u e n te a u m e n to del lam otrigina. D ebido al rie sg o a u m e n ta d o
cle a ra n ce del fárm aco. P a ra que AV a lc a n ­ de p re se n ta r c o m o efecto a d v e rso un c u a ­
ce un e sta d o de m e se ta p la sm á tica s e debe dro de n e c ró lisis e pid é rm ica tóxica [sín d ro ­
dejar tr a n sc u rrir ap roxim ad a m e n te 5 días. m e de Lyell] o un sín d ro m e de Steven
U n a vez alca n za d o dicho nivel podrá so lic i­ J o h n s o n la m b a s e n fe rm e d a d e s d e rm a to ló ­
ta rse d o sa je p la sm á tic o Iva lp ro e m ia ] g ic a s graves), s e su g ie re estricto control de
re cord ando realizar la m is m a por la m a ñ a ­ la aparición de ra sh cutáneo s u m a d o a un
na [precediendo a la lo m a m atin al en c a so p rude n cia l m anejo de la d osificación de
de haberla] y dejando p a s a r 12 h o ra s de la d ic h o s fá rm a c o s Iver lam otrigina). S e ha
ú ltim a to m a nocturna. A su vez. el ácido estud iad o que la d ism in u c ió n del cle a ra n ce
valproico e s un inh ib idor del C YP 2D 6, 2 C 1 9. de lam otrigina por parte del valproico se
2 C 9 entre o tro s in vo lu cra d o s en el m eta b o­ inicia a d o s is m uy leves lle gan d o a la m á x i­
lism o de d iv e rsa s d rogas. ma inhibición en d o s is c e rc a n a s a 500
mg/día re sa lta nd o el cu id ad o que dicha
Interacciones farmacológicas interacción m erece (11). E l ácido valproico
Interacciones farmacinéticas puede, a s u vez. elevar lo s niveles p la s m á ­
El ácido valproico p re se nta in te ra ccio n e s ticos del m etabolito activo del bupropión
con m últip le s fá rm a c o s d esd e el punto de pudiendo in c lu so g e n e ra r efectos a d v e rso s
vista farm acocinético c o m o fa rm a co d in á - ante los cuales se deberá d ism inuir la d o sis
mico. D ebido a la alta unión a la a lb ú m in a del antidepresivo de form a inmediata [12.13).
p or parte del AV. al s e r a d m in istra d a en C o m o fue previam ente m encionado, la
fo rm a conjunta a o tro s fá rm a co s, presenta co a d m in istrac ió n de d ro g a s antiepilépticas
la capacidad de d e sp la z a r a lo s m is m o s de in d u c to ra s del CYPA50. co m o la ca rb a m a -
s u unión proteica. D e esta fo rm a au m e nta zepina. con el AV. conlleva a una franca d is ­
la fracción de d rog a libre a nivel extracelu- m inución del nivel plasm ático de este último.
la r c a u sa n d o un potencial rie sg o de toxici­ V a rio s e stu d io s indican que la a so cia ció n
dad p or fá rm a c o s c o m o etanol. tiopental. de AV con antibióticos del gru p o de lo s c a r-
a lg u n a s b e n zod ia ze p in a s c o m o el diaze- b a p e n e m o s re d u ciría m a rc a d a m e n te el
pam , y la difenilhidantoína entre otros. La nivel p la sm á tico del antiepiléptico, debido
m ayoría de la s d ro g a s a ntiepilépticas son tanto a la inhibición de la a b so rc ió n oral
in d u c to ra s del CYPA50. y por lo tanto a ctú ­ c o m o al a u m e n to de la glu c u ro nid a ció n y
an no so lo d ism in u ye n d o s u s p rop ios nive­ c o n se c u e n te inactivación del m ism o . En
le s p la sm á tic o s sin o tam bién lo s de o tro s c a so de no s e r posible evitar dicha c o m b i­
a n tico m icia le s y o tra s d rogas. E l ácido va l­ nación de fá rm a co s, s e aco nse ja realizar
proico. en cam bio, e s un potente inhibidor d o sa je s p la sm á tic o s con m a y o r continui­
d el C Y P A 5 0 pudiendo. de esta form a, elevar dad [U . 15]. La a so cia ció n con rifam picina
la s c o n ce n tra c io n e s p la sm á tic a s de va ria s y antivirales reduciría a s im is m o la c o n c e n ­
d ro g a s a ú n a niveles tóxicos (anticonvulsi- tración del ácido valproico en el orga n ism o .

63
E D IT O R IA L S C lk lN S
LM fieher • HC Brío II Tratado de Pskoiarmacoto^a y Neurociencia. Votmen III. Trastornos del estado de Mino: blpolatidad. Trastornos psiqMitricos i co^niilvos t» b epilepsia

En contrapartida a lo pautado, cie rtas d ro ­ de lo s á c id o s g r a s o s y con in su lin o r e s is ­

g a s c o m o lo s IS R S , la cim etidina, el ácido tencia. a u m e n ta n d o a s u vez la incidencia
acetil salicílico, lo s a ntiá cid o s y cie rtos de d e sa rro llo de sín d ro m e m etabólico (19.
antibióticos p ued en a u m e n ta r la c o n ce n ­ 20). A s u vez. el 6 0 % de la s m uje res aproxi­
tración p la sm á tica del valproico debido a m a d a m e n te pre se n ta a lte rac io n e s g in e c o ­
su acción inhibitoria m etabólica. ló g ic a s tales c o m o a u m e n to de la testoste-
rona. h ip e ra n d ro ge n ism o . a lte rac io n e s del
Interacciones farmacodinámlcas ciclo m e n stru a l [ciclos anovulatoriosl. poli-
A nivel fa rm a co d in á m ico el ácido valproi­ q u isto sis ovárica y obesidad androide. Lo
co potencia el efecto sedativo de o tro s d escrip to ob liga a to m a r pre caución al indi­
d e p re so re s del siste m a n e rvio so central a s í c a r dicha m ed ica ción a m ujeres. Si están
c o m o el efecto e sta b iliza d o r d e l á n im o en edad fértil, s e a co n se ja utilizar a n tico n ­
(p rin cip a lm e n te a n tim a n ía co ) de d ic h o s cepción eficaz, debido a que s e presenta
fá rm a co s. D ebido a la inhibición de la a g re ­ rie sg o de d e sa rro llo de e spina bífida. entre
g a ció n p laquetaria puede interactuar con la o tra s m a lfo rm a c io n e s congénitas. la cual,
a sp irin a y o tra s d ro g a s a n tic o a g u la n te s pre se n taría un a m e n o r re sp u e sta al ácido
p o te n c ia n d o el efecto de la s m is m a s . fólico indicado du ran te el e m b a ra zo (2 1 . 2 2 .
Existen datos acerca de la potenciación de 23. 24). S e han descripto. a su vez. alteracio­
efectos de toxicidad neurológica en co m b in a­ ne s de la corteza visual por su co n su m o
ción con fá rm a co s tales co m o etanol, litio, durante el prim er trim estre de gestación (251.
ciertos antipsicóticos, entre otros (16. 17). A nivel derm atológico lo s p rim e ro s m e se s
de tratam iento ocasionalm ente puede pre­
Efectos adversos se nta rse ra sh cutáneo e incluso ca m b io s en
A g r a n d e s r a s g o s el ácido valproico e s un el cabello [aisladamente, alopecia!.
fá rm a co bien tolerado. L o s efectos a d ve r­ D u ra n te el tratam iento con ácido va lpro i­
s o s su e le n o b se rv a rse p rincipalm e n te al co su e le n e n c o n tra rse niveles elevad os de
inicio del tratam iento. A nivel ga stroin te sti­ a m o n io p la sm á tico sin m a n ife sta c io n e s clí­
nal pueden p re se n ta rse n á u se a s, vóm itos, nicas del m ism o en la m ayoría de los casos;
y so lo o c a sio n a lm e n te diarrea, g e n e ra l­ asociándose, únicam ente en raro s casos, a
m ente de m an e ra d o s is dependiente, s ie n ­ encefalopatía, estu p or y com a [26. 27. 28).
do e sto s efectos a te n u a d o s con la a d m in is ­ A nivel m etabólico puede h a b e r hipertri-
tra ción de c o m p rim id o s con p rotección gliceridem ia. d ism in u c ió n de la carnitina e
entérica (divalproato de sodio), reduciendo hiperglicinem ia. Diferentes estud ios re m a r­
la d o s is a d m in istrá n d o la en una única tom a can la posibilidad de d ism in u ir dicha hepa-
n octu rn a (18). E s frecuente la p re se n cia de totoxicidad al a d m in istra r L-ca rn itin a exó-
se dación. La bradipsiquia. cefalea, s o m n o ­ g e n a e stim u la n d o la beta oxidación del AV y
lencia y letargo p ueden o c u rrir en un 2 % de en co n se c u e n c ia d ism in u ye n d o la p ro d u c­
los pacientes; el tem blor distal sim étrico está ción de m etabolitos tóxicos del m ism o, de
relacionado con niveles plasm áticos altos. utilidad e sp e cia lm e n te en c a s o s de so b re -
El a u m e n to de p e so s e produce en un 30 d o s is m e d ica m e n to sa (29. 30. 31). E s p ru ­
al 6 0 % de lo s pacientes, con m a y o r fre­ dente so licita r en lo s p rim e ro s co ntro le s
cu e ncia en el sexo fem enino, p ro b a b le m e n ­ h e m a to ló gico s el nivel de a m ila s a [princi­
te por un a u m e n to en lo s niveles de leptina. palm ente du ran te lo s p rim e ro s s e is m e s e s
a travé s de la d ism in u c ió n de la oxidación de tratam iento) d on d e el rie sg o de p re se n ­

64
 K Beftera, N Fantacone, C Kraij • ktabiUza(k)res del estaik» de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamíenlo del Uastorno bipolar

tar un cu a d ro de pancreatitis a g u d a h e m o - ra cio n e s en lo s niveles de urea, pueden

rrág ic a e s m a y o r fo m e n ta r el rie sg o a c u r s a r un cu a d ro c o m ­
S e han reportado c a s o s aisla d o s de altera­ patible con encefalopatía, p udiendo ser.
cio ne s ó s e a s y sín to m a s psiquiátricos tales a u n q u e en ra ro s c a so s, m ortal.
co m o p sic o sis o incluso cu a d ro s d em encia-
les a so cia d o s a la adm inistración de AV. Formas de administración
E l ácido valproico tiene un efecto in h ib i­ A l iniciar tratam iento con valproato se
d o r so b re la a g re g a c ió n plaquetaria con re co m ie n da c o m e n z a r con una d o s is baja,
reducción del fib rinógeno y del factor VII. E s de 500 mg/día. para lu e go a u m e n ta r p ro ­
esperable, a sim ism o , una tendencia a la gre siva m e n te s e g ú n la tolerancia evaluada
p la q u e to p e n ia , s in re p e rc u s ió n clínica, en el paciente. D ich a d o s is de inicio p o r vía
a u n q u e p ueden prese n tarse , en una m in o ­ oral su e le s e r a d m in istra d a en d o s is fra c­
ría de c a so s, la p re se n cia de h e m a to m a s o cionad as. En pacientes, en lo s que s u c u a ­
au m e n to del s a n g ra d o en inte rve n cion e s dro psiq u iátrico lo permita, podría e m p e ­
q u irú rgica s. S e han reportado c a s o s de z a rse el plan fa rm a co ló g ic o con d o s is de
a g ra n u lo c ito sis h e m o rrá g ic a y leucopenia 250 m g por la n oche para lu e go ir a g re g a n ­
asintom ática. do to m a s lu e go del tr a sc u rs o de u n o s d ía s
P o r último, s e puede o b se rv a r un a u m e n ­ pudiendo lle g a r a 3 to m a s diarias. La vida
to de la s e n z im a s hepáticas. D ich o a u m e n ­ m edia variable del ácido valproico entre k a
to e s d o s is dependiente y su e le p re se n ta r­ 12 h o ra s explicaría la n e ce sid ad de fra ccio ­
se en lo s p rim e ro s m e s e s de tratam iento, n a r la m is m a en 3 to m a s diarias, a u n q u e
constituyendo u na indicación de m onitoreo en lo s tra sto rn o s afectivos dicha d o sifica ­
frecuente sin s u sp e n sió n de la tom a del ción no haya sid o validada con certeza.
fá rm a co ya que no n e ce sa ria m e n te im plica C o m o fue m e n c io n a d o previam ente, a d m i­
un a d isfu n c ió n hepática (32). L a s o sp e c h a n istra r u n a única tom a n o c tu rn a de la
de alteración de dicho ó rga n o debe e va ­ m e d ic a c ió n re d u c iría m a rc a d a m e n te la
lu a rse clínicam ente a travé s de sín to m a s aparición de efectos in d e se a b le s y de esta
ta le s c o m o edem a periférico, ictericia, fo rm a favorecería la ad h e re n cia a l trata­
d o lo r a b d o m in a l, n á u se a s, v ó m ito s y m iento p or parte del paciente. E l ra n go
m a le s t a r ge n e ra l. D iv e rso s e stu d io s en terapéutico planteado para esta d roga se
pacientes epilépticos bajo tratamiento crón i­ encu e n tra entre lo s 500 a lo s 3000 mg/día.
co con AV m ue stran la presencia de d e sa rro ­ p re se ntan d o un a latencia de acción de 7 a
llo de hígado g r a s o en el m arco de un s ín ­ U d ía s aproxim ad am ente. La d o s is te ra ­
d ro m e m etabólico (33. 34. 351. E l trata­ péutica planteada p or la Q M S se ubica
m iento debe s e r inm ed iatam ente s u s p e n ­ entre 1 00 0 -20 0 0 m g/día p o r vía oral (36).
dido en c a so de aparición de dicha sinto- D a d o que la p rincipal indicación del ácido
m atología y/o frente a va lo re s trip lica d os de va lpro ico en el tra sto rn o b ip o lar e s la
tr a n s a m in a s a s h e páticas len relación al m anía, la s d o s is d e sc rip ta s hacen e sp e cia l
ra n g o norm a l) y/o ante va lore s de hiperbili- referencia a d icho cua d ro afectivo. A nte la
rru b in e m ia o a u m e n to de la fo sfatasa a lc a ­ necesid ad de utilizar este fá rm a co en un
lina. E s n e c e sa rio a c la ra r que la toxicidad e pisod io h ip o m a n ía co o un cu a d ro c o m p a ­
hepática del ácido valproico no s e a so cia a tible con ciclotim ia pod rían utiliza rse d o s is
la d o s is adm in istrada. S in e m bargo, la p re ­ m e n o re s a la s p au ta d a s con anterioridad.
se n c ia de patología hepática previa o alte­ E l dosaje p la sm á tico (rango n o rm a l de val-

65
E U rrO K lA I. SCIENS
LM fieUer • HC Brío // Trttado de Psic0iatnac0(09ia i Neurocíencta. Voüunefl III. Trastornos del estado de mno: blpolarídad. Trastornos psiqMtricos i cogniilvos e» la epilepsia

proem ia; entre 5 0-1 2 5 mg/ll d eb e rá so lic i­ co n tinu o [cada 2 s e m a n a s a p ro x im a d a ­

ta rse una vez a lcan zad a la d o s is d ese ada mente). para luego, en c a so de e n co n tra rse
estable y h abiendo dejado tra n sc u rrir 5 dentro del ra n g o esperable. e sp a c ia r los
d ía s (tiem po n e ce sa rio para que la m e d ica ­ m is m o s cada 90 días. O tros a n á lisis citados
ción a rrib e a s u nivel de m eseta]. Existe la m e n su a lm e n te al inicio del tratam iento
posibilidad de a d m in istra r una d o s is de incluyen h e m o g ra m a con recuento plaque-
ca rg a en e p iso d io s m a n ía c o s a g u d o s de ta r io y h e p a to gra m a com pleto.
grave d a d sintom ática, a d m in istra n d o 20

mg/kg/día para lu e go de 10 a 12 h o ra s d is ­ Intoxicación con ácido valproico

m in u ir la d o s is a la mitad, fra ccion a nd o la L o s sín to m a s de la s o b re d o s is de ácido
m is m a en d o s to m a s al día. La a d m in istra ­ valproico s o n p rincipalm ente: hipotensión
ción por vía e n d o ve n o sa no e s de u s o arterial, som n ole n cia , co n vu lsion e s, com a,
c o m ú n a u n q u e hay e stu d io s que indican d e p re sión respiratoria y d isc ra sia s a n g u í­
que la la ten cia de a cció n d ism in u y e nea. E n dicho c a so de intoxicación con
m ediante dicha fo rm a de u so 1371. ácido valproico lo s sín to m a s ce n tra le s s u e ­
P re v ia m e n te a la a d m in is t ra c ió n del len a p a re c e r ráp id am e n te p udiendo p e r­
ácido valproico e s de fu n d a m e n ta l im p o r­ m a n e c e r durante 15 a 20 d ía s lu e go de s u s ­
ta n cia so lic ita r e s tu d io s de la b o ra to rio pendida la a d m in istra ció n del m ism o. En
tales c o m o h e p a togra m a com pleto, h e m o - c a so de aparición de sin tom a to logía c o m ­
g ra m a con recuento de plaquetas, perfil patible con d isfunción hepática o a lteracio­
lipídico. función renal, a m ila sa (principal­ n e s de la co a gu la ció n (ver efectos a d v e r­
m ente durante la s p rim e ra s m ed iciones! y so s) se debe so licita r de inm ediato un c o n ­
glucem ia. E n m uje res e s n e ce sa rio c o n si­ trol de laboratorio com pleto. In stru ir al
d e ra r la posibilidad de solicita r testostero- paciente para el precoz re conocim iento de
na sé rica y re a liza r un exhaustivo interro­ d ic h o s sín to m a s e s de c ru cia l im portancia
gatorio orientado a la existencia de altera ­ para la prevención de c u a d ro s de m ayo r
c io n e s previas en el ciclo m en stru a l; en co m p ro m iso.
c a s o que s e e ncuentren en edad fértil s o li­
citar test de e m b a ra zo, y a s e g u r a r un Indicaciones terapéuticas
m étodo de anticoncepción eficaz. En to d os E l ácido valproico. a d e m á s de s u utilidad
lo s p acientes e s un requisito b á sico m ed ir c o m o anticonvulsivante. en el ca m p o de la
el índice de m a s a co rp o ra l y llevar a cabo psiquiatría e s utilizado c o m o estabilizad or
un exam en físico orientado a d e sc a rta r la de á n im o en tra sto rn o s afectivos, p rin cip a l­
p re se n cia de e n fe rm e d a d e s h e páticas o m ente en el tra storn o b ip o la r D entro del
alte rac io n e s de la coagulación. A s u vez se m ism o, la m a yo r eficacia s e ob se rva en el
deben d e sc a rta r ante ce d e nte s p e rso n a le s y tratamiento de la manía aguda. A ctu a lm e n te
fa m iliare s de e n fe rm e d a d e s card iológicas, se co n sid e ra u n a d roga de elección en
re n a le s y/o hepáticas, y sie m p re e s n e c e sa ­ p acientes con e sta d o s m ixtos, en ciclad o-
rio p re gu n ta r al paciente si a lg u n a vez re s rápidos, ante intolerancia a l litio, en
requirió m edicación para tratar a lg u n a de bipolaridad co m ó rb id a con a b u so de s u s ­
d ic h a s en fe rm e dad es. tancias. o en p acie n tes que p re se n tan ante­
La frecuencia de m onitoreo sa n g u ín e o e s ce d en te s de a lte rac io n e s n e u ro ló g ic a s pre­
variable. El nivel de tr a n s a m in a s a s durante v ia s [38). En su utilización c o m o potencia-
lo s p rim e ro s m e s e s deberá s e r rig u ro so y d o r del litio se ha n o b se rva d o re sp u e sta s

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 K Bertera. N Fanlacone, C Kralj • blabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el Iratamiefllo del trastorno bipolar

a lta m e n te fa v o ra b le s en re la c ió n a la tra sto rn o b ip o la r D e bid o al efecto anW -kin-

m onoterapia. H ay e stu d io s que m u e stra n d íin g y bloqueante de lo s c a n a le s de sod io
la eficacia del ácido valproico en el m anejo del fárm aco, su u so en la d e sh a b itu ac ió n y
de lo s im p u ls o s a g re siv o s y reducción de la desintoxicación alcohólica lo graría evitar, a
irritabilidad p rin cipa lm e n te en el m arco de su vez. el potencial de a b u s o p o ste rio r de
tra sto rn o s de la p erso n a lid a d 139], a u n q u e o tro s fá rm a c o s e m p le a d o s en la d e sh a b i­
lo s re su lta d o s en lo s e stu d io s co n tro la d o s tuación. c o m o p or ejem plo la s b enzod iace-
so n c o n tra d ic to rio s. En p a c ie n te s que pinas. Tam bién s e ha e n sa ya d o el u s o de la
padecen de un tra storn o esquizoafectivo, el ca rb a m a ze p in a en el a b u so de cocaína
u s o de ácido valproico. en a so c ia c ió n con para evitar el craving.
fá rm a c o s antipsicóticos, se ria válido y efi­
caz en la reducción de s ín t o m a s psicó tico s Mecanismo de acción
m a n ifie sto s [¿Í0 1 . La ca rb a m a ze p in a increm enta el n ú m e ro
de recep tores G A B A tipo B a nivel lím bico. y
Carbam azepina a s u vez. d ism in u ye el m e ta b o lism o de
[C arolina Kralj] d ic h o n e u ro tra n s m is o r . com o e l de la
Introducción dopam ina. L a a d m in istra ció n crónica de
La ca rb a m a ze p in a (C B Z] co m e n zó a s e r ca rb a m a ze p in a increm entaría el n ú m e ro
utilizada en la década de 1960 para el tra ­ de receptores G A B A g . a s u vez. a nivel
tam iento en la epilepsia; diez a ñ o s m á s h ip o ca m p a l. Los e fe cto s s o b re d ic h o s
tarde co m ie nza a identificarse s u eficacia receptores p odrían e sta r lig a d o s al efecto
an tim anía ca y profiláctica en el tratam iento a n a lg é sic o clínicam ente observado, y a los
del tra storn o b ip o la r E s u n derivado im in o- efectos sedativos. E l efecto estabilizad or
e stilb eno de e stru c tu ra tricíclica sim ila r a del án im o a g u d o tam bién podría ve rse a s o ­
la im ip ram ina (antidepresivo tricíclicol con ciado. entre otros, tanto a la d ism in u c ió n
nú cle o dibenzazepina [Figura 41. del tra n sp o rte de calcio a nivel de los
Las G u ía s C lín ic a s de la A m e r ic a n re ce p to re s g lu ta m a té rg ic o s N M D A . a la
P sych ia tric A sso c ia tio n (APA) re com ie ndan d ism in u c ió n del m e ta b o lism o de la d o p a ­
a la ca rb a m a ze p in a c o m o tratam iento de m ina. se roton in a y G A BA. c o m o al in cre ­
s e g u n d a línea en la p rofilaxis y tratam iento m ento de la n e u ro tra n sm isió n colinérgica.
a g u d o de la s fa s e s m a n ía c a s y/o m ixtas del S e deben c o n sid e ra r otros m e c a n is m o s de
acción in iciales de im portancia de la c a rb a ­
FIGURA 4______________________________________________________
m azepina c o m o la d ism in u c ió n de la e n tra ­
Estructura de la carbamazepina
da de sod io [en lo s c a n a le s de sodio, la c a r­
bam azepina. al igu a l que la lam otrigin a y
fe n o b a rb ita l. se lig a ría a un re ce p to r
c o m ú n [411 del lado e xtrace lu lar del canal,
inhibiendo el m ism o l [42. 431 y de la lib e ra ­
ción del gluta m a to y aspartato. el aum e n to
de la conductancia potásica y. a diferencia
del litio c o m o del ácido valproico. s u acción
so b re lo s recep tores b en zod ia ze p ínicos y
a2 a d re n é rg ic o s p e rifé rico s entre o tra s
a c c io n e s s o b re n e u r o t r a n s m is o r e s y

67
EDITORIAL SCILVS
LM Seher • MC Brío // Trflado de f^koiatnacolo^a y Neurociencia. Voünen III. Trastornos del estado de Mino: bipolarídad. Trastornos psiqMtricos i co^niilvos en (a epilepsia

s e g u n d o s m en saje ros. ponibilidad de la d roga o scila entre un 75-

Tam bién enlentece la c a sca d a del ácido 8 0 % . pero existen im p orta n te s va ria cio n e s
a ra q u id ónico (AAl du ran te la n e u ro tra n sm i- en la a b so rció n de a cu e rd o al p re parad o
sión, por acción so b re n e u ro re ce p tores y al farm acéutico, lo que im plica va ria cio n e s
d ism in u ir la actividad de la fo sfo lipasa A2 im p o rta n te s en la b io d isp o n ib ilid a d [se
citosólica lc FL A 2] p o r inhibición de s u fac­ debe te n e r extrem a cautela en la p re sc rip ­
tor de tra n sc rip c ió n A P -2 [ver F ig u ra s 2 y ción de genéricos). E l fá rm a co al e sta r en
31. T a m b ié n d is m in u y e la actividad y/o contacto con la h u m e d a d s e solidifica y en
tra n sc rip ció n de C 0X 2, inhibiendo la for­ c o n se c u e n c ia d ism in u ye la velocidad de
m ació n de p ro sta g la n d in a s 1PGE2) y trom - d iso lu ción y la b iodisponibilidad del m ism o.
boxanos. con a c c io n e s d eriva d a s a nivel La so lu c ió n s e a b so rb e m á s ráp id am e nte
c e lu la r que lo s co m p rim id os, g e n e ra n d o un pico
El tratam iento continuado con C B Z incre ­ p la sm á tico m ayor, con p o sib ilid a d e s de
m enta la e xp resión ce re b ra l del factor ne u - g e n e ra r efectos a d v e rso s algo m á s sig n ifi­
rotrófico derivado de cerebro [B D N F l, del cativos.
factor antiapoptótico B c l-2 y el nivel del
ARNm para B c l- 2 en corteza frontal de Distribución
ra ta s [H ], sie n d o éste un m e c a n ism o de La unión a p roteínas p la sm á tic a s o scila
acción h a bitualm ente in vo lu crad o en lo s entre un 6 5 - 8 0 % p re se n tan d o un vo lu m en
efectos de lo s e sta b iliza d ores en el tra sto r­ de d istribución m od e rad o [de a p ro xim a d a ­
no bipolar, ya que participan en m e c a n is ­ m ente 1 l/Kg). L a co n ce n tració n en L C R
m o s de neuroprotección. varia entre un 15 al 3 0 % de la p la sm á tica
La a d m in istra ció n crónica del fárm aco, a u n q u e la s m is m a s no se corre lacionan
m á s re lacion ad o al efecto antidepresivo clí­ con la eficacia del fárm aco.
nico del m ism o, s e a so cia ría a un a u m e n to
de la s co n ce n tra c io n e s s é ric a s y u rin a ria s M etabolism o y excreción
de cortisol. triptófano y de la se n sib ilid a d a La ca rb a m a ze p in a se m etaboliza a nivel
la su sta n c ia P. entre otras. La capacidad hepático p or d istin ta s iso e n z im a s del cito-
an tidepresiva m anifiesta p or la C B Z puede crom o P450 p rin c ip a lm e n te por la
explicar la s re a ccio n e s o e xa ce rb a cion e s CYP3A3/A y en m e n o r m edida por C Y P 2 C 8
de tipo m an ía co d e sc rip ta s p or a lg u n o s d an d o lu g a r a s u s p rin cip a le s m etabolitos:
a u to re s en p acientes a d o le sce n te s [2 1 . ca rb a m a ze p in a 10,11 epóxido IC B Z - E l y
m ediante hidroxilación a ca rb a m a ze p in a
Farmacocinética 10.11 d ih id ro -d ih id ró xid o inactivo. O tra s
Ab sorción vía s de b io tra n sfo rm a ció n d arán lu g a r a
La C B Z s e a b so rb e p or vía oral de m a n e ­ c o m p u e sto s co m o la N -g lu c u ró n id o c a rb a ­
ra lenta y errática, p rob ablem e nte influ e n ­ m azep in a. La c a rb a m a z e p in a p ro d u c e
ciada p or el efecto anticolinérgico del fá r­ a u to in d u c c ió n del m e ta b o lism o . Cabe
m aco so b re el tubo digestivo. E l pico p la s ­ s e ñ a la r que ante la inducción de la vía e p ó ­
m ático s e a lca n za n o rm a lm e n te a la s 4 a 8 xido [CYP 3A3/41 s e triplica la fo rm a ció n de
h o ra s lu e go de la a dm in istra ción . L a pre­ C B Z - E a u m e n ta n d o el cociente C B Z -E / c a r-
se n c ia de a lim e n to s a u m e n ta la absorción. bam azepina. D ich o m etabolito, a d e m á s de
A m ed ida que se increm enta la d osis, la p o se e r efecto antico m icial podría s e r el
a b so rció n puede s e r m á s lenta. La b iodis- e n ca rga d o de la m ejoría del e sta do a ním ico

68
 K Beftera, N Fantacone, C Kfa^ • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utiltdad en el tratamíenlo del trastorno bipolar

en los pacientes con trastornos afectivos. L os de mayor frecuencia suelen se r dosis

Asim ism o, al acum ularse en grandes can­ dependientes y logran modificarse redu­
tidades se asociaría a varios de los efectos ciendo la dosis o evaluando la posible inter­
adversos observados en el tratamiento con acción de la C BZ con otros fármacos. Las
dicho fármaco, principalmente neurotóxi- reacciones adversas m ás frecuentes su e ­
cos. Luego de la adm inistración aguda, la len ser de aparición temprana y com pro­
vida media del fármaco es de aproxim ada­ m eten al aparato digestivo generando
mente I k a 35 horas, con una eliminación m alestar intestinal, nauseas y vómitos oca­
de 25 ml/min. Sin embargo, tras algunas sionales; y al sistem a nervioso central
se m a n a s de tratamiento (y debido a la generando síntom as como mareo, so m n o ­
autoinducción] la semivida de la carbam a- lencia. ataxia y cefalea entre otros. Se han
zepina se acorta significativamente, hasta 8 reportado alteraciones oftalm ológicas
horas It V2 de 12 a 19 hs luego de 2 a A como la diplopía. nistagm us y visión borrosa
se m a n a s de tratamiento!, aumentando la que mejoran al reducir la dosis del fármaco.
eliminación a 75 ml/min. La vida media de La CBZ. al se r inductor enzimático. d is­
la C B Z -E es de aproximadamente 6 a 20 minuye los niveles de T3. T4 y T4L. logran­
horas. La s fórm ulas de liberación sosteni­ do una significativa repercusión clínica,
da son una solución eficaz para los ajustes únicamente al adm inistrarla junto a otras
de dosis que suelen se r necesarios d uran­ drogas como el litio.
te las prim eras 3 a 6 se m an as de trata­ La s alteraciones m enstruales suelen ser
miento hasta la estabilización de la autoin­ frecuentes y entre un 15 y 2 0 % de los
ducción. La C B Z ejerce acción sobre el pacientes puede cursar con hiperandroge-
m etabolism o de múltiples drogas al inducir nism o y alteraciones del perfil lipídico. La
a varias isoenzim as CYP450 adem ás del hiponatremia secundaria a un síndrom e de
3 A 3 A como 1A2. 2C9. etcétera [ver interac­ secreción inadecuada de horm ona antidiu­
ciones!. L a s concentraciones séricas de rética presenta una respuesta favorable a
carbam azepina generalm ente se sitúan la adm inistración de líquido o de antibióti­
entre 4-12 pg/ml no pareciendo haber una cos [tetraciclinas!. Ante la presencia de
estrecha vinculación entre dicho rango y la confusión en pacientes alcohólicos o ancia­
eficacia terapéutica. La droga atraviesa nos. y por el riesgo de desarrollar cuadro
placenta y pasa a leche materna. L a s con­ convulsivo, se deberá solicitar valores sé ri­
centraciones de C B Z en la leche son de cos de sodio plasm áticos [46!.
aproximadamente el 6 0 % de los niveles Dentro de los trastornos hematológicos.
plasm áticos maternos. La eliminación del con una incidencia cercana al 1 0 % . puede
fármaco se lleva a cabo en aproxim ada­ presentarse leucopenia. la cual suele evo­
mente un 7 5 % en orina y entre un 15 y 2 5 % lucionar hacia la rem isión espontánea,
en heces, siendo entre un 1 y 2 % de la indicándose la susp ensión del fármaco úni­
m ism a C B Z -E (45!. camente ante valores de neutrófilos m eno­
res a 1000. Se gún algunos estudios, la
Efectos adversos combinación con litio produciría un aum en­
Los pacientes que se encuentran reci­ to marcado de leucocitos, a predominio
biendo carbamazepina presentan una inci­ neutrófilico. logrando revertir la leucopenia
dencia entre el 25 y 5 5 % de desarrollar inducida por la carbamazepina. sin modifi­
efectos adversos durante el tratamiento. car los efectos de la m ism a (47. 48.49!. Con

69
EDITORIAL SCIENS
IM Seher • HC Brío // Tratado de h k 0latmac0(09ia i Neurociencia. Votumen III. Trastornos del estado de áiiiDo: bipolaridad. Trastornos psiquiátricos y co^niilvos e i (a epilepsia

m e n o r frecuencia, pero m a yo r severidad, a lte ra c io n e s de la pigm entación, fo to se n si­

se han reportado c a s o s de a n e m ia a p lásica bilidad. d e rm a titis exfoliativas. urticaria,
y a gra n u lo cito sis. Esta últim a su e le s e r de entre otros.
inicio agudo, m otivo por el cual, e s de fu n­ A diferencia de lo s antipsicóticos. la C B Z
d am ental im portancia advertir a lo s pacien­ no su e le d e sp le g a r efectos a d v e rso s extra-
tes la necesidad de contactarse con el m éd i­ piram idales.
co en c a so de c u r sa r con fiebre, infecciones,
palidez m oderada o debilidad, etcétera. Intoxicación con carbamazepina
La ca rb a m a ze p in a puede p re se n ta r un En c a so de intoxicación a gu d a del fá rm a ­
efecto hepatotóxico. a u m e n ta n d o tra n sito ­ co lo s efectos m a n ifie sto s p ueden m a n ife s­
ria m e n te lo s n ive le s de t r a n s a m in a s a s ta rse u n o s d ía s p o ste rio re s a la so b re
debiendo, en tal caso, red ucir de inm ediato ingesta, dada la a b so rc ió n errática de la
la d o s is e incluso, ante va lo re s altos, s u s ­ droga a nivel intestinal. El cu a d ro m a n ifie s­
p en d e r la a d m in istra ció n de la m ism a. to g e n e ra lm e n te involucra un c o m p ro m iso
Esta droga, al no g e n e ra r un a u m e n to de m ultiorgá n ico con d ep re sión del siste m a
p e so significativo en co m p a ra ció n con o tro s n e rvio so central, d e p re sió n respiratoria y
esta b iliza d o re s del ánim o, e s u n a opción edem a p u lm o n a r; c o m p ro m iso ca rd io v a s­
válida al e n co n tra rn o s frente a p acientes c u la r severo, a lte ra c io n e s de la c o n d u c ­
con so b re p e so u ob e sid ad (50). ción. b lo q u e o s a u ríc u lo -v e n tric u la re s. y
A nivel m ú sc u lo -e sq u e lé tic o s e m e n c io ­ sín c op e en a so c ia c ió n con paro cardíaco. El
nan d o lo re s y ca la m b re s en m ie m b ro s infe­ m onitoreo cardíaco en dicha circun stancia
riores. o c a sio n a lm e n te p a re ste sia s y m ovi­ clínica e s de fu n d a m e n ta l im portancia. En
m ie n to s involuntarios. ra ro s c a s o s se ha reportado h iperhid rata-
A nivel ca rd io v a sc u la r la C B Z puede c u r­ ción hipotónica con co n vu lsion e s, g e n e ra l­
s a r con a lte ra c io n e s de la conducción, m ente en p acientes m a yo re s o que p ad e ­
insu ficien cia cardiaca congestiva, hipoten­ cen de alco h o lism o . La a c u m u la c ió n a nivel
sió n y síncope, m otivo por el cu a l e s de fu n ­ del siste m a n e rv io so central del m etabolito
d a m e n ta l im p ortancia reca b a r acerca de de la c a rb a m a z e p in a [1 0 - 1 1 epoxidol
lo s a nte ce d e nte s ca rd ía co s previo a iniciar podría, in c lu so a bajas d osis, c a u s a r c u a ­
tratam iento. d ro s co n vu lsivo s e in c lu so co m a en c a s o s
P o r últim o m e n c io n a re m o s a lo s efectos de m ayo r severidad. D e ntro de la s p rim e ­
d e rm a to ló gico s. Entre un 5 al 1 7 % de lo s ra s h o ra s de la intoxicación s e deb erá re a ­
pacie n te s p ueden p re se n ta r un eritem a lizar lavado g á stric o a lo s pacientes. La
exantem ático p rin cipa lm e nte durante la s intoxicación con ca rb a m a ze p in a presenta
p rim e ra s s e m a n a s de tratam iento que en un m e n o r rie sg o de vida en co m p a ra ció n
la m ayoría de lo s c a s o s evoluciona favora­ con lo s a n tid e p re sivo s tricíclicos a p e sa r de
blem ente al m od ificar la d osis. E s n e c e s a ­ la sim ilitud estructural.
rio m a n te n e r un estricto control so b re la
evolución de d ic h a s le sio n e s debido al p o si­ Interacciones farmacológicas
ble d e sa rro llo de c u a d ro s d é rm ic o s de La ca rb a m a ze p in a e s un potente inductor
m ayor se v e rid a d com o el sín d ro m e e n zim á tico. que a ctú a p rin c ip a lm e n te
St e v e n s-J o h n s o n o sín d ro m e Lyell ante lo s so b re el C Y P 4 5 0 3A3/A. a u m e n ta n d o el
c u a le s la ca rb a m a ze p in a deb erá s e r s u s ­ m e ta b o lism o de n u m e r o s o s fá rm a c o s y
pendida inm ediatam ente. S e han reportado red uciend o la vida m edia y la s co n ce n tra ­

70
 K Bertera. N Fantacone, C Kra| • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utiUdad en el tratamienlo del trastorno bipolv

c io n e s s é ric a s de lo s m ism o s, inclusive la v a d a s con la ca rb a m a ze p in a . L o s efectos

propia. E s n e ce sa rio te n e r en cuenta que ne urotóxicos de a m b o s fá rm a c o s podrían
debido a la s p o sib le s in te ra ccio n e s m e d i­ v e rse p otencia d os y. c o m o ya fue m e n c io ­
c a m e n to s a s e s viable que en o c a sio n e s no nado. dicha a so cia ció n c u rsa ría a s u vez
se lo gre n la s d o s is te rap é u tica s de d ro g a s con un m a y o r efecto antitiroideo [aum ento
a d m in istra d a s junto a la ca rb a m a ze p in a de T S H y d ism in u c ió n de T4 y T 4 U . La
Iver Tabla 2]. In c lu s o a l s u sp e n d e r la c a rb a ­ a d m in istra ció n con ácido valproico e s bien
m azepina. y co n se c u e n te a un a u m e n to de tolerada, y a m b a s d ro g a s a ctu a ría n de
la co n centración sérica, se objetiven efec­ fo rm a sin é rgica en s u acción estabilizante.
to s a d v e rso s c a u s a d o s p or d ic h a s d ro g a s E l valproato inhibe el m e ta b o lism o de la
151.52]. ca rb a m a ze p in a y la d e sp la za de su unión a
En tra sto rn o s bipolares, a travé s de la p roteínas p la sm á tica s, a u m e n ta n d o e n to n ­
a d m in istra ció n conjunta de ca rb a m a ze p in a c e s la fracción libre de d roga en p lasm a. En
y litio, no só lo se logra potenciar el efecto c a s o de indicar a m b o s fá rm a c o s de form a
a n tim a n ía c o s in o que am bas d ro g a s conjunta re q u erirá u na red ucción de la
m ediante s u s c a ra cte rística s in trín se c a s d o s is de ca rb a m a ze p in a (531.
a ctu aría n de m a n e ra aditiva y c o m p le m e n ­ La interacción con lo s in h ib id o re s de la
taria. D a d o que el litio a l s e r un ion no pre­ m o n o a m in o o x id a sa puede g e n e ra r sin to -
se nta m e ta b o lism o hepático, la inducción m atología ne u ro lógica de m ay o r severidad
e nzim ática ge n e ra d a por la ca rb a m a ze p in a c o m o c r is is co n v u lsiv a s p o r lo c u a l no se
no interferiría en la s co n ce n tra c io n e s s é ri­ re c o m ie n d a la u tiliza ció n co n ju nta de
c a s a lc a n z a d a s p or el m ism o. L o s efectos a m b a s m ed icacione s. D ebido al alto rie sg o
neutrofílico y diurético del litio c o m p e n sa rí­ de p re se n ta r a lte ra c io n e s h e m a to ló gica s
an parte de la s re a ccio n e s a d v e rs a s o b se r- (a gra nu lo cito sis) está contraind icad o el u so
TABU2

Algunos fármacos cuyas coTKer>tr3ciones plasmáticas disminuyen por acción de la carfoamazepina

Aniídepresivos Antípsícótícos Ansiolítícos Anticonvulsivos Otros fármacos

- Bupropior^ - Clozapina - Clor^azepam - Carbamazepina - Tramadol
- Citalopram - Risperidor^a - Midazolam - Lamotrigina - Metadona
- Mirtazapina - Olanzapina - Suspirona - Fenitoína - Warfarina
- Tricíclicos - Aripiprazol - Topiramalo - Ooxiciclina
- Ziprasidona - Valproato - Inhibidores de la proteasa
- Haloperidol - Tiagabina - Anticonceptivos orales
- Quetiapinal?) - Oxcarbazepina - Oexametasona
- Etosuxinnida - Prednisolona
- Antagonistas del calcio
- H orm onas tiroideas
- Quinidina
- Diclofenac
- Metronidazol
- Extropropoxifeno
- Eritromicina
- Fluconazol

71
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC Brío // Tritado de PskotatmacolOQia r Neutoctencia. Volatnen III. Trastornos del esudo de m iim : bipolaridad. Trastornos psiqMtricos i co^niiivos e i ia epilepsia

junto con clozapina. E l u s o de la c a rb a m a - d o s is m á s rápidam ente. L a s fo rm u la c io n e s

ze p in a s e e n c u e n tra c o n tra in d ic a d o en de lib e ra c ió n p ro lo n g a d a p e rm ite n un
c a s o s de h ip e rse n sib ilid a d a la droga, p re ­ m e n o r n ú m e ro de to m a s diarias.
se n c ia de a n te ce d e nte s de e n fe rm e d a d La rápida eficacia a n tim an ía ca de este
card iovascular, hepática y/o hem atológica. fá rm a co im plicaría c o n sid e ra r potenciar al
S e debe evitar el u s o de C B Z en e m b a ra z a ­ m is m o en c a s o de que a la s e m a n a no se
das. h a b ié n d o se reportado c a s o s de terato- evalúe una re sp u e sta a n tim an ía ca acorde.
genia. e sp e cia lm e n te e sp in a bífida [54. 55). E l dosaje plasm ático del fárm aco e s de valor
La ca rb a m a ze p in a reduce la efectividad de terapéutico y deberá realizarse luego de una
lo s a nticonceptivos orales, por esta razón se m a n a aproxim adam ente, m om ento donde
debe adve rtirse a la s m uje res en edad fé r­ la droga llega a s u m eseta plasm ática (58).
til que iniciarán tratam iento que el e m b a ­ L o s va lo re s varían entre 4 y 12 pg/ml. a u n ­
razo deberá s e r p ro g ra m a d o y bajo s e g u i­ que en lo s in cre m e n to s de d o s is p ro g re si­
m iento estricto del m éd ico tratante [56. 571. v o s la aparición de re a ccio n e s a d v e rsa s
su e le s e r u n m a rc a d o r m á s eficaz. S e
Formas de uso intentará m a n te n e r co n ce n tra c io n e s m á s
Inicialm ente, y previo al inicio del trata­ a lta s en c u a d ro s m a n ía c o s y m á s bajas en
m iento con carb am aze p in a. deben s o lic i­ depresiones, o durante el tratamiento de m a n ­
ta rse e stu d io s de lab oratorio que incluyan tenimiento del trastorno bipolar
h e m o g ra m a com pleto, recuento plaqueta- D ebido a que no hay p au ta s e sta n d a riza ­
rio. h e p a to gra m a com pleto, función renal, d a s en cu anto a lo s co n tro le s clín ico s que
io n o gra m a [conocer lo s va lore s s é ric o s de deberá re a liza rse el paciente, e s de p ri­
so d io previos, p rin cipa lm e n te en p acientes m ord ial im p ortancia in fo rm a r acerca de los
m á s v u ln e ra b le s co m o lo s a d u lto s m ayo re s p o sib le s efectos a d v e rs o s y la s m a n ife sta ­
e in c lu so a q u e llo s p acie n tes que c o n su m a n c io n e s clín ica s (ejemplo: palidez severa,
diuréticos, p ueden s e r de utilidad en el re a ccio n e s d érm ica s, etcétera) de lo s m is ­
m anejo del p sicofárm acol. R e a liza r un exa­ m o s a fin de que co n su lte n de fo rm a in m e ­
m en físico com p leto y un correcto interro­ diata a l m édico tratante para e va lu a rse la
gatorio acerca de tom a de otra m edicación continuidad de la tom a de la m edicación.
y a n te ce d e nte s de e n fe rm e d a d e s ca rd io ­ A lg u n o s a u to re s re co m ie n d a n realizar c o n ­
va scu la re s. e s prim ordial. L a d o s is de inicio troles ca rd ía co s (ECG l h e m o g ra m a c o m ­
su e le o sc ila r entre lo s 100 y 200 m g en una pleto. he p a to gra m a y co n tro le s ofta lm oló­
o d o s to m a s d ia ria s s e g ú n la gravedad del g ic o s cada 3 o 4 m e se s. En c a so de evaluar
cu a d ro a tra ta r La m ism a puede a u m e n ­ a u m e n to significativo (tres ve ces e l valor
tarse. convenientem ente de m a n e ra g r a ­ n orm a ll de la s e n z im a s hepáticas, neutro-
d u a l (200m g cada 2 a 7 d íasi a fin de evitar penia m enor a 1.500/m m 3. le u c o p e n ia
la a p a ric ió n de sintom a to logía a d ve rsa a la m e n o r a 3.000/m m 3. p laquetopenia m e n o r
m edicación, hasta lle g a r a va lo re s entre lo s a 100.000m m 3. o re su lta d o s que indiquen
800 y 1.000 m g. d o s is g e n e ra lm e n te utiliza­ la p re se n cia de a n e m ia grave, deberá s u s ­
d a s en c u a d ro s m anía co s. E l ra n go de p e n d e rse la tom a del fárm aco.
d o s is de la ca rb a m a ze p in a e s entre 200 y En la m ayoría de lo s c a s o s en n u e stra
1600 m g/día aproxim adam ente, en h asta 4 práctica diaria el u s o de ca rb a m a ze p in a
to m a s por día. En lo s p acie n tes in te rn a d os su e le s e r coadyuvante a o tra s indica cio nes
bajo control m édico se podrá a u m e n ta r la fa rm a co ló g ic a s, s e g ú n lo s distin tos c u a ­

72
 K Beftera, N FantacoiK, C KfaQ • Estabilizadores del estado de ánitno. Parte II. Antiepilépticos de utilidad eo el tratamienlo del trastorno bipolar

d ro s p siq u iá trico s lo requieran. C o m o fue en a q u e llo s con a gre sivid a d m anifiesta.

m e n c io n a d o previam ente, la s ca ra cte rísti­ O tros tra sto rn o s en el ca m p o de la p siq u ia ­
c a s fa rm a co cin é tica s del fárm aco, particu ­ tría en lo s que puede c o n sid e ra rse la utili­
larm e n te su cap acid ad inductora del cito- zación de esta d rog a son: tra storn o e xp lo si­
cro m o PA50 3A3/4. d e m a n d a n al p rofe sio­ vo interm itente, tra sto rn o lím ite de la p e r­
na l tratante el co nocim iento y la correcta so n a lid ad . tra sto rn o d e l co n tro l de lo s
evaluación y se gu im ie n to en el m anejo del im p u lso s, y en a lg u n o s tra sto rn o s o rg á n i­
plan fa rm a co ló g ic o indicado, a fin de evitar c o s [69. 70] a u n q u e con re su lta d o s co n tra ­
tanto la e xace rb ación de sín to m a s a d v e rso s dictorios.
en la m ed ica ción len el c a so del retiro de la
ca rb a m a ze p in a ) c o m o la su b d o sifica ció n Lam otrlglna
len ca so de a u m e n t a r la d o s is de la [Natalia Fantacone. H é ctor Bertera)
m ism a). La co n sid e ra ció n del fá rm a co que Introducción
se rá a d m in istra d o junto con la c a rb a m a z e ­ L a s p rim e ra s in ve stiga cio n e s re a liza d as
pina y la farm aco cinética del m is m o so n de con la m otrigin a en lo s a ñ o s ochenta e s tu ­
va lor in n e gable previo a l inicio del trata­ d iaban su actividad c o m o a n tico n vu lsiva n ­
miento. te. atribuyendo la m is m a a s u capacidad de
inhib ir la e n zim a dihidrofolatoreductasa.
Indicaciones terapéuticas Los r e s u lt a d o s de a q u e llo s e n sa y o s
En la actualidad, la ca rb a m a ze p in a no d e m o stra ro n que si bien este age nte posee
só lo e s utilizada c o m o anticonvulsivante o actividad antifólica. la m is m a e s m ín im a ­
para c u a d ro s de d olor crón ico o neuropáti- m ente re sp o n sa b le del efecto a n tico n vu lsi­
co. sin o que tam bién presenta una am p lia vo. Pero fue a fin e s del sig lo pasado, c u a n ­
variedad de u s o s en el ca m p o de la p si­ do S m ith y c o la b o ra d o re s [711 p ublicaron
quiatría. sie n d o m á s e stu d ia d o c o m o e sta ­ c a s o s de p acientes con epilepsia tratados
bilizador del á n im o exhibiendo m ayo r efec­ con la m otrigin a que habían evidenciado
tividad en s u acción a n tim an íaca dentro de una m ejoría en el e sta do a n ím ico in d e p e n ­
lo s tra sto rn o s b ip olare s 159. 60. 61. 62. 63. dientem ente de la actividad anticonvulsiva.
641. A s u vez. la utilización de la c a rb a m a ­ A q u e llo s p acie n tes habían sid o e va lu a d os
zepina en p acie ntes a lco h ó lic o s ha d e m o s ­ en v a rio s a sp e c to s (autocontrol, a u to e sti­
tran do s e r eficaz en la reducción de lo s s ín ­ ma. estado de ánim o, entre otras] y los
to m a s de abstinencia, in c lu so en intoxica­ re su lta d o s evidenciaban un m ejor nivel de
ción agud a, en la c u a l el a lco h ol no p are ­ la autoestim a, felicidad y au tocon trol de
ciera interferir en la fa rm a co d in a m ia ni far­ m an e ra significativa respecto del placebo.
m acocinética de la d roga [65. 66 ]. E s tu d io s S i bien este efecto carecía de fuerza su fi­
clín ico s p re lim in a re s han se ñ a la d o que la ciente para d e m o stra r su rol en depresión,
ca rb a m a ze p in a reduciría lo s efectos a g u ­ fue el puntapié inicial que m otivó la investi­
d o s y c o n v u lsio n e s in d u c id o s por cocaína ga ció n que continúa h asta la fecha, y p o si­
167] a u n q u e a ú n no haya d atos c e rte ro s que bilita hoy día s u utilización co m o agente
re sp a ld e n el u so del fá rm a co en la d e p e n ­ e sta b iliza d o r del á n im o en el tra storn o
d encia a dicha su sta n c ia de a b u s o (6 8 ]. La b ip olar 172. 73].
ca rb a m a ze p in a se ha utilizado c o m o poten- E l tra storn o b ip olar [TBl está dentro de
cia d o r de a lg u n o s a n tip sicó tico s en p acie n ­ la s p rin cip a le s c a u s a s de disca p a cida d a
te s con sín to m a s p sicó tico s productivos y nivel m u n d ia l [7A] y s u s s ín t o m a s d ep re si-

75
EDÍTOKIAI, SClklNS
LM Seher • HC Brío f l Tratado de Psíc0(«mac0(098 y Neurociencia. Volameii III. Tristornos del estado de ttm o : bipolahdad. Trastornos psiqMtricos y co^nitivos ea U epilepsia

VOS s o n re co n o c id o s en g ra n parte co m o n e s e stru c tu ra - actividad co ntinúan hoy en

re s p o n s a b le s a la rgo plazo de la m ism a investigación.
175], E l d isb a la n c ia m ie n to en la n e u ro -
tra n sm isió n , la disfun ció n de c a n a le s ne u - Mecanismo de acción
ronales, fueron a lg u n a s de la s h ip ó te sis D entro de lo s n u e vo s agentes, la la m o tri­
fisio p a to g é n ic a s d isc u tid a s tanto en T B gina estabilizaría el á n im o por s u im pacto
co m o en epilepsia; junto a l rie sg o de d e s ­ so b re lo s sín to m a s depresivos, e s decir,
estabilización del á n im o provocado por lo s partiendo d e sd e el polo d ep re sivo (76). Este
in hib id o re s se le ctivos de la recaptación de fá r m a c o pose e v a r io s m e c a n is m o s de
serotonina, e sto s h a lla z g o s han contribuido acción, entre lo s que d e sa rro lla re m o s los
al e stud io del pap e l de este antiepiléptico m á s im portantes:
en el tratam iento fa rm a co ló g ic o del t r a s ­ 1. Efectos so b re lo s c a n a le s iónicos
torno b ip olar 2. E fe c to s s o b re a m in o á c id o s n e u ro -
tr a n sm iso re s
Estructura química 3. Efectos n e uroprotectores
La lam otrigina o 3.5- d ia m in o - 6 [2.3- ¿i. Efectos a ntikindling
diclorofenill - [1. 2. A] triazina IC 9 H 7 C I 2 ) e s 5. Efectos m o n o a m in é rg ic o s
una feniltrazina derivada de la sín t e sis del 6 . Efectos in tracelula re s
á cido fólico. C o m o s e ha m e n c io n a d o en R e s p e c to d e l efecto inh ib ito rio de la
p á rra fo s a n te rio re s la lam otrigina inhibe la lam otrigin a so b re a lg u n o s receptores: el
e n zim a dihidrofolato reductasa. con la c o n ­ m is m o e s e s c a so con el receptor a se ro to ­
sig u ie n te d ism in u c ió n en la s ín te sis de á c i­ nina 5-HT3. y la actividad hacia lo s recepto­
d o s n u cle ico s y proteínas. re s o p io id e s s ig m a e s tam bién débil. La
N o obstante, la correlación entre la acti­ la m o trig in a no in te ra c c io n a ría co n lo s
vidad antifólica y la actividad anticonvulsiva receptores d o p a m in é rg ic o s D I y D2. H1.
e s e sca sa . A u n q u e el b loq u e o de lo s c a n a ­ o p io id e s Kappa. m u sc a rín ic o s. a a d e n o sin a
le s de so d io y calcio y s u efecto ne u ro pro - A l y A2. 5-HT2. a l . a 2 y p en co n ce n tra c io ­
tector so b re la n e u ro tra n sm isió n so n c e n ­ n e s de hasta 0.0001 m o la r
trale s en su farm aco din ám ica. la s relacio- S e g ú n Ketter y cois. [77]. el bloqueo de
lo s c a n a le s de N a de la lam otrigin a se
FI6URA5_______________________________________ encu e n tra u bicado entre el valproico y la
Estructura de la lamotrigina carb am aze p in a. sie n d o m ayo r que el p ri­
m ero y m e n o r que el se g u n d o ; s u efecto
antiglutam atérgico. e s sim ila r al del ácido
valproico y al de la ca rb a m a ze p in a (poten­
cia interm edia], su efecto neuroprotector
e s m a yo r del de la ca rb a m a ze p in a (poten­
cia interm edia] y a l igu al que ésta últim a su
m e c a n ism o g a b aé rgico e s de relevancia
m enor

- Efectos so b re lo s c a n a le s iónicos
Este efecto c o rre sp o n d e p rincipalm ente
a l b loqueo de lo s c a n a le s de so d io y de cal-

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 K Beftera, N Fantacone, C KraQ • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamíenlo del trastorno bipolar

c ío d e p e n d ie n t e s d e voltaje. trado que la la m otrigin a inhibe la s co rrie n ­

En los canales de sodio, la lamotrigina (como te s de este ión en corteza ce re b ra l y núcleo
la carbamazepina y fenobarbital) se ligaría a un estriado, y reduciría la con du ctan cia a l c a l­
receptor com ún [781 del lado extracelular del cio involucrad a en la re gu lac ió n de la n eu-
canal, inhibiendo al m ism o [79. 80). ro tran sm isión . E l efecto a n ta go n ista de la
Dich a inhibición estaría vinculad a a la lam otrigin a so b re lo s c a n a le s de calcio
m e n o r cap acid ad de lo s c a n a le s de sod io tam bién s e ha ob se rva d o en cie rtas re gio ­
para re c u p e ra rse de la activación; y ya que n e s del hip o ca m p o tales c o m o CA1/CA3. y
la activación lenta c o n sig u e tiem po s u fi­ en corteza ce re b ra l de ro e d o re s (8 i). asi
ciente para que lo s ca n a le s s e recuperen c o m o tam bién la inhibición de la s co rrie n ­
de la inactivación, la lam otrigin a tiene efec­ te s de sa lid a de K + tra n sito ria s en el h ip o­
to. fu nd am entalm ente, so b re la e stim u la ­ ca m p o [851. E n p re p a ra d o s de cultivo de la
ción de elevada frecuencia. E s p o r este a m íg d a la de ro e d o re s la atenuación de la s
m e c a n ism o que la lam otrigina s u p rim e de c o rrie n te s de calcio fueron revertidas por
fo rm a selectiva la actividad s u p r a n o rm a l a n ta g o n ista s del c a n a l tipo N pero no por
n e u ro n a l sin afectar el estado b a sa l fisio ló ­ a n ta g o n ista s del c a n a l tipo L (8 6 ). O tros
gico. S e cree que contribuiría este bloqueo trabajos su g ie re n que la lam otrigina p are ­
con lo s efectos e sta b iliza n tes del á n im o de ce ría b lo q u e a r se le c tiv a m e n te d istin to s
lo s a n tico n vu lsiva n te s en g e n e ra l y de la tipos de canales se gún la región cerebral [871.
la m o trig in a en p a rticu la r [811. Tam b ién E s o p o rtu n o re m a rc a r que el b loqueo de
esta inhibición de la actividad n e u ro na l e s e sto s c a n a le s de Na. C a y K. conllevan una
co n siste n te con la reducción de la lib e ra ­ d ism in u c ió n de la liberación de glutam ato.
ción de glutam ato. E n re su m e n , la lam otrigina reduce s u s ­
S e ha n realizado e stu d io s en ro e d o re s tancialm e n te el d isp aro repetido de los
d on d e s e evidencia que la lam otrigina. potenciales de acción que ocu rre n durante
entre s u s acciones, atenúa la lib eración de la actividad co nvulsiva, y e s to s efe ctos
glutam ato. G A B A y d op am in a inducida por so b re lo s distin tos c a n a le s ió n ico s s e a s o ­
veratrina (alcaloide que increm enta la c o n ­ cian con un a m e n o r liberación de a m in o á ­
ductancia del c a n a l de so d io lib erand o g lu ­ c id o s excitatorios y. a partir de allí, puede
tamato. aspartato. G A B A y d op am in al y d is ­ co n sid e ra rse , a l m enos, en parte su rol
m inuye en m e n o r m ed ida la liberación de co m o e sta b iliza d or del ánim o.
G A B A y d op am in a inducida por e stim u la ­
ción eléctrica (82). O tros e stu d io s hacen - Efectos so b re a m in o á c id o s
referencia a que la lam otrigina redujo la P rim e ra m e n te e s op ortu no re co rd a r que
liberación de G A B A y gluta m a to veratrina- a lg u n o s de lo s m e c a n is m o s p ro p u e sto s
inducida. pero con m e n o r potencia la de que explicarían el tra storn o bipolar: el d is-
G A B A (83). b a la n c ia m ie n to en la n e u ro t ra n s m is ió n
V a rios a u to re s su g ie re n que el efecto [exceso d o p am in é rgico y gluta m a térgico y
a n tic o n v u lsiv a n te no e stá re la c io n a d o déficit co lin é rgico - m u sca rín ico l. la p ro g re ­
d irectam ente con la a te n u a ción de la libe­ sió n de la enferm edad (aum ento de la fre­
ración de glutam ato y aspartato sin o con su cuencia de episodios, m e n o r intervalo intere­
efecto e sta b iliza d or de m em bra na . pisódico. a lt e r a c io n e s e s tru c tu ra le s
En lo s c a n a le s de calcio voltaje d e p e n ­ d e m o stra d a s por n e u ro im á g e n e s l. el
dientes. e stu d io s en ro e d o re s han d e m o s ­ a u m e n to de la excitoxicidad y neuroinfla-

75
EDITOKIAI. SCIENS
LM fielwr • MC Brío U Tritado de Psk0iatinac0(09ia y Neurociencta. Volamen III. Trastornos del estado de Mino: bipolarídad. Trastornos psiqwtriMS y cogniilvos e i (a epilepsia

m ación. S e g ú n R ap op ort y cois. [8 8 ). si se ta le s c o m o el litio. E l m ism o , a u m e n taría la

a d m in istra la m otrigina de m a n e ra crónica, e xp resión de la proteína citoprotectora bcl-
a s í co m o otros estabilizadores, se regularía 2 en el siste m a n e rvio so central, tendría un
(dism inuyendo! la fo rm a ción de PG E2, la efecto n e uroprotector frente a la s propie­
exp re sió n de la s e n z im a s de la c a sc a d a del d a d e s deletéreas del gluta m a to y la activa­
ácido a ra q u id ó n ico (AA). y el re cam bio de ción del N M D A . y m ejoraría la n e u ro g é n e -
fosfolípidos. a lte ra c io n e s que parecerían s is hipocam pal. entre o tro s efectos.
s e r se le ctivas para la ca sca d a del AA. Esta E stu d io s con la m otrigin a en ro e d o re s han
re gu lac ió n d e sce n d e nte de la ca sc a d a del d e m o stra d o m e n o r vo lu m e n de le sio n e s
A A se co rre sp o n d e ría con la inhibición de la ante la inyección de la excitotoxina 3-a ce til-
n e u ro tra n sm isió n d o p am in é rgica D 2 y g lu - piridina [91! tra s la p erfu sión con O .lm M de
tam atérgica N M D A . Esta e s la razó n p o r la lam otrigin a y 1.2 a 1.6 m M del felbam ato y
cu a l a g e n te s a n tiglu ta m a té rgico s c o m o la m e n o r le sión en C A I a so cia d o a la s r e s ­
la m otrigina podrían s e r e ficaces en p acie n ­ p u e sta s e lé ctrica s in d u c id a s p or kainato
te s con tra sto rn o s del ánim o. [92!. De igual modo, varios de los efectos neu­
En a n im a le s, la a d m in istra ció n crónica roprotectores están en relación a s u rol en el
de e le ctro sh o ck y a n tid e p re sivo s d is m in u ­ m etabolism o del ácido araquidónico [93!.
yen la d e n sid a d de recep tores N M D A y la
p roducción de A R N m . La lam otrigin a a te ­ - Efectos m ole cu lares: R o l del ácido a r a ­
núa lo s sín to m a s n e gativos in d u c id o s por q uid ónico
ketamina. y evidencia una tendencia a mejo­ E l ácido a ra q u id ó n ico lAAl y el d o c o sa h e -
ra r el ánimo, dism inuyendo la cantidad de xaenoico s o n á cid o s g r a s o s p o liin sa tu ra d o s
sín to m a s positivos en pacientes con TB. e ste rifica d os de lo s fo sfo lípid os de m e m ­
A sim ism o , respecto del G A B A [neuro- brana cereb ral q u e no p ued en s e r sinteti­
t r a n s m is o r im p licad o en la p a to g é n e sis de z a d o s di novo, sin o que in g re sa n a travé s de
lo s tra sto rn o s del á n im o y ansiedad!, la la ingesta de alim e n tos. M ie n tra s que el
la m otrigin a p ose e p rop ie d a d e s g a b a é rgi- últim o y s u s m etabolitos so n c o n sid e ra d o s
c a s pero no tan ca te g ó rica s c o m o la s del an tiinflam atorios, lo s m etabolitos del A A
litio, la ca rb a m a ze p in a y el valproato. ya s o n p roinflam atorios.
q ue la afinidad p or lo s receptores G A B A e s D u ra n te la n e u ro tra n sm isió n n o rm a l el
baja; en h u m a n o s, en p acientes en trata­ A A e s liberado de la m e m b ra n a fosfolipídi-
m iento coadyuvante con este agente, no se ca y re gu la m últip le s p ro c e s o s celulares,
e videnciaron c a m b io s significativos en lo s m ie n tra s q ue en p ro c e so s p atológico s -
niveles del G A B A en líquido céfalo raquídeo ta le s c o m o isquem ia, la excitotoxicidad. la
189!. N o obstante, e stu d io s en ro e d o re s evi­ n e u ro in fla m a ció n - e s liberado en g ra n d e s
d en cian que la a d m in istra ció n de 0.1 m M ca n tid a d e s junto a o tro s á c id o s g ra s o s, y
de la m otrigin a p o r u ñ a s e m a n a increm enta puede c a u s a r d año n e u ro n a l p o r d iv e rso s
la exp re sió n del su b u n id a d p3 del receptor m e c a n ism o s.
de G A B A -A en el h ip o ca m p o 190!. E l m od elo de R a p o p o rt y R osetti (94). que
estudia la c a sca d a del A A iniciada en la
- Efectos ne uroprotectores sin a p sis. p ostu la que el A A e s liberado del
En lo s ú ltim o s a ñ o s, la s te c n o lo g ía s fosfolípido p or activación de la fo sfo lipasa
g e n ó m ic a s h a n he cho p osible d e m o stra r el A 2 [PLA21. D e a llí una fracción e s converti­
efecto n europrotector de cie rtos fá rm a c o s da en m o lé c u la s c o m o p rostagla n d in a s.

76
 K Bertera. N Fantacone, C Kraij • htabiUzaikKes del estaik» de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el Iratamíenlo del Uastorno bipolar

leucotrienos, trom boxanos, m ie n tra s que tra s que si se a d m in istra conjuntam ente
otra parte difunde al retículo e n d o p lá sm ic o con ácido valproico. la C m á x puede o c u rrir
IRE], A partir de a llí se rá reesterificado, o hasta 5 h o ra s d e s p u é s de la dosis.
bien e s p -o x id a d o en la m itocondria.
En el R E el A A se intercam bia librem ente Distribución
con A A no esterificado del p la sm a a una E l vo lu m e n aparente de d istribución varía
ta sa de in corp o ra ción que depende de un entre1.25 y 1.47 L/kg 196). La lam otrigina
coeficiente de incorpo ración de ácido g ra s o atraviesa con facilidad la b arre ra he m ato-
Ik], de m od o tal. que la tasa de in c o rp o ra ­ encefálica y hem atop lace ntaria 197). En la
ción de A A e s igu al a la ta sa de pérdida leche m ate rn a s e distribuye en co n ce n tra ­
m etabólica del m ism o. La lam otrigina, en c io n e s del orden del 4 0 % de la co n ce n tra ­
ro e do re s, ha d e m o s tra d o re d u cir d icho ción sérica. En a d u lto s p ose e una sem ivid a
coeficiente k de incorpo ración del AA. y si de e lim in a ción que o scila entre la s 15-69
bien no ha alterad o la exp re sió n de n in g u ­ hrs. Im ed ia de 25 a 30 horas) en m o n o te ra ­
na de la s iso e n z im a s de la P L A 2 o el pia; cu a n d o e s a d m in istra d a junto a in d u c ­
re cam bio de A A de lo s fo sfo lípid os ce re b ra ­ to re s Itales c o m o la difenihidantoína. c a r-
le s co m o o tro s e stabilizadores, s u a d m in is ­ bam azepina) el p a n o ra m a varía. S e ha d e s-
tración crónica ha d ism in u id o k en un 15% . cripto que la adición de C B Z a la LTG (co m ­
A d e m á s, s e g ú n Lee y colaborad ores, la binación que s e a c o m p a ñ a de in cre m e n to s
a d m in istra ció n crónica de este agente ha del 10.11-epóxido de C B Z y el co nsiguie n te
d ism in u id o lo s niveles de C 0 X 2 y s u ácido a u m e n to del rie sg o de intoxicación) la vida
rib onucleico m en sa je ro [m RN A). C on tin ú an m edia e s de a lre d e d o r de 15 horas. La dife-
en investigación tra s vía s de p osible m o d u ­ n ilhidantoína tam bién induce el m e ta b o lis­
lación de la señalización. m o hepático de la lam otrigin a y reduce la
A sim ism o , s e cree que la habilidad de la vida m edia de la d rog a a 7 -2 3 hrs. 115 hrs.).
lam otrigina. (com o de o tro s e sta b iliza d o­ E l ácido valproico inhibe el m e ta b o lism o de
res) de a u m e n ta r la exp re sió n ce re b ra l del la la m otrigin a in cre m enta n d o la vida m edia
factor neurotrófico derivado del cerebro de la d roga a m á s de 50 horas, o h asta de
B D N F y del factor antiapoptótico Bcl-2. 70 h o ra s si s e co a d m in istra con otros inhi­
podría s e r m ed iad a p o r el AA. bidores.
La lam otrigina no p ose e una acción rele­
Farmacocinética vante a nivel del m e ta b o lism o de e sta s d ro ­
Ab sorción gas. Tam bién en p acie ntes con d ism in u c ió n
L u e g o de la a d m in istra ció n vía oral, la del cte aren ce renal, en m onoterapia. se
la m otrigina s e a b so rb e rápida y co m p le ta ­ p rolon ga la vida m edia.
m ente a lc a n za n d o u na b io dispo n ibilid ad E l e sta d o de equilibrio s e lo gra entre 5 y
del orden de 9 8 % (95). con un m ín im o efec­ 10 d ía s lu e go de la a d m in istra ció n y la
to del p rim e r p a so hepático. Si bien su u nión a la s p roteínas e s del 5 5 % 130).
a d m in istra ció n conjunta con a lim e n to s no
afecta la fracción biodisponible. é sto s retra­ Metabolism o y excreción
sa n levemente la velocidad de absorción. La elim inación de la d roga sig u e una
C u a n d o se la utiliza c o m o m onoterapia. cinética lineal.
la co n ce n tració n m áxim a se alcanza entre La lam otrigin a s e m etaboliza en h ígado
1 y 4 h o ra s 12-3 h o ra s en prom edio), m ie n ­ p or re a ccio n e s de hidroxilación y p oste rio r

77
E D I T O K I A I . S C lk lN S
LM Zteher • M€ 8rió U Tratado de Pskotatmacologia y Neuroctencia. Votimen IIL Trtstoiim del estado de m m : bipolartdad. Ttastotnos psiquirícos y cognüivos e i (a epilepsia

glu c u ro n a c ió n hepática p o r acción de la s lo gra d o d ism in u ir la s m ism a s, lo s efectos

e n z im a s u rid in a -5 ‘-difosfato g lu c u ro n o sil- a d v e rso s m ás h a b itu a lm e n te h a lla d o s
tra n sfe ra sa s. S u s p rin cip a le s m etabolitos s im ila re s a lo s o b se rv a d o s con otros fá r­
so n el la m o trig in a -2 -N -g lu c u ró n id o y el m a c o s del grupo : astenia, cefalea, visión
la m o trig in a -5 -N -g lu c u ró n id o , a m b o s in a c­ b orrosa, m areo s, ataxia, n á u se a s, vóm itos,
tivos. que se excretan por vía re n a l y en m o d ific a c io n e s en el hábito d e l s u e ñ o
m e n o r m ed ida por heces. (0 .6 % ) c o m o in so m n io y e sp e c ia lm e n te
En el ra n g o de d o s is que van d e sd e 100 a so m n o le n c ia 1101. 102. 103) sie n d o v a ria s
700 m g/día el m e ta b o lism o de la lam otrigi- d o s is dependiente. N o obstante, e s g e n e ­
na evidencia una cinética de p rim e r orden. ralm e n te aceptado que la eru p ción cutánea
Si bien la inducción de s u m e ta b o lism o no e s la reacción a d v e rsa m á s tem ida, p o r la
ha sid o c o m p le ta m e n te e stu d ia d a, la co m p lica ció n que produce en el c u r so del
m is m a parecería s e r m e n o r y clínicam ente tratam iento del paciente y p o r la afectación
no significativa. de la ad h e re n cia a l tratam iento. S u fre­
Con re sp e cto a l e m b a ra zo . O h m a n y cu e n cia de apa rició n a u m e n ta si s e a d m i­
co la b o ra d o re s 198, 991 plantean el ajuste de nistra junto con ácido valproico (inhibidor
la d o s is en el e m b a ra zo debido a l a u m e n to del m e ta b o lism o de la lam otrigina!. si se
del cleare nce a so cia d o a un a u m e n to de la co m ie n za el tratam iento con d o s is iniciales
glucuronid ación . m a yo re s que la s re co m e n d a d a s, o si no se
A p ro xim a d am e n te el 7 0 % de la excreción respeta el e sca lon a m ie n to su ge rid o para la
de la lam otrigina e s renal, un porcentaje titulación de la dosis. Existe algu n a evidencia
m e n o r lo hace por h e ce s y el 10% lo hace que la erupción cutánea podría desarrollar
de m an e ra inalterada. S u s m etabolitos lo tolerancia. Si bien en la m ayoría de los
h ace n por vía re n a l en un 8 0 % . S i bien la c a s o s la reacción a d v e rsa cutánea suele
se m ivid a de e lim ina ción e s tanto m á s pro­ s e r un a e ru p ción m a c u lo p a p u lo sa que a p a ­
lo n ga da cu á n to m á s avanzad a se a la edad rece entre la s p rim e ra s 2 - 8 s e m a n a s de
d el sujeto, no s e prod u ce n alte rac io n e s en tratam iento (ge ne ra lm e nte entre la s 4 -6
s u cinética de elim ina ción de im portancia s e m a n a s y rara vez a n te s de lo s 5 díasl. y la
m ayor; no su ce d e lo m is m o en la falla m ism a puede lle g a r h asta casi cifra s de
hepática o renal. De hecho, en pacientes que prevalencia de un 10% de lo s pacientes, se
están bajo hemodiálisis. la m ism a la vida han d escrip to a lte ra c io n e s g ra v e s tales
media de eliminación dism inuye hasta un 78%. c o m o d erm atitis exfoliativa. prurito, angioe-
dema. sín d ro m e de Ste ve ns-John so n. necró-
Efectos adversos y toxicidad lisis epidérm ica tóxica (401. principalm ente.
La lam otrigina no ha sid o a so cia d a con E n e n sa y o s clín ico s a b ie rto s y co n tro la ­
toxicidad neurológica. cognitiva. m etabólica d o s en adultos, s e ha o b se rva d o que entre
o hepática clín icam en te significativa, a dife­ el 8 % y 12% de lo s p acientes tra ta d o s con
rencia de la d erm atológica, para la cu a l s í lam otrigin a y el 5 % de lo s tra ta d o s con p la ­
se h a n d escrip to a lte rac io n e s ( 1 0 0 ). ce b o h abían pre se n tad o a lg u n a erup ción
C u a n d o se co m e n zó a utilizar la la m otri­ cutánea. E s o p o rtun o d e sta c a r que del 1 0 %
gina. la s re a ccio n e s a d v e rs a s m á s fre cu e n ­ de lo s p acie ntes a d u lto s que pre se n taron
tem ente e n c o n tra d a s fueron la s e ru p c io ­ a lg u n a reacción cutánea, só lo entre el 1% y
n e s cu táne as. A ctu a lm e n te la s n u e va s for­ 3 % de lo s c a s o s fue de severidad, o se a
m a s de insta ura ción del tratam iento han entre 1/1.000 y 3/1.000 del total de p a c ie n ­

78
 K Beftera. N Fantacone. C Kra^ • Estabiüzatfores del estaik) de ánimo. Pvte II. Antiepilépticos de utiUdad en el tratamiento del trastorno bipotv

te s l0 .1 % -0 .3 % ]. nir una co a gu la ció n in tra v a sc u la r d is e m i­

En p acientes p ediátricos con epilepsia, la n ada o falla m ultiorgánica. E s im portante
frecuencia de re a ccio n e s d e rm a to ló g ic a s re m a rc a r que si la eru p ción cu tá ne a se
gra v e s fue co n sid e ra b le m e n te m ay o r [cer­ encu e n tra a u se n te pero existen o tro s s ig ­
can a al 0.9%], va lor que e s su p e rio r al que n o s de m a l estado general, en principio no
se ob se rva con o tro s antiepilépticos, c o m o se debería d e sc a rta r el cuadro.
la ca rb a m a ze p in a (cuya frecuencia e s a p ro ­ E n c a s o s con s o b re d o s is de lam otrigin a
xim a d a m e n te del 0 .0 1 % ], razón p o r la cual, [3.000 mg]. lo s efectos a d v e rso s fueron ata­
s e re co m ie n d a utilizar la lam otrigin a en xia y n istagm o.
p acie n tes ped iátrico s só lo cu a n d o exista L o s c a s o s de s o b re d o s is con 3.000 m g de
re siste ncia a o tra s drogas. lam otrigin a s e resolvieron favorablem ente
S e re co m ie n da que la p re sc rip c ió n de la en el té rm in o de la se m a n a [104-].
la m otrigin a se a d isco n tin u a d a ante el p ri­ O tra s re a ccio n e s a d v e rs a s o b se rv a d a s
m e r sig n o de rash, inde pendientem ente del con m e n o r frecuencia so n : a ngioedem a,
tipo y severidad, salvo que éste no esté c la ­ tem blores, alte rac io n e s del siste m a n e rvio­
ram ente a so c ia d o a la a d m in istra ció n de la s o ce n tra l c o m o ataxia, in coord in ación ,
droga. E sto obedece a que no e s factible am n e sia, depresión, in so m n io ; cie rta s alte­
d e te rm in a r con se g u rid a d si un ra s h se rá o ra cio n e s h e m a to ló g ic a s c o m o eosinofilia.
no p o te n c ia lm e n te severo. A d e m á s , el leucopenia. trom bope nia [razón por la cual
h echo de in te rru m p ir el tratam iento evita el se su g ie re una m on itorización h e m a to ló gi-
e m p e o ra m ie n to del cu a d ro (fun d a m e n tal­ ca periódica, en lo p o sib le se m e stra l).
m ente hepático, renal o hem atológico]. o Em pero, a p e sa r de que la la m otrigin a inhi­
reduce la s se cu e la s. be la dihidrofolato reductasa. no se han
E s o p o rtu n o re m a rc a r la s dife re ncias c lí­ o b se rva d o v a ria c io n e s sign ifica tivas en la
n ica s entre el sín d ro m e de h ip e rse n sib ili- co n ce n tració n de la hem oglobina. Tam bién
dad y la e ru p ción b en ign a y la grave c o m o se h a n reportado a lg u n o s c a s o s de n e cro ­
m u e stra la tabla 3. R e cu é rd e se que ante la s is hepática.
prim e ra s e deb erá p roced e r a la s u s p e n ­ R e sp e cto de la s a lte ra c io n e s que puede
sió n inm ediata del tratam iento para preve- g e n e ra r a nivel del S N C (visión borrosa.
TA6LA3
Efectos adversos dermatológicos: diagnóstico diferencial
Tipo Erupción cutánea benigna. Erupción cutánea severa. Erupción por hipersensibilidad.
Inicio Dentro de los prim eros 5 Posterior a la primera semana. Dentro de las prim eras dos
días de la administración. sem anas.
Características Típicamente m aculopapu- Alcanza su mayor expresión en Erupción en general bilateral.
lar, no dolorosa. sin con­ pocos días, remite en dos semanas.
fluencia. Erupción que confluye com pro­
mete m ucosas, en general afec­
ta cuello y tronco su p e rio r
Aspecto hemorrágico.
Síntomas N o suele presentar. Edema facial y/o cervical; cursa Síntom as generales (fiebre, cefa­
asociados fiebre, cefalea y malestar general. lea, edema facial, linfadenopa-
tias) de progresión creciente
ante la continuación del trata­
miento.

79
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 6ri6 II Tratado de Pskofarnacotogia y Neuroctencia. Volsnen III. Trastornos del estado de Mino: bl|>olaridad. Trastornos psiqiMtricos y co^nülvos e i ia epilepsia

m areo s, tem blores, so m nole n cia ]; s e re co ­ d iá lisis se rem ueve a lre d e d o r del 1 9 % del
m iend a explicar al paciente el peligro que fárm aco.
e sto s afectos a d v e rso s s u p o n e n a la hora de U n o de s u s m etabolitos a la rga del inter­
conducir o m anejar m aquinaria len especial valo PR. a u m e n ta n d o la d ura ción del c o m ­
los pacientes de m ayor edad cuyo clearence plejo Q R S. razón por la cual, a d o s is m uy
está dism inuido y su vida media aumentada] elevadas, podría g e n e ra r un b loqueo AV
para tom ar las m edidas adecuadas. com pleto. E s p o r ello que. p e sa r de que la s
R e sp e cto de la toxicidad en el em barazo, c o n ce n tra c io n e s de este m etabolito se a n
la F D A co n sid e ra a lam otrigin a c o m o de bajas, se re co m ie n da m á xim a precaución
categoría C. E n anim ale s, se ha reportado en la a d m in istra ció n de p acientes ca rd ió­
toxicidad m aterna y fetal, óbitos fetales, patas con a lte ra c io n e s de la conducción.
g e sta c io n e s p re m a tu ra s y p rolon gad as. En De m ane ra análoga, en c a so s de insuficien­
la actualidad, e stu d io s retrosp ectivos en cia hepática la d o sis de lam otrigina debe se r
h u m a n o s parecen s u g e rir que la existencia evaluada y eventualm ente ajustada.
de a lg u n a s m a lfo rm a c io n e s fe ta le s [en P o r últim o, e s o p o rtun o re m a rc a r r e s ­
e sp e c ia l la s orofaciales c o m o labio leporino pecto de la o c u rre n cia de re a ccio n e s a d v e r­
y fisu ra palatina] no tendrían una fre cu e n ­ s a s con el u s o concom itante de an titu b e r­
cia significativam ente m ayo r cu a n d o se uti­ c u lo so s. que la rifam picina reduce lo s nive­
liza lam otrigin a c o m o m onoterapia durante le s s é ric o s de lam otrigin a por inducción
el p rim e r trim e stre del e m b a ra zo respecto enzim ática y p o r co n sig u ie n te s u rie sg o de
al placebo. N o obstante, no existe suficiente toxicidad: y. si bien la isoniazida inhibe su
evidencia sobre d ichos efectos en hum anos. m e ta b o lism o no ha o c a sio n a d o s ig n o s de
D a d o que la lam otrigin a inhibe la reduc- toxicidad.
ta sa de dihidrofolato. se ha d e m o stra d o E n c a s o s con s o b re d o s is de lam otrigina
que en a n im a le s la s c o n ce n tra c io n e s de [3.000 mg]. lo s efectos a d v e rso s fueron ata­
folatos en la m adre, la placenta y el feto, se xia y nistagm o. L o s c a so s de sob re do sis con
verían d ism in u id a s. C o n el fin de prevenir 3000 m g de lam otrigina se resolvieron favora­
m a lfo rm a c io n e s fetales m uje res p ró x im a s blemente en el térm ino de la se m a n a 1105].
a q u e d a r e m b a ra z a d a s o con déficit de fo la ­
tos. que la lam otrigina. de utilizarse, sea Modo de administración
co n p re c a u c ió n m áxim a . La la cta n cia La la m otrigin a se pre se n ta en c o m p rim i­
m ate rn a se d e sa co n se ja d ado que la s c o n ­ d o s de 25. 50. IDO mg. o 200 m g. S e a cual
ce n tra cio n e s p ueden s e r hasta del 5 0 % de sea su indicación, s e ha de te ner en cuenta
la s co n ce n tra c io n e s s é ric a s m ate rnas. En que el tratam iento s e debe c o m e n z a r con
el c a so p articu lar de co n tin u a r con la cta n ­ d o s is bajas, e ir a u m e n ta n d o p ro g re siv a ­
cia m aterna, c o rre sp o n d e ría m o n ito re a r m ente la d o s is a lo la rgo de v a ria s s e m a ­
reiteradam ente p o sib le s efectos a d v e rso s nas. h asta a lc a n za r la d o s is eficaz para
en el recién n acido con el fin de. en el c a so cada caso. De esta m an e ra s e e starían
de existir, d etectarlos precozm ente. m in im iza n d o lo s rie s g o s de p resentación
En p acientes con insu ficien cia re n a l el de lo s efectos a d v e rso s previam ente m e n ­
u s o de lam otrigin a no se e n cu e ntra c o n ­ cionados. A sim ism o , la d isco n tin u a ció n del
traindicado. a u n q u e debe s e r co n sid e ra d o fárm aco idealmente debería hacerse de forma
un m ay o r rie sg o de toxicidad debido a la gradual, salvo que aparezcan efectos secunda­
a c u m u la c ió n de m etabolitos. En A h o ra s de rios que indiquen su interrupción inmediata.

80
 K Seftera, N Faolacone, C KraQ • klabiUzatfores del estáte «te ánimo. Parte II. Antiepiléptícos de utilidad en e l tratamiefilo del trastorno bipolar

Las d o s is deben a ju st a rs e se gú n lo lam otrigina). su p o n ie n d o una d o s is diana

exp uesto en interacciones, sie n d o m á x im o s de 200 m g/día [rango 100-400 mg/díal.
lo s c u id a d o s en p acientes con insuficiencia II) El paciente s e encuentra bajo m e d ica ­
renal y/o in su ficien cia hepática. C on re s ­ ción con inh ib ido re s de s u m etabolización
pecto a este últim o caso: en g ra d o B de [por ejemplo, ácido valproico) su p o n ie n d o
C h itd -P u g h la d o s is inicial y de m an te n i­ una d o s is diana de 100 mg/día [rango 50-
m iento se d ebería re d u c ir en un 5 0 % . 200 mg/dia].
m ie n tra s que en el g ra d o C se d ism in u irá III) E l paciente s e encu e ntra en terapia
en un 7 5 % . añadida con in du ctore s de la g lu c u ro n id a ­
En p acie n tes m a yo re s de 60 a ñ o s no se ción de lam otrigina [ej: carb a m a ze p in a ) en
han o b se rva d o c a m b io s im p orta n te s en su p a c ie n te s no tra ta d o s con in h ib id o re s
m etabo lism o, razón por la cu a l el ajuste de su p o n ie n d o una d o s is diana de 400 mg/dia
la d o s is s e efectúa del m is m o m od o que en [rango 3 00 -5 0 0 mg/día].
otro s pacientes. I) E n el p rim e r caso, en la s p rim e ra s 2
L a s d o s is y el m o d o de e sca lo n a m ie n to s e m a n a s de tratam iento, se a d m in istra n 25
d e p e n d e rá n de la patología, de la edad del mg/día un a vez al día (F igu ra ó); durante la s
paciente, y de la cantidad y tip os de d ro g a s s e g u n d a s d o s s e m a n a s s e increm enta la
que recibe de m a n e ra co n com ita n te . d o s is al doble: 50 m g/día a d m in istra d o s
P ro c e d e m o s a d e sa rro lla r a lgu n a s. hasta en d o s d o sis; en la quinta s e m a n a se
Tratam iento de lo s d e só rd e n e s b ip olare s a u m e nta nue vam en te a l doble la d osis, e s
en p acie n tes adultos: decir, s e a d m in istra n 100 m g/día a d m in is ­
C o n s id e ra re m o s tre s c a so s, y a lo s fine s tra d o s hasta en d o s d o s is y finalm ente, a
p rá ctico s d ivid ire m os el período de tiem po partir de la óta se m a n a se a d m in istra n 200

h asta la e stabilización en 4 m o m e n to s: pri­ m g/día divididos en d o s tom as.

m e r a s 2 se m a n a s, s e g u n d a s 2 se m a n a s. 5ta En el se g u n d o c a so (Figura 7). en la s p ri­
se m a n a y de la 6 ta se m a n a en adelante, m eras 2 s e m a n a s de tratam iento, s e a d m i­
para pacientes de a proxim adam ente 70 kg. n istran 25 m g en d ía s a lte rn o s (es decir, en
I] El paciente s e encu e n tra en m o n o te ra - prom edio. 12.5 mg/dia); durante la s s e g u n ­
pia con la m otrigin a [o en co a d m in istrac ió n d a s d o s s e m a n a s s e increm enta la d o s is al
con fá rm a c o s que no inducen ni inhiben doble: 25 m g/día a d m in istra d o s una vez al
sign ificativam e n te la g lu c u ro n id a c ió n de día; en la quinta s e m a n a se a u m e n ta n ue-

FI6URA 6
Gráfico de titulación de dosis para lamotrigina como monodroga

Dosis (mg/d)

3 ü 5
— D o s i s (m g/ d )

81
EDITORIAL SCIENS
LM Seher - MC 6ñó / / Tritado de Pskoiainacotogia i NeurocieiKia, Votomen II I Trtstoinos del estado de áüno; bipolarídad. T ia sto rm psiqaitricos i cognüiYOS e i ia epilepsia

FIGURA J________________________________________________________________________________________________________________________

Gráfico de titulación de d o sis para lam otrigina en coadm inístración con un inhibidor de su metabolisnno

D o sis (mg/d)

D o s is (mg/d)

FIGURA

Gráfico de titulación de d o sis para lam otrigina en coadm inistración con un inductor de s u metabolism o.

D o sis (mg/d)
450
¿00
350
300
z
zz
250
200
150
100
50
O
Semana Sem ana Sem ana Sem ana Sem ana Sem ana Sem aní6em ana
1 2 3 4 5 6 7 8
D o s is Img/d)

v a m e n t e a l d o b le la d o s is , e s d e c ir q u e s e E s im p o r ta n te r e m a r c a r q u e s i f u e s e e l
a d m in is t r a 5 0 m g/d h a s t a e n d o s d o s i s y s e c a s o , u n a v e z q u e s e h a y a a lc a n z a d o la
re a liz a lo m is m o la se x ta s e m a n a , lo g r a n d o d o s i s d e m a n t e n im ie n t o s e p o d r ía n re tira r
a s í u n a d o s is de 100 m g/d. g r a d u a lm e n t e lo s o tro s p sic o fá r m a c o s
E n e l t e r c e r c a s o (F ig u r a 81. e n la s p r im e ­ c o n s id e r a n d o q u e :
ra s 2 s e m a n a s d e tra ta m ie n to , s e a d m i n is ­ a] d e s p u é s d e l re tiro d e lo s in d u c t o r e s d e
tr a n 50 m g d iv id id o s en u n a o d o s d o s is ; la g lu c u r o n id a c ió n . la c o n d u c t a d e p e n d e r á
d u ra n te la s se gu n d as dos sem anas se d e la d o s i s a d m in is t r a d a y d e la d ro g a .
in c r e m e n t a la d o s i s a l d o b le : 100 m g/ d ía C o m o p a u ta g e n e ra l, la p r im e r a s e m a n a s e
a d m in is t r a d o s e n d o s d o s is ; e n la q u in ta m a n t e n d r á la d o s is , y d e a llí e n a d e la n t e
s e m a n a s e a u m e n t a n u e v a m e n t e a l d o b le c a d a s e m a n a s e irá b a ja n d o u n 2 5 % de la
la d o s is , e s d e c ir q u e s e a d m in is t r a n 200 d o s is.
m g / d ía a d m in is t r a d o s en d o s d o s i s y fin a l­ b] d e m o d o o p u e sto , lu e g o d e l re tiro d e
m e n te . a p a r tir d e la 6 ta s e m a n a s e a d m i­ lo s in h ib id o r e s d e la g lu c u r o n id a c ió n . la
n is t r a n 3 0 0 m g / d ía e n d o s d o s is . A p a rtir p r im e r a s e m a n a s e d u p lic a r á la d o s i s d e
d e l m e s y m e d io , s e p o d ría a u m e n t a r a ¿0 0 m a n t e n im ie n t o , p e ro s in s u p e r a r lo s 100

m g/d ía . re p a r t ie n d o d ic h a to m a en dos m g / s e m a n a . y d e a llí e n a d e la n t e si m a n ­

d o s is . te n d rá e s a d o s is .

82
 K Bertera, N Fantacone, C Kra| • EstabiUza(k)res del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamienlo del trastorno bipolar

Interacciones per se. con la consecuente ausencia de

La intensidad de las interacciones farm a­ repercusión farmacocinética.
cológicas de la lamotrigina comparándola A pesar de que sabe m o s que la adición
con la de otros anticonvulsivantes es en de carbamazepina a un paciente estabiliza­
general poco pronunciada. Por un lado, do con lamotrigina hace necesario una
esto se debe a que no compite significativa­ ajuste de la d osis de esta última, es im por­
mente por los sitios de unión a proteínas, ni tante tener presente que si se agrega
inhibe de manera relevante clínicamente al lamotrigina a un paciente estabilizado con
CYP 2D6. No obstante, pueden ocurrir carbamazepina se produce un aumento en
interacciones debido a la competencia con las concentraciones séricas del metabolito
las enzim as UDP-glucuroniUransferasas. activo de la carbamazepina. 1 0 .1 1 -diepóxi-
En este sentido, dividiremos a los fárm acos do de carbamazepina. sin que las concen­
que tienen efecto sobre la glucuronidación traciones sé ricas de carbam azepina se
de la lamotrigina en tres grupos: aquellos vean alteradas. En este caso, se impone un
que tienen efecto inductor de dicha glucu­ ajuste de la dosis, con el fin de evitar una
ronidación. aquellos con efecto inhibidor de disfunción cerebelosa Icuya manifestación
la m ism a y aquellos que no se encuentran m ás frecuente es diplopía. visión borrosa,
en los dos grupos antes mencionados 1106.1071. ataxia, mareos); por lo tanto en esta situa­
ción. si se discontinúa la carbamazepina. sería
- Fárm acos que inducen la glucuronida­ apropiado reducir la dosis de lamotrigina.
ción de lamotrigina de manera significativa En ensayos clínicos en pacientes que
Pertenecen a este grupo: fenitoína. car- recibían lamotrigina y d osis anticonceptivas
bamazepina, fenobarbital. primidona, rifam- estándar de etinilestradiol y levonorgestrel.
picina, etinilestradiol, levonorgestrel, y antie­ han reportado dism inución en la concen­
pilépticos del tipo succinimida, entre otros. tración plasmática e incremento del acla-
Cuando estos agentes se agregan a un ramiento de la m ism a al doble 1108. 109) y
tratamiento con lamotrigina. se reducen dism inución del 19% de las concentracio­
las concentraciones plasm áticas de lam o­ nes del progestágeno. considerando el
trigina en proporciones que varían entre monitoreo de los niveles de lamotrigina en
2 0 % -5 0 % según la droga; la vida media de estas pacientes. No obstante, la eficacia
la m ism a disminuye, aumenta su aclara- anticonceptiva y la anovulación no se vieron
miento. y es necesario el aumento de la afectadas en pacientes estabilizadas con
d osis de lamotrigina; si se discontinúa 300 mg/d de lamotrigina [1101.
alguna de estas drogas, las alteraciones Respecto del uso concomitante de lam o­
son en sentido inverso imponiéndose ajus­ trigina con rifampicina. los niveles de la pri­
tes de la dosis en sentido opuesto, es decir mera podrían verse reducidos (AUC dism i­
en menos. nuye un 40% ) con lo cual se sugiere el ajus­
E s oportuno recordar que. en caso de que te de la dosis.
fuese la lamotrigina la droga que se adicio­ Respecto a los antiepilépticos del tipo
na a un tratamiento estabilizado con algu ­ succinimida. considerar que el aumento
no de estos fármacos, no se ha dem ostra­ del clearence de la lamotrigina con los
do que la lamotrigina sea inductora o inhi­ m ism os es considerable por inducir las
bidora de las enzim as responsables del enzim as hepáticas.
m etabolism o oxidativo de otros fárm acos

83
E D IT O K IA I, S C IK N S
LM &eher • MC Brío II Tratado de PskotatnacolOQia r Neurociencia. Voüinien III Trsstwim del e ^ o de Wmo: bipolaridad. Trastornos psiqwtrícos r co^itUvos e i ia epilepsia

- F á rm a c o s que inhiben la g lu c u ro n id a - en 2 to m a s p o r un período se m a n a l.

ción de la m otrigin a de m an e ra significativa En el c a so del topiram ato. la s interaccio­
Pertenecen a este grupo: ácido valproico n e s no s o n clín icam en te significativas. S e
y sertralina. ha o b se rva d o una reducción de lo s niveles
C u a n d o s e a d m in istra la m o trig in a en de top iram ato del 1 3 % cu a n d o se a g re g a
politerapia con ácido valproico s e inhibe el lam otrigin a al tratam iento.
m e ta b o lism o de la prim era, a u m e n tan d o Finalm ente, e s re co m e nd a b le to m a r p re ­
s u s c o n ce n tra c io n e s p la sm á tic a s y su vida c a u c io n e s cu a n d o s e co a d m inistren fá rm a ­
m edia de e lim in a ción [a 69 h o ra s a p roxi­ c o s c o m o el fluoruracilo. metotrexato. piri-
m a d a m e n te ], d is m in u y e n d o su a c la ra - m eta m in a o trim e to prim a que. a l igua l que
m iento y au m e n ta n d o el rie sg o de toxicidad la la m o trig in a . in h ib e n la d ih id ro fo lato
y efectos a d v e rso s (espe cialm en te cu tá n e ­ reductasa.
os!. E s p o r esta razón p or la cu a l si s e a d i­
cio n a la m o trig in a a p a c ie n te s que se Indicaciones
en cu e n tran e sta b iliza d os con ácido va lp ro i­ La la m otrigin a está indicada para trata­
co. la d o s is inicial de la m is m a d ebería s e r m iento en n iñ o s m a y o re s a 2 a ñ o s y a d u lto s
del 5 0 % lo m enor] que la que se utilizaría con c r is is p arciale s y g e n e ra liz a d a s s e c u n ­
en e se p acie n te en m o n o te ra p ia . Del d a ria s al sín d ro m e de Le nn ou x-G a sta u t. y
m is m o m odo, si s e d isco n tinú a el ácido v a l­ tam bién se ha su g e rid o s u u s o c o m o co a d ­
proico en un paciente que recibe a m b a s yuvante en el tratam iento de c r is is tónicas,
d rog as y se encuentra estabilizado, al liberar­ tó n ico-cló nicas, atónicas, c r is is de a u s e n ­
se el efecto inhibidor, las d o sis de lam otrigina cia. y e s p a s m o s infantiles. D e sd e m e d ia d o s
deben a um entarse de m anera análoga. del 2003. la F D A aprob ó su utilización para
D e l m is m o m odo, ha sid o d escrip to el el tra ta m ie n to profiláctico de tra sto rn o
rie sg o de toxicidad con se rtra lin a ( 1 1 1 1 . bip olar I en adultos, cu a n d o la re sp u e sta
obtenida con d ro g a s de p rim e ra línea ha
- F á rm a c o s que ni inducen ni inhiben la sid o parcial (retrasaría la caída de d e p re ­
glu c u ro n id a ció n de lam otrigin a de m an e ra sió n y m an ía respecto del placebo) (112). S e
significativa su g ie re c o m o fá rm a co de p rim e ra línea
Pertenecen a este gru po : litio, olanzap i- para la d e p re sión a g u d a b ip olar en el t r a s ­
na. oxcarbam azepina. torno b ip olar I. c o m o tratam iento de m a n ­
En el ca so de la oxcarb am azepina. existe tenim iento de la d ep re sión bipolar, y co m o
cierta reducción en la vida m edia p la sm á ti­ profiláctico de la o c u rre n cia de e p iso d io s
ca de la la m otrigin a cercana al 2 5 % . pero a n ím ic o s en c icla d o re s rápidos.
este efecto parece e sta r re lacion ad o con En té rm in o s ge n e ra le s, la lenta titulación
cierta inducción del citocrom o P450. En el que exige el fá rm a co dificulta s u u so en
c a s o de politerapia con oxca rb am a ze p in a y e p iso d io s a gu d o s. N o obstante, existe evi­
la m otrigina e interrupción de la prim era, dencia en e n sa y o s clín ico s a le a to riza d o s y
la s d o s is de la m otrigin a co rre sp o n d e ría n co n tro la d o s so b re la eficacia de la la m o tri­
re v isa rse y reducirse. gina en el tratam iento de m antenim iento
En la literatura s e d e scrib e que la a d m i­ de e p iso d io s d e p re sivo s bipolares, en la
nistració n conjunta de 100 m g/día de la m o ­ d e p re sión intercurrente. en la d ep resión
trigina no afectaría la a d m in istra ció n de 4 a g u d a b ip olar y en la p rofilaxis de la m anía
g/d de glu c o n a to de litio a n h id ro divididos (fund am entalm ente en p acie ntes con a n te ­

84
 K Beftera. N FantacoK, C KraQ • ktabiUzadores del estado i t ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utiUdad en el tratamíenlo del Uastorno bipolar

ce d en te s fa m ilia re s o p e rso n a le s de t r a s ­ re s al placebo [dado que el tiem po h asta la

to rn o s de ansied ad , de ciclado rápido, con n ecesid ad de intervención por un episod io
re sp u e sta p arcial a a ge n te s de p rim era del estado del á n im o era significativam ente
línea, con clínica de d e p re sión atípica o con m a y o r cu a n d o s e u sa ro n d ic h o s agentes!.
com o rb ilid a d con c o n su m o de su sta n cias!. E l litio fue s u p e rio r a l placebo so b re la p ro ­
A s im is m o , se re co n oce c o m o p osible lon gación del tiem po h asta la aparición de
d rog a coadyuvante en el tratam iento de lo s un e pisod io m aníaco, h ip o m a n ía co o mixto.
e p iso d io s m ixtos [com binación de litio y E sto no su ce d ió con la lam otrigina. pero
la m otrigin a u ola nzap ina y lam otrigina) o esta últim a, a diferencia del litio, fue s ig n i­
in c lu so para el m ante n im ien to del tra sto r­ ficativam ente s u p e rio r al placebo acerca
no b ip olar tipo II (ver lu e go en este m ism o del tiem po que tra sc u rrió h asta la a p a ri­
apartado!. ción de un e p isod io depresivo, de m an e ra
Dentro de la s ventajas de la uso. s e m e n ­ estadísticam e nte significativa.
ciona que durante la s d e p re sio n e s intercu- En la s cu rv a s de supe rvive n cia no hubo
rre n te s el rie sg o de su icid io a u m e n ta y el diferencia significativa entre la lam otrigina
u s o de la la m otrigin a no a ca rre a ría lo s y litio, ni entre litio y placebo pero s í entre
rie s g o s que conlleva el u s o de a n tid e p re si­ lam otrigin a y el placebo. D e esta m anera,
vo s (duales, a lg u n o s I S R S c o m o s e r la se r- se evidencia la eficacia de este age n te en la
tralina. etc.! que ha n e vid enciad o a lta s prevención de n u e vo s e p iso d io s d e p re sivo s
ta s a s de viraje a la m anía. en el tratam iento de m ante n im ien to del
C a la b re se y c o la b o ra d o re s [1131 re a liza ­ tra sto rn o bipolar, y s u aptitud para m ejorar
ron d o s e stu d io s diferentes donde s e e va ­ la calidad de vida de e sto s pacientes. Del
luaba la eficacia de la la m otrigin a respecto m is m o m odo, e stu d io s p o ste rio re s e viden­
d el p lacebo y del litio para prevenir la s ciaron que la lam otrigina y el litio fueron
re ca íd as d e p re siva s en p acientes con t r a s ­ e sta d ístic a m e n te s u p e r io r e s a l p la ce b o
torno b ip olar acerca del tiem po que tra sc u rre h asta la
En el prim e ro de lo s e stu d io s se m edía el aparición de otro e pisod io del e sta do de
tiem po tra sc u rrid o h asta la ne ce sid a d de á n im o [m aníaco, h ip o m a n ía co o mixto!.
intervención por un episod io del e sta d o del E xiste evid encia que in dica ría que la
ánim o, en p acie n tes con tra sto rn o bipolar lam otrigin a tendría utilidad en la preven­
con an te ce d e nte s de d ep re sión reciente, y ción de lo s e p iso d io s de la alteración del
en el se g u n d o dicho tiem po en p acientes á n im o en individ uos con tra sto rn o bipolar
con d ia gn ó stico de tra sto rn o b ip olar I y II con ciclación rápida, fu n d a m e n ta lm e n te en
q u e h u b ie se n e sta d o en fa se m aníaca, lo s que p re se n tan tra sto rn o b ip olar II. y en
h ip o m a n ía ca o mixta, en el período previo relación a este últim o grupo, s e su g ie re
ce rcano a l estudio. A tal fin dividieron a lo s que el p redom inio de lo s sín to m a s d e p re si­
p acie ntes en tre s g r u p o s s e g ú n recibieron v o s en e sto s p acie ntes podría e sta r v in c u ­
lam otrigina. litio o placebo. L o s re su lta d o s lado a d icho efecto 1 1 U !.

de a m b o s e stu d io s fueron co n gru e n te s: U n m e ta n á lisis realizado p or G e d d e s y

prim eram ente, no s e evidenció un a u m e n ­ c o la b o ra d o re s a partir de e n sa y o s clín ico s
to de la frecuencia de ciclado o e m p e o ra ­ a le a to riza d o s y co n tro la d o s en p acientes
m iento de sín to m a s de polo m a n ía co o cuya severidad de la d ep re sión era p articu ­
dep resivo con lam otrigina. A d e m á s, s e n d o s larm e n te acentuada, p ostu la que la la m o ­
esta b iliza d o re s del á n im o fueron s u p e rio ­ trigina p o se e eficacia m od esta en lo s sín to ­

85
EDirOKlA!. S C im S
LM Zielier • MC Brió II Tritado de Pskotaimacolo^a y Neuroctencia. Volsnien III. Trastornos del estado de ímm: bipolaridad. Trastornos psiqiMtrícos r cogniiivos e i ia epilepsia

m a s d e p re sivo s de la fase depresiva del ventajas a te ner en cuenta en la elección

tra sto rn o b ip olar I y II (115). La evidencia del fárnnaco. que m otivan que continúe la
parecería s e ñ a la r una débil injerencia en el investigación de este agente, no só lo para
tratanniento a g u d o de la m anía, y a ú n se el tratam iento de la epilepsia y el tra storn o
discu te s u eficacia en la d ep re sión u n ip o la r bipolar, sin o tam bién para el tratam iento
refractaria (1161. de la m igraña, d olor neuropático. cefalea
S e han p ublicado c a s o s a isla d o s de u so de Norton, obesidad, c u a d ro s de d e p e n d e n ­
de la m otrigin a en el tra storn o e squizo afe c- cia alcohólica o en el tra sto rn o p o r e stré s
tivo, en la esquizo fre nia refractaria, en el postraum ático. entre otros.
tra sto rn o lím ite de personalidad , en el tra ­ N o obstante, e s im portante s e ñ a la r que
tam iento del d olor neuropático, en el t r a s ­ la evidencia a ctu al e s al m e n o s in su ficie n ­
to rn o p o r e s t ré s p o stra u m á tic o , en la te para fu n d a m e n ta r la re co m e n d a ció n del
e nfe rm e d a d de A lzh e im e r. síndronne de u so del top iram ato en cu a lq u iera de la s
Rett. re tra so m ental profundo, entre otros, fa s e s de lo s tra sto rn o s b ip olare s (118).
pero s e requieren e stu d io s m á s a m p lio s
para d ilu cid a r s u lu g a r en la terapéutica de Estructura química
e sto s trastorn os. E l topiram ato (2 .3:A .5 -D i-0-isop ro pilid e -
n o -p -D -fru c to p ira n o sa sulfam atol. e s un
Otras Drogas m o n o sa c á rid o derivado de la fru cto sa cuya
Topiram ato fó rm u la m o le c u la r e s C i 2 H 2 iN O g S .
[Natalia Fantacone) E stru c tu ra lm e n te no e stá re la cio n a d o
Introducción con o tro s an tiepilépticos utilizados.
E l topirannato. e s un derivado su lfa m a d o S u g ru p o sulfam ato. le confiere prop ie da­
su stitu id o del nnonosacárido D -fru ctosa . S u d e s d istinta s a la s de otros an tico n vu lsivo s
sín te sis s u rg e en lo s a ñ o s noventa con el y e s de p articu la r im p ortan cia para s u acti­
fin de lo g ra r un efecto h ipo glu cem ian te por vidad terapéutica. S e co n sid e ra que s u s
inhibición enzim ática de la fru cto sa - 1 .6 - prop ie d a d e s e sta ría n re g u la d a s p o r fo sfo ri­
difosfatasa. Si bien dicho efecto no ha sid o lación proteica. E l b loqueo de lo s ca n a le s
alcanzado, la sim ilitud e stru c tu ra l con el iónicos, s u interacción con lo s receptores
g ru p o sulfannida del antiepiléptico acetazo-
FBURA9__________________________________________________
lannida ha sid o el puntapié inicial para que
Esti^ctura del topiramato
d iv e rsa s lín e a s de investigación evalúen su
utilidad en el tratam iento fa rm a co ló g ic o de
la e pilepsia (117). A fin e s de lo s noventa,
co m e n za ro n a evid enciarse cie rtas p rop ie ­ / '^ 0

d a d e s an tim an ía ca s, antid ep resivas, y esta-

bilizad ora s del á n im o del fárm aco, y d iver­
s o s g r u p o s de in ve stiga d ore s p ublicaron
s u s h ip ó te sis so b re la p osible eficacia del
top iram ato en el tra sto rn o b ip o la r E l perfil
farm acocinético favorable, la a u se n c ia de
alte rac io n e s h e m a to ló g ica s o hepáticas, la
a u se n c ia de evidencia de a u m e n to de peso,
y su índice de se gu rid a d , so n va ria s de la s

86
 K Beftera, N FantacoK, C Kra^ • EstabiUzaitores del estáte de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamíefllo del trastorno bipolar

del ácido g a m m a am in o bu tírico [G ABA] tipo s u p rim e lo s poten ciale s de acción a s o c ia ­

A. y con recep tores glu ta m a té rg ico s A M P A / d o s a la e stim u la c ió n ne u ro na l realizada de
kainato entre otros, explicarían a l m e n o s m an e ra repetitiva y so ste n id a 1120). T ra s
en gra n parte s u s p rop ie d a d e s fa rm a c o ló ­ una d e sp o la riza c ió n sostenida, lo s p oten­
gicas. cia le s e vo ca d o s s o n b lo q u e ad o s de m an e ra
dependiente del tiem po; s e p ro p u so un
Mecanismo de acción m od elo que so stie n e que bloqueo de d ic h o s
N uevam ente, el he cho de que la s hipóte­ c a n a le s de so d io se ría dependiente del
s is que explican la fisiop atoge nia de la epi­ estado. E l top iram ato s e uniría a ciertos
lepsia y del tra sto rn o b ip olar com p arten sitio s de fo sfo rilación del c a n a l y de este
a lg u n o s a sp e c to s Ip o r ejemplo, el d isb a - m od o m od u la ría a lo sté rica m e n te la c o n ­
lan ciam ie n to en la n e u ro tra n sm isió n de ductancia al c a n a l (inhibición en la fo sfo ri­
a m in o á c id o s excitatorios e inhibitorios, la lación proteica] ( 1 2 1 . 1 2 2 ).

alteración en la función de a lg u n o s ca n a le s E stu d io s e le ctrofisio lógicos con este fá r­

iónicos, entre otros) ha llevado a que el m aco a ctuand o a nivel de n e u ro n a s hipo-
top iram ato se a evaluado para identificar si cam pale s. han d e m o stra d o d ism in u ir la
posee propiedades estabilizadoras del ánimo. d u ra ción de la s d e s c a rg a s epileptiform es
M e n c io n a re m o s v a rio s de lo s m e c a n is ­ e sp o n tá n e a s de lo s d isp a ro s n e u ro n a le s y
m o s de acción del topiram ato. d estacand o la frecuencia de lo s poten ciale s de acción,
que lo s m is m o s continúan actualm e nte en m o d u la n d o de esta m a n e ra la excitabilidad
in ve stigació n . D e s a r r o lla r e m o s lo s m á s n e u ro na l. El to p ira m a to p ro d u c e una
im portantes. s u p re sió n de la tasa de d isp a ro s repetitiva
1- B lo q u e o de lo s c a n a le s de sod io volta­ [voltaje u so y tiem po dependiente] rápida y
je dependientes. com pleta, difiriendo a s í de o tro s a nticon-
2- Inhibición m ediada por el increm ento de vulsivantes.
las concentraciones intracerebrales de GABA. 2 -ln c re m e n to de la s c o n c e n tr a c io n e s
3 - Interferencia de la tra n sm isió n gluta- in tracere brale s de G A B A
m atérgica p o r a n ta g o n ism o de lo s recepto­ S e co noce que el topiram ato increm enta
re s de gluta m a to de tipo A M P A Kainato la la s c o n c e n tr a c io n e s in tra c e re b ra le s de
diferencia de la carb am aze p in a. ácido val- G A B A . a cció n m e d ia d a p o r e l re ce p tor
proico y lam otrigina que lo realizan interac- G A B A su b tip o A. m ejorando a s í la n e u ro ­
tuand o con N M D A l. tra n sm isió n gabaérgica. D e hecho, e s tu ­
4 - M o d u la c ió n lo s c a n a le s de calcio acti­ d io s en cultivos de n e u ro n a s c e re b e lo sa s y
v a d o s p or voltaje N e gativam en te , en parti­ c o rtic a le s e vid e n c ia ro n el a u m e n to del
c u la r c a n a le s tipo L). influjo de ión cloru ro y la frecuencia a la
5- Inhibición de lo s su b tip o s C A II y C A IV c u a l el G A B A activaba a lo s receptores
de la s iso e n zim a s de la a n h id ra sa carbónica. m e n c io n a d o s anteriorm ente, potenciando
6 - Activación de la conductancia al potasio. la s c o rrie n te s g e n e ra d a s p or este neuro-
tr a n s m is o r inhibitorio. S e p ostu la que este
1 -B lo q u e o de lo s c a n a le s de sod io voltaje m e c a n ism o e s co n centración dependiente,
dep e n die n te s y no e s m o d u la d o p or benzodiacepinas.
La frecuencia de activación de lo s c a n a ­ Los e fe cto s del to p ira m a to s o b re el
le s de so d io voltaje dependientes, e s d is m i­ receptor GABAy^ d ep e n d e ría n de la expre­
nuida por el top iram ato (119). Este agente sió n de su b u n id a d e s e sp e cífica s d istribu i­

87
EDITOKIAL SCIENS
LM Seher • MC 8rió II Trttado de Pskofarmacolo^a | Neurociencia. VolMnen III. Trastornos del estado de m m : bipolaridad. Trastornos ^ lu tr ic o s t cognülvos e i la eplepsla

d a s en d e te rm in a d a s re g io n e s que podrían co de la s co rrie n te s de kainato. porque

e n co n tra rse a lte ra d a s en cie rtas d isfu n c io ­ lu e go de la inhibición inicial, existiría un
n e s n e u ro ló g ic a s [123], Tam bién se han efecto inhibitorio a d ic io n a l diferido que
d escrip to un a u m e n to de la s ín te sis del im pediría que retornen a l nivel inicial luego
G A B A , a u m e n to de la liberación n e u ro n a l de a p ro xim ad a m e n te 3 h o ra s del período
de GABA. y una disminución de su degradación. de "lavado".
C o n el objeto de e valu ar lo s efectos del A- Inhibición de lo s su b tip o s A C II y A C IV
increm ento del G A B A intracerebral y su de la s iso e n z im a s de la a n h id ra sa c a rb ó n i­
m e ta b o lism o en el tiempo, se estu d iaron ca (AGI. y la activación c o n se c u e n te de la
p acie n tes con c o n v u lsio n e s p arcia le s c o m ­ conductancia a l potasio (positivam ente!
plejas que recibieron topiram ato a d o s is E l top iram ato m od u la la activación ph
terapéuticas. S e ob se rvó que tra s una única dependiente de v a rio s receptores, y con ello
d o s is de topiram ato. la s c o n ce n tra c io n e s la activación de la con du ctan cia al potasio,
de G A B A in tracere b ra le s au m e n tan en 3 a 6 sie n d o el gru p o su lfa m ato el p rin cipal r e s ­
h oras, pero tra s la a d m in istra ció n conti­ p on sa b le de esta acción. E l topiram ato ha
n u a d a de d o s is te rap é u ticas dicho a u m e n ­ d e m o stra d o inhib ir levem ente y de m an e ra
to del G A B A cereb ral se alcan za significati­ reversible lo s su b tip o s II y IV de la s iso e n zi­
vam e n te a la s A s e m a n a s (12¿. 125], m a s de la a n h id ra sa ca rb ónica (1271. E s
3- A n ta g o n is m o de lo s recep tores de g lu - im portante re m a rc a r que con dicha inh ib i­
tam ato de tipo A M P A kainato ción e nzim ática se reducen la s re sp u e sta s
El topiram ato anta go n iza lo s receptores a la e stim u la ció n sináp tica o d e sp o la riz a ­
ácid o a -a m in o - 3 -h id ro x i-5 -m e t il-is o x a z o l ción m ed iad a por G A B A -A . y esto se logra
4--propiónico lA M P A ] /kainato. sin d e s a rr o ­ sin alte rar lo s poten ciale s de h ip e rp ola riza -
lla r a c c io n e s so b re la actividad del N - ción p o stsin á p tic o s in d u c id o s p o r G A BA A .
m e til-D -a sp a rta to IN M D A ], L o s receptores Así. el efecto del top iram ato so b re la t r a n s ­
A M P A / ka in a to inte rm e dian lo s potenciales m isió n ga b a é rgica puede e sta r directa­
excitatorios rá p id o s p o stsin á p tic o s de la m ente re la cio n ad o con la d ism in u c ió n de la
n e u ro tra n sm isió n excitatoria, por lo c u a l el co n ce ntració n in trace lu la r del bicarbonato,
bloqueo de la s c o rrie n te s in d u c id a s por que a su vez deriva de la inhibición de la
kainato tiene c o m o co n se c u e n c ia el blo­ a n h id ra sa carb ón ica neuronal.
q u eo de la excitabilidad neuronal. E s t o s Este m e c an ism o , si bien no e s relevante a
efectos del top iram ato varían dependiendo lo s fin e s del entendim iento del m e c a n ism o
de la co n ce n tració n [rango de I m M a 200 a n tico n vu lsiva n te . explica v a r io s de lo s
m M . con m ín im a actividad ob se rva d a a efectos a d v e rso s [litiasis renal, a c id o sis
co n ce n tra c io n e s m e n o re s de 10 m M]. m etabólica].
A n g e h a g e n y c o la b o ra d o re s 1126] han 5- M o d u la c ió n negativa lo s c a n a le s de
s u g e rid o que la m od u la ción de la s c o rrie n ­ calcio activados por voltaje tipo L
te s de calcio en lo s recep tores kainato E l topiram ato reduce en m agn itu d la s
inducida p o r topiram ato e s inve rsam e n te c o rrie n te s de lo s c a n a le s de calcio tipo L
p rop orcion al al nivel de fo sfo rilación del a ctivado s por voltaje. De esta form a, este
receptor, y que únicam e n te en e sta do d e s- age n te m o d u la una vez m á s la excitabilidad
fosforilado se m od u laría a lo sté rica m e n te la n e u ro n a l p o r d ism in u ir la liberación del
con du ctan cia del m ism o. Este h e ch o p are ­ n e u ro tra n s m is o r e inhibir lo s s is t e m a s de
cería e sta r en relación con el efecto b ifási­ s e g u n d o s m e n sa je ro s calcio dependiente.
 K Beftera, N Fantacone, C Kralj • htabiUzaikKes del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el Iratamíenlo del Uastorno bipolar

Farmacocinética en sem ejanzas estructurales con el topiram a­

Ab sorción to. evidencian nula actividad anticonvulsivante.
L u e g o de s u a d m in istra ció n vía oral, el La p rincipal vía de elim in a ción e s la renal
top iram ato se a b so rb e ráp id am e n te a lc a n ­ [8 0 % de la d roga biodisponiblel. sie n d o el
za n d o una b iodisponibilidad del orden del 7 0 % e lim in a d o de m a n e ra inalterada. En
8 1 % . Este age n te no interacciona con a li­ e stu d io s re a liza d o s en ro e d o re s donde se
m e n to s de m a n e ra significativa. E l to p ira­ a d m in istró este agente conjuntam ente con
mato presenta una farmacocinética lineal en probenecid se o b se rvó un increm ento s ig ­
un rango de d o sis que va de 100 mg a 1200 mg. nificativo del a cla ra m ie n to renal de top ira­
T ra s la a d m in istra ció n o ra l de 100 m g de mato. su g irie n d o un p osible m e c a n ism o de
top iram ato a vo lu n ta rio s sa n o s, la c o n c e n ­ re a b so rció n tu b u la r renal. E l cíe a re n c e
tración p la sm á tica m áxim a iC m áx) ha sid o p la sm á tico d ism in u ye en c a s o s de in su fi­
de 1.5 m g/m l lo gránd ose aproxim adam ente ciencia renal m od erad a y se ve ra [C L C R < 60
luego de 3 hrs. de su a dm inistración [T max]. m l/m in) y e n la in su fic ie n c ia he pática
grave, con lo c u a l se a co n se ja el c o n si­
Distribución guiente ajuste de la d osis. N o su ce d e esto
E l grad o de unión a prote ín as p la sm á ti­ últim o en p e r so n a s de edad avanzad a en
c a s e s bajo, y varía entre el 1 0 % y 1 5% . E l a u se n c ia de una patología orgán ica s u b y a ­
vo lu m e n aparente de d istribución (Vd) e s cente. L a h e m o d iá lisis produce la e lim in a ­
in v e rsa m e n te p ro p o rc io n a l a la d o sis, ción del fá rm a co de m a n e ra eficaz.
to m a n d o va lo re s que ro n d a n lo s 0.7 l/kg ± S u vida m edia de elim inación o scila entre
0.1 l/kg para d o s is ú n ic a s va ria b le s entre la s 19 y 25 h o ra s p erm itiend o su a d m in is ­
1200 m g y 100 mg. En la mujer, el Vd e s de tración una o d o s ve c e s a l día. D istin ta s
alre d e d o r del 5 0 % del que se dete rm in a en lín e a s de investigación so stie n e n que no se
hom b re s. Este agente cru za la b arre ra pla- justificaría la dete rm ina ció n de lo s niveles
centaria y s e excreta p o r leche m aterna, y p la sm á tic o s de la d roga para ajustar la
s e g ú n la P D A e s de categoría C. d o sis; no obstante, se plantea c o m o a d e ­
cuad o un ra n g o terapéutico co m p re n d id o
M etabolism o y excreción entre 0.01 y 0.05 m M para a d u lto s [1281.
En a d u lto s s a n o s en m onoterapia. este
agente se m etaboliza de m an e ra lim itada Efectos adversos y toxicidad
120% del fá r m a c o b io d isp o n ib le l. Si el E l top iram ato e s h a bitualm ente bien tole­
paciente se e n cue n tra recibiendo conjunta­ rado y su perfil de efectos a d v e rso s varía en
m ente in d u ctore s enzim áticos. é sto s favo­ fu nción de d istin ta s variables: P rim ero, la
re ce n su a c la ra m ie n to p la sm á tic o Ise d o s is a d m in is t ra d a (p a rtic u la rm e n te
m etaboliza cerca del 5 0 % del fárm aco!, im portante para lo s efectos a d v e rso s d o s is
acortan s u vida m edia, y reducen s u s c o n ­ dependiente), se g u n d o la terapia co a d yu ­
ce n tra cio n e s p la sm á tica s, h acie n do n e c e ­ vante. y tercero, el d ia gn ó stico que p re se n ­
sa rio un ajuste de d o s is del m is m o [ver te el paciente.
interacciones). En relación a esto último, va rio s e stu d io s
S e han a isla d o s e is m etabolitos entre recientes p rop onen que la vu lnerabilidad
p la sm a , orina y heces, pero representan de lo s s is t e m a s de n e u ro t ra n s m is ió n
m ín im o s porcentaje de la d o s is a d m in istra ­ podría s e r la re sp o n sa b le que p acientes
da y. a d e m á s, si bien v a rio s de e llo s p o s e ­ con d ete rm in ad o d ia gnó stico p o se an un

89
E D IT O R IA L S C lk lN S
LM Seher • MC Brió II Tritado de Psicofatmacotogía y Neuroctencia. VolNtiien IIL Tristoinos del estado de m m : bipolaridad. Trastornos psiqwtrícos i co^niiivos e i ia epilepsia

perfil de efectos a d v e rs o s distinto al de troin te stin ale s inespecíficos. E l g ru p o con

otro s p acientes (129, 130, 1311. politerapia y sig n o sin to m a to lo g ía m anía ca
D a d o que nnuchas re a ccio n e s a d v e rs a s p redom inante reportó p arestesia s, s o m n o ­
connienzan con el a s c e n s o g ra d u a l de la lencia. dificultad en co n centración y m e m o ­
d o s is pero van d e sa p a re c ie n d o con el c u rso ria. dificultad en h a lla r la s p a la b ra s y sín to ­
del tratam iento, la re co m e n d a ció n e s ini­ m a s g a stro in te stin a le s inespecíficos. y el
cia lm e n te a d m in is t ra r d o s is b ajas e ir gru p o con politerapia y sig n o sin to m a to lo ­
a u m e n tá n d o la s p rogre siva m e n te ya que en gía d e p re siva rep ortó m a yo rita ria m e n te
m u c h o s su jetos d e sa p a re ce n d e s p u é s de sín to m a s a u to n ó m ic o s c o m o sudoración.
lo s p rim e ro s 2 m e s e s (ejem plos de dicha se q u e d a d bucal, visión borrosa, insom nio,
tolerancia so n lo s m areo s, lo s tra sto rn o s c a m b io s en el apetito, n e u ro ló g ic o s co m o
gastroin te stin ale s, la s p arestesia s, y o tro s p arestesia s, te m b lo re s y dificultad en evo­
efectos a d v e rso s n e u ro ló g ic o s ta le s co m o c a r la m em oria.
so m n o le n cia , vértigo, enlentecim iento p si- En o tro s e stu d io s en p acie n tes con e pi­
com otor. ataxia, confusión, dificultad de lepsia lo s efectos a d v e rso s m ayorm en te
concentración, etc.). e n co n tra d o s fueron astenia, parestesias,
A m od o general, lo s efectos a d v e rso s que n á u se a s, cefaleas, d o lo r abdom inal, s e q u e ­
u su a lm e n te s e han o b se rva d o han sid o de dad bucal, disp ep sia, som n ole n cia , m a re ­
tipo n e u ro ló g ic o s ( 2 0 % - 3 0 % I y g a stro in te s­ os. a n sie d a d , in so m n io , n e rv io sism o ,
tin ale s ( 1 0 % - 2 0 % ) de intensidad m oderada. depresión, pérdida de peso, incoordinación,
Con m e n o r frecuencia, tam bié n s e han e n le nte cim ie n to psico m o to r. d ificu lta d e s
d e sc rip to a lt e ra c io n e s de peso, litia sis en la m e m o ria de trabajo, déficit de c o n ­
renoureteral. a c id o sis m etabólica. s ín d ro ­ centración. tem blor, tra sto rn o s del le n g u a ­
m e o c u la r de m iopía a gu d a [y co n sig u ie n te je. ataxia, confusión, m ia lgia s. En ge n e ra l
gla u c o m a de á n g u lo estrecho], depresión, la s p u n tu a cio n e s en te sts de evaluación
a lu cin a cione s, entre otros. P ro c e d e re m o s a cogn itivos fueron levem ente m eno re s.
an a liza r lo s m á s relevantes. Las p a r e s t e s ia s m e re c e n un p á rra fo
S e han realizado e n sa y o s c lín ico s con el aparte, d ado que p arecerían e sta r a s o c ia ­
objeto de e valuar el perfil de efectos a d v e r­ d a s al tra sto rn o de b a se del paciente, y al
s o s del top iram ato en p acientes con d ia g ­ m e c a n ism o de acción de la d rog a [la ca p a ­
nóstico de tra sto rn o b ip olar en m o n o te ra - cidad del top iram ato de inhibir la a n h id ra sa
pia y politerapia. y en relación a este últim o carb ón ica y co n trib u ir a que n e u ro n a s s e n ­
c a s o con sig n o sin to m a to lo g ía m an ía ca o sitivas ge n e re n poten ciale s de acción!, son
depresiva predom inante. Si bien s e e viden­ d o s is dep e n die nte s y d e sa rro lla n to le ra n ­
ció que la ta sa de interrupción del trata­ cia. E s im portante explicar al paciente la
m iento debida a re a ccio n e s a d v e rs a s no fue posibilidad de aparición del cu a d ro y su
diferente estadísticam e nte entre lo s g r u p o s rápida rem isión, d ado que e s frecuente y e s
que recibían top iram ato y el gru p o control, uno de lo s factores que m á s co m ú n m e n te
se reportaron efectos a d v e rso s n e u ro ló g i­ m otiva la interrupción de la terapia fa rm a ­
cos. g a stro in te stin a le s y a u to n ó m ic o s p rin ­ cológica. D e l m is m o m od o la som n ole n cia,
cip a lm e n te . El gru p o con m o n o te ra p ia lo s m areo s, la confusión, el vértigo s o n s ín ­
reportó p rincipa lm e n te en cifra s del orden to m a s so b re lo s que lo s p acientes deberían
del 2 5 % cefaleas, m areo s, a n sie d a d (en se r advertidos, especialm ente si realizan tare­
d o s is m ay o re s a 500 mg/d). in so m n io y g a s ­ a s que puedan verse afectadas por aquellas.

90
 K Bertera. N Fanlacone, C KraQ • Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el Iratamíenlo del Uastorno bipolar

L o s efectos a d v e rso s n e u ro cogn itivo s del d e m o stra d o prevenir el a u m e n to de p e so

top iram ato incluyen a lte ra c io n e s en el le n ­ inducido p or e sto s fá rm a c o s (1461. A lg u n o s
gu a je (e sp e c ia lm e n te en la flu e n c ia y e stu d io s su g ie re n que dicha d ism in u c ió n
aprendizaje verbal), en la m e m o ria de tra ­ se ría m á s m arca d a en m ujeres.
bajo, y en la ejecución frontal (132.133. 134. C o m o efectos a d v e rs o s graves, ha sid o
1351; a sim ism o , puede in d u cir s o m n o le n ­ d e m o stra d o que el topiram ato puede p ro ­
cia. enlentecim iento psicom otor, alte rac io ­ d u cir litia sis renoureteral, sie n d o m á s fre­
n e s en la co m p re n sió n , entre otros. E s t o s cuente p acientes de sexo m ascu lin o , con
efectos p arecerían s e r d o s is dep e n die nte s a nte ce d e nte s p e rso n a le s o heredofam ilia-
y rem itir tra s la su stitu ció n del m is m o por re s de litiasis o si reciben d o s is altas. Este
o tro s fárm aco s. cuadro, posible m ente a so c ia d o a la inh ib i­
C ie rto s e stu d io s han hallado que la s alte­ ción de la a n h id ra sa carbónica, se evita si el
ra c io n e s n e u ro cogn itiva s s o n m á s m a rc a ­ paciente se hidrata a d e cu a d a m e n te y se
d a s para el top iram ato a d o s is de 300 mg/d im pide de esta m an e ra la cristalizació n de
a 400 m g/d que con otros fá rm a c o s tales citratos y fosfatos. Tam bién, debe proce-
c o m o lam otrigina. el valproato. gabapentin. d e rse con m á xim a precaución en c a so de
o xca rb am a ze p in a tanto en p acie n tes con a s o c ia r otro agente vin cu lad o a la fo rm a ­
d ia gn ó stico de epilepsia c o m o en volunta­ ción de cálculos.
rios sa n o s 1136. 137. 138, 1391 y com o tales E l sín d ro m e o c u la r de m iopía a g u d a con
podrían afectar las actividades de la vida diaria. g la u c o m a de á n g u lo e stre cho (Tabla 4] e s
E s t o s efectos s e han evidenciado en su un cua d ro a g u d o potencialm ente grave que
se e n cu e ntra reportado en una proporción
u s o en epilepsia, tra sto rn o s afectivos y
de 5/100.000. que aparece ge n e ra lm e n te
m igraña, y tanto en m on ote rapia c o m o en
en el p rim e r m e s de tratam iento la m e n u ­
politerapia. S e su g ie re que lo s rie s g o s a s o ­
do en lo s p rim e ro s 1 0 d ía si y con d o s is
cia d o s a lo s m is m o s p odrían s e r m á s ele­
in c lu so inferiores a 200 mg/día. La fisiop a -
v a d o s en p a rticu la r en p acientes con e n fe r­
tología c o rre sp o n d e al e de m a del cu e rp o
m e d a d e s p siq u iá trica s previas o en polite­ ciliar que se produce a c o n se c u e n c ia del
rapia. en e sp e cia l con valproato (U O I. gru p o su lfa m a to del fárm aco. S e debe c o n ­
S i bien existen e stu d io s so b re p acientes su lta r al oftalm ólogo, y tra s s u sp e n d e r el
con tra sto rn o s del á n im o que a so c ia n la fá rm a co resuelve espo n táne am e n te .
a d m in istra ció n de top iram ato con cierta V a rio s g r u p o s de investigación han v in c u ­
d ism in u c ió n de p e so (141. 142], este efecto lado la utilización del topiram ato a la a p a ri-
parecería s e r significativo si el paciente se TABLA4______________________________________________
e n cu e n tra con s o b re p e so u ob e sid ad (143. Sndrcxne de miopía aguda
144). La d ism in u c ió n de p e so descripta Dolor ocular de inicio agudo
parecería s e r un efecto fun d a m e n ta lm e n te Visión borrosa bilateral
d o s is dependiente, y se c u n d a ria m e n te v in ­ Cefalea
c u la d o al tiem po y g ra d o de s o b re p e so del Miopía bilateral
paciente. S u frecuencia o scila entre el 7 % y Hiperemia conjuntival
el 5 0 % . A sim ism o , este efecto parecería s e r Aum ento de la presión intraocular
b ene ficioso en p acientes en tratam iento Estrechamiento de la cám ara anterior
con cie rtos a n tip sicó tico s (p articularm ente Consultar 3l oftaimóíogo
olanzap ina (14511; el topiram ato. a u n q u e Su sp e nd e r el fármaco
con eficacia m e n o r que la m etform ina. ha

91
EDITOKIAI. SCIKNS
LM Seher - MC 6rió II Tratado de Psieoiainacoiogia i Neurociencia. Volwnen l i Trastornos del estado de mm: bipolaridad. Trasioinos psiqMtricos y cognüivos e i ia epilepsia

ció n de s ín t o m a s d e p re s iv o s tanto en a d s o rb e r la droga, y si bien la h e m o d iá lisis

p acie ntes con epilepsia, m ig ra ñ a o tra sto r­ e s un m étodo propicio para tratar la intoxi­
n o s afectivos, y este h echo no debería s e r cación. inicialm ente e s n e c e sa rio evaluar
s u b e s tim a d o fu n d a m e n ta lm e n te ante el clín icam en te a l paciente y b rin d a r trata­
tra ta m ie n to fa rm a c o ló g ic o de p a c ie n te s m iento de sostén.
con tra sto rn o b ip olar 1U 7. U 8 ). Sin e m b a r­
go. en pacientes con trastorno bipolar no se Interacciones
han observado c a s o s de viraje a la manía. A u n q u e el top iram ato p o se e p o ca s c o m ­
A diferencia de o tro s antiepilépticos, el p lica cion e s a so c ia d a s a in te ra ccio n e s con
top iram ato no se ha vin cu lad o a la o c u rre n ­ o tro s a g e n te s m á s a n tig u o s e stu d io s c o n ­
cia de a lte rac io n e s renales, h e m atoló gicas. trolados. m ayo rita ria m en te en p acientes
y/o hepáticas. N o obstante, e l e sq u e m a de con epilepsia, m e n c io n a n la s sigu ien te s:
titulación debería re a liza rse en b a se a la C on fines p ed a gó gicos la s dividirem os en:
re sp u e sta clínica con el conocim iento que 1. Efectos del top iram ato so b re fenitoína.
lo s p acie ntes con d añ o re n a l conocido p u e ­ 2. Efectos de fenitoína y ca rb a m a ze p in a
den re q u erir un tiem po m á s p rolon ga d o so b re el topiram ato.
para a lc a n za r niveles e sta b le s con cada 3. Efectos del top iram ato so b re c a rb a m a ­
d osis. Tam p oco s e han h allad o va ria cio n e s zepina. ácido valproico. fenobarbital. prim i-
audio m é tricas, oftalm ológicas, n e u ro ló g i- dona. lam otrigina.
c a s o e le ctrocard io grá fica s a so c ia d a s al 4. Efe ctos de ácido valproico y la m o trigi­
u s o de la droga. S in em bargo, la a c id o sis na so b re el topiram ato.
m etabólica descrip ta con el u s o de to p ira­ 5. Anticon cep tivos orales.
m ato obedece a l d e s c e n s o del bicarbonato 6 . Digoxina.

sé ric o junto a la hiperclorem ia. que s e p ro ­ 7. Hidroclorotiazida.

du cirían se c u n d a ria m e n te a la inhibición 8 . Ace ta zo la m ida y otros.
de la a n h id ra sa carbónica. E s de buena
práctica, de m a n e ra periódica durante el 1-E fe cto s del top iram ato so b re fenitoína:
tratam ie n to , e l m o n ito re o clín ico del La adición de top iram ato a un plan fa r­
paciente y de lo s niveles de bicarbonato. m a c o ló g ic o con fenitoína g e n e ra lm e n te
E s importante tener en cuenta que el retiro produce un a s c e n s o del 2 5 % a p ro xim a d a ­
del topiramato. del m ism o m odo que la in s­ m ente en la co nce n tració n p la sm á tica de la
tauración. debería se r en form a gradual para m ism a. S e consid era que dicha variación
m inim izar la posibilidad de convulsiones. está relacionada con la inhibición de la enzi­
Existe evidencia de teratogenicidad de m a e specífica p olim órfica lC Y P 2 C m e p h I
top iram ato en a n im a le s y e s n e ce sa ria m á s [U 9 ]. E s por ello que s e recom ienda que a
info rm ació n al respecto, no obstante d e b e ­ cu a lq u ie r paciente bajo tratam iento con
ría e va lu a rse cu id a d o sa m e n te la relación fenitoína que p resente s ig n o s o sín to m a s
rie s g o b en e ficio a n te s de p re sc rib irlo clín ico s de toxicidad s e le d o se n lo s niveles
durante el em barazo. de fenitoína. A sim ism o , esta últim a puede
d ism in u ir lo s niveles del top iram ato hasta
Intoxicación con topiramato en un 5 0 % (ver luego).
En c a so de so b re in g e sta de topiram ato. Efe cto s de fenitoína y ca rb a m a ze p in a
lo s s ín t o m a s p rin cip a le s se ría n lo s de c o n ­ so b re el topiram ato; e sto s a g e n te s d is m i­
fusión. em b otam ie n to m ental, vóm itos, d is ­ nuyen la s c o n ce n tra c io n e s p la sm á tic a s de
nea. agitación, a lte ra c io n e s v isu a le s y cere- top iram ato entre un 5 0 % y ¿ 0 % . y p or esta
b elosa s. paresia, d o lo r óseo, p udiendo lle­ razón cu a n d o s e a g re g a o d isco n tin ú a a lg u ­
g a r a l com a. La conducta inicial m á s a p ro ­ na de e lla s del tratam iento con topiram ato.
piada se ría realizar lavado gástrico. E l c a r­ se su g ie re a ju sta r la d osis.
bón activado no parecería s e r eficaz para
92
 K Beftera, N FantacoK, C Kra^ • htabiUzaikKes del estáte de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamienlo del trastorno bipolar

2 -E fe c to s del top iram ato so b re c a rb a m a - top iram ato en d o s is de 2 0 0 a 800 mg/d. se

zepina, ácido valproico, fenobarbital, p rim i- utilizó una co m b in ació n de 1 m g de n o r-
dona, la m otrigin a [150]: etindrona y 35 m c g etinilestradiol. y si bien
S i s e a g re g a top iram ato a un paciente el topiram ato no alteró significativam ente
q ue s e e n cue n tra e stabilizado en trata­ el a cla ra m ie n to oral de noretindrona. no
m iento con a lg u n a de e sta s d rogas, varían su ce d ió lo m is m o con el etinilestradiol.
m ín im a m e n te la s c o n ce n tra c io n e s p la s ­ C on se cu e n te m e n te , la eficacia de bajas
m á tica s de la s m ism a s. La m áxim a v a ria ­ d o s is de a n tic o n c e p tiv o s o r a le s pu ed e
ción s e ob se rva con valproato, con el que la ve rse reducida en e sto s c a so s. N o obstante
reducción e s ap roxim ad a m e n te del 1 0 % del va rio s e stu d io s recientes su g ie re n que la s
nivel p la sm á tico de este últim o. E s im p o r­ in te raccio ne s entre el top iram ato en m o n o -
tante re m a rc a r que el rie sg o de a so c ia r terapia (a d o s is de 2 0 0 m g) y el c o m p o n e n ­
to p ira m a to y va lp ro a to e s c o n sid e ra b le te e stro gé n ico o p ro g e stac io n a l so n m ín i­
dada la probabilidad de hipe ram on e m ia, m a s y no significativas.
con o sin encefalopatía, in c lu so cua n d o 5-D igoxina:
a m b a s d ro g a s en m on ote rapia no lo p re ­ S i bien continúan lo s e stu d io s so b re la
se ntaban. Esta últim a debe s o s p e c h a r se im p ortancia clínica de esta interacción, se
ante vóm itos, letargía, a lte ra c io n e s cogniti- su g ie re que cu a n d o s e adicio n a o d isco n ti­
vas. o d ism in u c ió n del nivel de conciencia, núa topiram ato a p acie ntes bajo tra ta m ie n ­
razón por la que s e im p one s u d isc o n tin u a ­ to con digoxina. se su gie re realizar el m on i-
ción y realización de co ntro le s estrictos. toreo sé ric o de la digoxina. E l motivo de
S i s e s u m a ácido valproico o lam otrigina dicha recom endación e s p or la posible d is ­
a un tratam iento con topiram ato. en té rm i­ m inución de los niveles p la sm á tico s de esta
n o s g e n e ra le s s e p od ría d e c ir q u e no última ante la adm inistración de topiramato.
requiere ajuste de la d o s is de topiram ato. 6 -Hidroclorotiazida:
d ado que no produce c a m b io s clínicam ente La co m b in ació n de topiram ato e hidroclo-
sign ificativos en la s co n ce n tra c io n e s p la s ­ rotiazida puede favorecer la hipokalem ia.
m áticas. C u a n d o se a ñade n al tratam iento A d e m á s, se d iscute si la adición h idrocloro-
con topiram ato. la s co n c e n tra c io n e s de tiazida al tratam iento con topiram ato puede
é ste d ism in u y e n a lre d e d o r de u n 1 5% . re q u erir un ajuste de d o s is a la baja de este
A p a re n te m e nte esta interacción e stá a s o ­ últim o; no a s í en c a so inverso.
ciada a defectos en el siste m a m itocond rial 7-A ce ta zolam id a y otros:
hepático. S e deb e rían extre m ar la s p re ca u cio n e s si
3 -A lc o h o l y o tro s d e p re so re s del S N C : se co a d m in istra con d ro g a s que pueden
S e su g ie re que el topiram ato no se a d m i­ g e n e ra r, c o m o efecto a d v e rso , litia s is
nistre con com itan te m e n te con a lco h ol u renoureteral. p o r ejem plo in hib id o re s de la
o tro s d e p re so re s del S N C . fu n d a m e n ta l­ a n h id ra sa ca rb ón ica c o m o acetazolam ida.
m ente p or la p osible potenciación de d is ­ en e sp e cia l en p acie ntes con antecedentes.
fu n c io n e s cognitivas. En ca so de a d m in is ­ En e s to s c a s o s s e re co m ie n d a realizar
trarse. d a r p au ta s de a la rm a y extre m ar la s d o sa je s de b icarbonato en orina.
p recauciones.
¿-A n tic o n c e p tiv o s orales: Modo de administración
S e c o n sid e ra que el top iram ato puede E l top iram ato se p re se nta en c o m p rim i­
in cre m e n ta r el m e ta b o lism o del c o m p o ­ d o s de 25 mg. 50 m g. 100 m g. y 200 m g. En
nente e stro gé n ico de lo s anticonceptivos ge n e ra l, m á s a llá d e l d ia g n ó s tic o del
o ra le s de com b inación. S e g ú n R o se n fe ld y paciente se re co m ie n da iniciar el trata­
c o la b o ra d o re s 11511. cu a n d o se evalúo la m iento a d o s is bajas, e ir progre sivam e n te
interacción de anticonceptivos o ra le s y el a u m e n ta n d o la m ism a. En m ig ra ñ a y epi-

95
E D I T O K I A I . S C lk IN S
LM Seher • MC 6rió II Tr«ta<lo de Pskoiarmacolo^a y Neurociencia. Volwnen III. Tr»storno$ del e ^ o de m m : blpolaridad. Trastornos psiqMtricos i cognülvos la epilepsia

lepsia, lo s e s q u e m a s de dosificación han re sp a ld a d a adecuadam ente.

sid o m á s e stu d ia d o s que en tra sto rn o b ip o­ E n c a s o s a isla d o s, se co n sid e ra ría la uti­
la r N o obstante, en a d u lto s se recom ienda lización de este agente cu a n d o s e ha obje­
co m e n z a r con 25 o 50 m g por la noche tivado previam ente re siste n cia o in to le ran ­
durante una se m a n a e ir se m a n a lm e n te cia a d ro g a s de p rim e ra o se g u n d a línea
in cre m en ta n d o de 50 m g a d m in istra d o en c o m o litio, valproato. c a rb a m a z e p in a y
d o s d osis, de a cu e rd o a la re sp u e sta clínica a n tip sicó tico s [155) y/o existe alta c o m o rb i-
del paciente. S e co n sid e ra que la d o s is lidad con e n fe rm e d a d e s ta le s c o m o la
efectiva m ín im a e s de 2 0 0 mg/d y u s u a l­ d ependencia alcohólica, tra sto rn o s de la
m ente varia entre 2 0 0 m g y 400 m g dividi­ conducta alim entaria, tra sto rn o s de a n s ie ­
d o s en d o s d osis. En c a so de interrupción, dad. tra storn o del control de lo s im p u lso s,
s e su g ie re que la m is m a se a no m a yo r a o tra storn o de e stré s postraum ático.
100 m g/d c o n in te rv a lo s se m a n a le s. A s im is m o parece re su lta r b eneficiosa su
C o n s id e ra r evaluación y p osible ajuste de a so c ia c ió n con e sta biliza d ores o a n tip sic ó ­
d o s is del fá rm a co en c a so de adición o s u s ­ tic o s (p a rtic u la rm e n te o la n z a p in a ) en
p e n sió n de a ge n te s c a u s a le s de interaccio­ p acientes con tra sto rn o bipolar, lo gra nd o
n e s farm a co lógica s. un efecto preventivo del a u m e n to del peso,
pero no una d ism in u c ió n franca de lo s s ín ­
Indicaciones to m a s m an ía co s, tanto en p oblación adulta
El topiram ato ha sid o a prob ado p o r la c o m o pediátrica (156).
P D A c o m o an ticonvulsivante en m o n o te ra - E n n iñ o s o a d o le sce n te s con tra storn o
pia inicial para individ uos m ayo re s a 1 0 b ip olar con e p iso d io s m ixtos o m a n ía c o s el
a ñ o s con c r is is co n v u lsiv a s de inicio p arcial u so del top iram ato c o m o terapia adyuvante
o tónico c ló n ic a s p rim a ria m e n te g e n e ra li­ ha sid o discutido. P o c o s so n lo s e stu d io s
z a d a s y co m o tratam iento fa rm a co lóg ico re a liza d os al respecto, y el de m a y o r rele­
profiláctico de la m ig ra ñ a. T am b ié n ha vancia ha sid o inte rru m p id o debido a los
d e m o stra d o s e r eficaz co m o tratam iento re su lta d o s d e sa le n ta d o re s de lo s b enefi­
coadyuvante en individ uos m a yo re s a 2 c io s del top iram ato en a d u lto s con dicho
a ñ o s con c r is is de inicio p arcial o tónico- trastorno. N o obstante, si bien en dicha
c ló n ic a s p rim a ria m e n te g e n e ra liz a d a s, investigación con el u s o del antiepiléptico
a s o c ia d a s al sín d ro m e de L e n n o x - Gastaut no se h a lla ro n c a m b io s significativos en la
o sín d ro m e de West. reducción de la e sca la Y M R S [Y ou ng m an ía
En lo s tra sto rn o s p siq u iá trico s ha habido rating scaíe], al realizar a n á lisis de re g re ­
g r a n d e s co n tro ve rsia s respecto a su utili­ sió n lineal de la tendencia de lo s re su lta ­
zación. P a rticu la rm e n te en el tra sto rn o dos. la m is m a parecería s e r positiva a favor
bipolar, la evidencia acerca de lo s benefi­ del topiram ato. De m a n e ra a n á lo g a el u so
c io s del u s o del top iram ato para el trata­ del top iram ato en el tra sto rn o e squ izo afe c-
m iento de e p iso d io s a g u d o s de m anía o tivo parecería no d e m o stra r beneficios clí­
m ixtos en p acientes con tra sto rn o bipolar nicam ente significativos (157).
tipo I. ya sea en m on ote rapia [152) o en Igu a lm e n te se ha planteado c o m o p ro m i­
politerapia 11531 ha sid o insuficiente. Sin soria la p osible utilización del topiram ato
em b argo , va rio s a u to re s han p o stu la d o que en p acie n tes con dolo r neuropático. cuadro
en c a s o s de ciclación rápida o e p iso d io s de dep e n de n cia alcohólica, tra sto rn o s de la
m ixtos, el tra ta m ie n to coadyuvante con conducta alim entaria, obesidad, cefalea en
top iram ato podría m o stra r cierta eficacia racim os, tra storn o de e stré s p o stra u m á ti­
(fund am entalm ente en lo s p acientes r e s is ­ co. tra storn o en el control de lo s im p u lso s,
tentes a otros tratam ie nto s previos) (154.). tra sto rn o ob se siv o com p ulsivo, ju e go pato­
pero a ú n esta indicación no ha podido s e r lógico. el te m b lo r esencial, entre otros.

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 K Beftera, N Fantacone. C Kra^ • EstabiUza(k)res del estacto ánimo. Parte II. Antiepitéptícos de utiltdad en et tratamienlo del bastorno bipolar

pero a ú n s e requiere de e stu d io s de d ise ñ o de la carb am aze p in a! [1591. L u e g o de la

adecuado. a d m in istra ció n oral, se a b so rb e rá p id a ­
mente. La p re se n cia o a u se n c ia de a lim e n ­
Oxcarbazepina to s no m odifica la a bso rción . E l tm ax e s de
[H é cto r B e rte ra, N a ta lia F a n ta co ne. ap roxim ad a m e n te 1 hora, pero el m eta b o li­
C a ro lin a Kralj] to activo alcan za s u nivel p la sm á tico m á x i­
La oxcarbazepina e s el a n á lo g o 10-keto m o cerca de la s 4 a 8 h o ra s lu e go de la
de la ca rb a m a ze p in a , que s u r g e c o m o a d m in istra ció n de oxcarbazepina p or vía
re sulta d o de la b ú sq u e d a de un derivado de oral. La vida m edia de la d roga m ad re e s
la m is m a que evitara la s d e riv a cio n e s inde- corta, d e l a 3 horas, y la del m etabolito
s e a d a s d e l m etabolito 1 0 -epoxido de la c a r­ activo e s de 8 a 1 2 horas.
bam azepina. re sp o n sa b le de gra n parte de
la toxicidad potencial de la a d m in istra ció n Distribución
de la m ism a. La e stru c tu ra q u ím ica e s La d roga se une a prote ín as p la sm á tic a s
10.11 d ih id ro -1 0 -o x o -5 H -d e b e n z Ib. flazepi- en un 38 a 5 0 % [p redom inantem ente a
n a -5 -ca rb o xa m id a . Ha sid o e n sa ya d o en albúm ina). E l v o lu m e n de d istribución e s de
p acie n tes con tra sto rn o s b ip o lare s en e stu ­ 491. La farm acocinética. un a vez a lca n za d o
d io s controlados, y ha evidenciado un a efi­ el estado de equilibrio [el estado de equili­
cacia próxim a a l 5 0 % . S u p rincipal interés brio de la s co n ce n tra c io n e s p la sm á tic a s se
reside en s u a n a lo g ía con la c a rb a m a ze p i­ a lc a n z a a p ro x im a d a m e n te en 3 6 a 48
na en cuanto al perfil terapéutico, m e jo ra n ­ horas), e s lineal 1160).
do el perfil de efectos a d v e rs o s e interac­
ciones. y con m e n o r potencial ale rgé nico M etabolism o y excreción
11581. E l único evento a d v e rso m á s fre cu e n ­ A diferencia de la carb am aze p ina. no e s
te con la oxcarbazepina que con la c a rb a ­ m etabolizado a 1 0 -epóxido Irazón p o r la
m azepina. e s la hiponatrem ia. que a u n q u e cu a l no prom ueve ne u ro o hepatotoxicidad.
debe vigilarse, rara vez com p orta c o m p li­ ni la in du cción enzim ática p ro p ia s de la
c a c io n e s clínicam ente relevantes. CBZ). La oxcarb azep ina e s rápidam ente
reducida a su m etabolito activo 1160). el
Mecanismo de acción 1 0 .1 1 -d ih id ro xi-ca rba m a ze pina . que luego,

A ú n no se ha d escrip to el m e c a n ism o de m ayorm ente, s e co n ju gación glu c u ró n id o

a cción de lo s efectos de la oxcarbazepina
en el tra storn o bipolar, y c o m o no s e ha FBURA10_____________________________________________________
identificado que d e sa rro lle a lg ú n m e c a n is ­ Estructura de la oxcarbazepina
m o de acción de relevancia clínica que sea
diferente a lo s m e c a n is m o s d e s c r ip to s
para la carb a m a ze p in a . e s razon able s u p o ­
n e r vía s de acción com ún. C o m o droga
antiepiléptica (se p ie n sa que tam bién en el
tra sto rn o bipolar), d e sa rro lla s u s efectos a
travé s de su m etabolito 1 0 .1 1 -dihidroxi-
carb am aze p ina.

Farmacocinética
Ab sorción
La oxcarb azep ina e s una prodroga, ya
que s u m etabolito activo e s la 1 0 -hidroxi- NH,
ca rb a ze pina (de e stru c tu ra e s sim ila r a la

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EDITORI/VL SCIENS
LM Seher • MC Brío U Tritado de Psic0iatmac0(09ia y Neurociencta. Vol«nen III. Trastornos del estado de mm: blpolarídad. Trastornos psiqMtricos i cogniilvos e i (a epilepsia

11611. Ni la oxcarbazepina ni su derivado que contienen etinilestradiol y le vo n o rge s-

monohidroxi desarrollan inducción enzimática trel. puede d e te rm in a r una d ism in u c ió n de
(posibles excepciones, la inhibición m oderada lo s niveles p la sm á tic o s de e sta s h o rm o n a s
del CYP2C19, y sobre la isoenzima PA503A1. y p or lo tanto s u eficacia, lo que puede d e ri­
S e e lim ina en form a co n ju gada p o r orina. v a r en un e m b a ra zo no deseado.
So la m e n te se excreta una p eq ueña canti­ C o n b loq u e a n te s ca lcico s
dad en fo rm a no c o n ju g a d a p o r orina P u e d e d ism in u ir lo s niveles de felodipina.
(m e n o s del 4 % ]. E n in su ficien cia renal, un bloqueante de lo s c a n a le s de calcio, d is ­
debe re d u cirse la d o s is en un 5 0% . m in uye n d o s u eficacia.
L a s d o s is h a b itu ales s e ub ican en el
Interacciones (162, 163] ra n go co m p re n d id o entre 600 y 1 2 0 0 m g
La oxcarbazepina puede p re se n ta r inter­ diarios. S e ha establecido que con la s d o s is
a c c io n e s a travé s de la afectación de la s h abitu ales se a lca n za n niveles p la sm á tic o s
e n z im a s h e p á ticas que m etabolizan o tro s de oxcarbazepina entre 15 a A5 mg/ml.
m ed icam e nto s, a u n q u e de m an e ra m e n o s
significativa q ue la carb am aze p in a. A l tener Efectos adversos
p ro p ie d a d e s de in d u c c ió n e n zim ática. L o s efectos a d v e rso s de la oxcarbazepina
puede d ism in u ir lo s niveles s a n g u ín e o s de s o n sim ila re s a lo s de la carbam azepina.
o tra s d rog as, y con com itante m e nte s u efi­ a u n q u e con la oxcarpazepina s o n m e n o s
cacia. P o r el contrario, otros m edicam entos fre cu e nte s y m e n o s in tensos. L o s efectos
pueden afectar el m etabolism o de la oxcarba­ a d v e rso s m á s fre cu e n te s s o n lo s m areos,
zepina y d ism inuir s u s niveles en la sangre. el can san cio, som n ole n cia , vértigo, diplo-
L a s in te ra ccio n e s de d ro g a s clínicam ente pía. cefaleas, y lo s sín to m a s ga stro in te sti­
sign ifica tivas re p orta d a s para la oxcarb aze ­ nales. T o d o s e s to s s ín t o m a s s o n d o s is
pina s o n la s siguien te s: dependientes. P u e d e p rod u cir una leuco-
C o n d e p re so re s del S N C : penia tra n sitoria , sie n d o exce p cion a l la
L o s p acientes que to m a n oxcarbazepina d e p re sió n severa de m éd u la ósea.
no deben c o n su m ir a lco h o l porque la c o m ­ N á u s e a s y vó m ito s p ueden p re se n ta rse
binación puede a u m e n ta r la d e p re sió n del infrecuentemente, especialm ente al c o m ie n ­
S N C . g e n e ra n d o se d a ció n y som n ole ncia. zo del tratam iento. A lg u n o s p acie n tes p re ­
C o n otros anticonvutsivantes se n ta n a lte ra c io n e s d e l trán sito o dolor
P o r la inhibición m od erad a d e l C YP2C19. abdom inal.
puede in cre m en ta r el nivel p la sm á tico de la L o s sín to m a s significativos de d ep resión
d ifenilhidantoína y del fenobarbital. p u dien- d e l S N C só lo s e ob se rva n con d o s is altas.
do potencialm ente p rom ove r toxicidad. P o r La cefalea puede c o rre sp o n d e rse con la
el contrario, e sto s m e d ic a m e n to s pueden C m áx. y c o m o o tro s efectos so b re el S N C
d ism in u ir lo s niveles s a n g u ín e o s de oxcar­ tienden a d ism in u ir por lo g e n e ra l en 6 0-90
b azep in a y d is m in u ir s u efectividad. A l m inutos. A l co m ie nzo del tratam iento los
in d u c ir la s is o e n z im a s C Y P 4 5 0 3 A A y p acientes p ued en referir sedación, s o m n o ­
C YP 4503A. puede afectar lo s niveles s a n ­ lencia. astenia, o hipoprosexia. pero son
g u ín e o s de la carb am aze p in a. sín to m a s leves y transitorios.
C o n otros fá rm a co s S e ha o b se rva d o a u m e n to de peso.
In du ce la s iso e n z im a s C Y P A 5 0 3 A 4 y La h iponatrem ia [por potenciación de la
CYP4503A. afectando los niveles p la sm á tico s acción de la h o rm o n a antidiurética) que
de lo s anovulatorios orales, de la felodipina. puede o b se rv a rse en a lg u n o s individ uos
C o n an ticon ce ptivos ora le s m e d ica d o s con oxcarbazepina (2 .7% de los
C u a n d o se a d m in istra oxcarbazepina en pacientes), a u n q u e su ele s e r asintom ática.
c o m b in a c ió n con a n tico n ce p tivo s o ra le s puede s e r n e c e sa rio indicar re stricción de

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 H Beftera, N Fantacone, C KraQ • EstabiUzaikKes del estáte de ánimo. Pvte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolv

la ingesta de líq u id o s a fin de re d u cir el sión. tra sto rn o s n e u ro m u sc u la re s, n ista g-

rie sg o de c o n v u lsio n e s [16¿i]. mo. m ioclono. e hiperreflexia. L o s c u a d ro s
O tros efectos a d v e rso s [ra sh cutáneo, m á s se v e ro s p ued en g e n e ra r d ep re sión
m odificación del p e so corporal, arritm ias, respiratoria, co n vu lsion e s, arritm ia, shock,
a lte rac io n e s en la libido] s o n re p orta d o s de co m a y m uerte.
m a n e ra aislad a. L a s re a ccio n e s a d v e rs a s
p or h ip e rse n sib ilid a d s o n m e n o s fre cu e n ­ Indicaciones [167. 168)
te s que con la carb am aze p ina. En la actualidad, la oxca rb am a ze p in a e s
Existe un 2 5 % de reacciones a lé rgica s c ru ­ utilizada c o m o anticonvulsivan te [siend o
za d a s entre carbam azepina y oxcarbazepina. efectiva en m on ote rapia o en co m b inació n
con otros anticonvulsivantes. e sp e c ia lm e n ­
Intoxicación con oxcarbazepina [165. 16ó) te en la s c r is is parciales], en a lg u n o s para
L o s c a s o s de s o b re d o s is con ox ca rb aze ­ c u a d ro s de d o lo r crónico o neuropático. y
pina reportados, en g e n e ra l h a n p re se n ta ­ c o m o e sta b iliza d or del ánim o, c o m p a rtie n ­
do b u en a re sp u e sta a la s m e d id a s g e n e ra ­ do la s in d ica cio n e s de la carbam azepina.
le s de tratam iento de la s intoxicaciones. E l e sp e cia lm e n te en p acie ntes alcohólicos. El
gra d o de rie sg o de la s o b re d o s is depende perfil fa rm a c o c in é tic o m á s favorable,
de la cantidad ingerida, de la edad y de la s m e n o s com plejo, m á s p redecible, y la
ca ra cte rística s de la s p e r so n a s afectadas. m ejor tolerancia, la ubica en un lu g a r pre-
En los niños pequeños, la dosis letal puede se r ferencial c o m o d rog a su stitu ta de la c a rb a ­
m ucho m enor que la de un adulto promedio. m azepina. a u n q u e a ú n lo s e stu d io s son
L o s s ín t o m a s de toxicidad con ox ca rb aze ­ in su ficiente s co m o para p o sicio n a rla co m o
pina incluyen n á u s e a s y vóm itos, hipo te n ­ de p rim e ra elección.

Referencias bibliográficas
1. Ketter TA. Husseini MK. Post RM. Poter^cial m ecanism s of actior^ of Lamotrigine in the ireatment of Bipolar
Oisortiers. J Clin Psycopharmacobgy. 2003;23í2):á8á-¿95.
2. Oubovsky SL. Buzan RD. Novel alternatives and supplements to lithíum and anticonvulsants for bipolar affective
disorxler. J Clin Psychiatry. 5815|:22¿-i2: quiz 2 ¿3 -¿ (1997).
3. Burton B.S. On the propyl derivatives and decomposition producís of ethylacetoacetate. Ann Chem J. 3:385-395 (18821.
Meunier H. Carraz G. Meunier Y. Eynnard P. Ainnard M. Propriétés pharmacodynamiques de Tacide n-dipropylace-
tique. Ther^pie 18: ¿ 3 5 - ¿ 3 8 11963).
5. J. Salas-Puig. Farmacología del valprx>ato sódico. Revista de la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y
Emergencias. 17. (51:1079-1082120051
6. Alan F Schatzberg. B Nemeroff. Tratado de Psicofarmacología. Edit. Masson, Barcelona. 619-623 120061.
7. Motohashi N. GABA receptor alterations after chrx>nic lithíum administration. Comparison with carbannazepine and
sodium valproate. Prag Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 16l¿):571-579 (1992).
8. Chen G. Manji HK. Hawver DB. et al. Chronic sodiunrt valproate selectively decreases protein kinase C a and epsi-
lon invitro. J Neurt>chem. 63|6|:2361-236á |199¿|.
9. Manji HK. Moore GJ. Rajkowska G. et al. Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders. M ol Psychiatry.
5|6):578-593 (20001.
10. Rao JS. Bazinet RP. Rapoport SI. Lee HJ. Chronic treatment of rats with sodium valproate downregulates frontal
cortex NF-kappaB D N A binding activity and COX-2 mRNA. Bipolar Disord. 9|5);513-2012007|.
11. Gidal BE. Sheth R. Parnell J. Maloney K. Sale M. Evaluation of AV dose and concentraron effects on lamotrigine
pharmacokinetics: implications for conversión to lamotrigine monotherapy. Epilepsy Res. 57 (2-3):85-93 (2003).
12. Tanaka E..Cl¡nically significant pharmacokinetic drug interactions between antiepileptic drugs. J Clin Pharm
Ther.;2¿ (2):87-92 (1999).
13. Patsalos PN. Perucca EClinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions bet­
ween antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2 |6):3¿7-56 12003).
Mancl EE. Gidal BE.The effect of carbapenem antibiotics on plasma concentrations of valproic acid. Ann
Pharmacother. ¿3(12):2082-712009).
15. Llinares Tello F. Bosacoma R os N. Hernández Prats C. Climent Grana E. Selva Otaolaurruchi J. Ordovás Baines

97
E D IT O R IA L S C IE N S
IM Selier • M€ Brió / / Tratado de Psl(0<8tn 8C0( 09i 8y Neurociencia. VolMiei) III Trastornos del estado de M m o: biiMlaridad. Trastornos psiqriátrícos f co^nUvos ea (a epilepsia

JP. Pharmacokinetic interdction between válproic ddd and carbapenem-like antibiotics: a discussion of three cases.
Farm Hosp. 27|¿):258-6312003).
ló.TurnheimK. Orug interactionswilhantiepileptic agents. Instituí für Pharmakologie. Medizinische Universitál Wien,
Wien, Osterreich. Wien Kün Wochenschr. 200¿ Feb 28;116(¿):112-8.
17. M A Cos. Interacciones de fármacos y su s implicancias clínicas. En: Farmacología Humana. Cap. 10.165-176. |J.
Flórez y col. Eds). Masson SA, Barcelona [19971
18. Jahromi SR. Togha M. Fesharaki SH. Najafi M. Moghadam N 6 . Kheradmand JA. Kazemi H. Gorji A. Shefa
Gastrointestinal adverse effects of antiepileptic drugs in intractable epileptic patients. Neuroscience Research Center,
Tehran, Irán. Seizure. Jan 12 lin press 2011|.
19. Pylvánen V. Pakarinen A. Knip M. Isojarvi JInsulin-related metabolic changes during treatment with valproate in
patients with epilepsy. Epilepsy 8 ehav. 8(3):6¿3-8 (2006).
20. Reynolds MF. Sisk EC. Rasgón NLValproate and neuroendocrine changes in relation to women treated for epilepsy
and bipolar disorder; a review. Curr Med Chem.;U|26):2799-812 (2007).
21. Jentink J. Bakker MK. Nijenhuis CM. Wilfíert B. de Jong-van den Serg LT. Does íolic acid use decrease the risk for
spina bifida after in útero exposure to valproic acid? Pharmacoepidemiol Drug Saf. 19(8):803-7 (2010).
22. Zkan H. Etinkaya M. K Ksal NN. Yapici E. Severe fetal valproate syndrome: combination of complex cardiac defect,
multicystic dysplastic kidney.and trigonocephaly. Matern Fetal Neonatal Med. 2¿(3):521-¿ (2011).
23. be Santis M. De Luca C. Mappa I. Cesari E. Úuattrocchi T. Spagnuolo T. Visconti D. Caruso A. Antiepileptic Drugs
Ouring Pregnancy; Pharmacokinetics and Transplacental Transfer. Curr Pharm Biotechnol. Feb 22 lin Press 2011).
2¿. Vajda F. 0 ‘Brien T. Valproic acid use in pregnancy and congenital malformations. N Engl J Med. 28:363(18): 1771;
author reply 1771-2 (2010).
25. Pohl-Guimaraes F. Krahe TE. Medina AE. Early valproic acid exposure alters functional organization in the primary
visual cortex. Exp NeuroL 228(11:138-¿8 (2011).
26. Starer J. Chang G. Faulkner Hyperammoneic encephalopathy, valproic acid. and benzodiazepine withdrawal: a
case series. Am J Orug Alcohol Abuse. 36(2):98-101 (2010).
27. Oealberlo MJ Valproate-induced hyperammonaemic encephalopathy: review of U cases in the psychiatric setting..
Int Clin PsychopharmacoL 22|6):330-7 (2007).
28. Chicharro AV. de Marinis AJ. Kanner AMThe measurement of ammonia blood levels in patients taking valproic acid:
looking for problems where they do not exist?. Epilepsy Sehav. 11(31:361-6 (20071.
29. Murakami K. Sugimoto T. Woo M. Nishida N. Muro HEffect of L-carnitine supplementation on acute valproate into-
xication.. Epilepsia. 37(71:687-911996).
30. Lheureux PE. Hantson P. Camitine in the treatment of valproic acid-inducedtoxicity.. ClinToxicoKPhilal. ¿7(2):101-11 (2009).
31. Ishikura H. Matsuo N. Matsubara M. Ishihara T. Takeyama N. Tanaka T. Valproic acid overdose and L-carnitine the-
rapy. J Anal Toxicol. 20(11:55-8 (1996).
32. Stewart JO. Horvath R. Baruffini E. Ferrero I. Bulst S. Watkins P 8 . Fontana RJ. Day CP. Chinnery PFPolymerase y
gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity.. Hepatology. 52(51:1791-6 (2010).
33. Abaci A. Saygi M. Yis U. Demir K. Dirik E. Bober E. Metabolic alterations during valproic acid treatment: a pros-
pective study.. Pediatr Neurol. ¿1(6|:¿35-9 (2009|.
3¿. Luef G. Rauchenzauner M. Waldmann M. Sturm W. Sandhofer A. Seppi K. Trinka E. Unterberger I. Ebenbichler CF.
Joannidis M. Walser G. Bauer G. Hoppichler F. Lechleitner M. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). insulin resis-
tance and lipid profile in antiepileptic drug treatment.. Epilepsy Res. 86(1):¿2-7 (2009).
35. Verrotti A. Agostinelli S. Parisi P. Chiarelli F. Coppola G.. Nonalcoholic fatty liver disease in adolescents receiving
valproic acid. Epilepsy Behav. 20(2):382-5 Í2011|.
36. Tratamiento farmacológico de los trastornos mentales en la atención primaría de la salud QMS. J Clin
PsychopharmacoL 12(1 Suppl|:53S-56S (1992).
37. Bentué-Ferrer 0. et aL Therapeutic drug monitoring of valproate.Therapie.65(3):233-¿0 (2010).
38. Calabrese JR. Markovitz PJ. Kimmel SE. Wagner SC.Spectrum of efficacy of valproate in 78 rapid-cycling bipolar
patients. J Clin PsychopharmacoL 12(1 Suppl):53S-56S 11992).
39. Kavoussi RJ. Coccaro EF. Divalproex sodium for impulsive aggressive behavior in patients with personality disor­
der. J Clin Psychiatry. 59|12):676-80 (1998).
¿0. Bogan AM. Brown ES. Suppes T Efficacy of divalproex therapy for schizoaffective disorder. J Clin PsychopharmacoL
20(5):520-2 (2000).
¿1. Kuo CC. A common anticonvulsant binding site for phenytoin. carbamazepine. and lamotrigine in neuronal Na-*-
channels. Mol PharmacoL 5¿(¿):712-721 (1998).
¿2. Lang DG. Wang CM. Cooper BR. Lamotrígine. phenytoin and carbamazepine interactions on the sodium current
present in N iT G I mouse neuroblastoma cells. J Pharmacol Exp Ther 266(2); 829-83511993).
43. Caeser M. Evans ML. Benham CD. Lack of effect of the novel anticonvulsant SB-204269 on voltage-dependent
currents in neurons cullured from ral hippocampus. Neurosci Lett. 271(11:57-60 (1999).
4¿. Chang YC. Rapoport SI. Rao JS. Chronic Administration of Mood Stabilizers Upregulates B D N F and Bcl-2

98
 H Beftefa, N Fdntacone, C KraQ * Estabilizadores del estado de ánimo. Parle II. Antiepiléptícos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolar

Expf^ssion Levels in Rat Frontal Cortex Neurochem Res. 3i(3|: 536-5¿1 (2009).
¿5. F. Schatzberg, B. Nemeroff. Tillado de psicofarmacología. Editorial Masson.Pag Ó33-655 (2006).
46. Holtschmidt-Táschner B. Soyka M. Hyponalremia-induced seizure during carbamazepine treatment. World J Biol
Psychiatry. 2007:8(11:51-3.
Ul. Srewerton TD. Lithium counteracts carbamazepine-induced leukopenia while increasing its therapeutic efíect.
8 iol Psychiatry. 21171:677-85, |1986).
lÁ. Kramlinger and Post. Addition of lithium carbonate lo carbamazepine: hematological and thyroid effects. Am J
Psychiatry; U 7 : 615-620 (1990).
¿9. Sedky K. Lippmann S.. Psychotropic medications and leukopenia. Curr Drug Targets. 7191:1191- i (2006).
50. Hales R.Yudofsky S. Tratado de Psiquiatria Clinica. Editorial Masson. ¿ta edición; pag 1112-1115 (200¿).
51. Rodriguez Ramos MJ. Mardomingo Sanz P. Velasco Martin A. Psicofarmacología del niño y adolescente. Editorial
Diaz de Santos. Pag 257 (1997).
52. Shahzadi A. Javed I, Aslam B. Muhammad F. Asi MR, Ashraf MY. Rahman 2. Therapeutic effects of ciprofloxacin
on the pharmacokinetics of carbamazepine in healthy adult male volunteers. Pak J Pharm Sci. 2¿(1):63-8 (2011).
53. Salazar Vallejo M, Reralta Rodrigo C,Ruíz Pastor J. Tratado de Psicofarmacología. Bases y aplicación clínica 2a edi­
ción, Editorial Panamericana; 2009; pag 333-337
5¿. Jentink J. Dolk H. Loane MA. Morris JK. Wellesley D, Garne E. de Jong-van den Berg L. Intrauterine exposure to car­
bamazepine and specific congenital malformations: systematic reviewand case-control study. BMJ. 2010 Dec 2;3ú1:c65d1.
55. Galbally M, Roberts M. Buist A. Mood stabilizers in pregnancy: a systematic review. Aust N 2 J Psychiatry. 2010
Nov:W(111:967-77.
56. Dupont S. Specificities of the epileptic women (oral contraceptives, pregnancyl. Presse Med. 2011 Jan 6 .
57. Oavis AR. Westhoff CL. Stanczyk F2. Carbamazepine coadministration with an oral contraceptive: Effects on ste-
roid pharmacokinetics. ovulation, and bleeding. Epilepsia. 2011 Feb;52|21:2¿3-7.
58. Krasniqi S. Neziri B. Islami H. Bauer S. Carbamazepine and lamotrigine plasma concentrations in epileptic
patients during optimising therapy. Med Arh. 2010;6¿(2):80-3.
59. Ceron-Litvoc D. Soares BG. Geddes J. Litvoc J. de Lima MS. Comparison of carbamazepine and lithium in treatment of
bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled triáis. Hum PsychopharmacoL 2009 Jan:2¿(1);19-28. Review.
60. Stoner SO. Nelson LA. Lea JW. Marken PA. Sommi RW. Oahmen MM. Historical review of carbamazepine for the
treatment of bipolar disorder. Pharmacotherapy. 2007 Jan;27(l ):6 8 -8 8 . Review.
61. Nasrallah HA. Ketter TA. Kalali AH. Carbamazepine and valproate for the treatment of bipolar disorder: a review
of the literature. J Affect Disord. 2006 Oct;95|1-3):69-78. Epub 2006 Jun 15. Review.
62. Fuller MA. Oostrow V. Gupta S. Gazda TO. Practical considerations for carbamazepine use in bipolar disorder
Expert Opin Drug Saf. 2006 Jul;5(¿|:501-9. Review
63. Wiffen PJ. Derry S. Moore RA. McQuay HJ. Carbamazepine for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Jan 19;1:CD005¿51.
6 ¿. Grunze HC. Anticonvulsants in bipolar disorder J Ment Health. 2010 Apr;19(2):127-¿1.
65. Malcolm R. Myrick H. Roberts J. Wang W. Antón RF. Ballenger JC. The effects of carbamazepine and lorazepam on
single versus múltiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized triaL J Gen Intern Med;17:3¿9-55; 2002.
6 6 . Piekoszewski W. Florek E. Szpak D. Kramer L. Jawien W. Carbamazepine intoxication in alcohol dependent epi­
leptic patients. Pharmacol Rep. 2010 Mar-Apr;62|2):398-¿04.
67. Baptista T. Weiss S. Post R. Carbamazepine attenuates cocaine-induced increases in dopamine in the nucleus
accumbens: an in vivo dialysis study. European Journal of Pharmacology.Volume 236. Issue 1.12 May 1993, Pages 39-¿2
6 8 . Lima Reisser AA. Silva de Lima M. Soares BG. Farrell M. WITHDRAWN: Carbamazepine for cocaine dependence.
Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(ll:CD002023.
69. Jones RM. Arlidge J. Gillham R. Reagu S. van den Bree M. Taylor PJ. Efficacy of mood stabilisers in the treatment
of impulsive or repetitiveaggression: systematic reviewand meta-analysis. B r J Psychiatry. 2011 Feb;l98:93-8.
70. Huband N. Ferriter M. Nathan R. Jones H. Antiepileptics for aggression and associated impulsivity. Cochrane
Database Syst Rev. 2010 Feb 17;(2):CD003i99.
71. Smith D, Baker G. Gavies G, Dewey M, Chadwick DW. Seizure severity and the quaüty of We. EpilepSía.;3á Suppl 5:S31-511993).
72. Smith D. Baker G. Davies G. Dewey M. Chadwick (!3W. Outcomes of add-on treatment with lamotrigine in partial
epilepsy. Epilepsia. Mar-Apr;3í(2):312-22 (19931.
73. Geddes JR. Calabrese JR. Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis
and meta-regression of individual patient data from five randomised triáis. B rJ P ^ h ia try J a n ;1 9 ¿(1 1:4-9. Review. (20091.
7¿. Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust. U:349-352 (19¿9|.
75. Cramer JA. Fisher R. Ben-Menachem E. et al. New antiepileptic drugs: comparison of key clinical triáis. Epilepsia
i0(5):590-600 (1999).
76. Ketter TA. Calabrese JR. Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomen-
clature. J Clin Psychiatry. 63(2):U6-151 (2002).
77. Ketter TA. Husseini MK. Post RM. Potencial mecanisms of action of Lamotrigine in the treatment of Bipolar

EDITORIAL SCIENS 99
LM Zieher • MC Brió II Tratado de Psl(0iatnac0( 09ía y NeurMiencia. Volwnen IIL Trastornos del estado de M a n : bipolaridad. Trastornos ^ a iá tric o s y co^nUvos ea la e^lepsia

Oisorders. J Clin Psycopharmacology. 23(2|:¿8¿-¿95 (2003).

78. Kuo CC. A common anticonvulsant binding site for phen/toín. carbamazepine. and lamotrigine in neuronal Na+
channels. Mol Pharmacol. 5iK);712-721 (1998).
79. Lang DG. Wang CM. Cooper BR. Lamotrigine. phenytoin and carbamazepine inleraclions on the sodium current
present in N iT G I mouse neuroblastoma cells. J Pharmacol Exp Ther266(2): 829-835 (1993).
80. Caeser M. Evans ML. Benham CD. Lack of efíecl of Ihe novel anliconvulsant SB-20¿269 on voltage-dependent
currentsin neurons cultured from ral hippocampus. Neurosa Lett. 271(l):57-60 (1999).
81. Xie X, Hagan RM. Cellular and molecular actions of lamotrigine; possible mechanisms of efficacy in bipolar disor-
der. Neuropsychobiology.38(3):l 19-13011998).
82. Waldmeier PC. Baumann PA. Wicki P. el al. Similar potency of carbamazepine. oxcarbazepine. and lamotrigine in
inhibiting ihe release of glulamate and other neurolransmillers. Neurology 45(101:1907-1913119951.
83. Leach MJ. Marden CM. Miller AA. Pharmacological studies on lamotrigine. a novel potential antiepileptic drug: II.
Neurochemical studies on the mechanism of action. Epilepsia.27(5):¿90-i9711986|.
8 ¿. Stefani A. Spadoni F. Bernanji G. Voltage-activated calcium channels: largets of antiepileptic drug therapy?
Epilepsia. 38(9):959-965 (1997).
85. Grunze H. Greene RW. Moller HJ. et al. Lamotrigine may limit pathological excitalion in ihe hippocampus by modu-
lating a transient potassium outward currenl. Brain Res. 791(l-2):330-33i (1998).
8 6 . Wang SJ. Huang CC. Hsu KS. et al. Inhibition of N-type calcium currents by lamotrigine in rat amygdalar neuro-
nes. NeuroReport. 7(18):3037-30i0 (1996).
87. Xie X, Hagan RM. Cellular and molecular actions of lamotrigine: possible mechanisms of efficacy in bipolar disor-
der. Neuropsychobiology 38(3):119-130 (1998).
8 8 . Rapoporl SI. Basselin M. Kim HW. Rao JS.Bipolar disonjer and mechanisms of action of mood stabilizers. Brain
Res Rev. 61|2):185-209 (2009).
89. Eriksson AS. O'Connor WT. Analysis of C SF amino acids in young palients with generalized refractory epilepsy
during an add-on sludy with lamotrigine. Epilepsy Res. 34(11:75-83 (1999)
90. Wang JF. Sun X. Chen B. et al. Lamotrigine increases gene expression of GABA-A receptor b3 subunit in primary
cullured ral hippocampus cells. Neuropsychopharmacology. 26(¿):¿15-¿2112002).
91. Schulz JB. Henshaw OR. Jenkins BG. el al. 3-Acetylpyridine produces age-dependent excitotoxic lesions in rat
sthatum. J Cereb Blood Flow Metab. U(6):102¿-1029 (199i).
92. Longo R. Domenici MR, Scotti de Carolis A. et al. Felbamate seleclively blocks in vitro hippocampal kainate-indu-
ced irreversible electrical changes. Life Sci. 56(21): ¿ 0 9 - i K 119951;
93. Widdowson PS. Gyte A. Upton R. el aL l-2-Chloropropionic acidinduced cerebellar granule cell necrosis is poten-
liated by L-type calcium channelantagonists. Arch Toxicol. 71(12):751-755 (1997).
94. Rapoporl. S.I.. Boselli. F. Do lilhium and anticonvulsants targel Ihe brain arachidonic acid cascade in bipolar disor-
der?Arch. Gen. Psychialry 59. 592-596 (2002).
95. Rambeck B. Wolf P. Lamotrigine clinical pharmacokinetics Clin Pharmacokinel. 25(6):¿33-4311993).
96. Garrnett WR. Lamotrigine: pharmacokinetics Child Neurol. 12Suppl 1:S10-5119971.
97. Ohman I. Beck 0. Vitols S. Tomson T.Plasma concentralions of lamotrigine and ils 2-N-glucuronide metabolite
during pregnancy in women v^th epilepsy. Epilepsia. ¿9(6):1075-80 (2008).
98. Ohman I. Beck 0. Vitols S. Tomson T.Plasma concentralions of lamotrigine and ils 2-N-glucuronide metabolite
during pregnancy in women v^th epilepsy. Epilepsia. ¿9(6):1075-80 (2008).
99. Tomson T. Ohman I. Sfllols S. Lamotrigine in pregnancy and lactalion: a case repon. Epilepsia. 3819):1039-¿1119971.
100. Biton V. Pharmacokinetics. loxicology and saíely of lamotrigine in epilepsy.Expert Opin Orug Metab Toxicol.
2(6):1009-18(2006).
101. Faughl E. Matsuo FU. Schachter S. Messenheimer J. Womble GP. Long-term tolerability of lamotrigine: data from
a 6 -year continuation study. Epilepsy Behav. 5(1):31-6 (200¿)
102. French JA. Kanner AM. Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drxjgs I: Ireatment of new
onsel epilepsy: report of the Therapeutics and TechnologyAssessment Subcommitlee and Quality Standards Subcommittee
of the American Academy of Neurology and Ihe American Epilepsy Sociely. Neurology 27;62(8):1252-60 (2004).
103. Jawad S. Richens A. Goodwin G. Yuen WC Controlled trial of lamotrigine (Lamictal) for refractory parlial seizures.
Epilepsia. 30(3):356-6311989|.
lOi. 0 ‘Donnell J. Baleman DNLamotrigine overdose in an adult. J Toxicol Clin Toxicol. 38(6):659-60 (2000).
105. 0 ‘Donnell J. Baleman DNLamotrigine overdose in an adult. J Toxicol Clin Toxicol. 38(6):659-60 (2000).
106. Crawford P. Interactions belween antiepileptic drugs and hormonal contraception. C N S Drugs. 16(i):263-72 (2002).
107. Anderson GD. Yau MK. Gidal BE. Harris SJ, Levy RH. Lai AA, Wolf KB. Wargin WA, Dren AT. Bidirectional interac-
lion of valproate and lamotrigine in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 60(2):U5-56 (1996).
108. Sabers A. Ohman I. Chrislensen J. Tomson T. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology.
26;61(i!:570-l (2003).
109. Sabers A. Buchholt JM. Uldall P. Hansen EL. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsy

100
 H Beftera, N Fantacone, C Kxalj * Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolar

Res. ¿711-2|:151-¿ (2001).

110. Sidhu J. Job S. Singh S. Philipson R. The pharmacokinelic and pharmacodynamic consequences of Ihe co-adminis-
Iralion of lamolrigine and a combined oral conlraceplive in heallhy female subjecls. 8 r J Clin PharmacoL Ó1 (2):191 -9 (2006).
111. Kaufman KR. Gemer R. Lamolrigine loxidly secondary losertraline. Seizure. 7(2):163-5 (1998).
112. Goodwin GM, Bowden CL. Calabrese JR, Grunze H. Kasper S. While R. Greene P. Leadbeller R. A pooled analy-
si¿ of 2 placebo-controUed 18-month triáis of lamolrigine and lilhium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychialry.
65(3):432-¿1(200¿).
113. Calabrese JR. Bowden CL. Sachs G, Yatham LN. el aL Lamicial 605 Sludy Group. A placebo-conlralled 18-month
trial of lamolrigine and lilhium maintenance treatment in recently depressed patienls wilh bipolar I disorder. J Clin
Psychialry. 64(9):1013-2¿ (2003).
11¿. Goodwin GM. Bowden CL, Calabrese JR. Grunze H. Kasper S. While R. el a lA pooled analysis of 2 placebo-con-
trolled 18-month triáis of lamolrigine and lithium maintenance in bipolar I disonjer. J Clin Psychialry. 65(3):¿32-¿1 (200¿).
115. Geddes JR. Calabrese JR. Goodwin GM. Lamolrigine íor treatment of bipolar depression: independent mela-
analysis and mela-regression of individual palient dala from five randomised triáis. Br J Psychiatry.19¿(1):¿-9 (2009).
116. N g F. Hallam K. Lucas N. Berk MThe role of lamolrigine in Ihe managemenl of bipolar disonder. Neuropsychialr
OisTreat. 3(¿):463-7¿ (2007).
117. Shank RP. Gardocki JF. Vaughl JL el al. Topiramate: preclinical evalualion of struclurally novel anliconvulsant.
Epilepsia. 35(2):450-60 (199¿|.
118. Vasudev K. Macrilchie K. Geddes J. Walson S. Young AH. Topiramate for acule aífective episodes in bipolar disor­
der. Cochrane Dalabase of Syslemalic Reviews. Issue 1. Art. No.; C000338¿ (2006).
119. Bourin M. Chenu F. Hascoét M. The role of sodium channels in the mechanism of aclion of anlidepressanls and
mood stabilizers. Curr Drug Targels. 10(111:1052-60 (2009|.
120. Kawasaki H. Tancredi V. O'Arcangelo G. el al. Múltiple actions of the novel anticonvulsanl drug topiramate in the
ral subiculum in vitro. Brain Res. 807(1-2):125-3¿ (1998).
121. Shank RP. Gandocki JF. Slreeler AJ el al. An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology.
pharmacokinelics. and mechanism of aclion. Epilepsia.^1 Suppl 1:S3-9 (2000).
122. Curia G. Aracri P Colombo E el al. Phosp.horylation of sodium channels mediated by prolein kinase-C modula-
tes inhibition by topiramate of lelrodoloxin-sensilive transienl sodium current. Br J PharmacoL150 (6):792-7 (2007).
123. Simeone TA. Wilcox KS. While HS. Subunit seleclivily of topiramate modulalion of heteromeric GABA(A) recep-
tors. Neuropharmacology. 50(7):8¿5-57 (2006).
12¿. Petrofí OA. Hyder F. Rothman DL et al. Topiramate rapidly raises brain GABA in epilepsy patienls. Epilepsia.
42(¿):5¿3-8 (2001).
125. Kuzniecky R. Ho S. Pan J et al. Modulalion of cerebral GABA by topiramate. lamolrigine. and gabapentin in healthy
adults. Neurotogy. 58(3);368-72 (2002).
126. Angehagen M. Shank R. Hansson E el al. Topiramate modulation of kainale-induced calcium currents is inver-
sely relaled to channel phosphorylation level. J Neurochem. 88{2): 320-5 (200¿|.
127. Thiry A. Dogné JM. Supuran CT el al. Anliconvulsant sulfonamides/sulfamates/sulfamides wilh carbonic anhy-
drase inhibiloryactivity: drug design and mechanism of aclion. Curr Pharm Des. 1¿(7|:661-71 (2008).
128. Rapoport SI. Basselin M. Rao J S el al. Bipolar disonjer and mechanisms of aclion of mood stabilizers. Brain Res
Rev.61 (21:185-209(20091.
129. Ray LA. Miranda R Jr. Monli PM el al. A preliminary pharmacogenetic investigaron of adverse evenls from lopi-
ramale in heavy drinkers. Exp Clin PsychopharmacoL 17(21:122-9 (20091.
130. Luykx JJ. Carpay JA. Nervous syslem adverse responses lo topiramate in the treatment of neuropsychialric disor-
ders. Expert Opin Drug Saf. 9(¿):623-31 (20101.
131. Andrade C. Bhakta SG. Fernandes PP. Familial vulnerability lo an unusual cognilive adverse effect of topiramate:
Oiscussion of mechanisms. Indian J Psychialry. 52(3):260-3 (2010).
132. Muía M. Trimble MR. Thompson P el al. Topiramate and word-finding diíficulties in palients wilh epilepsy.
Neurology. 60:1 lO i-1 107 (2003).
133. Lee S. Sziklas V. Andermann F el aL The effecls of adjunctive topiramate on cognilive funclion in palients with
epilepsy. Epilepsia. ¿4:339-3¿7 (2003).
134. Kockelmann E. Elger CE. Helmslaedler C. Significanl improvement in frontal lobe associated neuropsychologi-
cal funclions after withdrawal of topiramate in epilepsy patienls. Epilepsy Res. 54:171-178 (2003).
135. Lee HW. Jung OK. Kwon SH el aL Cognitive effects of low-dose topiramate monotherapy in epilepsy palients: A
1-year follow-up. Epilepsy Behav. 8(¿):736-41(2006).
136. Meador KJ. Loring DW. Hulihan JF et al. Oifferential cognitive and behavioral effecls of topirar^ate and valproa-
te. Neurology. 6 0 :U 8 3 -U 8 8 (2003).
137. Salinsky MC. Slorzbach D. Spencer DC et al. Effecls of topiramate and gabapentin on cognitive abililies in healthy
volunleers. Neurology.64:792-798 (2005).

E D IT O R IA L SC IL V S
101
LM aeher • MC 8rtó II Tratado de h íc 0<armac0( 09ia y Neurociencia. VolMien III, Trastornos del estado de áiíno: bipolarídad. Trastornos psiq»átrícos y cogniilvos ea (a epilepsia

138. Blum 0. Meador K. Biton V et al. Cognitíve efíects of lamotrigíne compared with topiramate in patients with epi-
lepsy. Neurobgy. 67:¿00-¿0612006).
139. Kim SY. Lee HW. Jung OK et aL Cognitive effects of bw-dose topiramate compared with oxcarbazepir^e in epi-
lepsy patients. J Clin Neurol. 2:126-133120061.
UO. Kar^r^er AM. Wuu J. Faught £A et al. Past psychiatric history may be a risk factor for topiramate-related psychia-
tric and cognitive adverse events. Epilepsy Behav. ¿15):5¿8-5212003).
U 1 . Woods TM. Eichner SF. Franks AS. Weight gain mitigalion with topiramate in mood disonders. Ann Pharmacother.
3815):887-911200¿).
U2. Klein KM. Theisen F. Knake S et al. Topiramate. nutrition and weight change: a prospective study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 7 9 15);590-3 12008).
U3. Kirov G. Tredget J. Add-on topiramate reduces weight in over%veight patients with affective disorders: a clinical
case series. 8 MC Psychiatry. 7;5;1912005).
U5. Egger C. Muehlbacher M. Schatz M et al. Influence of topiramate on olanzapine-related weight gain in women;
an 18-month follow-up observation. J Clin Psychopharmacol. 27 15):¿75-812007).
U 6 . Ellinger LK. Ipema HJ. Stachnik JM. Efficacy of metformin and topiramate in prevention and treatment of second-
generation antipsychotic-induced weight gain. Ann Pharmacother. ¿¿l¿):668-7912010).
U7. Klufas A, Thompson D. Topiramate-induced depression. Am J Psychiatry.158110):1736 12001).
U 8 . Muía M. Hesdorffer DC. Trimble M et aL The role of titration schedule of topiramate for the development of
depression in patients with epilepsy. Epilepsia. 5015);1072-612009).
U9. Bourgeois BF.Drug interaction profile of topiramate.Epilepsia.37 Suppl 2 :S U -S 1 7 11996).
150. Bialer M. Ooose DR. Murthy B. Curtin C. Wang SS. Twyman RE. Schwabe S. Pharmacokinetic interactions of topi­
ramate. Clin Pharmacokinet. ¿3112);763-801200¿).
151. Rosenfeld WE. Doose DR. Walker SA et aL Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive
containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia 1997:38:317-323.
152. Kushner SF. Khan A. Lañe R et al. Topiramate monotherapy in the management of acute mania: results of four
double-blind placebo-controlled triáis. Bipolar Oisord.811);15-2712006)
153. Chengappa KN. Schwarzman LK. Rosenthal N R et al. Adjunctive topiramate therapy in patients recetving a mood
stabilizer for bipolar I disorder: a randomized. placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 67111):1698-70612006).
15¿. Chen CK. Shiah IS. Yéh C B et al. Combination treatment of clozapine and topiramate in resistant rapid-cycUng
bipolar disorder. Clin Neuropharmacol. 2813);136-812005).
155. Chengappa RKN. Gershon S. Levine J. The evolving role of topiramate among other mood stabilizers in the mana­
gement of bipolar disorder. Bipolar Disord. 315): 215-32 12001).
156. V\fozniak J. Mick E. Biedennnan J et aL Comparison of open-label. 8 -week triáis of olanzapine nvnotherapy and topiran^te
augmentation of olanzapine for the treatment of pediatríc bipolar disonder. J Child Adolesc Ps)chopharmacoL 1915):539-¿512009).
157. Chengappa RK. Kupfer OJ. Parepally et aL A placebo-controlled. random-assignment. parallel-group pilot study
of adjunctive topiramate for patients with schizoaffective disonder. bipolar type. Bipolar Disord. 916):609-1712007).
158. Grant SM. Faulds D. Oxcarbazepine. A review of its pharmacology and therapeutic potential in epilepsy. trígemi-
nal neuralgia and affective disorders. Orugs ¿3: 873-88811992).
159. May TW. Korn-Merker E. Rambeck B. Clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet.
¿2112):1023-¿2 12003).
160. Dickinson RG. Hooper WD. Dunstan PR. Eadie MJ. First dose and steady-state pharmacokinetics of oxcarbaze­
pine and its 10-hydroxy metabolite. Eur J clin Pharmac; 37: 69-7¿ 11989).
161. Brodie MJ. Orug interactions in epilepsy. Epilepsia; 33 ISuppl. 1): S13-S22 11992).
162. Brodie MJ. Orug interactions in epilepsy. Epilepsia; 33 ISuppl. 1): S13-S22 11992)
163. Pisani F. Perucca E. Di Perri R. Clinically relevant antiepileptic drug interactions. J int med Res; 18:1-1511990).
16¿. Grant. Susan M.¡ Faulds. Diana Oxcarbazepine: A Review of its Pharmacology and Therapeutic Potential in
Epilepsy. Trigeminal Neuralgia and Affective Disorders. Orugs. ¿3l6):873-88811992).
165. van Opstal J M. Janknegt R. Cilissen J. LOrtije W H V M. Nel J E. and De Heer F. Severe overdosage with the antie­
pileptic drug oxcarbazepine.Br J Clin Pharmacol. 5813): 329-3311200¿).
166. Raja M. Oxcarbazepine. risperidone and atenolol overdose with benign outcome. Int J Neuropsychopharmacol.
6:309-1012003).
167. Ghaemi SN. Berv DA. Klugman J. Rosenquist KJ. Hsu DJ. Oxcarbazepine treatment of bipolar disorder. J Clin
Psychiatry. 6¿18):9¿3-5 12003).
168. Wagner KO. Kowatch RA. Emslie GJ. Findling RL. Wilens TE, McCague K. D'Souza J. Wamil A. Lehman RB. Berv
0. Linden D. A double-blind. randomized. placebo-controlled trial of oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder
in children and adolescents. Am J Psychiatry. 16317):1179-8612006).

102
Tratamiento farmacológico de los trastornos
bipolares

Héctor Bertera

L o s tra sto rn o s b ip olare s s o n p atología s lo s p acie n tes co n su lte n so la m e n te durante

fre cue n te s 11. 2) (tasa s de prevalencia de la s fa s e s d e p re siva s [6]. y porque a q u e llo s
0.4 a 1 .6 % para el tra sto rn o b ip olar I. y de e va lu a d o s en fa s e s h ip o m a n ía c a s o m a n ía ­
0.5 a 1.5.13) y hasta el 5 % en a lg u n a s c a s u ­ cas. su e le n s e r frecuentem ente c o n sid e ra ­
ísticas. para el tra sto rn o b ip olar II). graves, d o s con esquizofre n ia o con tra sto rn o lím i­
con a lta s ta s a s de m ortalidad 14] Idel doble te de p ersonalidad.
o triple del co rre sp o n d ie n te a la población
general] y de m orbilidad la b u so de s u s t a n ­ El tratamiento farmacológico
cias. m a y o r rie sg o de e n fe rm e d a d e s o n c o ­ L a s ad ve rte n cia s precitad as en cuanto a
ló g ic a s y card iovascu lare s), con alto rie sg o la s ca ra cte rística s de la enferm edad, expli­
de su icid io 13] 110% a 1 5 % de lo s pacientes; can que lo s tratam ie n to s fa rm a c o ló g ic o s
2 5 % a 3 0 % de lo s individ uos con trastorno se a n com plejos, im p licando un s e g u im ie n ­
bip olar realiza un intento de suicid io a lo to c u id a d o so a m uy la rgo plazo, donde la
largo de s u vida), elevada frecuencia de ad h e re n cia al tratam iento e s u no de los
re c u rre n c ia s leí 9 0 % de lo s p acie n tes tie­ factores m á s d ete rm in a n te s del p ronóstico
nen al m e n o s una recurrencia) y con afec­ del trastorno, y de la calidad de vida del
tación m a rca d a de la vida vincular, fam iliar, paciente Icerca de la m itad de lo s p acientes
social, y la b o ra l del paciente. no to m a n la m edicación de a cu e rd o con lo
A s u vez. su e le n d ia g n o stic a rse tardía­ prescripto por el profesional] [7], A s u vez.
m ente [prom edio a p roxim ad o de 10 a ñ o s de la evolución y la s re sp u e sta s a la s te rap é u ­
evolución a n te s de a rrib a r a un diagn ó stico ticas s o n difíciles de evaluar, p or la s c a ra c ­
correcto], d e m o ra que. c o m o en g e n e ra l se te rísticas p rop ias de la e nferm edad levolu-
a so c ia a e rro re s d ia g n ó stic o s [y por lo ción crónica, c a m b io s evolutivos durante el
tanto, tratam ientos) previos [en m á s del curso, re a gu d iza cio n e s y re m isio n e s sin to ­
6 0 % de lo s pacientes], d eterm ina que el m ática s e sp o n tá n e a s) [8]. por la s diferen­
paciente tenga una evolución previa p rolon­ cia s en la se le cción de p acie ntes de d istin ­
g a d a y con c o m p lic a c io n e s y s e c u e la s to g ra d o de severidad entre lo s d istintos
lincluyendo déficits cogn itivos fuera de los estudios, y p o r o tro s a sp e c to s m e tod ológi­
e p iso d io s a gu d o s] [5). La dificultad d ia g ­ cos. En lo s tra sto rn o s b ip olare s tal vez en
n óstica s e ace n tú a porque e s co m ú n que m a y o r m ed ida que en o tro s c u a d ro s p si­

105
EDITOKIAL SCIKNS
LM Seher • HC Brío // Tritado de í*sk0<atnac0(09ía y Neurociencia. VoLnen III. Trastornos del estado de áHmo: bipolarídad. Trastornos psiqMtricos y cognüivos e§ (a epilepsia

quiátricos, lo s e stu d io s no controlados, no - P re ve n ir la s re c u rre n c ia s h ip o m a n ía c a s

su e le n a p o rta r d atos gen e ralizab le s. o m an íacas.
La p re scrip ció n de fá rm a c o s debe a ju s­ - P re ve n ir la s re c u rre n c ia s depresivas.
ta rse a l estadio del tra storn o b ip olar que se - Prevenir las recumencias de b s estados mixtos.
en cuentre c u rsa n d o el paciente, de s u s - E n to d os lo s c a so s, b u sc a r la m ayo r
características, y de la historia previa de la re cu p e ra ción fu n c io n a l posible.
en fe rm e dad y de lo s tra ta m ie n to s en cada - En todos los casos, buscar persistentemen­
individuo. En o tra s palab ras, en un episod io te la extinción de los síntom as subsindrómicos.
m an ía co (o depresivo! agudo, la elección - C o n sid e ra r e se n c ia lm e n te la p e rsp e cti­
del abordaje varía si el paciente nunca va del paciente en cu anto a la tolerancia a
estuvo tratado, si lo estuvo, o si se e n c u e n ­ fin de m ejo ra r la adhe re ncia (optim ización
tra a ctualm e nte en tratam iento. A su vez. la de la tolerancia durante el tratam iento a
elección del fá rm a co o de la co m b in ació n la rgo plazo!.
de fá rm a co s, e s diferente de a cu e rd o con la S i se lo q u isie ra dividir en etapas, se p u e ­
historia previa de la enferm edad, de la s den e stablece r tre s fa se s del tratam iento:
re sp u e sta s (favorables o no] y de la to le ra n ­ fase agud a, de continuación, y de m a n te n i­
cia a cada droga, y de lo s s ín t o m a s en cada m iento [Tabla II.
d e sc o m p e n sa c ió n [detección de sín to m a s S o n v a ria s la s o p c io n e s de p sic o fá rm a c o s
p sicó tico s francos, de la p eligrosid ad su ic i­ útiles para cada etapa, a u n q u e raram e nte
da. de la p re se n cia o a u se n c ia de agitación, se pueda llevar a cabo todo el abordaje fa r­
de c o m p o rta m ie n to s a gre sivo s, de tra sto r­ m ac o ló gico con u na so la d roga a lo largo de
n o s del sueño. etc.I. L a s e le ccio n e s ta m ­ todo el c u r so evolutivo [crónico y ha b itu al­
bién s o n diferentes, por ejemplo, si el a b o r­ m ente con recidivas! de la enferm edad. En
daje s e lim ita o s e inicia en el tratam iento la Tabla 2 s e re se ñ a n a lg u n a s de la s p rin ci­
de m antenim iento, en un e sta d o mixto, o si pale s ca ra cte rística s de lo s distin tos a g e n ­
el paciente e s cicla d o r rápido. te s que co m p on e n el g ru p o de e sta b iliza d o­
re s del e sta do de ánim o.
Objetivos del tratamiento
L o s objetivos ge n e ra le s so n los siguientes: Abordaje farmacológico de las descompensaciones agudas
• La prevención de la s re cu rre n cia s e s un F a s e m a n ía c a a g u d a
objetivo fu n d a m e n ta l durante el tra ta m ie n ­ La d e sc o m p e n sa c ió n m anía ca a g u d a e s
to. ya que si se ejerce de m an e ra eficaz, se un e stadio del tra storn o b ip olar que im p li­
puede lo g ra r una d ism in u c ió n acentuada ca r ie s g o s para el paciente y para terceros.
de la m orb ilidad y de la m ortalidad a s o c ia ­
TABLA 1_____________________________________________________
da con el tra sto rn o b ip olar
Etapas del tratamiento fermacológko de los trastornos bipolares
• S e p ueden e sta blece r objetivos d iferen­
Fases o etapas del tratamiento Objetivos
te s s e g ú n cada paciente y cada m om ento,
Fase aguda Remisión sintomática
a u n q u e en g e n e ra l se contem pla: Fase de continuación Evitar recaídas (6/12
- O b tener la re m isión de la m an ía aguda. meses con riesgo elevado)
- A lc a n z a r la re m isión de la depresión. Fase de mantenimiento Evitar recurrencias
- Evitar re ca íd as te m p ra n a s (co n solid ar Control de síntomas resi­
duales
la s re sp u e sta s agudas).
Optimizar adherencia a
- Introducir ráp id am e nte la fase de m a n ­
largo plazo
tenim iento eficaz.

104
 H Bertera • Trataniento tarmacológico de los trastornos bipolares

p o r lo c u a l e s m e n e s t e r c o n s i d e r a r s u t r a ­ s a c io n e s h ip o m a n ía c a s , p o r la p r o p ia d e f i­
t a m ie n t o c o m o e l a b o r d a je d e u n a e m e r ­ n i c i ó n d e l c u a d r o , la s e v e r i d a d d e l o s s í n t o ­
g e n c ia m é d ic a . S i b ie n e n la s d e s c o m p e n ­ m a s e s m e n o r , e s to n o im p lic a a u s e n c ia d e

TABLA 2

Principales estabilizadores del estado de ánimo

Indicaciones Dosis Adve riendas Contraindicaciones Interacciones
preferenciales
Lilio Profilaxis TB 400-1200 mg Titulación lenta. Hipersensibilidad Diuréticos
Manía Aguda (0.6-1 mmol/U Menor eficacia en Insuficiencia Inhibidores de la A C E
Potencia a 600-2400 mg estados mixtos. renal Haloperidol Fenotíazinas
APs. A ID . EA (0.8-1.2 Prevenir la hipo- Mal estado general Carbamazepina
Depresión mmol/L) natrenr^ia y otras Deshídratación Fluoxetina
bipolar N iños 6-12 causas de intoxi­ Lesión cerebral Bloquantes neurom uscu-
años: 15-60 cación Enfermedad car­ lares
mg/kg/d diovascular severa Otros

Antkonvulsivantes

AV Manía aguda 250/500 mg/d, Monitorear amonio Hipersensibilidad Cimetidina

Prevención de hasta 50- plasmático, toxici­ Insuficiencia Salicilatos
la manía 125mcg/mL. dad hepática, pla­ hepática Felbamato Eritromicina
Cicladores Niños: 10- quetas y enzimas Rifampícina
rápidos 15mg/kg /d en pancreáticas. Carbamazepina
Estados mixtos 1-3 tomas, Inhibe el metabo­ Diazepam
Combinación aumentando 5- lismo de la lamo- Fenobarbital
con otros EA 10 mg/kg/d trigína y aumenta Fenitoina
Pacientes con Mantenimiento: el riesgo de Warfarina
T B y abuso de 30-60m g /kg/d Stevens-Johnson Zidovudina
sustancias Lamotrigina

CBZ Ausencia de 300-1600 mg Sedación al Hipersensibilidad Halotano Vacuna contra la

respuesta al (¿-12 mcg/mLl comienzo (vehícu­
Insuficiencia influenza
litio Niños 6-12 los. maquinarias] hepática Isoniazída Eritromicina
años: 100 mg o Discrasías sanguí­ Discrasias sa n ­ Cimetidina Fenitoina
Alprazolam Clonazepam
lOmg/kg/d (en neas guíneas
Primidona Fenobarbital
2 tomas); Enfermedad car­
Fluoxetina Haloperidol
aumentar 100 Evitar el jugo de diovascular
Fenotíazinas Imipramína
mg/d por sem. pomelo (aumenta severa Teofilina
Mantenimiento: el nivel en plasm a IMAO Horm onas tiroideas
20-30mg/kg/d - de CBZ) Litio Clozapina
Máx: lOOOmg/d Ritonavir Anovulatorios
Risperidona Corticoides
Cíclosporina Diltiazem
Verapamil Otros_________
LTG Fase depresiva 12.5-37.5 mg/d Titular lentamen­ Hipersensibilidad Acetaminofeno
Prevención de con aumentos te. Sedación, ata­ Lactancia Fenobarbital
recurrencias sem anales xia. diplopía nis- Insuficiencia Fenitoina
depresivas hasta 100-¿00 tagmo vértigos. hepática, renal o Ácido Valproico
Dermatopatías
mg/d Niños 6 a cardíaca
(Hipersensibilidad.
12 años:
rash. Stevens-
2-15 mg/kg/d
Johnson. Lyell

105
EL')ITORIAL SC IE N S
LM a e h e r • HC 8rw fl Trita d o de Psic0<armac0(09ia i Neurociencia, Volnnen IIL Tr»$toino$ del estado de M in o : bipoUridad. Trastornos psiqastricos i co^niiivos e i U epilepsia

rie sgo s, ya que la naturaleza de la e nfer­ taciones. A p e s a r de esto, el antecedente

m edad tam bié n prom ueve un g ra d o sig n ifi­ de b u en a re sp u e sta previa a e sta s drogas,
cativo de im predecibilidad en lo s c o m p o rta ­ co m o su e le s u c e d e r en g e n e ra l con la gran
m ie n to s de lo s pacientes. m ayoría de lo s p sico fá rm a co s. e s un pre-
L o s a n tip sicó tico s típicos, por s u eficacia, dictor de b u en a re sp u e sta y p or lo tanto
han sid o u tiliza d os durante a ñ o s c o m o un o su ge re n te de s u p rescripción. Tam bién se
de lo s a b o rd a jes de p rim e ra línea en la s ha su g e rid o que este g ru p o puede p ro m o ­
d e s c o m p e n sa c io n e s m a n ía c a s e h ip o m a n í- ver o facilitar la exp re sió n de fa s e s d e p re si­
acas. en lo s tra sto rn o s esquizoafectivos. ya v a s en lo s p acie ntes bipolares, con m ayo r
se a co m o m o n o fá rm a c o o en co m b in ació n frecuencia que con o tro s agentes.
con e sta b iliza d o re s (9). La d isponibilidad de L o s a n tip sicó tico s atíp icos ha n evid encia­
fo rm u la c io n e s de a d m in istra ció n parente- do u na eficacia significativa en lo s c u a d ro s
ra l rep resenta una ventaja en c u a d ro s de m an ía co s. L o s e ventos in d e se a b le s m á s
excitación m an ía ca severa. N o obstante, lo s p re ocu p a n te s suele n p re se ntarse , con la
efectos a d v e rso s te m p ra n o s (e sp e cia lm e n ­ m a yo r parte de lo s re p re se n ta n te s de este
te la s d isto n ía s a g u d a s y el p a rk in s o n is m o grupo, en el tratam iento por p e río d o s m á s
en lo s a n tip sicó tico s incisivos, la intensidad p ro lo n g a d o s (tratam iento de co n tinu ación o
de lo s eventos a d v e rso s neurovegetativos preventivo de recurrencias), c o m o el s ín ­
en lo s sedativos), y lo s efectos in d e se a d o s d rom e m etabólico (10). e sp e cia lm e n te para
que s e p re se ntan de m a n e ra tardía (com o la olanzapina. o con la h iperp rolactinem ia
la s d isq u in e sias). han ido re le gand o a e sto s para la risperidona. d o s de lo s fá rm a c o s
agentes, e sp e cia lm e n te cu a n d o lo s c u a ­ atíp icos con lo s que existen m á s e stu d io s
d ro s no revisten severidad en s u s m a n ife s­ en la bipolaridad.

TABIA3

Drogas utilizadas en el abordaje farmacológico de la manía aguda

Grupo Fármacos Indicaciones Desventajas/ Advertencias Observaciones
APs. Clásicos Manía, hipomanía. Agudos: Sedación, xtrapirami- Latencia menor gue con los
(Neurolépticos) dalism o Hipotensión. Tardíos: estabilizadores.
Disguinesias.
Atípicos Manía moderada o Sedación. Síndrome metabólico Latencia menor gue con los
severa, hipomanía. (olanzapina). Hiperprolactinemia estabilizadores.
(risperidona). Prolongación QTc
(ziprasidonaj.
C l 02apina Sólo en ca so s gra ­ Efectos hem atológicos (agra- Latencia menor gue con los
ves y ante au se n ­ nulodtosisj. Hipotensión. estabilizadores.
cia de respuesta a Sedación.
otras drogas.
E.A. Litio M anía eufórica, índice terapéutico bajo. Necesidad de titulación
hipomanía. Poliuria. Hipotiroidismo. lenta. Latencia.
Aum ento de peso.
Ácido Valproico Manía, hipomanía. Sedación. Aum ento de peso. Latencia (menor gue para el
Estados mixtos. litio).
Carbamazepina Manía, hipomanía, R ash cutáneo. Sedación. Latencia (menor gue para el
segunda línea. Aum ento de peso. litio).
BZO Clonazepam, Coadyuvantes. Sedación jndicación cuestionable para
lorazepam Abonjaje sintonr^átíco. síntom as nucleares.

106
 H Bertera • Tratamiento larmacológíco de los trastornos bipolares

A lg u n o s e sta b iliza d ores del á n im o son ñ a s (co m ú n m e n te en e p iso d io s h ip o m a n ía -

fá rm a c o s de p rim e ra línea en el abordaje c o s o m a n ía c o s leves! o m á s fre cu e nte ­
de la s d e s c o m p e n s a c io n e s m a n ia c a s o m ente con a n tip sicó tico s atípicos. E l perfil
h ip o m a n ia ca s. E l litio, el ácido valproico y de efectos a d v e rso s y la toxicidad del litio
la c a rb a m a z e p in a han e vid e n c ia d o s e r [ya d e sc rip ta s en capítulo previo a este
s u p e rio re s a l placebo para el control de lo s texto) s o n lim itantes para s u u s o en un
s ín t o m a s de e sto s c u a d ro s 111], tanto en n ú m e ro significativo de pacientes. Si bien
m on ote ra p ia c o m o en co m b in a c ió n con hay trabajos [201 donde claram e n te s e evi­
o tro s a gentes, o entre sí. N o obstante, el dencia que lo s niveles p la sm á tic o s m á s
g ra n inconveniente que existe con el gru p o bajos 10.4 a 0.6 mEq/l] prom ueven m e n o r
de e sta b iliza d ores e s que la latencia para el n ú m e ro e intensidad de efectos ad ve rsos, y
c o m ie n zo de lo s efectos b e n e fic io so s su ele por lo tanto m ejor tolerancia, e sto s niveles
to rn a rse incom patible con la ne ce sid a d de c o n sp ira n se ria m e n te contra la eficacia del
control de los sín to m a s a g u d o s del cuadro de tratam iento, e sp e cia lm e n te en el período
d esco m p e n sa ció n m aníaco o hipomaníaco. a g u d o del tratam iento.

El rol del litio en la terapéutica de la fase m aní­ El ácido valproico y manía en el trastorno bipolar
aca aguda E l ácido valproico e s eficaz en el a b o rd a ­
El litio ha sid o u sa d a en lo s e p iso d io s je a g u d o de la m anía, con una eficacia s im i­
m a n ía c o s del tra sto rn o bip olar d esd e hace lar a la del litio [16. 22. 23). Existen e viden­
m u c h o s a ñ o s [12. 13. U . 15). h abiendo evi­ c ia s de que el valproico e s m á s eficaz que
den cia d o eficacia en n u m e r o s o s e stu d io s el placebo, y exhibe u n a eficacia sim ila r a la
abiertos, trabajos contra placebo y contra d e m o stra d a para el litio. N o se han co nfir­
otro s a g e n te s eficace s en esta fase de la m ad o dife re n cias significativas entre la efi­
en fe rm e dad (16. 17. 18. 19). Fue el p rim e r cacia del ácido valproico y la c a rb a m a ze p i­
e sta b iliza d or del á n im o a prob ado por la na en el tratam iento de la m an ía [21). Si
F D A para el tratam iento de la m anía aguda. bien el perfil de tolerabilidad del ácido v a l­
L o s efectos b e n e fic io so s del litio su ele n proico e s m ejor que el de la olanzapina. hay
co m e n z a r a o b se rv a rse clín ica m ente entre a lg u n o s d atos que su g ie re n que la o la n z a ­
la s e g u n d a y la tercera s e m a n a de trata­ pina podría te ner cierta ventaja en cu a n to a
miento. razón por la c u a l no e s infrecuente la eficacia. O tros trabajos [2A] no e viden­
la n e ce sid ad de co m b in arlo con o tro s fá r­ cian una diferencia e stadísticam e nte s ig n i­
m acos. P u ed e a s o c ia rs e con b enzodiacepi- ficativa entre a m b a s d rogas, pero s í pre-

TABU4_______________________________________________________ T A B U 5 ____________________________________________________________

Litio en Id fase maníaca aguda del trastorno bipolar Áddo valproico en la ^ nnaníaca aguda dei trastorno bipolar
• La eñcacia (al menos una mejora parcial pero signifi­ • La eñcacia del acido valproico es sim ilar a la del litio
cativa) del litio oscila entre el 60 y el 80X • Predictores favorables:
• Predictores favorables (21): - Respuesta previa positiva
- Respuesta previa positiva - Ausencia de respuesta al litio
- Episodios nnaníacos clásicos (no en b s episodios mixtos) - Episodios mixtos
- Baja frecuencia de episodios - Cicladores rápidos
- Episodio de comienzo de tipo rr^aníaco - M anía secundaria
- Ausencia de síntomas alucinatorios - Abuso de sustancias
Ausencia de patología neurológica y de abuso de sustancias Dosts: 20 0 30 mg/kg/día [concentraciones de 50-125 mg/U

107
EDITORIAL SCiLVS
LM Seher • MC 6rió // Tratado de Pskotarmacolo^a r Neurociencia. Volwnen IIL Trisiornos del e ^ o de tt n o : bipolarldad. Trastornos psiqaüMcos r cognWvos ea ia epilepsia

TABLA 6 TABLA 7
Combinación Litio-ácido vaLproico Carbamazepina en la fase n-wníaca aguda del trastorno bipolar
En el abordaje del episodio agudo de nr^anía, el uso con­ • La carbanr^azepina se ha m ostrado superior al pla­
junto de litio y ácido valproico puede promover respues­ cebo en reducir La manía, los síntom as psicóticos. La
tas m ás tempranas (especialmente si se lo compara ansiedad y La hostilidad.
con litio en monoterapia). y menor uso. o uso de dosis • Cuando se lo comparó con litio (30). éste muestra
significativamente menores, de antipsicóticos. m ayores reducciones en casi todas la s escalas que
nr^iden sintomatoLogía. No obstante, hay otros estu­
se n ta n m ejo re s re su lta d o s con la c o m b in a ­ dios en los cuales no se detectaron diferencias signi­
ción de a m b a s d rogas, en co m p a ra ció n con ficativas entre am bos abordajes (311.
la m onoterapia con cu a lq u iera de la s dos.
Ap arentem ente, la eficacia an tim anía ca del respondió, c o m p a ra d o s con el 7 9 % de los
valproato podría re q u e rir niveles p la sm á ti­ que recibieron litio.
c o s ig u a le s o m ay o re s a 100 m icrog/m l. E n la se cció n d edicada a la farm aco logía
La co m b in ació n de ácido valproico con de lo s estabilizadores, ya se ha planteado
otro s e sta b iliza d ores del e sta d o de ánim o, que la oxcarbazepina tiene un perfil fa rm a -
e sp e cia lm e n te con litio [251, produce m ayo­ co cin é tico m ás p redecible, y p re se n ta
re s ín dice s de re sp u e sta q u e el abordaje m e jo r to le ra ncia , p o s ic io n á n d o s e com o
con a lgu n a de e sta s d ro g a s por separad o. d roga su stitu ía de la ca rb a m a ze p in a [ya
A sim ism o , el tiem po de latencia para obte­ q ue a ú n lo s e stu d io s s o n in su fic ie n te s
n e r m e jo ra s en la s p u n tu a cio n e s de la s c o m o para ub icarla c o m o d roga de prim era
e s c a la s de m anía e s m e n o r con la c o m b i­ línea). S i bien se su e le n m e n c io n a r otros
n ación que con la m onoterapia. a g e n te s p ro p u e sto s c o m o e sta b iliza d ores
La c o m b in ac ió n con a n tip sicó tico s ta m ­ para el tratam iento de la m anía aguda (topi-
bién e s u na alternativa que ha m o stra d o s ram ato. lam otrigina. zo n isa m id a . tiagabina.
su p e ra r lo s re su lta d o s de la m onoterapia gabapentina] no existen d a to s co n siste n te s
Iver luego). que justifiquen s u u s o generalizado.

Otros estabilizadores en la fase maníaca aguda Antipsicóticos atípicos en el trastorno depre­

La ca rb a m a ze p in a (26. 27. 281 y la oxcar- sivo bipolar
bazepina han evidenciado eficacia en el Ya se ha m e n c io n a d o que a p e sa r de que
abordaje a g u d o de la m anía, y a u n q u e la lo s a n tip sicó tico s típicos han sid o eficaces
evidencia e s m á s lim itada que con la s o tra s para el abordaje de la m anía aguda, han
drogas, e s consistente. sid o g ra d u a lm e n te d e sp la z a d o s p o r lo s
El u s o co m b in ad o de ca rb a m a ze p in a con a n tip sicó tico s atípicos. e sp e cia lm e n te por
litio y/o con valproato parece m ejorar la s el perfil de lo s efectos ad ve rsos. La o la n za-
re sp u e sta s con re spe cto a la s a lc a n z a d a s pina ha sid o el p rim e r atípico a prob ado por
con e s to s d o s e sta b iliza d ores a d m in istra ­ la F D A para el tratam iento de la m anía
d o s en m onoterapia. pero la s c o m p a ra c io ­ aguda. Ha evidenciado eficacia su st a n c ia l­
n e s d irecta s con e sta s d ro g a s parecen evi­ m ente su p e rio r a la del placebo (32) en
d e n c ia r m a yo r eficacia para litio y va lp ro a ­ e stu d io s doble ciego a corto plazo 14 s e m a ­
to q ue para la ca rb a m a ze p in a 129], E n el nas). con c a m b io s fa vorab le s en el cuad ro
estud io de L e r e r y co labo rad ore s, una fra c­ del paciente ya d e sd e la prim e ra se m a n a , y
ció n sig n ific a tiv a m e n te m enor de lo s a u n q u e no p rom ovió s ín t o m a s extrapiram i-
p acie ntes que recibieron ca rb a m a ze p in a d a le s en co m p a ra ció n con el placebo, s í se

108
 H Bertera • Tratamiento larmacolósico de los trastornos bipolares

TABIA8 y del peso] (36].

Otanzapína en el tratamieto de la manía aguda U na revisión de 15 e stu d io s so b re m o n o -
• Ha m ostrado ser eficaz en el abordaje de la nrtanía terapia m u e stra que la re sp u e sta al p la ce ­
aguda, en estudios controlados con placebo, y en tra­
bo e s de ap roxim ad a m e n te un 3 0 % . m ie n ­
bajos de com paración con litio.
tra s que la tasa de re sp o n d e d o re s con litio
• N o se han evidenciado diferencias en los índices de
respuesta cuando se com paran pacientes con manía o ácido valproico c o m o m o n o d ro g a s e s de
vs. estados mixtos. ap roxim ad a m e n te el 5 0 % . C o m b in a n d o los
• Parece tener ventajas en los pacientes que presen­ re su lta d o s de v a rio s trabajos so b re terapia
tan síntom as depresivos co m b in a d a con a n tip sicó tico s atípicos. y
- Dosis: iniciar con S o 10 mg/día, con ajustes de a 5
litio o valproato. la s ta s a s de eficacia para
m g (aumentando hasta alcanzar un rango de S-2G
la co m b in ació n de fá rm a c o s s e aproxim a al
mg/día).
6 2 % . v e r s u s una eficacia del A 2 % para el
p re se n tó u n a diferencia sign ificativa en litio o para el ácido valproico utilizad os
cu an to al in cre m en to del p e so corporal, a c o m o m o n o d ro g a s (371.
p e sa r del tiem po lim itado del se gu im ie n to La risp e rid o n a en la m an ía a g u d a ha sid o
(a proxim adam ente 2.1 kg con olanzapina, evaluada en va rio s e stu d io s doble ciego
v e r s u s 0.45 kg en el g ru p o con placebo]. contra placebo (38. 39]. m o stra n d o u n a efi­
Tam bién se han p ublicado e stu d io s doble cacia su p e rio r al m is m o con u n a d o s is
cie go contra d roga activa. C u a n d o s e la m edia de A mg/día.
c o m p a ra con ácido valproico (32. 3¿i]. evi­ E l u s o de risp e rid o n a en co m b in a c ió n con
d encia re su lta d o s s im ila re s en a lg u n o s tra ­ estabilizadores, en e stu d io s doble ciego,
bajos. o con re sp u e sta s lige ra m e n te s u p e ­ tam bién resulta en m ejo re s re sp u e sta s en
rio re s a favor de la olanzapina. a u n q u e el lo s g r u p o s de tratam iento com binado, ya
valproato produjo m e n o r a u m e n to de peso, se a con litio o con valproato (40]. L o s in ve s­
y los efectos ad ve rsos fueron mejor tolerados. tig a d o re s c o m p a ra ro n la eficacia de la r is ­
S e ha evaluad o la utilización de la o la n z a ­ peridona con h alop e rid ol y con placebo, en
pina en co a d m in istrac ió n con e sta b iliza d o­ a d m in istra c ió n conjunta con litio o con
re s del ánim o. En un e stud io doble cie go de divalproato. en el tratam iento de la m anía
6 s e m a n a s de extensión, donde lo s p a c ie n ­ a g u d a en tra sto rn o s bipolares. L o s p a c ie n ­
te s (con sín to m a s del área afectiva de se v e ­ te s tra ta d o s con risp e rid o n a o halop erid ol
ridad m od erad a) que no habían re sp o n d id o m o stra ro n una m ejoría significativam ente
a ú n lu e go de 2 s e m a n a s de a d m in istra ció n m a yo r en lo s sín to m a s m a n ía c o s en la s 2
de d o s is a d e c u a d a s de litio o ácido va lp ro i­ p rim e ra s s e m a n a s de tratam iento. E n la
co. fueron a s ig n a d o s a la co ntinuación de tercera se m a n a , c u a n d o s e d e sa rro lló el
tratam iento con esta biliza d or a so c ia d o a efecto terapéutico del litio y del valproato.
placebo, o a e sta b iliza d or a so c ia d o a o la n ­ la s dife re ncias entre lo s tres g r u p o s de tra ­
zapina. la co m b in ació n de ola nzap in a (5 a tam iento redujeron s u sign ificación e sta ­
20 m g d iarios] m á s esta biliza d or fue m á s dística. Este fue el p rim e r trabajo en c o m ­
eficaz para lo g ra r re sp u e sta s favorab le s p a ra r a n tip sicó tico s c lá s ic o s con atípicos. y
(6 8 % vs. 45% 1 que la co ntinuación con en m o stra r m a yo r eficacia inicial para la
m onote rapia (litio o valproato m á s placebo] co m b inació n de un antipsicótico con litio o
(35]. a u n q u e tam bié n so n sig n ifica tivam e n ­ con valproato. p or so b re el litio o valproato
te m a yo re s lo s efectos a d v e rso s [sequedad s o lo s (en este caso, m á s placebo! en el tra ­
de boca, som n ole n cia , a u m e n to del apetito tam iento de p acie ntes h o sp ita liza d o s con

109
KDrrORlAL SCIKNS
IM Zielier • HC 6ri6 // Trnado de Pskotatnacolo^a y Neurociencta. Volmen in. Trisiocnos del estado de M n o : bipolaridad. Trasioinos psiqaittricos y cognüivos e i la epilepsia

m an ía aguda. prop on e r o tra s d ro g a s dentro de la p rim era

La quetiapina (d o sis flexibles h asta 800 línea de abordaje.
m g/díal ha sid o co m p a ra d a en doble ciego
con el h alop e rid ol [d o sis flexibles h asta 8 Manejo clínico de la terapéutica de la fase maníaca en
m g/díal y con placebo en p acientes con el trastorno bipolar
m an ía a gu d a [All. L a s dife re n cias a favor La elección del abordaje inicial para el
de lo s g r u p o s tra ta d o s con d roga activa se tratam iento de la m anía a g u d a está deter­
objetivaron, en este estudio, d e sd e el 4° día m ina d a p or el tipo de episodio, por la se v e ­
con haloperidol. y d esd e el día 21 con q u e ­ ridad y m o d a lid a d e s sin to m á tica s del c u a ­
tiapina. a u n q u e o tro s trabajos m u e stra n dro. p o r la s ca ra cte rística s del paciente
m ejoría en el g ru p o con quetiapina d e sd e el [estado clínico, edad. etc.), y por lo s predic-
día 142], La eficacia parecería s e r sim ila r to re s favorab les de respuesta, tanto para
a la que se obtiene con el litio (43). y n u e va ­ lo s e sta b iliza d ores c o m o para otros a g e n ­
m ente se repite el h a lla zg o de que un atípi- te s [Tablas 4. 5. 7 y 8). Entre lo s factores
co. cu a n d o se co m b ina con litio o con val- d e te rm in a n te s de la elección de un fá rm a ­
proato. p rom ueve m ay o r n ú m e ro de re s ­ co u otro, s e incluyen lo s sín to m a s p rin ci­
p u e sta s favorab le s y m a yo r porcentaje de pales. la historia p e rso n a l y fam iliar de tra ­
re m isio n e s [44). tam ientos. de s u s re sp u e sta s y tolerancia a
O tro s a n tip sic ó tic o s a típ ic o s h a n sid o lo s m ism o s, de la confiabilidad del p a c ie n ­
e va lu a d o s en e stu d io s de d ise ñ o adecuado, te y/o de s u n úcle o fam iliar y red so c ia l en
pero a ún lo s d atos parecen s e r in su ficie n ­ cu anto a la contención y a la adherencia, y
te s para u b ic a rlo s en una p rim e ra línea de hasta de la condición de gé n e ro y p o sib ili­
abordaje [a p e sa r de que han sid o a p ro b a ­ dad ge sta cio n a l o no [perfil teratogénico de
d o s p o r la F D A para el abordaje de la m anía v a ria s de la s d ro g a s usad as). L a s p o sib ili­
aguda). La z ip ra sid o n a (45. 461 [80-160 d a d e s e c o n ó m ic a s y o tra s situ a c io n e s que
m g/díal y el a rip ip ra zo l (47. 48) (15 a 30 puedan dificultar el a c c e so a la m edicación,
m g/díal han evidenciado s e r s u p e rio re s al tam bién deben s e r te n id as en cuenta, ya
placebo. U n m e ta a n á lisis [491 co m p a ra n d o que si bien s e plantea un abordaje de un
olanzapina. risperidona. quetiapina. zip ra ­ cua d ro psiq u iátrico agudo, éste se rá s e g u i­
sid o n a y aripiprazol. co rro b o ra la eficacia do de un tratam iento a la rgo plazo de vital
de to d a s e sta s d ro g a s en la m an ía aguda, im p ortancia para el paciente. L o s e p iso d io s
tanto en m on ote rapia c o m o en c o m b in a ­ de hipo m a n ía o de m an ía a guda, cu a n d o no
ción con e stabilizadores, y no logra d istin ­ so n se ve ro s ni ponen en rie sg o a l paciente
g u ir dife re n cias de eficacia entre lo s d istin ­ o a su entorno, p ueden s e r tra ta d o s con
to s a g e n te s entre s í (ni en la proporción de m onoterapia. m ediante la a d m in istra ción
p acie ntes que mejora, ni en la s re m isione s, oral de litio, de ácido valproico o de un
ni en la m agnitu d de la mejoría). antipsicótico. E l litio puede utiliza rse en
Últim am ente se están presentando re p or­ m on ote rapia si no e s n e ce sa rio el control
te s co n o tro s a n tip sic ó tic o s en m a n ía in m e d ia to de tr a st o r n o s del c o m p o r ta ­
aguda, a lg u n o s de e llo s interesantes, co m o m iento q ue re su lte n de rie sg o para el
lo s p re p a ra d o s s u b lin g u a le s de a se n a p in a paciente o para terceros, de lo contrario
(50. 51. 52). utilizada en m onote rapia o en d ebe u sarse en c o a d m in is tr a c ió n con
co m b in ació n con litio o con valproato. pero antipsicóticos.
lo s d atos a ú n no son su ficie n te s c o m o para S i bien lo s trabajos de investigación clín i­

110
 H Bertera • Tratamiento íarmacotógico de los trastornos bipolares

ca se d e sa rro lla n a lo la rgo de un a exten­ el período inicial (la s b en zod ia ce p in as se

sió n h a bitualm ente su p e rio r a lo s 21 d ía s su sp e n d e rá n tem pranam ente!. Otra a lte r­
(cuando ya ha aparecido el efecto a n tim a n í­ nativa e s la titulación rápida de un a n tip si­
aco propiam ente dicho) en lo s p acientes cótico atípico y u s a r d o s is a lta s iniciales a
h o sp ita liza d o s ly m u c h a s ve ces en a b o rd a ­ fin de lo g ra r co n tro la r la excitación p sico -
jes a m b u la to rios] s e necesita un control m otriz (hay re feren cia s a e s q u e m a s de titu­
sin to m á tic o m ás rápido, e sp e c ia lm e n te lación agre siva con ola nzap in a y con otros
ante c u a d ro s de agitación, agre sivid ad o fá rm a co s, in c lu so con valproatol. E n los
im pulsividad. En estos c a so s s e han d esarro­ c a s o s en lo s que no se pueda utilizar litio o
llado v a ria s estrategias, sie n d o una de la s valproato. la ca rb a m a ze p in a y la oxcarb a-
m á s fre cu e nte s la co m b in ació n de fá rm a ­ zepina s o n la s o p c io n e s de re e m p la zo con
cos. Existe cierto c o n se n s o con respecto a m a y o r respaldo.
que el abordaje terapéutico m á s eficaz en La b ú sq u e d a de a b o rd a jes con m o n o te ra ­
c a s o s de m an ía a g u d a severa, se b asa en la pia no puede s e r ca p rich osa , y deben prio-
co m b in ació n de un esta biliza d or del á n im o riza rse la s n e c e sid a d e s del paciente de
153] con un antipsicótico [se prefieren lo s a lc a n za r la re m isió n del cuadro. La d eci­
atípicos. y entre é sto s la ola nzap in a y la ris- sió n de utilizar c o m b in a c io n e s de fá rm a c o s
peridona. que so n lo s que h a n sid o m á s debe re a liza rse so b re la b ase de una efica­
a m p lia m e n te e studiados], e s decir, litio cia com p robad a, de una a d e cu a d a tolerabi-
m á s antipsicótico. o ácido valproico m á s lidad. y re sp e tan d o la necesid ad p rim aria
antipsicótico (durante la fase de m an te n i­ de que la a so cia ció n se a s e g u ra para el
miento. se p ueden retirar lo s a n tip sicó tico s paciente, con co n ocim ien to y co n sid e ra ció n
e intentar la profilaxis de re c u rre n c ia s solo de la s p o sib le s interacciones.
con estabilizador]. La co m b in ació n de d o s Tam bién s e han p ublicado trabajos en los
fá rm a c o s de probada eficacia su e le s e r c u a le s s e ha s u m a d o la p re scrip ció n de
m á s efectiva que la m on ote rapia en la a n tip sicó tico s [59] (olanzapina) a p acientes
m an ía agud a, y p arece in c re m e n ta r en con re sp u e sta s p arcia le s o -a u se n c ia de
cerca de un 2 0 % el porcentaje de p acientes re sp u e sta a m on ote ra pia con valproato o
re sp o n d e d o re s al tratam iento (5A). L o s fá r­ con litio, o b se rv á n d o se tam bién un in cre ­
m a c o s m á s e stu d ia d o s en co a d m in istra ­ m ento en lo s p acientes que re sp o n d e n a la
ción han sid o el litio, el ácido valproico. el c o m b in a c ió n [se d e n o m in a p re sc rip c ió n
h alop e rid ol (55]. la risp e rid on a (40) y la a d ic io n a l de un se gu n d o fá rm a c o ; el
ola nzap ina (56). N o obstante, la quetiapina
TABU?_____________________________________________________
(571 y la z ip ra sid o n a [58] co m ie n za n ta m ­
Alternativas secuenciales de asociación de fármacos
bién a g a n a r s u lu g a r entre la s alternativas para el abordaje farmacológico de la manía aguda
disp on ibles. L o s a n tip sicó tico s atíp icos son
• Combinación de 2 drogas: litio, ácido valproico. antip­
preferid os p o r so b re lo s c lá s ic o s n e uro lé p- sicóticos atípicos (no clozapina, no dos antipsicóticos).
ticos por su perfil de efectos ad ve rsos, a u n ­ • Combinación de 2 dnagas: litio, ácido valproico.
que actu alm e n te s e está d iscu tien d o si antipsicóticos atípicos. carbamacepina, oxcarbacepi-
na, antipsicóticos típicos (no dos antipsicóticos, no
esta diferenciación tiene tanta validez co m o
clozapina).
pareció en un com ienzo.
• litio ácido valproico antipsicótico atípico.
En o c a sio n e s puede p re sc rib irse un e sta ­
Modificado de Atgoríthm for treatment of bipolar I disorder -
bilizador del á n im o a so cia d o a b enzod iace- currently hypomaníc/manic. uppes T. et al. J Clin Psychiatry.
2005;66;7;870-886.
p in a s (clonazepam o lorazepam ], durante

111
EDITORIAL SCILVS
LM Oelwr • MC 8rió // Tratado de Pskoiaiitacoio^a t Neuroctencia. Volmen III. Trastornos óel estado de ímm: bipolaridad. Trastornos psiqMtricos t cognitivos e i ü epilepsia

paciente ya está en tratam iento con un fá r­ m ente frecuente de fra c a so s o fa ls a s r e s is ­

m aco. al que lu e go se le adiciona una tencias] info rm a n d o so b re lo s rie s g o s de
se g u n d a droga, y e s distinto de la c o a d m i­ nu e vo s e pisodios, d iscu tien d o la necesid ad
nistración. donde d o s d ro g a s se indican de c u m p lir con la s to m a s de m a n e ra a d e ­
d e sd e el inicio de m a n e ra sim ultánea], A la cuada. y llevando re g istro s evolutivos preci­
inversa, la adición de un e stabilizad or (60] s o s (de e sta do de ánim o, ritm o s de sueño,
Ivalproato] a a n tip sicó tico s en m onoterapia. y p la n e s de m edicación), in ve stigar co m o r-
m ejoró el porcentaje de re sp o n d e d o re s de bilidad [abuso de s u st a n c ia s o de alcohol,
m a n e ra significativa 167% en el gru p o de tra sto rn o p o r déficit de atención, disfunción
valproato m á s antipsicótico, en c o m p a ra ­ tiroidea, tra sto rn o s de la conducta a lim e n ­
ción con 4-0% de re sp o n d e d o re s en el gru p o taria. etc.], y s u sp e n d e r e ve ntuales s u s t a n ­
de a n tip sicó tico s m á s placebo]. c ia s que p ued an prom ove r dificultades evo­
La latencia para lo s efectos a n tim a n ía c o s lutivas (antidepresivos, cafeína, b roncod ila-
se co n sid e ra cercana a la s d o s s e m a n a s de tadores].
a d m in istra ció n de d o s is útiles. S i h a n sid o d e sc a rta d a s la s fa ls a s r e s is ­
A ú n no se ha lo gra d o e sta b le c e r con c e r­ tencias. y se confirm a a u se n c ia de r e s ­
teza la d u ra ció n óptim a del abordaje de la puesta. s e debe intentar op tim izar el trata­
m an ía aguda. De la m ism a m anera, si bien m iento que el paciente esté recibiendo en
se su p o n e que lo s tra ta m ie n to s eficace s en el m om en to en que se produce la d e s c o m ­
e l abo rd aje de la s d e s c o m p e n s a c io n e s pensación. m odificando la d osificación para
a g u d a s s o n efectivos en el tratam iento pre­ a lc a n za r la s d o s is o co n ce n tra c io n e s m á s
ventivo de la s re curre ncia s, a ú n resta e sta ­ a d e c u a d a s [Tabla 10).
b lecer con certeza m u c h o s de lo s re q u isi­ U na vez re a liza d os lo s a ju ste s pertin e n ­
to s e xigido s para prom ove r la re c o m e n d a ­ tes. hay v a r ia s a lte rn a tiva s p ro p u e sta s.
ción g e n e ra liza d a de la continuidad de lo s P la n te a re m o s d o s de la s m á s c it a d a sy fu n ­
m is m o s p la n e s de abordaje farm acológico. d am e ntad as. y a u n q u e entre a m b a s existen
N o obstante, co m o el porcentaje de recaí­ su tile s diferencias, é sta s se sa lva n a partir
d a s e s m a yo r dentro de lo s p rim e ro s 6 a 8 de intentar el abordaje del cu a d ro so b re la
m e s e s de obtenida la rem isión, se su gie re base de la individualización de la s p re sc rip ­
que. sa lvo la p re se n cia de factores co n d i­ c io n e s para cada paciente. En la tabla 11 se
cio n a n te s Ip o r ejemplo, efectos a d v e rso s grafican la s diferentes altern ativas iniciales
no tolerados], s e m an te n ga el m is m o plan para c a s o s de m an ía o hip o m a n ía m o d e ra -
de tratam iento durante e se período [ver
T A B U 10_____________________________________________________________________
lu e go "fa se de continuación"].
Optimización de las dosis
En lo s e p iso d io s m ixtos, la p rim e ra línea
Litio 0.8 a 1.5 mmol/l
de abordaje se plantea con ácido valproico
Ácido valproico 50 a 150 microgr/nr»l
y con a n tip sicó tico s atípicos (olanzapina o
Lamolrigina 100 a 200 mg/dia
quetiapina. s e g ú n la tolerabilidad y la s Carbamazepina 8 a 12 microgr/ml
ca ra cte rística s sintom áticas], en m o n o te ­ Oxcarbazepina U 0 0 a 2 ¿ 0 0 mq/día
rapia o co m b in ad os. Olanzapina 5 a 20 mq/día
Ante la falta de re sp u e sta a l tratam iento Risperidona 2 a ¿ mg/día
Quetiapina ¿00 a 1200 mq/día
inicial, e s im portante d e sta c a r la necesid ad
Ziprasidona 80 a 160 mg/día
de re p la n te a rse el diagnóstico, trabajar con
Aripiprazol 10 a 30 mg/día
el paciente la ad h e re n cia (ca u sa s u m a ­

112
 H Bertera • Tratamiento tarmdcológico ite los trastornos bipolares

TABLA 11 TABU 12
Manía resistente; con al m enos dos drogas con efecto Tratamiento de la manía resistente; Secuencia de trata*
antimaníaco u sadas conjuntamente (litio, antipsicóticos. miento en la manía
estabilizadores) en ausencia de antidepresivos o de
Euforia Estado mixto
otras sustancias elevadoras del ánim o
la Litio, ácido valproico, ari- Ácido valproico, aripipra-
Litio y Litio y Valproato y Litio y CB2 piprazol. quetiapina, rís- zol. rísperidona, ziprazi-
valproato antipsicótico antipsicótico valproato litio peridona, ziprazidona dona
Descartar (o tratar] comorbilidad, ab u so de sustancias, Ib Olanzapina o Carbam azepina
intoxicación, síndrom e por retiro, su sp e n de r otras s u s ­ Combinación de 2 drogas: litio, ácido valproico. antip
tancias de posible injerencia y optimizar tratamiento. sicóticos atípicos (no clozapina. no do s antipsicóti
Si hay insomnio, agitación o ansiedad prominente, con­ eos).____________________________________________
siderar benzodiacepinas. Confinación de 2 d r o ^ : liüo. ácido \elproico. Antipsicóticos

Adicionar Adicionar A d i c i o n a r Adicionar un atípicos. cart)amaceptna. oxcarbacepina. antipsicóticos

antipsicótico valproato Litio antipsicótico típicos (no dos antipsicóticos. no clozapina).__________

Considerar otras estrategias: cam biar el antipsicótico. TEC. o ag re ga r clozapina. o litio + ácido valproico

reemplazo del antipsicótico por clozapina, TEC. + antipsicótico atípico o carbam acepina u oxcar­
bacepina.
d a s o se v e ra s, o co n a n te c e d e n te s p re vio s Modificado de Algorithm for treatment of bipolar I disorder -
currently hypomanic/manic. Sup p es T. et al. J Clin Psychiatry.
de e p is o d io s de e sta índole, p la n te a n d o 2005:66:7:870-886._________________________________________
c o m o p rim e ra in sta n c ia d iv e rs a s v a ria n t e s
m ita d del tie m p o de s e g u im ie n t o lo s
de c o m b in a c io n e s de d istin to s a g e n te s, y
p a c ie n te s e x p e rim e n ta b a n s ín t o m a s, y q u e
lu e g o la s v e rific a c io n e s n e c e s a r ia s an te la
e l 6 8 % de e s e tie m p o lo s s ín t o m a s p re d o ­
falta d e re sp u e sta , p ara lu e g o p la n te a r
m in a n te s fu e ro n d e la lín e a d e p re siva (só lo
o p c io n e s de re e m p la zo .
el 12% c o r r e s p o n d ió a s in t o m a t o lo g ía
E n el s e g u n d o c a s o (Tabla 12) e l p u nto de
mixta, y 2 0 % a s ín t o m a s h ip o m a n ía c o s o
p artida (la ) d e te rm in a la s o p c io n e s p ara el
m a n ía c o s) (61). E n o t ra s p a la b ra s, en la
p a c ie n te s in tra ta m ie n to , p ro g re sa n d o
m ayo ría d e lo s p a c ie n te s la s f a s e s d e p re s i­
lu e g o e n la p ro p u e sta de d istin ta s in s t a n ­
v a s p re d o m in a n (en m a g n itu d a p ro x im a d a
c ia s d e a b o rd a je s e g ú n la p e rsiste n c ia de la
de 3.5 v e c e s m á s] p o r s o b re lo s e p is o d io s
falta de re m isió n . E n g e n e ra l la p rim e ra
m a n ía c o s, h ip o m a n ía c o s o m ixtos. O tro
o p c ió n c o n sis te en a s o c ia r otro fá r m a c o de
e stu d io (621 de s e g u im ie n to d u ra n te 1 a ñ o
p rim e ra línea.
a p o rta m a y o r detalle a la s d ife re n cia s; la
La clo za p in a y la te rap é u tica e le c tro c o n -
d e p re s ió n p o d ría s e r 2.9 v e c e s m á s fre-
v u lsiv a s u r g e n c o m o a lte rn a tiv a s e fic a c e s
TABLA15______________________________________________________________
a nte p a c ie n te s s in re s p u e s ta a v a r io s a b o r ­
Objetivos del tratamiento de la fase depresiva aguda
d a je s p revios, e s p e c ia lm e n t e en c a s o s de
del trastorno bipolar
se v e rid a d sintom á tica .
• El objetivo inicial del tratamiento e s controlar lo m á s
rápidamente posible el episodio, y restituir la máxim a
Fase depresiva aguda capacidad posible de funcionamiento del paciente
La fa s e d e p re siv a a g u d a y lo s s ín t o m a s • El objetivo inmediatamente subsiguiente e s la intro­

d e p re s iv o s s o n de vital im p o rta n c ia en el ducción eficaz en la fase de mantenimiento, con las

precauciones necesarias para prevenir o m inim izar el
c u r s o evolutivo a la rg o p la zo d el tra sto rn o
ciclado del hum or (evitar la inducción de viraje a manía,
b ip o la r U n e stu d io d e s a rr o lla d o a lo la rg o
a hipomanía. o a estado mixto, y la desestabilización del
d e u n p ro m e d io de c a si 13 a ñ o s de s e g u i­ ánim o a largo plazo).
m ie n to [12.8 a ñ o s ) de p a c ie n te s co n t r a s ­ • L a eficacia de la respuesta e s importante en función
to rn o bipolar, dejó e x p u e sto q u e ce rca de la del alto riesgo de vida (suicidio) en los episodios agudos (66|.

113
EDITORIAL SCIENS
LM Zkher • MC 8ri6 // Tratado de l^kotatnacoto^a y Neurociencia. Voünen III. Tr»st«nos del estado de Mino: bipolahdad. Trastornos psiqMtricos r co^niiivos e i b epilepsia

cuente que la m an ía en el tra sto rn o bipolar im ip ra m in a [701 o am itriptilina [711. o entre

I. y 3.6 ve c e s m á s frecuente que la h ip o m a - lo s selectivos, la fluoxetina [72. 7311. h asta
nía en el tra sto rn o bip olar II. P o r otra parte, que c o m e n zó a d isc u tirse so b re v a rio s
cuan to m a y o r e s el n ú m e ro de episodios, a sp e c to s de s u aplicabilidad: s u eficacia en
m e n o r e s el intervalo previo a la siguien te e sto s cu ad ros, la posibilidad de que el u so
fase depresiva. La im p ortancia del trata­ de e sto s a g e n te s pudiera g e n e ra r c a m b io s
m iento a g u d o y de la prevención de re cu ­ evolutivos en el c u r so de lo s tra sto rn o s
rre n c ia s e s indiscutible. U n e stu d io de bipolares, favoreciendo el viraje a h ip o m a -
s e g u im ie n to de la terapéutica del trastorn o nía o a m anía, o p rom oviend o m ayo r te n ­
b ip olar ( S T E P - B D l [63. 64. 651. e xp uso que d encia e p re se n ta r un c u r so de ciclaje rá p i­
en lo s p acie n tes que a lcan zan la re cu p e ra ­ do en lo s pacientes, o in cre m e n ta n d o el
ción lu e go del abordaje de la fase aguda, el rie sg o de suicidio.
8 0 % de la s recidivas fueron depresivas. En un e stud io doble ciego, controlad o con
El abordaje terapéutico de la fase d ep re ­ placebo, con d istribución al a za r de 179
siva de lo s tra sto rn o s b ip olare s e s una de p acientes con d e p re sió n bipolar, y s e g u i­
la s á re a s de m a y o r controversia. m iento du ran te 26 s e m a n a s de tra ta m ie n ­
M u c h o s a u to re s c o n sid e ra n que el litio y to. s e a s ig n ó a un gru p o el tratam iento con
la lam otrigina ocu pa n la p rim e ra línea para un e sta b iliza d or de á n im o a so c ia d o a un
el abordaje de la d e p re sió n en el trastorno an tidepresivo [bupropion o paroxetinal. y al
bipolar, a p e sa r de que lo s e n sa y o s clín ico s otro, un e sta b iliza d or del e sta do de á n im o
q u e s u ste n ta n esta re c o m e n d a c ió n so n en co a d m in istrac ió n con un placebo. El
e s c a s o s (p ob la cion e s re d u cid a s en e stu ­ porcentaje de p acientes en cada g ru p o de
d io s con litio, n ú m e ro m ín im o de inve stiga­ tratam iento, que cu m p lie ro n con lo s crite­
c io n e s a d e c u a d a s con la m o trigin a (67)1. rio s para una re cu p e ración d u ra d e ra [8
T am bién a ctu alm e n te v a rio s e xp one n te s s e m a n a s co n se c u tiva s de eutim ial fueron
del g ru p o de lo s a n tip sicó tico s atíp icos lo s sig u ie n te s: 42 de lo s 179 123.5%) inte­
re cla m a n s u lu g a r en la p rim e ra línea del g ra n te s del g ru p o que recibió un e sta biliza ­
abordaje terapéutico. d o r del h u m o r junto con antid ep resivo tuvo
una re cup e ra ción duradera; en el gru p o de
Antidepresivos en la fase depresiva aguda tratam iento con esta biliza d or y placebo. 51
D e s a r ro lla re m o s p rim e ra m e n te el c o n ­ de lo s 187 su jetos [27.3%] evidenciaron
trovertido lu g a r de lo s a n tid e p re sivo s en el re cup e ra ción so ste n id a [741. Existen datos
tra sto rn o bipolar. Si n o s re m o n ta m o s a p o ste rio re s que exponen cu e stio n a m ie n to s
e stu d io s m e n o s recientes, lo s a n tid e p re si­ a la eficacia de la paroxetina en la d ep re ­
vo s c lá s ic o s (tricíclicos e inh ib id o re s no sió n b ip olar [751. Si bien hay o tro s trabajos
se le ctivos de la m on oa m in oox id a sal. y lo s que objetan e sto s resultad os, y que la co n ­
n u e vo s an tid e p re sivo s han evidenciado s e r troversia a ú n no ha sid o definitivam ente
m á s eficace s que el placebo en un n ú m e ro resuelta, e s p osible c o n sid e ra r que en cie r­
significativo de e stu d io s co n tro la d o s en la to s s u b g r u p o s de p acie ntes con trastorn o
d e p re sió n unipolar, sie n d o a g e n te s que bip olar la re sp u e sta a a lg u n o s de lo s anti­
durante bastante tiem po fueron m uy utili­ d e p re sivo s pueda no s e r la deseada, pero
za d o s tam bié n en el tra storn o b ip olar [68. hay evidencia suficiente para plantear la
691 [e stud io s con p o b la cio n e s m uy lim ita­ eficacia en e sto s c u a d ro s [761.
d a s re sp a ld a ro n el u s o de. p o r ejemplo. En el S T E B - B D lo s p acie n tes que recibie­

1U
 H Bertera • Tratamiento larmacológico de los trastornos bipolares

ron an tid e p re sivo s evidenciaron m á s p ro ­ La posibilidad de que lo s a n tid e p re sivo s

b a b ilid a d e s de p re se n ta c ió n de c icla d o p udie ran favorecer el viraje ha sid o un
rápido en el año de se g u im ie n to posterior, a rg u m e n to central para que durante un
que lo s p acie ntes no tra ta d o s con a n tid e ­ tiem po, q u izá s excesivo, se haya re c o m e n ­
presivos. N o obstante, lo s re su lta d o s de d ado ca si no utilizar e sta s d ro g a s en el tra ­
o tro s trabajos, in c lu s o de m e t a a n á lis is tam iento de la d e p re sión b ip olar en n u m e ­
p u b lica d o s previam ente, ob ligan a evaluar ro s a s g u ía s de tratam iento y en va rio s
con cautela e s to s h a lla zg o s. E l p rim e r d o c u m e n to s de c o n se n s o 179. 80. 81. 82. 83.
estud io prospectivo de m á s de cinco a ñ o s 84. 85. 86). N o obstante, el p ro g re so en la s
de s e g u im ie n to [N a tio n a i fnstitute of in ve stiga cio n e s ha derivado en un ajuste de
M e n ta i H e aith C ollab orative D e p r e s s io n la s p o stu ra s tan p olarizadas, in co rp o ra n d o
Study] [771. de 3A5 p acientes con TB. con nuevam ente a lo s a n tid e p re sivo s al a rse n a l
una m edia de se g u im ie n to de 13.7 a ñ o s terapéutico d isp on ible para el tratam iento
1DS:6.1), se id e n tifica ron 89 p a c ie n te s de la d e p re sión del tra storn o b ip olar en
125.8%) q u e durante 1 a ñ o o m á s del s e g u i­ d iv e rsa s g u ía s de tratam iento [87. 88. 89).
m iento p re se n taron c u a d ro s que cu m plía n A lg u n o s m e ta a n á lisis c u e stio n a n lo s re s u l­
con lo s crite rio s del D S M IV para ciclaje ta d o s de tra b a jo s co n p o b la c io n e s de
rápido. S e e stud ia ro n n u m e r o s a s variables, p acientes m á s acotadas, tanto en lo que
in c lu so el u s o de ATC para lo s sín to m a s respecta al viraje con a n tid e p re sivo s tricí-
d epresivos, s u a so c ia c ió n con la p e rsiste n ­ c lic o s com o con a n tid e p re s iv o s m ás
cia del ciclad o rápido, y con el viraje d esd e m od ern os. U n e stud io [69) q ue incluyó la
el polo m a n ía co hacia m anía o hipom anía. revisión siste m á tica y m e ta a n á lisis de la s
C o m o co n clu sio n e s, lo s a u to re s citan que in ve stig a cio n e s doble cie go controladas,
lo s p acientes c icla d o re s rá p id o s p re se n ta ­ so b re la eficacia y se g u rid a d de lo s a n tid e ­
ban m á s frecuentem ente un co m ie n zo de p re sivo s en el abordaje a corto plazo de la
la e nferm edad an te s de lo s 17 a ñ o s de d e p re sión en el tra storn o bipolar, in clu ye n ­
edad, m o stra b a n p ro p e n sió n a e xp e rim e n ­ do 12 e stu d io s con un total de 1088 p a c ie n ­
tar m ay o r m orbilidad depresiva que lo s te s a s ig n a d o s al azar, y 5 trabajos c o m p a ­
o tro s p acie n tes bipolares, y m ay o r te n d e n ­ rativos de un o o m á s a n tid e p re sivo s con
cia a realizar intentos de su icid io de m ayo r placebo, donde el 7 5 % de lo s p acientes
riesgo. E n el 8 0 % de lo s ca sos, el ciclado recibían un esta biliza d or del á n im o o un
rápido finalizaba dentro de lo s 2 a ñ o s de su antipsicótico atípico en coadm inistración,
com ienzo. L a s re m isio n e s no estuvieron dejó en evidencia que lo s a n tid e p re sivo s
a s o c ia d a s a un m e n o r u s o de ATC. L a m o r­ fueron m á s efectivos que el placebo, y que
bilidad depresiva fue m ay o r c u a n d o el litio no inducían m á s virajes a m anía (ra n go de
no s e a so ció a ATC. L o s ATC no e ran m á s viraje de 3 .8 % para lo s antidepresivos, de
c o m u n e s en la s s e m a n a s previas a lo s v ira ­ A .7 % para el placebo!. D e lo s e stu d io s revi­
jes. L o s autores, por ello, no co n sid e ra ro n sa d o s. 6 co m p a ra b a n d o s a n tid e p re sivo s
q ue s e a so c ie a lo s ATC [y por inferencia, a entre sí. d ete ctá n d ose que el ra n g o de vira ­
lo s IS R S ] a la prom oció n de inestabilidad je fue de 1 0 % para lo s a ntid ep re sivo s tricí-
afectiva. En el S T E B - B D . no s e h alló n in g u ­ clicos. y de 3 .2 % para to d o s lo s otros an ti­
na evidencia que la p re scrip ció n de a ntid e ­ d e p re sivo s co m b inad os. L o s a u to re s c o n ­
p re siv o s incre m en ta ra el rie sg o de suicid io cluyen que lo s an tid e p re sivo s s o n efectivos
en esta p oblación de p acientes 178). en el abordaje en a g u d o de la fase d e p re si­

115
E D I T O K Í A I . S C IE N S
LM Seher • MC Brió II Tritado de Psicotarmacotogía r Neuroctencia. Volanien III. Trastornos del estado de m m : bl|>olandad. Trastornos psiqMtrícos r co^niilvos e i ta epilepsia

va del tra storn o b ip o la r L o s re su lta d o s de tración con e sta b iliza d o re s del estado de
este m e ta a n á lisis no su g ie re n que el viraje á n im o (26. 99. 1001. e sp e cia lm e n te para
se a una co m p lica ción te m p ra n a c o m ú n con prevenir una p osible alteración del c u rso
el u s o de antid ep resivos. N o obstante, lo s evolutivo, pero tam bién p or existir indicios
a u to re s a firm a n que "p u e d e s e r prudente de m a yo r eficacia terapéutica para va rio s
el u so de I S R S o de IM A O m á s que de ATC a g e n te s [venlafaxina. bupropion. sertralina.
co m o p rim e ra linea de tratam iento". citalop ra m ) ( 1 0 1 . 1021. y e sp e c ia lm e n te
S i bien actu alm e n te existe c o n se n s o en para la fluoxetina. c u a n d o se u s a n en c o m ­
cuan to a que en cie rtas p o b la cio n e s de binación con estabilizadores.
p acie n tes con tra storn o b ip olar lo s a ntid e ­ C u an d o se utilizan antidepresivos, se ha
p re siv o s c o m o m o n o d ro ga su e le n p ro m o ­ observado que la latencia al efecto e s sim ila r
ver virajes [78. 90], se ha n publicado n u m e ­ a la descripta para la depresión unipolar.
r o s o s trabajos donde lo s re su lta d o s no fu e ­ E n lo s p acie n tes b ip olare s en lo s que
ron concluyentes, en e sp e cia l en el intento existan an te ce d e nte s de virajes e sp o n tá n e ­
de diferenciar si e s un efecto a d v e rso d irec­ o s o in d u c id o s a hipom anía o a m anía, o
to del antidepresivo, o si so lo s e d e s e n m a s ­ que te n gan historia previa de n u m e r o s a s
cara un c u r so evolutivo propio de la e n fe r­ d e sc o m p e n sa c io n e s m an ía ca s, o con e pi­
m edad 191. 92) a u n q u e la p resentación de so d io s m a n ía c o s cuya severidad pone en
u n viraje durante lo s d o s p rim e ro s m e s e s rie sg o a l paciente, s u s co n d icio n e s de vida,
de in stalado el an tidepresivo e s su ge re n te o a s u entorno, el u s o de a n tid e p re sivo s
de d efinirse c o m o evento a d v e rso ge n e ra d o debe evitarse. Si el perfil del paciente e s
p or la d rog a (93. 9¿i]. La posibilidad de in d u ­ otro (por ejemplo, historia de e s c a s o s e pi­
c ir viraje depende de m u c h o s factores. U no so d io s a isla d o s de hipom anía o m an ía leve,
de lo s m á s sign ificativos e s el tipo de an ti­ con n u m e ro sa s d e sco m p e n sa c io n e s d e p re ­
d ep resivo utilizado. L o s a n tid ep re sivo s c lá ­ s iv a s se v e ra s, co n alto rie s g o su icid a,
s ic o s Itricíclicos e IM A O no selectivos] p ro ­ a u se n c ia de re sp u e sta a e stabilizadores] y
m ueven viraje a hipom ania o a m anía con se decide p re sc rib ir antidepresivos, e n to n ­
m ayo r frecuencia Ica si tre s ve c e s m ás) que ces. debe s e r en co m b in ació n con d ro g a s
lo s in h ib ido re s se le ctivos de la recaptación con eficacia en la prevención de la s fa se s
de se rotonin a 195). E l tiem po de tra ta m ie n ­ m a n ía c a s (litio, ácido valproico o preferen-
to con d ro g a s a n tid e p re siva s tam bié n e s cialm ente antipsicóticos]. o d e p re siva s (si
d e te rm in a n te , h a b ié n d o s e a d ve rtid o en por ejemplo, hay u n único antecedente de
a lg u n o s trabajos que cuanto m a yo r e s la h ipom anía o m a n ía y d e p re sio n e s re c u ­
d u ra ció n de la a d m in istra ció n de a ntid e ­ rre n te s se ve ra s), p u d ié n d o se op tar por
p re siv o s m a yo r e s e l rie sg o [96. 97). E l rie s­ co m b in a r a n tid e p re sivo s y litio o la m otrigi-
go tam bién e s m ayor para el trastorno bipo­ na. y/o quetiapina. A lg u n o s a u to re s re co­
lar I que para el tipo II (30.8% Vs. 18.6%I (98). m ie n d an que el tiem po de tratam iento con
T o do s e sto s d atos inducen a re co m e n d a r a n tid e p re sivo s se a breve, a fin de m in im iza r
q ue no se p re sc rib a n a n tid e p re sivo s co m o lo s rie s g o s de viraje y d ese sta b iliza ció n del
a g e n te s de p rim e ra e lección, ni c o m o c u r so a m e d ia n o -la rg o plazo. N o obstante,
m o n o d ro ga s p ara el tra ta m ie n to de la lo s re su lta d o s de un m e ta a n á lisis (103)
d e p re sió n en el tra storn o bipolar, y que su alertan so b re la n e ce sid ad de que en a lg u ­
indicación, en lo s c a s o s en que se e n c u e n ­ n o s p acie n tes se m an te n ga el a n tid e p re si­
tre justificada, sea sie m p re en c o a d m in is ­ vo a so c ia d o a un estabilizador, ya que el

116
 H Bertera • Tralamiento farmacológico de (os trastornos bipolares

TABIA 14 1106]. A p e sa r del re conocim iento de la

Antidepresivos en la depresión del trastorno bipolar insuficiencia de d atos definitorios. existe
Cautela; Prescrípdón individualizada a m p lio c o n se n s o so b re la utilidad de este
¿P o r qué?
ion en el abordaje de la d e p re sión del t r a s ­
Posibilidad de promover cannbios evolutivos en el curso
torno b ip o la r L o s p rim e ro s e stu d io s fueron
de los trastornos bipolares, favoreciendo el viraje a
hipomanía o a maníalespecialnnente con IMAO y no co n tro la d o s, o u tiliza ro n m u e stra s
Trícíclicosl, o nnayor tendencia e presentar ciclaje rápido p e q u e ñ a s y/o d is e ñ o s cru za do s, c u e stio ­
¿C u á n d o ? n á n d o se s u validez, a p e sa r de lo c u a l se
Luego de instalar un estabilizador.
detectaba la eficacia antidepresiva en la
Ante ausencia de respuesta al tratamiento
bipolaridad. Existen a lg u n o s trabajos con
con estabilizadores.
¿C u án to ?
litio en m onoterapia 1107. 108]. y o tro s en
D o sis útiles (antidepresivas). co a d m in istrac ió n con an tid e p re sivo s 1109].
¿Durante cuánto tiempo? en lo s que s e evidencia que la efectividad
Tratamiento de continuación: no m enos de 3 m eses del litio e s m a yo r cu a n d o se utilizan d o s is
(en prim er episodio, luego suspensión gradual).
su ficie n te s para a lc a n za r lite m ias s u p e rio ­
De se r necesario: 6 m e se s a 1 año de tratamiento de
re s a 0.8 mEq/l. que cu a n d o se utilizan
mantenimiento.
Retiro temprano: d o s is m á s bajas. E n u n e stud io en el que se
Ventajas: m enor riesgo de viraje. evaluó un tratam iento de b a se con litio, con
Desventajas: riesgo de recurrencia de la depresión la adición de a n tid e p re sivo s (im ipram ina.
paroxetina] o de placebo 142]. lo s antid ep re ­
rie sg o de recurrencia de la d e p re sión vin- s iv o s evidenciaron m ayo r eficacia que el
culab le a la s u s p e n s ió n del antidepresivo placebo só lo en a q u e llo s p acie n tes que
e s significativam ente m ay o r al de un viraje tenían lite m ias inferiores a 0.8 mEq/l. inter­
a m anía. pre tán do se que el litio ejerce efectos an ti­
d e p re sivo s con niveles de litem ia s u p e rio ­
El rol del litio en la terapéutica de la fase re s al m encionado.
depresiva aguda La latencia para el efecto antidepresivo
S i bien en trabajos a n tig u o s se p ostu ló la del litio 1110] parece s e r de 6 a 8 se m a n a s.
p osibilidad de utilizar eficazm ente litio en E sta lentitud para el co m ie n zo de la acción,
el abo rd ajes de la s d e s c o m p e n sa c io n e s el índice terapéutico estrecho, la necesid ad
d e p re siva s a g u d a s del tra sto rn o bipolar de d o sa je s p la sm á tic o s re gulare s, el perfil
MOA. 105], h asta el p resente no se han re a ­ de efectos a d v e rso s y la existencia de d e s ­
liza d o in v e s tig a c io n e s su fic ie n te m e n te c o m p e n s a c io n e s d e p re s iv a s aún en el
a m p lia s c o m o para d e te rm in a r definitiva­ c u r s o de un tratam iento con litio, apare cen
m ente el g ra d o y la s ca ra cte rística s de la co m o la s desventajas del litio en el a b o rd a ­
eficacia del litio, ya se a c o m o m o n o d ro g a s je de la d ep re sión b ip o la r L o s predictores
o en coterapia en el tra sto rn o depresivo de buena re sp u e sta en d e sc o m p e n sa c ió n
a g u d o de la bipolaridad, e sta n d o m u c h o depresiva a g u d a parecen s e r la d om ina n cia
m á s d ocu m e n ta d a s u eficacia en el a b o rd a ­ clínica de sín to m a s de tristeza, a nh e do n ia y
je de la m an ía agud a, y c o m o tratam iento d e se sp e ra n z a Id e p re sió n con m ayo r afec­
preventivo de re cu rre n cia s. S e ha advertido tación de la esfera del án im o que de la co g-
q ue el u s o del litio en el abordaje de lo s nitivo-volitiva). la a u se n c ia de sín to m a s p si-
tra sto rn o s b ip olare s deriva en u na re d u c­ cóticos. lo s an te ce d e nte s de b uena re s ­
ción significativa del rie s g o de su ic id io puesta a l litio en e p iso d io s previos o en

117
EDrrORIAL SCIENS
LM Zteher • MC Brío // TrMado de Pskotatmacolo^a i Neurociencia. Votimen IIL Tr»st«iMS óel estado de mmo: bipolacidad. Trastornos psiquiátricos i co^niiivos e i ü epilepsia

fa m iliare s de p rim e r grado, d e s c o m p e n sa ­ puntuación inicial de la H A M -D ). su b ra y a n ­

c io n e s m a n ia c a s e s c a sa s , y la s re m isio n e s do la eficacia en la s fa s e s d e p re siva s de la
totales (a u sen cia de sín to m a s residuales] e n fe rm e d a d b ip o la r O tros e stu d io s han
con p e río d o s intercríticos asintom áticos. c o n so lid a d o el lu g a r de la lam otrigina. Una
investigación realizada en p acie n tes d e p re ­
Lamotrigina y depresión en el trastorno bipolar s iv o s b ip olare s re fractario s [6 unipolares.
La lam otrigin a ha sid o e studiada p rim a ­ 11 b ip olare s I y 16 b ip olare s II] (113]. c o m ­
riam ente en un e n sa y o controlad o doble p aran d o con d ise ñ o doble cie go cru za d o
ciego, en p acientes con tra storn o b ip olar I. lam otrigin a ga b ap e n tin a y placebo, s o la ­
en d o s is de 50 a 200 m g diarios, eviden­ m ente la lam otrigina (d o sis m edia de 274
cian do s e r su p e rio r al placebo, e sp e c ia l­ mg/día] evidenció eficacia antidepresiva en
m ente con la d o s is de 200 m g (1111. E n este m onoterapia. S e h a n p ublicado otros e s tu ­
trabajo [en cada gru p o s e incluyeron 66 d io s (114] ratificando lo s re su lta d o s favora­
pacientes] s e ob se rva n v a rio s d etalle s a b le s en al abordaje de la d ep re sión bipolar
destacar: la d o s is de 50 m g fue su p e rio r al con lam otrigina. y tam bié n a lg u n o s con
placebo en a lg u n a s m ediciones, y só lo la re su lta d o s contradictorios, pero el c o n s e n ­
d o s is de 200 m g d ia rio s m o stró una efica­ so a ctu al s e co n struye so b re la b a se del
cia estadísticam e nte significativa en to d as concepto de que la lam otrigin a se ha situ a ­
la s e s c a la s utilizadas. Si bien a lg u n a m ejo­ do dentro de lo s fá rm a c o s de p rim e ra línea
ría podía evid enciarse a la tercera se m a n a en esta fase de la enferm edad, a u n q u e la
de la adm in istración , el efecto a n tid e p re si­ necesid ad de una titulación lenta e s un
vo se diferenciaba claram e n te en la s e m a ­ o b stá cu lo para im p le m e n tar esta d roga en
na 5 del estudio. C a si to d o s lo s eventos la s d e s c o m p e n sa c io n e s d e p re siva s a g u d a s
a d v e rso s s e rio s re la cio n a d o s con la e nfer­ de cierta gravedad sintom ática, ya que al
m edad (suicidio, intento de suicidio, e m p e ­ tiem po de latencia se le s u m a la instalación
ora m ie n to de la d epresión, episod io p sicó - p a u sa d a de la d roga hasta a lc a n za r d o s is
tico) se p re se n taron en el gru p o con place­ te rap é utica m en te iJtiles. A p arentem ente,
bo o en el g ru p o tratado con 50 m g d ia rio s cu anto m ayo r e s la severidad de la s m a n i­
de lam otrigina. fe sta c io n e s depresivas, m a yo r e s la dife­
El m is m o g ru p o de in ve stiga d o re s [112] rencia de eficacia con respecto al placebo [115].
exploró el e spe ctro de la actividad te rap é u ­ TABLA 15____________________________________________________
tica de la la m otrigin a en el tra storn o bipo­ Lamotrigina en la fase depresiva del trastorno bipolar
lar. en un e stud io abierto, prospectivo, de Lamotrigina
48 s e m a n a s de duración, con lam otrigina • La lamotrigina (50 a 200 mg/día), ha m ostrado ser
co m o m o n o d ro g a o en a so cia ció n a o tro s superior al placebo en la reducción de la sintomato-
logía depresiva.
fá rm a co s, en 75 p acie ntes con trastorno
• Indicaciones preferenciales:
bip olar I o II refractarios, en v a ria s fa s e s de
- Bipolares refractarios al tratamiento con litio
la enferm edad. En lo s 4 0 p acie n tes que - Polo depresivo de los pacientes bipolares
pre se n tab a n depresión, el 4 8 % evidenció - Trastornos bipolares con recurrencias depresivas
una m ejoría m a rca d a (reducción del 5 0 % o frecuentes
- Cicladores rápidos
m á s en la s p u n tu a cio n e s de la e sca la de
El uso en manía aguda e s infrecuente por la necesi­
H am ilton de d ep re sión de 17 íte m s - H A M -
dad de reajustes muy lentos de dosis para reducir el
D-). y un 2 0 % a dicio nal alca n zó un a m ejoría riesgo de dermatopatías graves.
m o d e rad a ( 2 6 % - 4 9 % de red ucción en la

118
 H Bertera • Tratamiento larmacológico de los trastornos bipolares

Antipsicóticos atípleos en el trastorno depre­ g ru p o con quetiapina. con respecto al p la ­

sivo bipolar cebo. fueron m á s te m p ra n a s [a la se m a n a l
Tanto lo s a n tip sicó tico s c lá s ic o s [neuro- con la d o s is de 600 m g diarios, que con 300
lépticos] c o m o lo s atípicos h a n m o stra d o m g/día (se g u n d a se m a n a l. L o s a u to re s
eficacia en el abordaje de la m anía a gu d a d e sta c a n que la quetiapina fue a d m in istra ­
1116). Ya s e ha m e n c io n a d o p recedente­ da en una so la d o s is diaria y p o r la noche,
m ente q u e el litio y la la m otrigin a su ele n co n sid e ra n d o que esto m ejoraba la a d h e ­
s e r d ro g a s de p rim e ra línea para el trata­ rencia. la tolerancia a la se d a c ió n co m o
m iento inicial de la d e p re sió n del trastorno efecto adverso, y el s u e ñ o de lo s pacientes.
bipolar, y a s í su e le n p o sic io n a rse en va ria s Aparentem ente, la eficacia se ría su p e rio r
g u ía s de tra ta m ie n to de la b ip olarida d en la variante I que en la b ip olar II. La
1117). N o obstante, hay p acientes en lo s que m ejoría clínica y en la pu ntuación de la s
el litio está contraindicado, u o tro s que no e s c a la s de m ed ición de d e p re sió n s e obje­
re sp o n d e n de m a n e ra a d e cu a d a a l litio tiva a partir de la p rim e ra se m a n a , y se
1118) o a la lam otrigina [4.51. extiende d u ra n te la extensión del e stud io [8

Esto ha p rom ovido la b ú sq u e d a de a lte r­ se m a n a s] 1105). L o s efectos a d v e rs o s m á s

nativas eficaces, y en este so n d e o se ha c o m u n e s con quetiapina s o n constipación,
identificado p rim a ria m e n te que la quetiapi- sedación, som n ole n cia , m a re o s y se q u e d a d
na podía p re se n ta rse c o m o una opción de la boca [56. 12¿]. O tros estud ios posterio­
interesante para el abordaje de la d e p re ­ res ratificaron la utilidad de este agente en la
sió n b ip o la r Existiend o a lg u n o s e stu d io s fase depresiva del trastorno bipolar (1251.
p re lim in a re s que s u g e ría n cierta eficacia E n un e stud io m ulticéntrico doble ciego
en esta fase 1119. 120. 121. 1221. C a la b re se co n tro lad o con placebo, s e realizó la c o m ­
y c o la b o ra d o re s [123] p ublican el p rim e r paración de olanzap ina c o m o m o n o d ro ga
trabajo con d ise ñ o a d e cu a d o en el q ue se con una co m b in ació n de olanzapina/fluoxe-
evalúa la eficacia de la quetiapina en esta tina y con placebo, en 833 pacientes bipola­
fase del tra sto rn o b ip o la r P ara ello. 5 ¿2 res con depresión, durante 8 s e m a n a s [126].
p acie n tes con tra sto rn o b ip olar I (N=360] o A m b o s g r u p o s a s ig n a d o s a d ro g a activa
II 1N=182). c u rsa n d o u n e pisod io depresivo, fueron significativam ente s u p e rio re s al p la ­
fueron a s ig n a d o s a quetiapina 1600 o 300 cebo. E l g ru p o tratado con la co m b in ació n
m g/díal o placebo, lu e go de re sp e tar un olanzap ina-fluo xe tin a m o stró m ejor r e s ­
período de lavado a d e cu a d o a lo s fá rm a c o s puesta que el g ru p o de ola nzap in a entre la
que recibían previam ente a l estudio. L o s y la 8 ^ se m a n a de tratam iento. S e logró
re su lta d o s fueron significativam ente favo­ la re m isió n en el 24..5 % de lo s p acientes
ra b le s para la quetiapina. con porcentajes con placebo, en 32.8 % del gru p o de o la n ­
de re sp u e sta de 5 8 .2 % (600 mg/día) 5 7 .6 % zapina. y en el ¿ 8 . 8 % de lo s p acie n tes en el
1300 mg/díal. v e r s u s 3 6 .1 % en el g ru p o con g ru p o de terapia co m binada. N o s e detectó
placebo. La fra c c ió n de p a c ie n te s que a u m e n to del rie sg o de d e sa rro lla r sín to ­
alca n zó lo s crite rio s de re m isió n fue del m a s m a n ía c o s en n in gu n o de lo s tre s g r u ­
5 2 .9 % en lo s g r u p o s tra ta do s con qu etiap i­ p o s [127], E n otro e stud io p oste rio r (1281 de
na. en c o m p a ra ció n con 2 8 . ¿ % de lo s del 7 s e m a n a s de duración, donde s e co m p aró
g ru p o con placebo. E l viraje a m anía fue la co m b in ació n olanzapina/fluoxetina con
bajo tanto para la quetiapina c o m o para el la m o trigin a . la re sp u e sta favorab le fue
placebo (3 .2 % y 3 .9% I. L a s re sp u e sta s en el levem ente su p e rio r para el g ru p o olanzap i-

119
E D I T O K I A I . S C IE N S
LM Seher • MC Brió II Tratado de PsicotatnacoiOQía r Neuroctencia. Volamen III. Trastornos del estado de m m : blpolaridad. Trastornos ^ « itr ic o s r cogniilvos e i la epilepsia

na/fluoxetina. L a latericia para el efecto c u r so del abordaje fa rm a co lóg ico

antidepresivo fue de d o s s e m a n a s para l a - En el p rim e r caso, s e podría tratar de
esta com binación, y de cerca de tres s e m a ­ un paciente en el c u a l s e realiza por p rim e ­
n a s para la lam otrigina. S e identificó que el ra vez el d ia gn ó stico de un tra storn o b ip o­
g ru p o tratado co n olanzapina/fluoxetina lar. a partir de una a n a m n e s is o de un
pre se n tó m a yo r incidencia de so m nole n cia , registro de a n te ce d e nte s clín ico s de u no o
au m e n to del apetito y del p e so corporal, m á s e p iso d io s de h ipo m a n ía o de m anía,
xerostom ía, y te m b lor en co m p a ra ció n con con clínica a ctu al de depresión. Frente a
lo s p a c ie n te s tra ta d o s con la m otrigin a. esta alternativa, e s conveniente p e sq u isa r
T am bién en el m is m o gru p o s e detectaron con m in u cio sid a d lo s antecedentes, ya que
au m e n to de lo s niveles de colesterol total y el c u r so evolutivo previo e s d eterm inante
de trig lic é rid o s. Los r e s u lt a d o s fu e ro n en la elección de u n a alternativa terapéuti­
sim ila re s en el e stud io de se gu im ie n to a ca. La existencia de a n te ce d e nte s fa m ilia ­
m á s la rgo plazo [129], E s im portante m e n ­ re s de bipolaridad e s im portante a fin de
cio n a r que en a m b o s e stu d io s s e utilizaron contar con la m a yo r cantidad de d atos r e s ­
d o s is de 200 m g de lam otrigina. pecto a la evolución, tratam ientos, y r e s ­
La risp e rid o n a ha sid o e valuada en un p u e sta s a lo s m ism o s. So b re la b a se de los
e stu d io con u n a p o b la ció n lim ita d a de d atos con que s e cuente, el litio o la la m o ­
p a c ie n te s b ip o la re s con d e p re s ió n 130 trigina su e le n s e r la s d ro g a s m á s re co­
p acie ntes que recibían un e sta b iliza d or del m e n d a d a s para un p rim e r abordaje.
á n im o c o m o abordaje de base) [1301, de 12 L a s diferentes g u ía s de tratam iento, y el
se m a n a s de d u ra ció n , a s ig n á n d o s e un c o n se n s o de e xpertos en el área, su gie re n
g ru p o a risp e rid o n a m á s placebo, otro a que el litio y la la m otrigin a so n lo s fá rm a ­
paroxetina m á s placebo, y un te rce r gru p o c o s de p rim e ra línea para el abordaje de la
con a m b a s d ro g a s activas [se debe se ñ a la r d e p re sió n en e l tra st o rn o bipolar. Los
la posible interacción entre a m b a s, ya que a n tip sicó tico s atíp icos [en e sp e cia l la q ue-
la paroxetina puede interferir la m etaboli- tiapina) actu alm e n te se co n so lid a n ta m ­
zación de la risperidona!. L o s tre s g r u p o s bién c o m o alternativa terapéutica viable en
m o stra ro n u na eficacia m oderada, con un el abordaje prim ario, a u n q u e m u c h o s a u to ­
ra n g o de viraje m u y bajo [un so lo paciente re s aún la re se rva n para una s e g u n d a in s ­
evidenció h ip o m a n ía en el g ru p o de p aroxe­ tancia. E s probable que en p acientes donde
tina). L o s re su lta d o s no apoyan el posicio- se detecte un a historia previa de un e p is o ­
na m ie nto de la risp e rid o n a c o m o re cu rso dio m an ía co grave, o de va rio s e p iso d io s
de p rim e ra línea en la d e p re sión bipolar. m a n ía c o s o h ip o m a n ía c o s previos, e s p e ­
cialm ente si é sto s ha n tenido la s ca ra cte ­
Manejo clínico de la terapéutica de la fase depresiva en rística s d e sc rip ta s para la m anía eufórica
el trastorno bipolar [h u m o r expansivo, grand iosida d , taq uipsi-
E s p osible p lante ar d o s tip os de eventos quia. a u se n c ia de a lu cina cion e s, episod io
clín ico s a co nsid e ra r: debut de tipo m a n ía co o hipom aníaco. etc.],
1. P re se n ta ció n de un e pisod io depresivo se im p o n g a la in d ic a c ió n d e l litio. En
en p acie ntes sin abordaje fa rm a co lóg ico p a c ie n te s con c a ra c te rístic a s sim ila re s,
a - S in d ia gn ó stico previo pero en el c u a l el litio no se pueda indicar
b- C on d ia gn ó stico previo [por c o n tra in d ic ac io n e s al u s o del m ism o,
2. D e s c o m p e n s a c ió n d e p re siv a en el p or dificultades p rá ctica s para realizar lo s

120
 H Bertera • Tratamiento larmacotógico de los trastornos bipolares

co n tro le s n e ce sa rio s, o por o tra s razones!, adherencia, interacciones, ca m b io de p re ­

puede s e r n e c e sa rio iniciar el tratam iento parad o farm acéutico, etc.l. el p rim e r p a so
con quetiapina. S i bien la s lim itacion e s de se ría la op tim ización del abordaje te ra p é u ­
la co m p a ra ció n cru za d a de estudios, sin tico en curso. So la m e n te si no fuera posible
e stu d io s co m p a ra tivo s directos, d ete rm i­ optim izarlo (por ejemplo, porque lo s niveles
nan cautela en la s co n clu sio n e s, al p re se n ­ p la sm á tic o s so n ad e cu a d os, o si no lo son.
te la evidencia re sp a ld a la noción de que la porque existe intolerancia a d o s is m ayores,
quetiapina podría s e r m á s eficaz que la o porque el paciente ya se e n cu e ntra con
co m b in ació n de olanzap ina con fluoxetina un abordaje que se p re su m e ra zo n a b le ­
11311. Si en la h istoria previa hay evidencia m ente eficazl. y si el paciente no estuviera
de un so lo e pisod io m a n ía co o hipo m a n ía co en tratam iento con a lg u n a de la s d ro g a s
leve, y de v a r ia s d e s c o m p e n s a c io n e s m e n cio n a d a s, el p rim e r p a so se ría p re sc ri­
d e p re siva s no tratadas, la indicación de bir. a dicio n alm e n te al plan actual, a lgu n a
la m otrigina podría fácilm ente im p o n e rse de e lla s [litio o lam otriginal. de a cu e rd o con
co m o p rim e ra elección. E l valproato no lo s p a rá m e tro s ya descrip to s. S i por el c o n ­
parece s e r tan eficaz en el abordaje de la trario. recibiera u n o de e sto s fá rm a c o s
d e p re sió n en el tra storn o b ip olar (aunque [litio o lam otriginal. se re co m ie n da a d icio ­
hay a lg u n o s trabajos recientes, con p ob la­ n a r el otro al plan de m edicación. S e podría
c io n e s m uy re d u cid a s de p acie ntes que optar p or la a d m in istra ció n de quetiapina.
su g ie re n a lg u n a eficacia] (1321. y la ca rb a - por ejemplo, si la d e p re sión s e a so c ia a s in -
m azep in a en la m u e stra bajo ra n g o de re s ­ tom atología psicótica (espe cialm en te si los
puesta: de 3 2 % a 4 6 % . E s claro que la indi­ sín to m a s no so n c o n g ru e n te s con el estado
cación debe s e r personalizada, individuali­ de ánim ol. o cu a n d o la severidad del c u a ­
zada. y ajustada a la s ca ra cte rística s del dro ob liga a b u sc a r un a re sp u e sta de alivio
cu a d ro y a la historia p e rso n a l y fam iliar del sintom ático m á s inm ediata (a lg u n o s ítem s
paciente. de la s e s c a la s de evaluación m ejoran ya
Ib - Otra alternativa frecuente, e s la de d esd e la p rim e ra se m a n a , con respecto a
p acie ntes que habie n do e sta do en trata­ la s p u n tu a cio n e s del g ru p o tratado con pla-
m iento p or un tra storn o bipolar, h a n a b a n ­ cebol. La a so cia ció n olanzap ina-fluoxetina
d on a d o el abordaje fa rm a co ló g ic o y se pre­ tam bién e s p rop uesta por a lg u n o s a u to re s
se n ta n a c o n su lta p or una d e s c o m p e n sa ­ co m o de p rim e ra línea, a u n q u e debe c o n si­
ción depresiva. E n prim e ra instancia, todo d e ra rse que s e e stá n co a d m in istra n d o d o s
lo c o n sig n a d o en e l p unto a n te rio r e s fá rm a co s, cu a n d o la m ultifa rm a cia e s una
su m a m e n te válido para esta nueva a lte rn a ­ de la s co m p lic a c io n e s te rap é u tica s c o m u ­
tiva. T am bién se rá d eterm inante e va lu a r la n e s en lo s p acie ntes bipolares.
re sp u e sta al abordaje fa rm a co ló g ic o previo. E n la s ta b la s 16 y 17. s e grafica n diferen­
De haber presentado una respuesta favorable te s se c u e n c ia s de la s altern ativas te rap é u ­
a litio o lamotrigina. probablem ente lo ade­ ticas s u g e r id a s por diferentes g u ía s de
cuado sea reinstalar el tratamiento previo. a b o rd a je fa rm a c o ló g ic o del tra sto rn o
2. S i el paciente p re se nta u n a d e s c o m ­ dep resivo en la e n fe rm e d a d bipolar, d esd e
p e n sa ció n depresiva recibiendo a lg ú n e sta ­ el inicio del tratam iento [estadio 01 y p oste ­
bilizador. pero se hubiera pre se n tad o a lg u ­ riorm ente. si la d e sc o m p e n sa c ió n se pro­
na alternativa que pudiera a lte rar lo s nive­ dujo durante la a d m in istra ció n de un o de
le s del fá rm a co en s a n g re [fallas en la lo s fá r m a c o s in st a la d o s p rim a ria m e n te

121
EDITORIAL SCILVS
LM Zkher • HC Brío // TrMado de hieoiatmacolo^a i Neurociencta. Volnei) IIL Trastornos del estado de m m : bipolahdad. Trastornos psiqMtricos i co^niiivos e i b epilepsia

co m o e stabilizad or d esd e un episod io pre­ a n tip sicó tico s atíp icos (quetiapinal. suele n
vio. o ante el fra c a so de a lg u n o de e sto s s e r la s altern ativas m á s m e n c io n a d a s por
a ge n te s si la pre scripció n de e se trata­ q u ie n e s re chazan el u s o de antidepresivos.
m iento s e realizó recién ante la d e s c o m ­ En la tabla 16 se pre se nta una p rop uesta de
p e n sa ció n agud a. A su vez. e sto s a lgo rit­ o p c io n e s de la e s c u e la c a n a d ie n s e
m os p ro p o n e n d istin ta s s e c u e n c ia s de [G uidelines for the m a n a g e m e n t of patients
abordaje y a so c ia c io n e s en c a so del fra ca ­ with b ipo lar d iso rd e r C a n a d ia n N e tw o rk for
s o de la s m e d id a s te rap é u ticas p re viam e n ­ M o o d a n d A nxiety Treatments].
te im p le m e n tad as. A nte la a u se n c ia de re s ­ La orientación de lo s a u to re s a m e ric a n o s
puesta sie m p re se debe p lan te ar p rim a ria ­ p resenta su tile s d ive rge n cia s con respecto
m ente la revisión del d ia gnó stico y op tim i­ a la p rop uesta de la s g u ía s can a d ie n ses,
za r el tratam iento en c u r so (en un estudio e sp e cia lm e n te en cuanto a la diversidad de
doble ciego de terapéutica en d e p re sión del p ro p u e sta s para el p rim e r abordaje, y ta m ­
tra sto rn o bipolar, de 26 s e m a n a s de trata­ bién en lo que respecta al lu g a r otorgado a
m iento con e sta b iliza d or m á s un antid ep re ­ la quetiapina. m á s te m p ran a m e n te c o n si­
sivo. v e r su s un e sta b iliza d or m á s placebo, d erad a en la s g u ía s c a n a d ie n se s [donde
el 2 4 .6 % en el brazo antidepresivo, y 2 8 .9 % in c lu so figura c o m o alternativa para la
en el brazo del placebo, no recibía una m on ote rapia de p rim e ra instancia!.
d o s is adecuada del e sta b iliz a d o r del Finalm ente, a lg u n a s g u ía s e u ro p e a s ubi­
ánim ol. can la a so cia ció n de un antidepresivo al
La a so c ia c ió n de d o s e s ta b iliz a d o re s litio, al valproato o a la lam otrigina. dentro
entre sí. y h asta tres, si fra c a sa ra e se inten­ de la p rim e ra línea de alternativas (40.
to. o la co m b in ació n de e sta b iliza d o re s y 4 1 KO. 41. Así. si el paciente ya está en tra ­
TABU16___________________________________________________________
tam iento con un esta biliza d or [litio, ácido
Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de valproicol y pre se n ta una d e sc o m p e n sa c ió n
la depresión bipolar depresiva, se puede optar por m a n te n e r el
Opciones Tratamiento m is m o esta biliza d or a so c ia n d o la a d m in is ­
Prim era línea Litio, lamotrigina, litio o valproato + tración de la m otrigin a o de a n tid e p re sivo s
(Inicio del trata­ ISR S, olanzapina + ISRS, litio + val­
a l m ism o. Si el paciente no tiene historia de
miento 0 "0") proato, litio 0 valproato + bupropion,
m an ía reciente o severa, y se encu e n tra sin
monoterapia con quetiapina.
Se g u n d a línea Quetiapina ISR S, litio o valproato + tratam iento con un estabilizador, de a c u e r­
r n lamotrigina. do con la severidad de la depresión, a la
Tercera línea Cart>amacepina, olanzapina. valproato, p re se n cia o no de ideación suicida, a la h is ­
("2") litio + carbamacepina, litio + pramipe-
toria previa y a o tro s factore s ya m e n c io n a ­
xol, litio 0 valproato + venlafaxina, litio
dos. se re co m ie n da optar o p o r lam otrigina
+ IMAO, TEC, litio 0 valproato o antip-
sicótico atípico + ATO, litio o valproato en m onoterapia. o p o r la a so c ia c ió n la m o -
0 carbamacepina + IS R S + lamotrigi­ trigina-antidepresivo. L a e scu e la a m e ric a ­
na, adyuvantes: AEP, riluzoleb, topira- na su b ra ya que. si s e opta p or la indicación
mato. de a n tidepresivos, é sto s no se a n ni tricícli-
No recomendado Gabapentina
c o s ni in hib id o re s de la m on oa m in ooxid a sa.
Modificado de Yatham LN. Kennedy SH. O'Donovan C. Parikh
SV. MacQueen G. Mclntyr^ RS. Sharm a V. Beaulieu S for CAN- por el m a yo r rie sg o de a lte rar la evolución
MAT guidelines group. Canadian Network for l^ood and de la enferm edad.
Anxiety Tr^atments ICANIwlATl guidelines for the management
of patients with bipolar disor^er: update 2007. Bipolar Disord
2006.8: 721-739.

122
 H Bertera • Tratamiento íarmacotógico de los trastornos bipolares

TABLA 17 les. E s m u y im portante c o m e n z a r a llevar

Tratamiento de la depresión resistente en el curso del un detallado re gistro evolutivo de lo s efec­
trastorno bipolar: Secuencia de tratamiento en la depre*
to s ad ve rsos, diferenciando a q u e llo s a los
sión del trastorno bipolar
que el paciente hace referencia de m an e ra
Litio Otro esta­ Sinestablizadorcon SinestablizadorSin
bilizador historia de mané historia de manía e spontánea, de a q u e llo s que s u rg e n só lo
reciente o se^er^ reciente o sesera cuando se p e sq u isa d etallad am e nte lo s
Estabilizador lamotrigina_______ Lamotrigina p o sib le s eventos d esfavorables. D e sd e este
Quetiapina o combinación de íluoxetina/olanzapina m om en to e s im p re scin d ib le detectar, a b o r­
Combinación litio/lamotrigina/quetiapina o íluoxe- d a r y dejar re gistro de lo s efectos a d v e rso s
tina/olanzapina.________________________________
de p re se n ta c ió n diferida y/o tardía. La
Litio o lamotrigina o combinación de fluoxetina/olan-
zapina o valproato o carbamazepina asociados a IS R S
investigación de lo s efectos que puedan
o venlafaxina o a T E C . s u rg ir a nivel se xu a l y so b re el p e so c o rp o ­
Antipsicóticos atípicos previamente excluidos, prami- ral. y en c a so de la s m u je re s en edad re p ro­
pexol. inositol, estimulantes, suplementación con ductiva. la in te rro g a c ió n s is te m á tic a y
hormona tiroidea. Otras combinaciones. ¿IM AO oATC ?
periódica so b re m é to d o s a nticonceptivos y
Modificado de: Algorithm for the treatment of 601 • currently
depressed. Supp«s T. et aL J Clin Psychiatry. 2CN)5;66:870-88ó. d e se o de em barazo, evita n u m e r o s a s c o m ­
p lica cione s en el tratam iento y en la a d h e ­
Abordaje en la fase de continuación; Prevención farma­ rencia. d e sd e a q u í en adelante. C o m o se
cológica de las recaídas en el trastorno bipolar d e sp re n d e de e sta s su g e re n c ia s, no se
L u e g o de realizado el abordaje a g u d o de su ele n indicar m od ifica cion e s sign ificativas
la d e sc o m p e n sa c ió n ihipom aníaca, m a n ía ­ al plan de tratam iento con el que el p a c ie n ­
ca o depresiva], la etapa su b sig u ie n te del te pre se ntó la re sp u e sta favorable en la
tratam iento s e d e n o m in a fase de co ntin ua ­ etapa aguda, salvo a q u e llo s a ju ste s que
ción. Esta fase tiene c o m o objetivo central su rjan c o m o n e c e sa rio s por c a m b io s evo­
la co n so lid ac ió n de la re sp u e sta obtenida lutivos o p or co m p lic a c io n e s c lín ica s Ipor
en la fase aguda, ya que s e entiende que a ejemplo, intercurrenciasl. fa rm a c o ló g ic a s
p e sa r de que hayan rem itido la s m an ife sta ­ Ipor ejemplo, in te ra ccio n e s con n ue vo s fá r­
c io n e s sin to m á tica s iniciales, la tendencia m a c o s p re sc rip to s por intercurrenciasl. o
a la d e sc o m p e n sa c ió n persiste, e sp e c ia l­ evolutivas [por ejemplo, viraje].
m ente durante lo s p rim e ro s 6 a 8 m eses En la co n tinu ación del tratam iento de la
112 m e s e s s e g ú n a lg u n o s autores] 1133], De m anía agud a, en o c a sio n e s la s d o s is utili­
p re se n ta rse u na evolución d esfavorab le en z a d a s en a g u d o para la re m isió n de lo s s ín ­
esta etapa, con re crude cim ie n to de lo s s ín ­ to m a s de excitación y la exaltación aním ica,
tom as. s e co n sid e ra que la s m an ife sta c io ­ hace que se a n e ce sa rio aju sta r la s d o s is
n e s c o rre sp o n d e n al m is m o episod io que una vez p a sa d o el m om en to de la sin to m a -
había re sp o n d id o inicialm ente le s decir, no tología m á s florida. En e sto s c a s o s s e su e le
e s un nuevo episodio], y s e define el evento intentar e s p e ra r al m e n o s d o s o tre s m e s e s
co m o recaída y no c o m o re cu rre n cia o reci­ a n te s de realizar el d e sc e n so de d osis, o la
diva (té rm in o s que h ace n referencia a un sim p lifica ción de un plan con co m b inació n
nuevo e p isod io a gu d o de la enferm edad). de d rogas. A l igu al que en o tro s eventos
En esta etapa el trabajo a nivel fa rm a c o ló ­ con p sico fá rm a cos. el d e sc e n so o cam bio
gico s e centra en el se gu im ie n to de lo s debe s e r lento y grad ual. Ante la recaída
efectos favorables, in ve stigan d o m in u c io ­ sin tom ática o sindrom ática. s e re in stalará
sa m e n te la p re se n cia de s ín t o m a s re sid u a ­ el plan original.

125
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 8ri6 / / Tratado de Psíc0taimac0(09ia r Neuroctencia. Votsmen III. Trastornos del estado de Mino: bi|>o(artdad. Trastornos psiqiutrícos r co^niiivos e i ia epilepsia

Abordaje en la fase de mantenimiento; Prevención far­ la prevención de re cu rre n cias, s u m in ist ra ­

macológica de las recurrencias en el trastorno bipolar do en d o s is que dete rm ine n co n ce n tra c io ­
A u n q u e de a cu e rd o con la experiencia n e s p la sm á tic a s eficaces, y con un ré gim e n
clínica, lo s tra ta m ie n to s eficaces en la s de a d m in istra ció n continuada. S e ha p la n ­
fa s e s a g u d a s e s probable que tam bién teado que s e reduce el rie sg o de re c u rre n ­
m u e stre n eficacia en la prevención de s ín ­ c ia s en g e n e ra l en un porcentaje p rom e dio
to m a s sim ila re s en p e rio d o s posteriores, la de 3 2 % (1381. sie n d o la m agn itu d de la
n aturaleza m is m a del tra sto rn o b ip olar reducción del rie sg o m ayo r para la s recu­
hace que un age nte eficaz pueda c a u s a r rrencias m aníacas (promedio d e U 7 % ] que para
u n a inversión o viraje [switch] de lo s sín to ­ las depresivas (reducción promedio de 27%1.
m a s. c o m ú n m e n te de la d e p re sió n a N u m e r o s a s re vision e s (139. 140. 141] han
m anía. N o obstante, p e sa r de la interven­ aportad o evidencia s u sta n c ia l de que el litio
ció n terapéutica, lu e go de u n e p iso d io e s m á s eficaz que el placebo en la preven­
a g u d o la s ta s a s de reaparición sin d ro m á ti- ción de re cu rre n cia s en el tra sto rn o b ip olar
ca para lo s p acientes que e stá n recibiendo E l litio reduce el ra n g o de re curre ncia con
tratam iento s o n del 4 0 % al 6 0 % . a u n q u e se una eficacia 4 ve ces s u p e rio r a la del p la ce ­
trate de un p rim e r e pisod io H3¿i. 1351: bo d e s p u é s de 1 a ñ o de tratam iento. S e ha
cerca de la m itad de lo s p acientes p re se n ­ m e n c io n a d o que lo s p acientes con litem ias
tan un se g u n d o e pisod io de tra sto rn o del de 0.8 a 1.0 m Eq/l tienen cerca de 2.6 ve ces
á n im o dentro del p rim e r a ñ o lu e go de la m e n o s rie sg o de recaída que lo s p acientes
re cu p e ra ción 1136). con lite m ias de 0.4 a 0.6 mEq/l. H a y in ve s­
L o s trabajos de investigación con s e g u i­ tig a c io n e s (142. 1431 que m u e stra n que
m iento a la rgo plazo ha n c o n so lid a d o el para prevenir la s re c u rre n c ia s m a n ía c a s o
concepto de que si lo s p acie n tes con t r a s ­ m ixtas e s im portante te n e r niveles de litio
to rn o s b ip o lare s s o n tra ta d o s con fá rm a c o s en s a n g re a lto s (m ayo re s a 0.8 mEq/l]. P o r
con eficacia en la prevención de recidivas, el contrario, lo s niveles de litio en el ra n go
p re se n ta rá n m e n o s e p iso d io s de d e s e s ta ­ inferior (0.4 a 0.6 m Eq/l) del e spe ctro tera-
bilización m an ía ca o depresiva. TABU18___________________________________________________________

Hay una co n sid e ra b le cantidad de datos Terapéutica de mantenimiento

d e riva d o s de e n sa y o s co n tro la d o s con p la ­ • Litio:

- El litio es m ás eficaz para prevenir las recidivas maní­
cebo (1371. que re sp a ld a n la eficacia del
acas que las depresivas.
litio, del valproato y de la la m otrigin a en el - Predicen buena respuesta;
tratam iento de m ante n im ien to para la p re ­ Curso fásico (el paciente o fanniliar).
vención de la s re c u rre n c ia s en el trastorno • Períodos intercríticos asintomáticos.
bipolar. V a rio s m e d ic a m e n to s tienen un - En hiponnanía o nnanía
Hunnor eufórico.
efecto significativo en la prevención de la s
• Ausencia de síntom as incongruentes con el estado de
recidivas m an ía ca s: el litio, la olanzapina.
ánimo.
la risp e rid o n a de d epósito y el aripiprazol; Ideas delirantes de grandiosidad
o tro s fá rm a c o s han evidenciado s e r efica­ • Logorrea
c e s e n la p re ve n ció n de lo s s ín t o m a s Hiperactividad
En depresiones
d ep re sivos: el valproato. la la m otrigin a y la
Depresiones con síntom as afectivos predominantes.
im ipram ina. La evidencia parece respaldar
Depresiones recurrentes
también la eficacia preventiva de la quetiapina. Hiperíagia, hipersomnia, disforia matutina
El litio e s el tratam iento de elección para

124
 H Bertera • Tratamiento larmacológico tfe los trastornos bipolares

péutico p ueden s e r su ficie n te s para la p re ­ depresivas. E n lo s p acientes con d e s c o m ­

vención de e p iso d io s d epresivos, a u n q u e p e n sa ció n m aníaca/h ip om an íaca reciente,
va lore s su p e rio re s 10,6 a 0.8 m Eq/ll in cre ­ el litio y la la m otrigin a evidenciaron s e r s ig ­
m en ta n la eficacia preventiva. nificativam ente s u p e rio re s al placebo para
Ya se ha m e n c io n a d o previam ente que el p ro lo n g a r el tiem po de e stabilización del
litio parece re d u cir significativam ente el á n im o para cu a lq u ie r tipo de tra sto rn o
rie sg o de su icid io ( 1 0 6 1 . agudo d e l e sta d o de á n im o [U 7 1 . Del
E s im portante m e n c io n a r que la inte­ m is m o m odo, en p acie n tes con sín to m a s
rru p ció n abrupta del litio a u m e n ta el rie sg o d e p re sivo s recientes, a m b a s d ro g a s fueron
de recidiva 1U4). p or lo que ante la n e c e si­ significativam ente m á s eficace s que el pla­
dad de su sp e n sió n de la a d m in istra ció n del cebo en prolongar el tiempo de irrupción de
ion. la d isco n tin u a ció n debe s e r g ra d u a l y un nuevo episodio de descom pensación [1481.
progresiva. N o obstante e sta s referencias, se insiste
El ácido valproico puede s e r u sa d o co m o en que a l p resente se co n sid e ra que s u efi­
alternativa del litio [145]. En ca si to d a s la s cacia e s m á s significativa para p revenir la s
g u ia s de tra ta m ie n to de lo s tr a st o r n o s re cu rre n cia s depresivas, co m o queda de
b ip olare s e s co n sid e ra d a d rog a de p rim era m anifiesto en e stu d io s doble ciego contra
línea, tam bién en la fase de m antenim iento placebo [149]. sie n d o la cefalea el evento
le s significativam ente eficaz en la pre ve n ­ a d v e rso de p re se ntació n m á s frecuente.
ción de re cu rre n cia s depresivas! [138].
La ca rb a m a ze p in a tam bié n se incluye Antipsicóticos atípleos en el tratamiento de mantenimiento
dentro de la s o p c io n e s d isp o n ib le s para el V a rio s a n tip sicó tico s atípicos han d e m o s ­
tratam iento de m a nte n im ien to 1U6). Es trado eficacia en el tratam iento de la m anía
preferentem ente indicada en p acientes con a g u d a [olanzapina. aripiprazol. quetiapina.
tra sto rn o b ip olar II. o cu a n d o h a n fr a c a sa ­ risperidona. ziprasidona). pero lo s e stu d io s
do. no s o n tolerados, o e stán co n tra in d ica ­ de la fase de m ante n im ien to en la preven­
d o s lo s o tro s a ge n te s m en cio n a d o s. La ción de recaídas, s o n m e n o s frecuentes.
oxcarb azep ina tiene un perfil fa rm a co cin é -
tico m á s favorable y m e n o s com plejo que la Olanzapina
carb am aze p ina. p udiendo s e r d roga s u s t i­ La eficacia de la ola nzap in a en el trata­
tuía de la carb am aze p in a. a u n q u e a ú n lo s m iento a la rgo plazo ha sid o re sp a ld a d a por
e stu d io s so n in su ficiente s co m o para p osi- va ria s investigaciones. En el p rim e r e stud io
cio na rla c o m o de p rim e ra elección. doble ciego controlad o contra placebo en el
La la m otrigin a puede s e r de utilidad para tratam iento de m ante n im ien to con o la n z a ­
la prevención de re cu rre n cia s en p acientes pina 1150). la d roga p rolongó el tiem po sin
que e stán estabilizados, e sp e cia lm e n te si re ca íd as 8 ve c e s m á s que el placebo, y a u n ­
por la historia previa el rie sg o de re c u rre n ­ que la m áxim a eficacia se ob se rva en la
cia depresiva e s m ayo r que el de u na re c u ­ prevención de re c u rre n c ia s hipo m a nía ca s.
rre n c ia m an ia ca . Si bien ha m o s tra d o m a n ía c a s y m ixtas, tam bién e s eficaz para
m ay o r eficacia en prevenir e p iso d io s d e p re ­ prevenir la s recidivas depresivas, y en lo s
siv o s que m anía co s, va rio s e stu d io s e viden­ p acientes con historia previa de ciclado
cian eficacia en la d ism in u c ió n total de la s rápido. El a u m e n to de p e so y otros efectos
recidivas 1138). independientem ente de si a d v e rso s Iso m n o le n cia . sedación, s ín d ro ­
so n h ip o m a n ía c a s. m a n ía c a s, m ix ta s o m e s m etabólicos] m otivaron un n ú m e ro

125
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC Brío // Tritado de PskotaimacolOQia r Neurociencia. Voüinien III. Trastornos del esudo de m m : bipolaridad. Trastornos psiqMtrícos i co^niiivos e i ia epilepsia

significativo de a b a n d o n o de tratam ientos. Risperidona

O tro s trabajos, tanto en co m p a ra ció n con La risp e rid o n a ha sid o evaluada con éxito
litio 1151) o con valproato [152] han a p o rta ­ cu a n d o se la ha prescripto en fo rm u la c io ­
do m á s evidencia en sintonía con lo a n te ­ n e s de dep ósito (1561. L a m ayoría de los
rio r L a s d o s is eficace s o sc ila n entre lo s 5 y p acientes 177%! tra ta do s con risp e rid on a
20 m g diarios. recibieron una d o s is de 25 m g cada d o s
N o obstante, existe un m e ta a n á lisis [153] s e m a n a s durante el período de m a n te n i­
en el c u a l se evaluaron v a rio s e stu d io s c o n ­ m iento. E l tie m po de re c u rre n c ia para
trolados. donde si bien s e re sp a ld a el c o n ­ c u a lq u ie r e p iso d io de d e s c o m p e n sa c ió n
cepto de que la ola nzap in a e s su p e rio r al del estado de á n im o fue significativam ente
placebo en p revenir la s re c u rre n c ia s m a n í­ m a y o r en el g ru p o con risp e rid o n a que en
acas. no se lo gró identificar dife re n cias en el gru p o que recibía placebo [p <. 0011: la
la s re cu rre n cias, co n sid e ra n d o g lo b a lm e n ­ diferencia fue significativa en cu anto al
te lo s e p iso d io s de d e sc o m p e n sa c ió n del tiem po tra n sc u rrid o h asta la p rim e ra re cu ­
humor. L o s a u to re s op in an que la o la nz a p i­ rrencia de e pisod io m a n ía co o h ip o m a n ía co
na puede s e r útil para prevenir e p iso d io s [p < 0 0 1 ] pero no fue eficaz para p revenir la
m a n ía c o s a la rg o plazo, en a q u e llo s re cu rre n cia de e p is o d io s d ep re sivo s. E l
p acie ntes en lo s que p reviam ente h u bo r e s ­ 12% de lo s p acie n tes con risp e rid o n a y só lo
p u e sta s fa vorab le s a la olanzapina. y para 3% de lo s p a c ie n te s co n p re se n ta ro n
a ctu a r profilácticam ente en el nivel de e pi­ a u m e n to de peso.
so d io s m a n ía c o s o m ixtos cu a n d o no ha
habido previam ente una re sp u e sta favora­ Aripiprazol
ble al litio o al valproato. S e han p ublicado trabajos que indicaron
la eficacia del aripiprazol. en co m p a ra ció n
Quetiapina con el placebo, a d o s is de 15 a 3 0 m g d ia ­
L o s d atos con respecto a la eficacia y uti­ rio s (1571. para p ro lo n g a r el tiem po sin
lización de la quetiapina en la prevención re ca íd as durante un e stud io de 26 s e m a n a s
de re cu rre n cia s s o n lim ita d o s pero sig n ifi­ de p a c ie n te s co n s ín t o m a s m a n ía c o s
cativos. g a n á n d o se un lu g a r de preferencia recientes (1581. y con p oste rio r s e g u im ie n ­
en el a rs e n a l de altern ativas d isp o n ib le s to a m á s largo plazo 1159). tam bién con
para m u c h o s autores. E s un fá rm a co que re su lta d o s favorab les para la prevención de
se ha m o stra d o eficaz en la prevención de e p iso d io s h ip o m a n ía c o s o m a n ía c o s [pero
re c u rre n c ia s en c o m b in ac ió n con litio o con no para p ro lo n g a r el tiem po de estabilidad
valproato 11541. O tra s in ve stiga cio n e s ratifi­ con respecto a la s re c u rre n c ia s d e p re si­
can la eficacia profiláctica en c o a d m in istra ­ vas]. y donde lo s efectos a d v e rso s m á s
ción con litio o ácido valproico. y tam bién c o m u n e s fueron tem blor, acatisia. y xe ro s-
co n firm a n a lg u n o s de lo s efectos a d v e rso s tomía. N o se o b se rvó un a u m e n to sig n ifica ­
que se ob se rva ro n m á s frecuentem ente en tivo de la frecuencia de a u m e n to de p e so o
lo s g r u p o s de p acientes tra ta do s con q u e ­ de s ín d ro m e s m etabólicos.
tiapina: sedación, a u m e n to de peso, hipoti-
roidism o. y m ayo r porcentaje de a b a n d o n o s Zpiprasidona
d e b id o s a eventos a d v e rso s 1155). L a s c o m ­ La zip ra sid o n a ha sid o aprob ada por la
p a ra c io n e s contra placebo, s e han p re se n ­ P D A para el tratam iento de m antenim iento
tado so la m e n te c o m o posters. en el tra sto rn o bipolar, a partir de los

126
 H Bertera • Tratamiento íarmacoló^co tfe (os trastornos bipolares

re su lta d o s de un e n sa yo doble ciego, c o n ­ Manejo clínico durante la fase de mantenimiento de la

trolado con placebo, con 240 p acie ntes terapéutica farmacológica del trastorno bipolar
b ip olare s e stabilizados, en lo s que la a di­ L o s objetivos id e a le s del abordaje de esta
ción de zip ra sid o n a a un plan de tra ta m ie n ­ fa se so n la prevención de la s re cu rre n cia s
to con e sta b iliza d o re s del estado de ánim o, h ip o m a n ía c a s. m a n ia c a s, d e p re siv a s, o
prom u e ve un re tra so significativo de la m ixtas le s decir, la a u se n c ia de e p iso d io s
re cu rre n cia de un e pisod io de d e sc o m p e n ­ agud os], a lc a n za r la re m isió n (o m áxim a
sa c ió n del á n im o 1160). Só lo el 1 9 .7 % de lo s atenuación) de lo s sín to m a s s u b s in d ró m i-
pacie n te s que recibieron el tratam iento cos. op tim izar la a d h e re n cia (para ello e s
co m b in ad o p re se n taro n d e s c o m p e n sa c io ­ im portante c o n sid e ra r la perspectiva del
n e s durante el período de 6 m e s e s en c o m ­ paciente so b re lo s efectos b e n e fic io so s y
p aración con 3 2 .4 % de lo s que continuaron perjudiciales de la m edicación, con p la n e s
el tratam iento con litio o valproato co m o de tra ta m ie n to de b u e n a tolerancia), y
m o n o d ro g a s. La te rap é u tica co m b in a d a a p u n ta r a la m ay o r re cup e ra ción fu n cio n a l
con zip ra sid o n a fue bien tolerada; el te m ­ posible.
b lor fue el único evento a d v e rso m á s fre­ C u a n d o s e m e n c io n a el objetivo de p re ­
cuente que con litio o valproato so lo (6.3% vención de la s re curre ncia s, éste puede
v s 3.6%]. La zip ra sid o n a tam bién puede d e s g lo s a rs e en v a rio s íte m s diferentes: la
p rod u cir som n ole n cia , sín to m a s extrapira- frecuencia de e p iso d io s (o lo que e s sim ila r
m id a le s. m a re o s, a ca tisia y t r a s t o r n o s a u n q u e no idéntico, la d u ración de lo s p erí­
visua le s. o d o s intercríticos), la d u ra ció n de lo s m is ­
m os. y la intensidad de lo s sín to m a s de
d e s c o m p e n sa c ió n . Si bien en a lg u n o s
p acientes se lo gra m ejo ra r lo s tre s c o m p o ­
TA B U 19
nentes. e s frecuente que s e prod uzcan
Terapéutica de mantenimiento
m ejo ra s en a lg u n o de lo s p a rá m e tro s pero
• Antipsicóticús en el mantenimiento:
- Los típicos, reducen las recidivas maníacas pero apa­ no en otro u otros. E s crite rioso realizar
rentemente podrían incrementar la frecuencia de epi­ a ju ste s p ru d e n te s en el nivel del tra ta m ie n ­
sodios depresivos. Ademas; riesgo a largo plazo, por to farm acológico, a fin de intentar a lca n za r
las discinesias tardías. lo s objetivos ideales, a u n q u e e sto no s ie m ­
- L o s atípicos: m ás eficaces para prevenir las recidivas
pre se a posible. E s im prescindible, para ello,
maníacas que las depresivas.
utilizar todos los re c u rso s disponibles, com o
- Los rasgos atípicos son predictores de mejor respuesta.
La evidencia los abordajes p sicoeducacionales y psicote-
Olanzapina; Ma/or eficacia en la prevención de recu­ rapéuticos (161. 162. 163. 164. 165. 166. 167],
rrencias hipomaníacas. maníacas y mixtas que en las D e sd e la perspectiva p sico farm acológica.
depresivas.
a d e m á s, s e debe a p u n ta r al se g u im ie n to de
Quetiapina: Mejora la respuesta preventiva global en
lo s efectos favorables, p e sq u isa n d o deta­
coadministración con estabilizadores, y aparentemente
como monofármaco. llad am e n te la p re se ncia de sín to m a s re si­
Risperidona; Preparado de depósito: m ás eficacia en la d u a le s y de e fe ctos a d v e rso s. Es m uy
prevención de recurrencias maníacas. im portante inte rro ga r al paciente so b re la
Aripiprazol: Prevención de episodios hipomaníacos o
aparición de eventos d e sfavo rab le s nuevos,
maníacos.
llevando un m in u c io so re gistro evolutivo de
Ziprasidona: Mejora la respuesta preventiva global a un
plan con estabilizadores.
lo s m ism o s. P re g u n ta r so b re efectos que
puedan s u rg ir a nivel se x u a l y co n tro la r el

127
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 6ri6 II Tratado de PsicotatmacolOQia i Neuroctencia. Voüinien III. Trastornos del esudo de m m : bipolaridad. Trastornos psiqMtrícos i co^iúiivos e i ia epilepsia

p e so corporal, a b o rd a n d o cu a lq u ie r m odifi­ ce d e n te s fa m ilia re s de bipolaridad. So n

cación que pueda interferir con la a d h e re n ­ su ge re n te s, a ú n en c a s o s d u d o so s, el alto
cia al tratam iento. E n c a so de la s m uje res rie sg o de suicidio, y el paciente que ha p re ­
en edad reproductiva, p eriód icam ente vo l­ se nta d o un co m ie n zo abru pto de la sin to -
ver a p re gu n ta r so b re m é to d o s a n tico n ce p ­ m atología (a u sencia de factore s e xternos
tivos y d e se o de em barazo. precipitantes!. P o r el contrario, tam bién
E s im portante co n sid e rar, para iniciar un c o m o ejemplo, en p acie n tes con p rim e r
tra ta m ie n to de m a n te n im ie n to [con la s e pisod io h ip o m a n ía co o m a n ía co de se ve ri­
im p lica n cia s que tiene la p re sc rip c ió n de dad leve o m oderada, m e n o r de 25 años,
fá rm a c o s a la rgo plazo!, que debe existir un sin an te ce d e nte s fa m iliare s de bipolaridad.
d ia gn ó stico de certeza de bipolaridad. S i el e s frecuente que s e p oste rg u e el inicio del
paciente ya ha p re se n tad o d o s fa s e s m a n í­ m an te n im ie n to, ya q u e e s p o sib le q u e
acas, no s e puede objetar que se im p on e la tra n sc u rra un tiem po p rolonga d o a n te s que
prevención de re cu rre n cia s 11681, pero e x is­ se p rod uzca un se g u n d o episodio.
ten situ a c io n e s clín ica s en la s que la d e c i­ La elección del age n te a utilizar d e p e n d e ­
sió n de co m e n za r con un abordaje de m a n ­ rá de si el paciente ya s e encu e ntra en tra ­
tenim iento puede p lan te ar dudas. E l p ro ­ tam iento, ya se a p orq ue s e estaba d e s a rr o ­
b le m a puede s u r g ir e s p e c ia lm e n t e en llando un abordaje de m antenim iento, o
p acie ntes que previam ente no han sid o tra ­ porque s e trata de la continuación de un
tados, y que están al p resente en trata­ e pisod io a g u d o rem itido bajo tratam iento, o
m iento por un p rim e r e pisod io h ip o m a n ía - si e s un abordaje iniciado en un período
co o m aníaco, o en a q u e llo s en lo s que sólo intercrítico. Existe evidencia sólid a de que
se tiene certeza de e sta r frente a un s e g u n ­ lo que s e ha d e n o m in a d o co m o polaridad
do e pisod io de d e sc o m p e n sa c ió n a gu d a pre do m in an te e s un in dica d or p ronóstico
(n e ce sariam e n te depresiva), habie n do re a ­ de jerarquía (169, 170, 171. 172! a fin de
lizado un d ia gn ó stico retrospectivo de e pi­ pod er o rie n ta rse en la se le cción de un tra ­
so d io previo h ip o m a n ía co o m aníaco, y/o tam iento profiláctico. S e ha su g e rid o que
cu a n d o se trata de individuos en lo s que lo s a lre d e d o r del 5 0 % de lo s p acientes b ip ola­
e p iso d io s a g u d o s se han p re se n tad o s u m a ­ re s p re se n ta r una p olaridad predom inante,
m ente d ista n c ia d o s entre sí. La re c u p e ra ­ lo que significa que m á s de d o s tercios de
ció n in com p le ta interep isódica, un bajo e p iso d io s e stá n re strin g id a s a un polo de la
nivel de fu n c io n a m ie n to a nivel p sic o - e n fe rm e d a d (172!. E l p re d o m in io de la
socio -la b o ra l, la existencia de co m o rb ilid a - polaridad tiene im p orta n te s im p lica cio n e s
d e s de p e so significativo en la clínica, o la te rap é u tica s para el tratam iento a largo
p e rsiste n cia de s ín t o m a s su b s in d r ó m ic o s plazo [aunque en un porcentaje sign ificati­
(é stos a u m e n ta n el rie sg o de recidivas al vo de p acie n tes no se logra identificar una
m e n o s 4 veces!, s o n in d ica d ores p ositivos p o la rid a d p re d o m ina n te !. Por ejem plo,
para iniciar la prevención fa rm a co lóg ica de cu a n d o el paciente evidencia una polaridad
la s re cu rre ncias. T am bién en e sto s ca sos, p re d o m in a n te depresiva, la e le cció n de
so n in dicad ores ro b u sto s para indicar el e s q u e m a s de tratam iento con fá rm a c o s
tratam iento de m antenim iento, el c o m ie n ­ que s e a n m á s eficace s para prevenir la s
zo a te m p ran a edad del tra sto rn o bipolar re cu rre n cia s depresivas, c o m o la lam otri-
(la precocidad en la edad de inicio aum e n ta gina. e s m á s frecuente, y beneficioso para
la probabilidad de recurrencias!, y lo s a n te ­ el individuo a tratar.

128
 H Bertera • Tratamiento farmacológico de los trastornos bipolares

Tam bién lo s sín to m a s re sid u a le s pueden TABU 20

a yu d a r en la orientación de la elección de Tratamiento de mantenimiento: la prevención de las

recurrencias
un e sq u e m a de prevención p o r so b re otro.
FaseO Litio 0 ácido valproico
En el e stud io S T E P - B D , lo s diferentes s ín ­
Primera
to m a s re s id u a le s (d epresivos, a n s io s o s , línea
m a n ía co s) en el m o m e n to de la re cu p e ra ­ Monoterapia con: lamotrigina (eficacia prefe-
ción. evidenciaron pod er s e r p redictores de SegurxJa rencial para episodios depresivos), quetiapina,
línea aripiprazol (eficacia preferencial para episo­
re c u rre n c ia s (1731. De 1.A69 p acie n tes s in ­
dios maníacos).
tom áticos. 858 [58.4%] a lca n za n la re cu p e ­
Fase 1 Verificar adherencia al tratamiento
ración con tratam iento estándar, pero en el Descartar (o tratar) comorbilidad, especial­
s e g u im ie n to de 2 a ñ o s. 416 de é s t o s mente trastornos tiroideos, abuso de sustan­
(4 8 .1 5 % ) p re se n ta ro n re c u rre n c ia s. Al cias, intoxicación, síndrome por retiro.
in ve stiga r lo s r a s g o s clín ic o s a s o c ia d o s con Optimizar el tratamiento.
Combinar litio con valproato o litio o valproato
rie sg o de re cu rre n cias, s e identificó q u e lo s
con quetiapina o con lamotrigina
s ín t o m a s re sid u a le s d e p re sivo s o m a n ía c o s
Fase 2 Ante recurrencias Ante recurrencias
y la proporción de d ía s con sín to m a s de
depresivas litio o val­ m aníacas litio o val­
a n sie d ad o d ep re sión en el a ñ o precedente proico + lamotrigina proico + olanzapina
se a so cia ro n significativam ente con inter­ Fase 3 Combinación de litio o Combinación de litio
valo intercrítico m á s breve para la re cu ­ ácido valproico * ácido valproico + olan­

rrencia dep resiva (es decir, fueron sín to ­ lamotrigina * olanza- zapina.
pina 0 quetiapina.
m a s con va lor predictor de re currencia
Fase ¿ Cam biar el antipsicótico
d epresivas). P o r el contrario, lo s sín to m a s Cam biar estabilizador por carbamacepina
m a n ía c o s residuales, y la proporción de
d ía s de elevación del h u m o r en el a ñ o pre­ de p e n sa r el abordaje farm acológico, s u s
cedente. estuvieron a s o c ia d o s significativa­ m od ifica cion e s y ajustes, tam bién d esd e
m ente con intervalo in te re p isódico m á s una perspectiva m olecular, y no só lo d esd e
corto para m anía o hipom anía. E s t o s datos la m irad a clínica. C o m o ya se ha m e n c io n a ­
tam bién s o n o rie n ta d o re s de la elección en do en el a partado de fa rm a co lo g ía de los
la prescripción. e sta b iliza d ores del ánim o, s e ha d e m o stra ­
Aparentem ente, e s im portante que c u a n ­ do que lo s m is m o s g e n e ra n efectos ne u ro -
do un paciente re sp o n d e en la etapa a gu d a protectores. L o s c a m b io s en lo s p la n e s de
a un estabilizador, éste se a el agente elegi­ tratam iento deben co n te m p la r q u e la s dro­
do para el m antenim iento, o al m e n o s parte g a s e sta b iliza d o ra s d e l ánim o, a u n cu a n d o
d el e sq u e m a de tratam iento profiláctico, ya no hayan evitado una recurrencia, d e s a rro ­
q ue ca m b ia r de fá rm a co puede d ism in u ir la llan efectos so b re la ne u ro plasticid ad y
eficacia preventiva del abordaje (los p acie n­ prom ueven neuroprotección. p o r lo cual,
te s que h abie n do sid o tra ta d o s con dival- ind ica r s iste m á tic a m e n te e l ca m b io de
proato en a gu d o lo sostu vie ron en el perío­ e stabilizad or en cada re cu rre n cia sin co n ­
do de mantenimiento, evidenciaron mejor res­ s id e r a r lo s e fe cto s a nivel su b c e lu la r.
puesta que los que fueron asign ad os a litio o a puede sig n ific a r la renuncia a lo s benefi­
placebo, suspendiendo el ácido valproico) (174). c io s m o le c u la re s previam ente obtenidos.
E s e xtre m adam e nte im portante c o n sid e ­ C o n te m p la r esta perspectiva, y no d e s a rro ­
ra r la s p e rsp ic a c e s o b se rv a c io n e s de Fadel llar e s q u e m a s ríg id o s no individualizados,
y S e rra (175). con respecto a la necesid ad puede m ejorar la evolución a largo plazo.

129
EDITORIAL SCIENS
LH Zklwr • HC 8rió / / Tratado de Pskofaimacoto^a y Neurociencia. U m ta III Tr»st«iws del estado de tt n o : bipolarídad. Trastornos psiqMtrícos y cognWvos e i (a epilepsia

Abordaje de los pacientes con ciclado rápido En un e stud io de se g u im ie n to du ran te el

E l ciclado rápido e s d eterm inante de evo­ tra ta m ie n to de m a n te n im ie n to , de 20

lu ció n tórpida, con m a y o r m orb ilid a d y m e s e s de duración, de p acie n tes ciclad o-

p o b re s re sp u e sta s a lo s tra ta m ie n to s far­ re s rá p id o s a s ig n a d o s a litio o a valproato.
m a c o ló g ic o s (la tasa de re sp o n d e d o re s e s no se p u do identificar dife re n cias de efica­
cerca de 3 ve ces m e n o r en lo s p acientes cia entre a m b a s d rogas, con d e s c o m p e n sa ­
con ciclado rápido!. L a s d ro g a s que han c io n e s en la m itad de lo s p acientes de cada
evidenciado a lg ú n tipo de eficacia en lo s gru p o (5 6 % en el gru p o con litio. 5 0 % en el
p acie ntes que p re se ntan ciclado rápido son gru p o de valproico!. a u n q u e el valproato fue
el litio, el ácido valproico, la ca rb a m a ze p i- m ejor tolerado [1801.
na. la lam otrigina, y a n tip sicó tico s atípicos, La lam otrigina s u rg e c o m o opción en los
pero sie m p re la eficacia e s m e n o r que en p acientes que ciclan rápido p re d o m in a n te ­
lo s p acientes sin ciclad o rápido [176, 177). m ente so b re la b ase de fa s e s d e p re siva s
E l p rim e r a sp e cto a co n te m p la r en el a b o r­ [1811. que co m o ya se m e n c io n ó no su ele n
daje del ciclado rápido, e s la su sp e n sió n , si re sp o n d e r a d e cu a d a m e n te ni al litio ni al
e s que el paciente estuviera recibiendo, de valproato. La lam otrigin a se ría a lg o m á s
lo s a n tid e p re sivo s y c u a lq u ie r fá rm a co de eficaz en b ip olare s II que en b ip olare s I.
acción e stim ula nte (estim ulantes, b ronco- a u n q u e a ú n no d is p o n e m o s de evidencia
d ilata do re s con efecto estim ulante, cafeína, suficiente para realizar a firm a c io n e s defi­
etc.]. La su sp e n sió n del antidepresivo a p a ­ nitivas.
rentem ente m ejora la re sp u e sta a a lg u n o s La ca rb a m a ze p in a podría s e r de utilidad,
agentes, c o m o el litio. en e sp e c ia l en a so c ia c ió n con litio [1821.
C o n el abordaje con litio se han obtenido pero no se encu e ntra entre lo s fá rm a c o s de
so la m e n te re sp u e sta s lim ita d a s. Los p rim e ra línea en m onoterapia.
p acie ntes con rápido ciclaje de e p iso d io s La falta de e stu d io s c o n tro la d o s torna
d e p re sivo s tienen m uy baja tasa de re s ­ m uy difícil a rrib a r a a lg u n a c o n c lu sió n con
p u e sta s favorab le s con el litio, sie n d o m á s respecto a la utilidad de lo s an tip sicó tico s
bene ficiad os lo s p acie n tes con m ayo r fre­ en el abordaje del cicla d o r rápido, a u n q u e
c u e n c ia de e p is o d io s h ip o m a n ía c o s. a lg u n o s e stu d io s a b ie rto s parecen re p ro­
A d e m á s, la s re c u rre n c ia s d e p re siva s son d u cir lo s m is m o s h a lla z g o s d e sc rip to s para
cerca de 3 ve c e s m á s fre cu e n te s que la s la s o tra s d rogas, en cu anto a que la efica­
h ip o m a n ía c a s o m a n ía c a s en el ciclado cia e s significativam ente m e n o r que c u a n ­
rápido (178). do s e utilizan en lo s p acie ntes b ip olare s sin
E l ácido valproico parece s e r de m ayo r ciclado rápido.
utilidad que el litio en el tratam iento del
TABU 21___________________________________________________________
ciclad o rápido [1791. a u n q u e tam bién la efi­
Ciclado rápido: alternativas ante la ausencia de respuesta
cacia e s m a yo r en lo s p acie n tes con cicla ­
FaseO Litio 0 ácido valproico o lamotrigina.
do frecuente so b re la b ase de e p iso d io s
Fase 1 Descartar (o tratar) comorbilidad, especialmen­
m a n ía c o s o h ip o m a n ía c o s que en q u ie n e s te trastornos tiroideos, abuso de sustancias,
ciclan preferentem ente con fa s e s d e p re si­ intoxicación, síndrome por retiro.
vas. La a so c ia c ió n de litio con ácido va lpro i­ Reducir dosis o suspender antidepresivos.

co m ejora el porcentaje de re spo n de d ores, Fase 2 Asociar/optimizar tratamiento con ácido valproico.
Fase 3 Combinación ácido valproico con olanzapina.
pero de m a n e ra lim itada y a parentem ente
Fase ¿ Cam biar el antipsicótico.
transitoria.

130
 H Bertera • Tratamiento larmacológico 6e los trastornos bipolares

La polifarmacia en los trastornos bipolares conjunta, a lcan ce n a co n tro la r la s d istintas

La p olifarm acia e s una realidad concreta c la s e s de m a n ife sta c io n e s que van p re se n ­
q ue parece [pero no es] inevitable en lo s tá n d o se du ran te el c u r so del trastorno. P o r
p a c ie n te s con t r a s t o r n o s b ip o la re s. Es el contrario, tam bién debe a le rtar so b re la
im portante re co n ocer que m u c h o s p a c ie n ­ necesid ad de tener p resente el principio
te s requieren de c o m b in a c io n e s de fá rm a ­ m édico de no dañar, evento no infrecuente
c o s para p od er co n tro la r la s m an ife sta c io ­ cu a n d o se c o m b in an fá rm a c o s en intentos
n e s v a ria d a s y va ria b le s de e sto s tra sto r­ te rap é u tico s heroicos, intentando a lca n za r
nos. que c o m o ya se ha m encionado, son m e ta s q u e la n a tu ra le za m is m a de la
c ró n ic o s p o r e se n c ia , su e le n p re se n ta r e nfe rm e dad impide.
e vo lu cio n e s tórpidas, con c o m p lica cio n e s C o m o se ob servará, e sto s se ñ a la m ie n to s
se ria s, de distinta naturaleza, y con alto no s e co n stru ye n c o m o ve rd a d e s a favor o
g ra d o de com orbilidad. q u e co m p lica aún en contra de la polifarm acia. sin o en fu n ­
m á s el p anoram a. Esto hace que se s u b r a ­ ción de volver a la s b a s e s m is m a s de la far­
ye la a firm a ción de q ue la b ú sq u e d a de la m acoterapia: p e rso n a liza r el plan de trata­
m onote rapia no debe s e r ca p rich osa, ni miento. aju stán dolo a cada paciente en
tra n sfo rm a rse en el fin en si m is m o del particular, y exigiendo un pleno co n o ci­
p e n s a m ie n to d esd e la fa rm a co te ra p ia . m iento de lo s beneficios e sp e ra d o s y de los
Pero tan cierto c o m o esto, por otra parte, efectos in d e se a d o s de lo que s e prescribe,
e s el h e ch o de que existe una tendencia al y en la s co a d m in istrac io n e s, de la s in te ra c­
exceso, a la p re scripció n de p sic o fá rm a c o s c io n e s potenciales, de la s s in e rg ia s tanto
de m a n e ra in discrim in ad a, con u na m a rc a ­ en lo q u e respecta a lo s efectos b u sc a d o s
da "im p u n id a d " p or parle del prescriptor. c o m o a lo s efectos adve rsos.
sin el conveniente re sp a ld o a travé s de En sínte sis, la m on ote ra pia e s un m ito en
su ficie n te s e stu d io s de d ise ñ o m e to d o ló gi­ a lg u n o s pacientes, y una posibilidad c o n ­
co adecuado. D e hecho, ca si to d os lo s a u to ­ creta en otros. La co m b in ació n de fá rm a ­
re s c o n cu e rd an en la falta de d a to s que c o s es. de la m is m a m anera, un erro r
re sp a ld e n la co m b in ació n de fá rm a c o s en m etod ológico en fu nción de expectativas
el abordaje del tra storn o b ip o la r poco re a lista s en a lg u n o s pacientes, y una
Que. de a cu e rd o con v a rio s e stu d io s de n ecesid ad inevitable en la b ú sq u e d a de la
se g u im ie n to a la rgo plazo, se se p a hoy que m á x im a m ejo ría p o sib le en otros.
gra n parte de lo s p acientes p re se n tará s in - S o la m e n te la op tim ización y la individuali­
tom atología du ran te cerca de la m itad del zación de cada plan de tratam iento, re s p a l­
tiem po evolutivo de s u enferm edad, c o n d u ­ d án d olo so b re la s b a s e s del m étodo cientí­
ce a dos c o n c lu s io n e s a p a re n te m e n te fico. aju stándolo y a d e cu á n d o lo a cada p e r­
a n ta gó n ica s; p or u n a parle, invita a p e n sa r so n a y a cada ra s g o de cada tra sto rn o b ip o­
que s e deben e xtrem ar la s in d ica cio n e s de lar. co n stru irá la buena p ra xis en cada c a so
distintos fá rm a c o s para que. de m an e ra en p articu la r

Referencias bibliográficas
1. American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales
Texto Revisado. 4^ ed. Barcelona. Ed. Masson; 2002.
2. W eissm an MM. Bland RC. Canino GJ. Faravelli C. Greenwald S. Hwu H 6 . et al. Cross-national
epidemiology of major depression and bipolar disorder. Jama 1996;276(4):293-9.

131
K D ir O R I A L S C n iN S
LM Tteher • MC Brió II Tratado de ^koiaimacologia y Neurociencta. Votnmefl III. Trasiomos del ettado de m id o, blpolaridad. Tiaslornos ptiqaütricos r cognülvos eo ü epilepsia

3. A m ste rd a m JD. B ru n sw ic k DJ. A n tide p re ssa nt m onotherapy for bipolar type II m ajor depression.
B ip o la r D isord 2003;5(6):388-95.
4. M u lle r-O e rlin g h a u se n B, B e rgh o fe r A, B a u e r M. B ip o la r disorder. Lancet 2002;359(9302):241-7.
5. Judd LL. A k isk a l HS, Schettler PJ. Coryell W, M a s e r J. Rice JA. et al. The com parative clinical
phenotype and long term longitudinal episod e co u rse of bipolar I and II: a clinical sp e ctru m o r d is*
tinct d is o rd e rs? J Affect D isord 2003;73(l-2l:19-32.
6 . A k is k a l HS. M a s e r JD. Zeller PJ. Endicott J. Coryell W. Ke ller M. et al. Sw itch ing from .unipolar
to bipolar II. A n 11-year prospective study of clinical and tem peram ental predictors in 559 patients.
A rch ive s of G eneral Psychiatry. 1995;52l2l:l U -2 3 .
7. Goodw in FK. Ja m iso n KR. M a nic D epressive lllness. N e w York; Oxford University P re ss; 1990.
8. C lem ent S. S in g h SP . B u r n s T. Sta tu s of bipolar d iso rd e r research. B ibliom etric study. B r J
P sychiatry 2 0 0 3 ;18 2 :U 8 -52 .
9. B ied e rm an J. L e rn e r Y. B e lm a k e r RH. C om bination of lithium carbonate and haloperidol in sc h i-
zo-affective disorder: a controlled study. A rch Gen Psychiatry 1979;36:327-333
10. L inde n m aye r J-P. C zob or P. Volavka J, et al. C h a n g e s in g luc o se and cholesterol levels in
patients with schizop h re nia treated with typical o r atypical antipsychotics. A m J Psychiatry
2003;160:290-296
11. Bow den CL. B ru g g e r AM . S w a n n AC. et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the
treatm ent of m ania. J A M A 1994;271:918-92ii
12. S c h o u M. Ju e l-N ie lso n , Stroo m gre n E. Voldby H: The treatment of m anic p sy c h o se s by adm i-
nistration of lithium salts. J N e u ro l N e u ro su rg P sychiatry 1954; 17:250-260
13. Goodw in FK. M u rp h y DL. B u n n e y W E Jr: Lithium -carbonate treatm ent in dep re ssio n and m ania;
a longitudinal doubleblind study. Arch Gen Psychiatry 1969; 21:486-496
14. S to k e s PE. Sh a m o ia n CA. Stoll PM . Patton M J; Efficacy of lithium a s acute treatment of m an ic-
depressive illness. Lancet 1971; 1:1319-1325
15. M a g g s R; Treatm ent of m an ic illn e ss with lithium carbonate. B r J P sychiatry 1963; 109:56-65
16. Bow den CL. B ru g g e r A M . S w a n n AC. C a la bre se JR. Jan icak PG. Petty F. D ilsa ve r SC . D a vis JM.
R u s h AJ. S m a ll JG (Depakote M a nia Stu dy Groupl: Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the
treatm ent of m ania. J A M A 1994; 271:918-924
17. B e rk M. Ichim L. B ro o k S: O lanzapine com pared to lithium in m ania: a double-blind random i-
zed controlled trial. Int Clin P syc h o p h a rm a co l 1999; 14:339-343
18. S e g a l J. B e rk M. B ro o k S: Rispe rid one com pared with both lithium and haloperidol in m ania; a
double-blind random ized controlled trial. Clin N e uro p h a rm a c o l 1998; 21:176-180
19. Prien RF. Caffey E M Jr. Klett CJ: C o m p a riso n of lithium carbonate and chlorprom azine in the
treatm ent of m ania; report of the Veterans A dm inistration and N ational Institute of M ental Health
Collaborative Stu dy Group. A rch Gen Psychiatry 1972; 26:146-153
20. Gelenberg AJ. Kane JM . Keller M B . Lavori P. R o se n b a u m JF. Colé K. Lavelle J: C o m p a riso n of
standard and low s e ru m levels of lithium for m aintenance treatm ent of bipolar d iso rd e r N E n g l J Med
1 98 9 ;32 1 :14 8 9-14 9 3
21. Bow den CL. Predictors of re sp o n se to divalproex and lithium. J Clin P sychiatry 1995;56(Suppl
31:25-30
22. M acritchie K. G e d de s JR. Scott J. H a sla m D. de Lim a M. Goodw in GValproate for acute m ood
e p iso d e s in bipolar d iso rd e r C o ch ra n e D a ta b ase Syst Rev. 2003;(1):CD004052.
23. Efficacy ofvalproate v e r su s lithium in m ania or mixed m ania; a random ized. open 12-w eek trial.
Int Clin P sych op h arm a co l. 2010 M a r ;25(2):60-7.
24. K u m a r A; Gupta M; Jiloha RC; Tekur U. Efficacy of olanzapine and sod ium valproate given alone
o r a s add -on therapy in acute m ania. A com parative study). M e th o d s Find Exp Clin P harm acol. 2010;
32151:319-324.
25. R e isc h ie s FM . H artikainen J. B e rgh o fe r A. Initial lithium and valproate com bination therapy in
acute m ania. Neuropsychobiology. 2002;46 S u p p l 1 :22-7
26. K e ck PE. M c E lroy SL . Redefining m ood stabilization. J Affect D isord 2003; 73:163-169
27. W e isle r RH. Kalali AH. Ketter TA. and S P D 4 1 7 Stu dy Group. A m ulticenter. random ized. double-

13 2
 H Bertera • Tralamiento farmacológico de los trastornos bipolares

blínd, p lacebo'controlled trial oí extended*release carbam azepine c a p su le s a s m onotherapy for

b ipolar d iso rd e r patients with m anic o r mixed episodes. J Clin P sychiatry 2004¡65:478-á84.
28. W e isle r RH. K e ck PE. S w a n n AC. et al. Extended release carb am azep ine c a p su le s a s m onothe-
rapy for acute m ania in bipolar disorder; a m ulticenter, random ised, double blínd conlrolled trial. J
Clin Psychiatry 2005; 66:323-330.
29. Vasüdev K. G osw am i U, Kohli K. C arbam aze pine and valproate m onotherapy: feasibility, relati-
ve safety and efficacy, and therapeutic drug m onitoring in m anic d iso rd e r P sych op harm a co lo gy
(Berl). 2000 May: 150(11:15-23.
30. L e re r B. M o ore N. M eyendorff E. C h o SR , G e rsho n S. C arbam aze pine v e rsu s lithium in m ania;
A double-blind study. J Clin Psychiatry 1987:48:89-93
31. S m a ll JG. K la p p e r M H . M ilstein V. K e lla m s JJ. M ille r M J. M a rh e n k e JD. S m a ll IF:
C arbam aze pine com pared with lithium in the treatment oí m ania. A rch Gen P sychiatry 1991;
¿8 :91 5 -9 21
32. Tohen M. Ja c o b s TG. G rundy SL . et al. Efficacy of olanzapine in acute bipolar m ania: a double-
blind. p la ce b o -co n tro lle d study. The O lanzip ine H G G W Stu d y Group. A rc h Gen Psychiatry.
2000;57:841-849.
33. Tohen M. B a k e r RW. A ltsh u le r LL. et al. Olanzapine v e r s u s divalproex in the treatm ent of acute
m ania. A m J Psychiatry. 2002:159:1011-1017.
34. Zajecka, JM . W e isle r R, S a c h s G. S w a n n AC. W ozniak P. So m m e rville KW. A co m p a riso n of the
efficacy, safety. and tolerability oí divalproex so d iu m and olanzapine in the treatm ent oí bipolar d iso r­
d e r J Clin Psychiatry. 2002;63:1148-1155.
35. Tohen M. C h en ga p p a KN. S u p p e s T. et al. Efficacy of olanzapine in com bination with valproate
o r lithium in the treatm ent o í m ania in patients partially n o n re sp onsive to valproate o r lithium m o n o ­
therapy. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:62-69.
36. B a k e r RW. B ro w n E. A k isk a l HS. et al. Efficacy of olanzapine com bined with valproate o r lithium
in the treatm ent o í dysp h oric m ania. B r J Psychiatry. 2004;185:472-478.
37. Ketter T. ed. A d van c e s in Treatm ent of B ip o la r Disorder. Arlington. VA: A m e rica n Psychiatric
P ublishing, Inc; 2005.
38. H irsch íe ld R M . K e ck P E Jr. K ra m e r M. et al. Rapid antim anic efíect oí risperidone m o n othe ­
rapy: a 3 -w eek multicenter. double-blind. placebo-controlled trial. A m J Psychiatry. 2004; 161:1057-
1065
39. K ha n na SE. Vieta E. Lyons B. G ro ssm a n F. Ee rd e ke n s M. K ra m e r M. R isp e rid on e in the treat­
m ent of acute m ania: double-blind. placebo-controlled study. B r J Psychiatry. 2005;187:229-234.
40. S a c h s GS. G ro ssm a n F. Ghaem i S N . et al. C om bination of a m ood stabilizer with risperid one or
haloperidol for treatment of acute m ania; a double-blind. placebo-controlled co m p a riso n of efficacy
and safety. A m J Psychiatry. 2002;159:1146-1154.
41. M cintyre RS. B re c h e r M. P a u lsso n B. H u iza r K, M u lle n J. Quetiapine o r haloperidol a s m o n o ­
therapy for bipolar m an ia a 1 2 -week. double-blind. random ised. parallel-group. placebo-controlled
trial. E u r N europ sychop harm aco l. 2005:15:573-585.
42. Vieta E. M ullen J. B re ch e r M. P a u lsso n B. J o n e s M. Quetiapine m onotherapy for m ania a s so -
ciated with b ipolar disorder; com bined a n a lysis of two international, double-blind, random ised. pla-
cebo-controlled studies. C u rr M ed R e s Opin. 2005;21:923-934.
43. Bow den CL. G runze H. M ullen J. et al. A random ized. double-blind, placebo-controlled efficacy
and safety study of quetiapine or lithium a s m onotherapy for m ania in b ipolar disorder. J Clin
Psychiatry. 2005;66:111-121.
44. Yatham LN. P a u lsso n B. M u lle n J. Vagero A M . Quetiapine v e rsu s placebo in com bination with
lithium or divalproex for the treatm ent of bipolar m ania. J Clin P sychop h arm aco l. 2004;24:599-606.
45. Keck P E Jr. Versiani M. Potkin S. W est SA. Giller E. Ice K; Z iprasidone in M a nia Stu dy Group.
Z iprasidone in the treatm ent oí acute bipolar m ania: a three-week. placebo-controlled, double-blind.
random ized trial. A m J Psychiatry. 2003;160:741-748.
46. Potkin SG. K e ck P E Jr. S e g a l S, Ice K. E n g lish P. Z ip ra sid o ne in acute bipolar m ania; a 21-day
random ized. double-blind, placebo-controlled replication trial. J Clin P sychop h arm aco l. 2005;25:301

133
E P rrO R IA L SCIEN S
LH Tteher • HC Brió II Tratado de I^le0<aimac0(09ia t Neurociencta. Votumen III. Trasl«n«s del estado de « him ; blpolarídad. Tcastotnos psiquiátricos t cognülvos eo b epilepsia

47. K e ck P E Jr. M a rc u s R. Tourkodim itris S. et al. A placebo-controlled, double-blind study o í the

e ííícacy and saíety oí aripip razole ín patients wíth acute b ipolar m anía. Ann J Psychíatry.
2003:160:1651-1658.
48. S a c h s G. S á n c h e z R. M a r c u s R. et al; Aripiprazole Stu dy Group. Aripiprazole in the treatm enl oí
acute m anic or mixed e p iso d e s in patients with bipolar I disorder: a 3 -w e e k placebo-controlled study.
J P sychop h arm aco l. 2006;20:536-546.
49. P e rlis RH. W elge JA. Vornik LA. H irschíeld RM , K e ck P E Jr. Atypical antipsychotics in the treat-
m ent o í m ania; a m e ta -an a ly sis o í random ized, placebo-controlled triáis. J Clin Psychiatry.
2006:67(41:509-16
C om m e nt in: Evid B a se d M ent Health. 2007 Feb:10(1):11.
50. Citrom e L. A se n a p in e fo rsch izo p h re n ia and b ipolar disorder; a review oí the eíficacy and safety
profile íor this newly approved su b lin g ua lly absorbe d se cond -ge n e ratio n antipsychotic. Int J Clin
Pract. 2009:63:1762-1784
51. M cintyre RS. C oh é n M. Z h ao J, et al. A 3-week. random ized, placebo-controlled trial of a s e n a ­
pine in the treatm ent oí acute m an ia in b ipolar m an ia and mixed states. B ip o la r Disord.
2009:11:673-686
52. M cintyre RS, C oh é n M. Z h ao J, et al. A se n a p in e in the treatment oí acute m ania in bipolar
Idisorder: a random ized. double-blind. placebo-controlled trial. J Afíect Disond. 2010;122:27-38
53. S c h e rk H, Pajonk FG. Leucht S. Se co nd -gene ra tion antipsychotic a ge n ts in the treatment oí
acute m ania; a system atic review and m eta -an a lysis oí random ized controlled triáis. A rch Gen
Psychiatry. A p r 2007:6414) :442-55.
54. Ketter TA. W ang PW, N ow a ko w ska C, et al. Treatm ent oí acute m ania in b ipolar d iso rd e r In:
Ketter TA, ed. A d van c e s in Treatm ent oí B ip o la r D iso rd e r Review of Psychiatry. vol 24. no. 3.
W ashington. DC: A m e rica n Psychiatric Publishin g; 2005:11-55
55. S a c h s GS. G ro ssm a n F. G haem i S N . et al. C om bination of a m ood stabilizer with risperidone
o r haloperidol for treatm ent oí acute m ania: a double-blind. placebo-controlled co m p a riso n of safety
and efíicacy. A m J Psychiatry 2002:159:1146-1154
56. Tohen M. C h en gapp a KN . S u p p e s T. Zarate C A Jr. C a la b re se JR. Bow den CL. S a c h s GS. Kupfer
DJ. B a k e r RW. R is s e r RC. Keeter EL. Feldm an PD. Tollefson GD. B re ie r A: Efficacy of olanzapine in
com bination with valproate o r lithium in the treatm ent of m ania in patients partially n o n re sp onsive to
valproate or lithium m onotherapy. A rch Gen Psychiatry 2002: 59:62-69
57. Yatham LN . Vieta E. Young AH, M o lle r HJ. P a u lsso n B. V lg e r ó M: A double blind. random ized.
placebo-controlled trial of quetiapine a s an add -on therapy to lithium o r divalproex for the treatment
oí bipolar m ania. Int Clin P syc h o p h a rm a co l 2007: 22:212-220
58. W e isle r RH. D u n n J, E n g lish P: Z ip ra sid o ne in adjunctive treatm ent of acute b ipolar m ania: a
random ized. double-blind placebo-controlled trial. E u r N e uro p sych o p h a rm a co l 2003; 13(suppl
4 ):S3 4 4 -S3 4 5
59. Tohen M. C h en ga p p a KN . S u p p e s T. et al. Efíicacy oí olanzapine in com bination with valproate
o r lithium in the treatment of m ania in patients partially n o n re sp onsive to valproate o r lithium m o n o ­
therapy. Arch Gen Psychiatry 2002:59:62-69
60. M u lle r-O e rlin g h a u se n B. Retzow A. H enn FA, et al. Valproate a s an adjunct to neuroleptic m edi-
cation for the treatment of acute e p iso d e s oí m ania; a prospective, random ized. double-blind. place-
bo-contnDlled, m ulticenter study. J Clin P syc h o p h a rm a co l 2000:20:195-203
61. Judd LL. A k is k a l HS. Schettler PJ. Endicott J. M a s e r J. S o lo m o n DA. León AC. Rice JA. Keller
M B . The lon g-term natural history of the w eekly sym ptom atic sta tu s oí bipolar I d iso rd e r A rch Gen
Psychiatry. 2002:59:530-537.
62. Ku p ka RW, A ltsh u le r LL. N olen WA. S u p p e s T. L u ck e n b a u gh DA. Leverich GS. Frye MA. Keck
PE, M c E lro y SL. G runze H. P ost R M . Three tim es m ore d ays d ep re sse d than m an ic o r hypom anic in
both bipolar I and b ipolar II d iso rd e r B ip o la r Disord. 2007. 9 (5) 531-535
63. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00012558
64. S a c h s GS. T hase M E . Otto MW . B a u e r M. M iklow itz D. W isnie w ski SR , Lavori P. Lebowitz B.

13 4
 H Bertera • Tratamiento (artiidcológico de los trastornos bipolares

Rudorfer M. Frank E. Nierenberg AA. Fava M, Bowden C, Ketter T, M arangell L, Calabrese J. Kupfer
D. Rosenbaum JF. Rationale, design, and m ethods of the systematic treatment enhancem ent pro-
gram for bipolar disorder [STEP-B D l. Biol Psychiatry. 2003 Jun 1;53(11):1028-á2. Review.
65. Perlis RH, Ostacher MJ. Patel JK. M arangell LB. Zhang H, W isniewski SR, Ketter TA, Miklowitz
DJ. Otto MW. Gyulai L. Reilly-Harrington NA, Nierenberg AA. S a c h s GS, Thase ME. Predictors of
Recurrence in Bipolar Disorder: Prim ary Outconnes From the System atic Treatment Enhancem ent
P rogram for Bipolar Disonder [STEP-B D l. A m J Psychiatry. 2006 Feb;163[2l:217-24.
6 6 . Valtonen H, Suom inen K, M aniere O, et al. Suicidal ideation and attempts in bipolar I and II
disorders. J Clin Psychiatry 2 0 0 5 ;6 6 :U 5 6 -U 6 2
67. Beyer JL. An evidence-based medicine strategy for achieving rem ission in bipolar disorder. J
Clin Psychiatry 2008;69|Suppl 31:31-7.
6 8 . Post RM . Leverich GS. Nolen WA, et al. A re-evaluation of the role of antidepressants in the tre­
atment of bipolar depression: data from the Stanley Foundation Bipolar Network. Bipolar Disord
2003:5:396-406
69. Gijsman HJ. Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a system a­
tic review of randomized. controlled triáis. Am J Psychiatry 2004;161:1537-1547
70. Prien RF. Kupfer DJ. M an sky PA. Sm a ll JG. Tuason VB. V o ss CB. Johnson WE. Drug therapy in
the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the N IM H
Collaborative Study Group com paring lithium carbonate, imipramine, and a lithium carbonate-im i-
pram ine combination. Arch Gen Psychiatry. 1984;41:1096-104.
71. Glen Al, Johnson AL. Shepherd M. Continuation therapy with lithium and amitriptyline in uni­
polar depressive illness: a randomized, double-blind, controlled trial. Psychol Med. 1984;14:37-50.
72. Cohn JB. C ollins G. Ashbrook E, W ernicke JF. A com parison of fluoxetine imipramine and pla­
cebo in patients with bipolar depressive disorder. Int Clin Psychopharm acol. 1989;4:313-22.
73. Am sterdam JD, G arcia-España F. Fawcett J. Quitkin FM. Reim herr FW, Rosenbaum JF.
Schw eizer E, Beasley C. Efficacy and safety of fluoxetine in treating bipolar II major depressive epi-
sode. J Clin Psychopharm acol. 1998;18:435-40.
74. S a c h s GS. Nierenberg AA. Calabrese JR, M arangell LB, W isniew ski SR. Gyulai L. Friedm an ES.
Bowden CL. Fossey MD, Ostacher MJ. Ketter TA. Patel J. H au ser P. Rapport D, Martinez JM, Alien
MH. Miklowitz DJ, Otto MW, Dennehy EB, Thase ME. Effectiveness of adjunctive antidepressant tre­
atment for bipolar depression. N Engl J Med. 2007 A p r 26:356[17):1711-22.
75. M cElroy SL, W eisler RH, C hang W, O lausson B, P au lsso n B. B recher M, Agam baram V.
Merideth C, Nordenhem A. Young AH.. E M B O L D E N II (Trial D1447C00134) Investigators A double-
blind, placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine a s monotherapy in adults with bipolar
depression (E M B O L D E N II] J Clin Psychiatry. 2010;71:163-74.
76. Gijsman HJ; Geddes JR; Rendell JM; Nolen WA; Goodwin GM Antidepressants for bipolar depres­
sion: a systematic review of randomized, controlled triáis. A m J Psychiatry 2004;161(9):1537-47
77. Coryell W. Solom on D, Turvey C. Keller M. León AC, Endicott J. Schettler P. Judd L. Mueller T.
The Long-term C ourse of Rapid-Cycling Bipolar Disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60:914-920.
78. Bauer MS, W isniewski SR. M arangell LB. C h essick CA. Alien MH. Dennehy EB. Miklowitz DJ.
Thase ME. S a c h s GS. Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder?
A prospective study of participants in the System atic Treatment Enhancem ent Program for Bipolar
Disorder (STEP-BD ). J Clin Psychiatry. 2006 Jan;67(11:48-55.
79. B auer MS. Callaban AM , Jam pala C, Petty F. Sajatovic M. Schaefer V, Wittlin B. Powell BJ
Clinical practice guidelines for bipolar disorder from the department of veterans affairs. J Clin
Psychiatry 1999; 60:9-21
80. Francés AJ. Kahn DA. Carpenter D. Docherty JP. Donovan S L The Expert C o n se n su s Guidelines
for treating depression in bipolar disorder J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl 41:73-79
81. Goodwin GM.Nolen W A Treatment of bipolar depressive mood disorders: algorithm s for phar-
macotherapy. Int J Psychiatry Clin Prac 1997; K S u p p l 11:S9-S12
82. Hirschfeld RMA. Clayton PJ. Cohén I. Fawcett J, Keck P.McClellan J,McElroy S.Post R,SatloffA
Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. A m J Psychiatry 1994; 151:1-36

135
E im O R IA L SCIENS
LH neher • HC Brió II Traudo de Pslcoiaimacolo^ t Neurociencia. VotiKnen III. Trastotnos del estado de «him ; blpolarídad. Tfastotnos psiqaiátricos t cognüivos eo b epilepsia

83. K u su m a k a rV , Yatham LN. H aslam DR. Parikh SV, Matte R. Silverstone PH, Sharm a VTreatm ent
of mania. mixed state. and rapid cycling. Can J Psychiatry 1997; 42(Suppl 2):79S-86S
84. M olohashi N Algorithnns for the pharnnacotherapy oí bipolar disorder. Psychiatry and Clinical
N eurosciences 1999; 53: S 4 1 - S ¿á
85. S a c h s G S Bipolar mood disorder: practical strategies íor acule and m aintenance phase Ireal-
menl. J Clin Psychopharm acol 1996; 16:32S-47S
8 6 . Yatham LN. K u su m a k a rV . Parikh SV, H aslam DR. Matte R. Sh a rm a V, Kennedy S (1997) Bipolar
depression: treatment options. Can J Psychiatry 42(Suppl 2):87S-91S.
87. M oller H-J.Grunze H Have som e guidelines for the treatment of acule bipolar depression gone
too far in the restriction oí antidepressants? Eu r Arch Psychiatry Clin N eurosci 2000; 250:57-68
8 8 . Grunze H. Kaspe r S. Goodwin G. Bowden C. Baldwin D, Licht R.Vieta E. M óller HJ World
Federation oí Societies oí Biological Psychiary (W FSBP) guidelines íor biological treatment of bipolar
diorders. Part I: Treatment oí bipolar depression. World J Biol Psychiatry 2002; 3:115-124
89. Goodwin GM Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recom m endations from
the British Association íor Psychopharmacology. J Psychopharm acol 2003; 1 7 :U 9 -1 7 3
90. Bowden CL. Treatment options íor bipolar depression. J Clin Psychiatry. 2005¡66 Suppl 1:3-6.
91. Benazzi F. Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: A 203-case study in
prívate practice. J Afíec Disord 1997; A6: 73-77
92. A k iska l H. Hantouche E. Allilaire J. Sechyer D. Bourgeois M. Azorin J. et al. Validating antide-
pressant-associated hypomania (bipolar III): a system atic com parison with spontaneous hypomania
(bipolar II). J Afíec Dissord 2003; 73: 65-74
93. Joííe R. MacQueen G. Marriott M. Robb J. Begin H. Young L. Induction oí mania and cycle acce-
leration in bipolar disorder: efíect of diíferent c la sse s oí antidepressant. Acta Psychiatr Scand 2002:
105:427-430
94. Altshuler L. Post R. Leverich G. M ik a la u sk a s K. Rosoíf A. Ackerm an L. Antidepressant-induced
m ania and cycle acceleration: a controversy revisited. A m J Psychiatry 1995; 152: 1130-1138
95. Peet M. Induction of m ania with selective serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic antide­
pressants. B r J Psychiatry 1994; 164: 549-550
96. Post R. A ltshuler L, Frye M. Su p p e s T. Rush A. Keck P. et al. Rate of switch in bipolar patients
prospectively treated with second-generation antidepressants a s argum entation to mood stabilizers.
Bipolar Disord 2001; 3: 259 - 265
97. El-M a lla kh R. Karippot A. Use of antidepressants to treat depression in bipolar disorder
Psychiatr Serv 2002; 53: 580-584
98. Leverich GS. Itshuler LL. Frye MA. et al Risk of Switch in Mood Polarity to Hypom ania o r Mania
in Patients With Bipolar Depression During Acute and Continuation Triáis of Venlafaxine, Sertraline,
and Bupropion a s Adjuncts to Mood Stabilizers A m J Psychiatry 163:232-239 (2006)
99. Bottlender R. Rudolí D. Stra u s A. M oller H. M ood-stabilisers reduce the risk of developing anti-
depressant-induced m aniform states in acute treatment oí bipolar I depressed patients. J Afíec
Disord 200 1 ;63 :7 9-83
100. Prien R. Kupfer D. M a n sk y P. Sm a ll J, Tuason V. Voss C. Johnson W. D rug therapy in the pre-
vention of recurrences in unipolar and bipolar afíective disorders. Report of the N IM H Collaborative
Study Group com paring lithium carbonate, mipramine. and a lithium carbonate-im ipram ine combi-
nation. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 1096-1104
101. . Post RM. Altshuler LL. Leverich GS. Frye MA. Nolen WA. Kupka RW. Su p p e s T. McElroy S.
Keck PE. Denicoff KD. Grunze H. Walden J. Kitchen CM. Mintz J. Mood switch in bipolar depression:
com parison of adjunctive venlaíaxine, bupropion and sertraline. B r J Psychiatry. 2006;189:124-31.
102. Schafíer A, Zuker P. Levitt A. Randomized, double-blind pilot trial com paring lamotrigine ver­
s u s citalopram íor the treatment of bipolar depression. J Affect Disord. 2006;96:95-9.
103. Altshuler L. Su p p e s T. Black D. Nolen WA. Keck PE. Frye MA. M cElroy S. Kupka R. Grunze H.
W alden J. et al. Impact oí Antidepressant Discontinuation After Acute Bipolar Depression Rem ission
on Rates oí Depressive Relapse at 1-Year Follow-Up. A m J Psychiatry. 2003; 160(7): 1252 - 1262.
104. Goodwin FK. M urphy DL. Dunner DL. Bunney WE. Lithium Response in Unipolar Versus

136
 H Bertera • Tralaniento í^tnacológico los trastornos bipolares

Bipolar Depression A m J Psychiatry 1972, 129:A¿-A7

105. M endels J. Secunda SK. Dyson WL. A controUed study oí the antidepressant effects oí lithium
carbonate. Arch Gen Psychiatry 1972; 26: 15á -7.
106. Baldessarini RJ. Tondo L. Hennen J. Lithiunn treatnnent and suicide risk in major affective
disorders: update and new findings. J Clin Psychiatry. 2003:64 Suppl 5:44-52.
107. Gelenberg AJ. Kane JM . Keller M B . Lavori P. Rosenbaum JF. Colé K, Lavelle J. Com parison oí
standard a n s low se ru m levels of lithium of maintenance treatment oí bipolar disorder. N Engl J Med
1989:321:1489-1493
108. Keller M B. Lavori PW, Gelenberg AJ. R osenbaum JF, W alzer EA. Baker LA. Subsyndrom al
sym ptom s in bipolar disorder. A com parison of standard a n s low serum levels of lithium. Arch Gen
Psychiatry 1992; 49:371-376
109. Nemeroff CB. Evans DL. Gyulai L. S a c h s GS. Bowden CL, Gergel IP. Oakes R. Pitts CD. Double
blind. placebo-controlled com parison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar
depression. A m J Psychiatry 2001: 158:906-912
110. Zornberg GL. Pope HG. Treatment of depresión in bipolar disorder: new directions for rese-
arch. J Clin Psychopharm acol 1993; 13:397-408
111. Calabrese JR. Bowden CL, S a c h s GS. et al. A doubleblind, placebo-controlled study oí lam o-
trigine m onotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Psychiatry 1999;60:79-88.
112. Calabrese JR. Bowden CL. l^cElroy SL. et al. Spectrum of activity of lamotrigine in treatment-
refractory bipolar disorder. Am J Psychiatry. 1999;156:1019-23.
113. Frye MA, Ketter TA, Kim brell TA. Dunn RT. Sp e er Af^. Osuch EA. Luckenbaugh DA, Cora-
Ocatelli G. Leverich GS. Post RM . A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin m on o­
therapy in refractory m ood disorders. J Clin Psychopharm acol. 2000;20(6l:607-14.
114. Obrocea G. Dunn R. Frye I^A. et al. Clinical predictors oí response to lamotrigine and gab a­
pentin m onotherapy in refractory afíective disorders. Biol Psychiatry. 2002:51:253-60.
115. Geddes JR. Calabrese JR, Goodwin GM Lam otrigine for treatment oí bipolar depression: inde-
pendent m eta-analysis and m eta-regression of individual patient data írom five random ised triáis. Br
J Psychiatry, 2009; 1 94(11:4-9.
116. Keck P E Jr: The m anagem ent of acute mania. B M J 2003; 327:1002-1003
117. Goodwin GM (C on se nsus Group of the British Association for Psychopharmacology): Evidence-
based guidelines for treating bipolar disorder: recom m endations írom the British Association for
Psychopharmacology. J Psychopharm acol 2003; 17:149-173
118. Zornberg GL. Pope HG Jr: Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for
research. J Clin Psychopharm acol 1993; 13:397-408
119. Sajatovic M. Mullen JA. Sweitzer DE: Efficacy of quetiapine and risperidone against depressi-
ve sym ptom s in outpatients with psychosis. J Clin Psychiatry 2002; 63:1156-1163.
120. Sajatovic M. Brescan DW. Periz DE, DiGiovanni SK, Hattab H. Ray JB, B ingham CR: Quetiapine
alone and added to a mood stabilizer for se riou s mood disorders. J Clin Psychiatry 2001: 62:728-732.
121. Su p p e s T. M cElroy SL. Keck PE, Altshuler L. Frye MA, Grunze H. Leverich GS, Nolen WA.
C hisholm K. Dennehy EB. Post RM: Use oí quetiapine in bipolar disorder: a case series with pros-
pective evaluation. Int Clin Psychopharm acol 2004; 19:173-174
122. Zarate C A Jr. Rothschild A, Fletcher KE. Madrid A. Zapatel J: Clinical predictors of acute res­
ponse with quetiapine in psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry 2000; 61:185-189
123. CalabreseJR, Keck P E Macfadden W. Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ. McCoy R.
W ilson E, Mullen J and The B O L D E R Study GnDup. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II Depression. A m J Psychiatry 2005; 162:1351-1360.
124. Thase ME, Macíadden W, W eisler RH. C hang W. P aulsson B. Khan A. Calabrese JR, B O L D E R
II Study Group: Eíficacyof quetiapine m onotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, pla-
cebo-controlled study [the B O L D E R II studyl. J Clin Psychopharm acol 2006, 26:600-609.
125. B ogart GT. Chavez B. Saíety and Efíicacy of Quetiapine in Bipolar Depression.Ann.
Pharm acother 2009; 43(111: 1848 - 1856.
126. Tohen M. Vieta E. Calabrese J. Ketter TA, S a c h s G, Bowden C. Mitchell PB, Centorrino F. R isse r

137
KPrrORIAI. SCIKNS
LM Tielwr • M€ Brió II Tratado de I>sk0iaimac0l09ia y Neurociencia. Votiimen III. Tr»st«no$ del estado de m id o : bipolaridad. Trastornos psiqaiátncos j co^niilvos eo (a epilepsia

R. Baker RW. et al.: Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of
bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003, 60:1079-1088
127. Keck P E Jr. Corya SA. Altshuler LL. Ketter TA, McElroy SL, C a se M. B rig g s SD, Tohen M.
A n a lyse s of treatment-emergent manía with olanzapine/fluoxetine combination in the treatment of
bipolar depression. J Clin Psychiatry. 2005 May; 66(51:611-6.
128. Brown EB. M cElroy SL. Keck P E Jr, Deldar A. A d a m s DH. Tohen M. W illiam son DJ: A 7-week,
randomized, double-blind trial of olanzapine/fluoxetine combination ve rsus lam otrigine in the treat­
m ent of bipolar I depression. J Clin Psychiatry 2006, 67:1025-1033.
129. Brown E, D unner DL. McElroy SL, Keck PE. A d a m s DH, Degenhardt E. Tohen M. Houston JP.
Olanzapine/fluoxetine combination vs. lam otrigine in the 6 -m onth treatment of bipolar I depression.
Int J Neuropsychopharm acol. 2009, 12(6):773-82.
130. Shelton RC. Stahl SM : Risperidone and paroxetine given singly and in combination for bipolar
depression. J Clin Psychiatry 2004. 65:1715-1719.
131. Calabrese JR, Elhaj O, Gajwani P, Gao K. Clinical highlights in bipolar depression: fo cu so n aty-
pical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2005; 6 6 Su p pl 5:26-33.
132. Ghaemi SN. Gilmer WS, Goldberg JF. Zablotsky B. Kem p DE. Kelley ME, Bauer AD. Fleck J.
Filkowski MM. Stan VA. Dunn RT. Divalproex in the treatment of acite bipolar depression: a preliminary
double-blind, randomized. placebo-controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2007; 6 8 (12): 1840-1844
133. Baastrup PC, Poulsen JC, Schou K. Prophylactic lithium: Double blind discontinuation in
m anic-depressive and recurrent depressive disorders. Lancet 1970; 2:326-330
134. Goldberg JF. Harrow M. G rossm an LS: Recurrent affective syndrom es in bipolar and unipolar
m ood disorders at follow-up. B r J Psychiatry 1995; 166:382-385
135. Tohen M. Zarate C A Jr. Hennen J, Khalsa HM, Strakow ski SM . Gebre-Medhin P. Salvatore P.
Baldessarini RJ: The M cLean-H arvard First-Episode Mania Study: prediction of recovery and first
recurrence. A m J Psychiatry 2003; 160:2099-2107
136. Tohen M. Waternaux CM. Tsuang MT: Outcome in mania: a 4-year prospective follow-up of 75
patients utilizing survival analysis. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:1106-1111
137. Beynon S, So are s-W e ise r K. Woolacott N. Duffy S, Geddes J. Pharm acological interventions for
the prevention of relapse in bipolar disorder: a system atic review of controlled triáis. J
Psychopharm acol, 2009; 23(5): 574 - 591.
138. Sm ith LA, Cornelius V. W arnock A, Bell A, Young AH.Effectiveness of mood stabilizers and
antipsychotics in the m aintenance p hase of bipolar disorder: a systematic review of randomized con­
trolled triáis. Bipolar Disord. 2007;9l4):394-412.
139. Prien RJ.Lithium in the Prophylactic Treatment of Affective Disorders. Arch Gen Psychiatry.
1979;36(8l:847-848.
140. Geddes JR, B u rg e ss S, Hawton K, Jam ison K, Goodwin GM.Long-Term Lithium Therapy for
Bipolar Disorder: System atic Review and M eta-Analysis of Random ized Controlled Triáis Am J
Psychiatry 2004; 161:217-222
141. B u rg e ss SSA, Geddes J, Hawton KKE, Taylor MJ, Townsend E, Jam ison K. Goodwin G. Lithium
for m aintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database of System atic Reviews 2001. Issue
3. Art. No.: CD003013
142. Kleindienst N. Severus WE. M óller HJ. Greil W. Is polarity of recurrence related to serum
lithium level in patients with bipolar disorder?. E u r Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255(1):72-4.
143. Kleindienst N, Severus WE. Greil W. Are se ru m lithium levels related to the polarity of recu­
rrence in bipolar d iso rd e rs? Evidence from a m ulticenter trial. Int Clin Psychopharm acol.
2007;22131:125-31.
144. Viguera AC. N o n a cs R, Cohén LS. Tondo L, M urray A. Baldessarini RJ. R isk of recurrence of
bipolar disorder in pregnant and nonpregnant w om en after discontinuing lithium maintenance. Am J
Psychiatry 2000;157: 179-84.
145. Macritchie KA. Geddes JR. Scott J. Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and
divalproex in the m aintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2001;
(3):CD003196.

138
 H Bertera • Tratamiento lartndcológico los trastornos bipolares

146. Str^m gren LS, Bollen S. Carbam azepine in treatment and prophylaxis oí m anic-depressive
disorder. Psychiatr Dev. 1985; 3(4):3i9-67.
U 7 . Bowden CL. Calabrese JR. S a c h s G, Yatham LN. A s g h a rS A , Hom pland M, Montgom ery P. Earl
N. Sm o o l TM. DeVeaugh-G eiss J: A placebo-controlled 18-m onth trial oí lamotrigine and lithium
nnaintenance treatment in recently nr^anic or hypom anic patients with bipolar I disorder. Arch Gen
Psychiatry 2003; 60:392-400
U S . Calabrese JR. Bowden CL. S a c h s G. Yatham LN. Behnke K. Mehtonen OP, Montgom ery P.
A sc h e r J. Paska W. Earl N. DeVeaugh»Geiss J: A placebo-controlled 18-m onth trial oí lamotrigine
and lithium m aintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin
Psychiatry 2003; 64:1013-1024
149. Bowden CL. Calabrese JR. S a c h s G, Yatham LN. A s g h a rS A . Hom pland M. Montgom ery P. Earl
N. Sm oot TM, DeVeaugh-G eiss J: A placebo-controlled 18-m onth trial oí lamotrigine and lithium
m aintenance treatment in recently m anic or hypom anic patients with bipolar I d isorder Arch Gen
Psychiatry 2003; 60:392-400
150. Tohen M. Calabrese JR. S a c h s GS. Banov MD. Detke HC. R isse r R. Baker RW. Chou J. Bowden
CL.Randomized. Placebo-Controlled Trial oí Olanzapine a s Maintenance Therapy in Patients With
Bipolar I Disorder Responding to Acute Treatment With Olanzapine A m J Psychiatry 2006; 163:247-256
151. Tohen M. Greil W. Calabrese JR. S a c h s GS. Yatham LN. Oerlinghausen B M . Koukopoulos A.
C a ssa n o GB. Grunze H, Licht RW, Dell'O sso L. Evans AR. R isse r R. B a ke r RW. Crane H. Dossenbach
MR, Bowden CL: Olanzapine ve rsu s lithium in the m aintenance treatment oí bipolar disorder: a 12-
month. randomized. double-blind. controlled clinical trial. A m J Psychiatry 2005; 162:1281-1290
152. Tohen M. Ketter TA. Zarate CA. et aL Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment oí
acute mania and maintenance oí remission: a 47-week study. A m J Psychiatry. 2003;160:1263-1271.
153. Cipriani A. Rendell J. Geddes JR. Olanzapine in the long-term treatment oí bipolar disorder:
A syste m a tic review and m eta-analysis. J Psychopharm acol 2010; 24 (12): 1729-1738
154. Vieta E. Su p p e s T. E g ge n s I. Persso n I. P aulsson B, Brecher M. Efficacy and safety oí quetia-
pine in combination with lithium or divalproex íor m aintenance oí patients with bipolar I disorder
Psychopharm acol Bull 2008; 41: 2: 7-8
155. Su p p e s T. Vieta E. Liu S. B recher M. P aulsson B. Maintenance Treatment for Patients With
Bipolar I Disorder: R e sults From a North Am erican Study oí Quetiapine in Combination With Lithium
or Divalproex (Trial 127) Am J Psychiatry 2009; 166:476-488
156. Quiroz JA. Yatham LN. Palum bo JM . Karchera K. K u s h n e rS , K u su m a k a r V. Risperidone Long-
Acting Injectable Monotherapy in the Maintenance Treatment of Bipolar I D iso rd e r Biol Psychiatry
2010;68(2):156-162
157. Keck P E Jr. Calabrese JR. McQuade RD. C arson WH. C arlson BX. Rollin LM. M a rcu s RN.
Sánchez R; Aripiprazole Study Group. A randomized. double-blind. placebo-controlled 26-week trial
of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder J Clin Psychiatry. 2006;67(4):626-37..
158. Sánchez R. M a rcu s R. C arson WH, McQuade RD, Iwamota T. Stock E: Aripiprazole in the m ain­
tenance treatment of bipolar d isorder Eur Psychiatry 2004; 19(suppl 1):204S
159. Keck P E Jr, Calabrese JR. Mcintyre RS. McQuade RD. C arson WH. Eudicone JM . C arlson BX.
M a rcus RN. Sánchez R; Aripiprazole Study Group. Aripiprazole m onotherapy for m aintenance therapy
in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study v e rsu s placebo. J Clin Psychiatry.
2007;68(10):1480-91.
160. Keck P E Jr, Calabrese JR. Mcintyre RS. McQuade RD, C arson WH. Eudicone JM . C arlson BX.
M a rcus RN. Sánchez R; Aripiprazole Study Group.
161. Bowden CL. Vieta E. Ice KS. Schw artz JH, W ang PP. Versavel M. Ziprasidone plus a mood sta-
bilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6 -m onth randomized. placebo-controlled. double-blind
triaL J Clin Psychiatry. 2010;71:130-137.
162. Perry A. Tarrier N. M o rris R.et al. Random ised controlled trial of efíicacy oí teaching patients
with bipolar disorder to identify early sym ptom s of relapse and obtain treatment. B r Med J
1999;318:149-153
163. Lam DH. W atkins ER. Hayward P. Bright J. W right K, K err N. P arr-D avis G. Sh a m P. A rando-

139
E P n O R I A L S C IE N S
LM Zieh«r • MC Brió II Tratado de I^íc0laimac0(09ía y Neurociencia. Votomen ID. Trasiotnos del estado de á iiiM . bipolartdad. Tiastomos psiqaiátrtcos y cognüivos eo la epilepsia

mized controlled study oí cognitive therapy for relapse prevention íor bipolar affective disorder: out-
come of the first year. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:U 5-52
164. Miklowitz DJ. George EL, Richards JA, Sim oneau TL. Suddath RL. A randomized study of
íamily^íocused psychoeducation and pharmacotherapy in the outpatient m anagem ent oí bipolar
disorder Arch Gen Psychiatry. 2003:60(91:904-12
165. Frank E, Kupfer DJ. Thase ME. et al. Two-year outcom es for interpersonal and social rhythm
therapy in individuáis with bipolar I disorder Arch Gen Psychiatry. 2005:62[9):996-1004.
166. Sim ón GE. Ludm an EJ. Bauer MS. et al. Long-term effectiveness and cost of a system atic care
program for bipolar d isorder Arch Gen Psychiatry. 2006;63(5):500-8.
167. Colom F,Vieta E.M artínez-Arán A. et al. A random ized trial on the efficacy of group psychoe­
ducation in the prophylaxis of recurrences in remitted bipolar patients. Arch Gen Psychiatry
2003;60(¿l:402-7
168. Goodwin F. Rationale for long-term treatment of bipolar d iso d e ra nd evidence for long-therm
lithium treatment. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 101:5-12
169. Judd LL. A k iska l HS, Schettler PJ, Endicott J.. M a se r J.. Solom on DA, León AC. Rice JA, Keller
M B. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder Arch. Gen.
Psychiatry 2002; 59, 530-537.
170. Calabrese JR, Vieta E, El M allakh R, Findling RL. Youngstrom EA, Elhaj O, Gajwani P. Pies. R.
Mood State at study entry a s predictor of the polarity of relapse in bipolar disorder Biol. Psychiatry
2004;56. 957-963.
171. Perlis RH. Ostacher MJ. Patel JK, M arangell LB, Zhang H. W isniew ski SR . KetterTA. Miklowitz
DJ. Otto MW. Gyulai L. Reilly-Harrington NA, Nierenberg AA. S a c h s GS. Thase ME. Predictors of recu-
rrence in bipolar disorder: primary outcom es from the System atic Treatment Enhancem ent Program
for Bipolar Disonder [STEP-BD l. Am. J. Psychiatry 2006; 163, 217-224.
172. Colom F, Vieta E. Daban C. Pacchiarotti I. Sanch e z-M ore no J. Clinical and therapeutic impli-
cations of predominant polarity in bipolar d isorder J. Affect. Disord. 2006; 93. 13-17.
173. Perlis RH. et al. Predictors oí Recurrence in B ipolar Disorder: Prim ary Outcom es From the
System atic Treatment Enhancem ent Program for Bipolar Disorder (STEP-BD l. A m J Psychiatry
163:217-224 (20061.
174. McElroy SL. Bowden CL. Collins MA. Wozniak PJ. Keck P E Jr. Calabrese JR. Relationship of
open acute m ania treatment to blinded maintenance outcome in bipolar I d isorder J Affect Disord.
2008;107(1-3l:127-33.
175. Fadel D.. Serra HA. Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar En M anual de clínica y
terapéutica en psiquiatría Falcoff A D y Fantin JC Eds. Edit. Letra Viva. Bs. As. Argentina. 2009
176. Tondo L, Hennen J, Baldessarini RJ. Rapid-cycling bipolar disorder: effects of long-term tre-
atments. Acta Psychiatr Scand. 2003 Jul :108(1):4-14.
177. Duffy A, Grof P. Robertson C. Alda M .Baldessarini RJ. Tondo L. Davis P. Pompili M. Goodwin
FK. Hennen J.. Tondo L. Hennen J, Baldessarini RJ. Rapid-cycling bipolar disorder: effects of long-
term treatments. Acta Psychiatr Scand. 2003; 108:4-14
178. Baldessarini RJ, Tondo L. FlorisG. Hennen J. Effects of rapid cycling on response to lithium m ain­
tenance treatment in 360 bipolar I and II disorder patients. J Affect Disord. 2000 Dec; 61(1-21:13-22.
179. Kilzieh N, Akiskal HS. Rapid-cycling bipolar d isorder An overview of research and clinical
experience. Psychiatr Clin North Am. 1999 Sep; 22(31:585-607.
180. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, et al. A 20-m onth. double-blind. m aintenance trial of
lithium ve rsu s divalproex in rapid-cycling bipolar d isorder Am erican Jo u rnal of Psychiatry.
2005;162(111:2152-2161.
181. Calabrese JR. Su p p e s T. Bowden CL. et al. A double-blind, placebo-controlled. prophylaxis
study of lam otrigine in rapid-cycling bipolar d isorder J Clinl Psychiatry. 2000;61(11]:841-850.
182. Denicoff KD, Sm ith -Jackson EE. Disney ER. Ali SO, Leverich GS. Post RM. Comparative
prophylactic efficacy of lithium. carbamazepine. and the combination in bipolar d isorder J Clin
Psychiatry. 1997 Nov;58(l 11:470-8.

UO
Resistencia múltiple a fármacos en epilepsias
refractarias.
Aspectos farmacocinéticos, farmacodinámicos
y farmacogenéticos
Alberto Lazarowski, Liliana Czornyj

Resumen
La epilepsia es uno de los desórdenes neurológicos m ás frecuentes que afecta cerca de
un 3 % de la población general. Aproximadamente un 6 0 -7 0 % de los pacientes logra un
adecuado control de s u s crisis con una droga antiepiléptica [DAEl, pudiendo desem peñar­
se normalm ente en su vida cotidiana. Aún así. m ás de un 3 0 % de los casos, debido al fra­
caso de diferentes fármacos, y aún utilizando com binaciones de drogas, permanecerán
con crisis y desarrollarán una epilepsia refractaria lER]. es decir, sin respuesta a la tera­
péutica establecida, fenotipo conocido con el término: multirresistente o refractario. Se
han descripto distintos procesos de desensibilización debido a la pérdida de expresión o
alteraciones estructurales de las m oléculas blanco de las DAEs. tal como sucede con las
subunidades p de los canales de Na+. o con la pérdida de expresión del receptor gabaér-
gico. secundarios a la persistencia de las crisis convulsivas. Sin embargo, estas modifica­
ciones farm acodinám icas (cambios en el targetl. no pueden explicar la farm acorresisten-
cia observada al tratamiento con e squem as de múltiples drogas que actúan sobre diferen­
tes blancos terapéuticos. Por tal motivo, el fenómeno clínico de resistencia al tratamiento,
a pesar del uso de com binaciones de diferentes DAEs. debe responder a otros m ecanis­
m os capaces de neutralizar sim ultáneam ente los efectos de una amplia gam a de com ­
puestos adm inistrados. Este fenómeno, fue inicialmente descripto en cáncer y se denom i­
nó fenotipo M D R [multi-drug resistance]. El m ism o es debido en parte, a la alta expresión
en células neoplásicas de transportadores de membrana, como la glicoproteína-P (P-gpl
codificada por el gen M D R-1. Estos transportadores, se expresan constitutivamente en la
superficie endolum inal de tejidos excretores (riñón, intestino, hígado y en las células endo-
teliales vasculares de la barrera hematoencefálica (BHEll. Las células del parénquima
cerebral norm al no expresan estos transportadores, y su presencia se limita en la B H E

U1
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher • MC Brío II Tritado de Psk0{8ii)ac0(09ú y Neuroctencia. Volumen l i Trtstwnos del estado de ímm: bipolaridad. Trastornos ^síqiMtrícos y cogníiivos e i la epilepsia

cu m p lie n d o só lo un rol detoxificador y protector frente a xenob ióticos y c o m p u e sto s e n d ó ­

g e n o s citotóxicos. A partir de lo s p rim e ro s h a lla z g o s clín ico s [Tishler y col. 1995,
L a za ro w sk i y col.1999]. la alta exp re sió n de e sta s b o m b a s d etoxificadoras en c é lu la s de
B H E , n e u ro n a s y a stro cito s de la s á re a s e p ile p tó ge n a s de p acientes con ER. fue co n firm a ­
da por diferentes autores. D istin to s m o d e lo s e xp erim e n ta le s de e p ile p sia s re fractarias
pudieron re p rod u cir la s o b se rv a c io n e s clínicas, y m o stra ro n que a l m e n o s P -g p puede se r
inducida p or la s p rop ia s c r is is co n vu lsivas, su g irie n d o que la s c r is is repetidas, sin nin gú n
control, increm entan progresivam ente la expresión de P-gp. y aum entan el riesgo de desarro­
llar una ER. La sob re e xp re sió n de P -g p ce re b ra l juega un rol en la fa rm a co rre siste ncia,
pero s u sob re e xp re sió n sisté m ica puede a dicio nalm e nte afectar la biodistribución y far-
m acocinética de la s D A E s. El u s o de b loq u e an te s de lo s c a n a le s de Ca. p ueden inhibir la
actividad de e sta s b o m b a s y re sta u ra r total o p arcialm ente el control de la s c r is is p or la s
D A E s. Finalm ente, d ado que la P -g p tiene capacidad de provocar u n a d ism in u c ió n del
p otencial de acción de la m e m b ra n a , s u p re se ncia activa en la s ne u ro na s, podría s e r ta m ­
bién un factor facilitador de n u e va s c r is is p o r caída del u m b ra l convulsivo, ju g a n d o a s í un
rol no só lo en la fa rm a co rre siste n c ia sin o tam bié n en la e pileptogénesis.

Introducción ce re b ro va scula re s. tra u m a tism o s, d istintos

La epilepsia e s una e n fe rm e dad crónica tra sto rn o s c o n g é n ito s m e ta b ó lic o s y/o
que se caracteriza p o r e p iso d io s re c u rre n ­ genéticos, tu m o re s cerebrales, infecciones
te s de c r is is co n vu lsiva s d e b id a s a la d e s ­ y e n fe rm e d a d e s neuro de ge n e rativas. S in
carga paroxística. hipe rsincró nica. excesiva e m bargo, el 6 5 % restante de lo s sín d ro m e s
e incontrolada de un g ra n n ú m e ro de n e u ­ epilépticos, s o n de o rige n a ún d e sco n o c id o
ronas. P o r lo tanto, la epilepsia e s la te n ­ y se lo s categoriza c o m o e p ile p sia s idiopá-
d encia a te n e r en fo rm a recurrente co n vu l­ ticas o crip to gn é tica s [Figura 1].
s io n e s que no fueron p rovocad a s por un La correcta identificación del sín d ro m e
in su lto a g u d o y se ve ro sob re el S N C . Si bien epiléptico, dependiente de s u fo rm a de p re ­
e sta s d efiniciones m erece n u n a m á s exten­ se ntación clínica, edad, y factores etiológi-
s a d isc u sió n teniendo en cuenta la s c a ra c ­ c o s (F igu ra 2]. perm itirá la se le cción del
te rísticas c lín ica s y c irc u n sta n c ia s en la s
FIGURA 1
que se p ued en d e se n c a d e n a r lo s diferentes
tip os de c r is is epilépticas, la s m is m a s se Causas de Epilepsia

p rod ucen e spo n tán e am e n te , c o m o c o n s e ­ Enfermedades

neurodegenerativas
cu e ncia de e stím u lo s que en co n d icio n e s Tumores (3 %)
Trauma ▲ Infecciosas
n orm a le s, no lo gra n s u p e ra r el u m b ra l Í5X ) - k J A (3X)
excitatorio que protege de d ic h a s c r is is en
Coogénitas
lo s individ uos no-epilépticos. <8X)

La epilepsia e s u na enfe rm e dad n e u ro ló-

Vasculares'4 '
gica que afecta ap roxim ad a m e n te a un 3 % <in)
de la p o b la c ió n g e n e ra l [ILA E . 1981].
A lre d e d o r del 3 5 % de lo s s ín d ro m e s epilé p ­
ticos re sulta n se c u n d a rio s a una am p lia
gam a de e tio lo g ía s c o m o a lt e ra c io n e s Distribución etiológica de las epilepsias.

142
 A Lazarowski. L Czornn // (tesisteflcia múltiple a fármacos en epilepsias refractarias. Aspectos tarmacocinéticos, tarmacodinámkos y farmacogenéticos

FIG U R A 2 de co m b in a c io n e s de fá rm a c o s a ntiepilép­
M io d ó n ic is O » No clasificadas O » ticos [FAEs] que difieren en s u s e stru c tu ­
Ausencias <6 X) ras. m e c a n is m o s y sitio s de acción [Kw an
P. B ro die M. 20001. Este fe n ó m e n o clínico
Otras parcialts (7 X)
de m últiple resiste n cia al tratam iento far­
m ac o ló gico o m u tti-d ru g re sista n ce o M D R .
constituye el d e n o m in a d o fenotipo M D R .
descrip to o riginalm e n te en c á n ce r [Ling V.
1989; G o tte sm a n M and P a sta n I. 19931
[Figura 31.
De a cu e rd o con la s evid encias clín ica s y
Parciates simples (U X >
e stu d io s de se g u im ie n to de n u m e r o s o s
T ó nk O 'd ó nk as
0en*rali24d»s (23 X»
c a so s, se ha podido e stablece r con gra n
Oistríbución sintomática. se gu rid a d , que todo paciente que s e m a n ­
tiene sin control de s u s c r is is co n vu lsiva s
fá rm a co aprop iad o para el control de la lu e go del tratam iento con m á s de d o s o
en fe rm e dad en ap roxim ad a m e n te el 60- tre s fá rm a c o s de a de cu ad a elección para el
7 0 % de lo s ca sos. s ín d r o m e e p ilé p tic o c o rre s p o n d ie n te ,
N o obstante, y a p e s a r de lo s c o n sid e ra ­ d e s a r r o lla r á un fenotipo re fra cta rio y
b le s a va n c e s en la farm acoterapia, cerca resistente a l tratam iento con m últip le s d ro ­
del 30-4-0% de lo s p acie n tes epilépticos, no gas. E ste fe n ó m e n o clínico, n o s obliga a
logra u n a d e cu a d o control de la s c r is is con va ria s co n sid e ra cio n e s: 11 Toda c irc u n sta n ­
lo s fá rm a c o s antiepilépticos [Colíaborative cia que im p lique una lim itación en el a c c e ­
G rou p for the S tu d y of Epiíepsy, 1992; s o de lo s fá rm a c o s a l S N C . im p actará
T e m k in N R . 2001]. Estos p a c ie n te s se d irectam ente en la pérdida de la eficacia en
caracte rizan por un a pérdida del control de el tratam iento. Este a sp e cto puede d e b e rse
la s c r is is a ú n d e s p u é s de la a d m in istra ció n a l fe n ó m e n o epiléptico en s í m is m o y/o a
ca ra cte rística s p rop ia s de cada paciente
FIGURA 5
que h a ce n a la s lla m a d a s d ife re n c ia s
Fenotipo respondedores
in te rin d iv id u a le s . com o ve re m o s m ás
adelante. 21 T am bién p ued en d e b e rse a
D o s is D o s is factores co rre gib le s que d e b e m o s tener en
Inefectivas efectivas
cuenta an te s de definir si n o s e n c o n tra m o s
frente a u n cuad ro de ER. Entre e sta s c a u ­
Dosis Bakis Reéomeridadas AUas s a s d e b e m o s contem plar:
Droga 1 • falta de cu m p lim ie n to a l tratam iento.
Fenotipo MDR • e rro re s en la p re scrip ció n por d o s is
f Droga 2
(MuUidrug insuficientes.
Resistance)
Dosis r e c o m e n d a d a s^ í Droga 3 ) • e rro re s por la fo rm a de a d m in istra ción
pero efectivas
y/o de fo rm u la c io n e s in a d e c u a d a s a cada
(Parmacorresístenda)
circun sta ncia (por ejemplo, h id a n toín a s por
El área superior corresponde á (os pacientes epilépticos cor^
fenotipo "respondedores". El área inferior corresponde a los
vía oral junto con la lechel.
pacientes con epilepsias refractarias (ER) que muestran el • la p re se ncia de interferencias (otros
fenotipo MDR.
fá rm a co s, etcéteral en la a b so rció n y/o d is ­

145
EDrrORIAL SCIENS
LM fieher • MC 6rió II Tratado de PskoiarnacolOQia r Neurocienca VoíNinen IIL Trastwnos del e^ado de á in o ; bipolaridad. Trastornos ^siqatátrícos r cognüivos et la epilepsia

trib u c ió n de lo s F A E s, etc. c o n tro l de s u s c o n v u ls io n e s . N o r e s p o n d e ­

U n a vez in g r e s a d o s a l cerebro, lo s F A E s rá n a la s d ife re n te s c o m b in a c io n e s a d e ­
d e b e rá n a lc a n z a r s u sitio de a c c ió n y lo g ra r c u a d a s de F A E s. a ú n c u a n d o e stá n d irig i­
la a c u m u la c ió n de u n a c o n c e n tra c ió n m ín i­ d o s a d ife re n te s b la n c o s te rap é u tico s, con
m a n e c e s a r ia y su fic ie n te q ue le p erm ita e stru c tu ra s q u ím ic a s m uy d is ím ile s o
in te ra c tu a r c o n s u b la n c o y q ue d e p e n d e rá , m e t a b o lis m o s d istintos. A d e m á s , tod o p ro ­
e n tre o tro s factores, d el coeficiente de a fi­ c e s o de a c o st u m b ra m ie n to a u n fá rm a c o
n idad d e u n ió n e ntre e l fá rm a c o y s u b la n ­ d e b e s e r d e sca rta d o .
co. D e b e rá ta m b ié n m a n te n e r un equilibrio Todo p a re c e indicar, q u e u n a vez d is p a r a ­
p ersiste n te (ra zo n a b le m e nte estable) d u r a n ­ d o s lo s m e c a n is m o s de re siste n cia , n in g u ­
te e l m a y o r tie m p o p osible , e ntre la m a s a na e stra te g ia fa rm a c o ló g ic a te n d rá éxito, y
d e fá r m a c o q u e lle ga a l sitio y la q ue e s de e sta form a, q u e d a e sta b le c id a u n a e p i­
d e g ra d a d a y/o excretada, a n te s d e la lle g a ­ le p sia re fra cta ria (E R ) con fenotipo M D R
da de la nueva d o s is de r e p o s ic ió n . [F ig u ra 4).
E sta b le c id o d ic h o e quilib rio, s e lo gra la
m á x im a eficacia s o b re la s n e u r o n a s e p ilé p ­ ¿C ó m o p o d e m o s exp lica r este fe n ó m e n o clí­
tic a s con m ín im a toxicidad s o b re e l re sto nico d esd e u na visión b io m o le cu la r?
d e l S N C y d e l o r g a n ism o , c o m o su c e d e co n D o s g r a n d e s m e c a n is m o s h a n s id o d e s -
lo s p a c ie n te s re sp o n d e d o re s. c r ip to s re la c io n a d o s a la falta de re sp u e s ta
P e ro e ste p a r a d ig m a ide a l d e la fa rm a c o - a l tra ta m ie n to co n F A E s (R e m y S a n d B e c k
te rap ia [co m p a rtid o c o n o t ra s e n tid a d e s H .2 0 0 6 ].
c lín ic a s) n u n c a e s p erfecto y u n 3 0 % de lo s 1- L a lla m a d a h ip ó te s is d el b la n c o m o d i-
p a c ie n te s no lo gra rá , p o r a lg ú n m otivo, el

FIGURA 4

Epllepsia ♦ — Paciente con

prinnera convulsión
i
Clasificación (ILAE) sin
T crisis
Prímera droga ► 47X|
i
Tratamiento efectivo
i
+ segunda droga ►;i3xj
i -60X

i
X
Tratamiento
atar inefectivo 3040
con crisis

Epilepsia refractaría

Politerapia
Nuevas
(> de 3 drogas) Cirugía
drogas ?

Dieta Evolución
cetogénica Vagal

Cuando un paciente tiene su primera crisis convulsiva, se establece el tratamiento m ás adecuado, aconje a la clasificación del
síndrome epiléptico que presenta. La respuesta será favorable en un poco m á s del 6 0 % de los casos. Sin embargo, entre un 30*
¿0% de los pacientes, no logrará el control de las crisis a pesar del u so de politerapia adecuada. Esto s pacientes desarrollarán
una epilepsia refractaria (ERI con fenotipo I^ D R ÍM u ltz-d ru g fíe s / s tá n c e l

144
 A Lazarovski. l Czornyi // Resistencia múltiple a fármacos en epilepsias refractarias. Aspectos (arnacocinéticos. tarmacodinámkos y farnacogenéticos

ficado que está relacionad a a c a m b io s en m uy bajo u m b ra l convulsivo.

la s m o lé c u la s que son el target ele gido y E s m ás. lu e go de a n a liza r e sto s c o m p le ­
que p or a lte ra c io n e s e stru c tu ra le s o pérdi­ jo s siste m a s, d e b e ría m o s intentar re s p o n ­
da de s u expresión, no pod rán s e r re co n o ­ d e r lo s sig u ie n te s interrogantes:
cid o s y/o e n co n tra d o s por lo s F A E s para el • ¿P u e d e n e sto s m e c a n is m o s e sta r p re ­
control de la s crisis. se n te s d e sd e el inicio de la e n fe rm e d a d ?
2- La lla m a d a h ip ó te sis de lo s tra n sp o r­ • ¿ S o n co n se c u e n c ia del propio d e s a rr o ­
ta d ores que debida a la alta exp re sió n de llo de la s c r is is no c o n tro la d a s?
diferentes s is t e m a s de tra n sp o rte de d ro ­ • ¿P u e d e n g e n e ra r en fo rm a progresiva
g a s c a p a c e s de im p e dir el a c c e so de lo s un a gra v a m ie n to del cu a d ro clínico de la
F A E s al o r g a n ism o (absorción), o in cre ­ enferm edad, y entonces, c u á l se ría el p ro ­
m en ta n su excreción (hepato-biliar, renal, ducto fin a l?
etc.] o bloq ue an s u a cce so a l propio S N C . o • ¿P u e d e n e sto s m e c a n is m o s s e r activa­
in c lu so so n c a p a c e s de lavar y hasta vaciar dos p o r e ve n to s in e sp e c ífic o s. que en
el S N C de D A E s. evitando la a cu m u la ció n form a crónica, silente y progre siva d e s e m ­
de co n ce n tra c io n e s m ín im a s efectivas de boquen en un cu a d ro c o n vu lsivo ?
la s m ism a s. C u alq u ie ra de e sto s m e c a n is ­ • Si esto fuera cierto, ¿e s t a r ía m o s expli­
m o s im pedirá, en form a se p a ra d a o c o m b i­ cand o el a ú n in com p re n did o g ru p o de la s
nada. que lo s F A E s logren a p a g a r el foco e p ile p sia s crip to ge né tica s o de m uy p ro b a ­
epileptógeno. inhib ir la sin c ro n iza c ió n de ble orige n orgánico a ú n sin p osibilidad de
n e u ro n a s afectadas, y evitar la p rop agación d e m o s tra r?
d el e stím u lo excitatorio p o r reclutam iento S i la s re sp u e sta s fueran positivas, ¿c u á l
de o tra s n e u ro n a s n o rm a le s, que p a sa rá n a e s el lím ite entre la fa rm a co rre siste n c ia y
co nve rtirse en fácilm ente excitables con epile p to ge n icidad ?

FIGURA 5
Hlperpolarización P<‘«P. Des polarización
>60

Inlerior Exterior Ir^terior tk Exterior

■I
Na'

f -60

Tiempo

La mayoría de los FAEs. actúan sobre (os canales iónicos, intentando frenar el proceso de despolarización y evitar así la caída del
umbral convulsivo.

145
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 8rió II TrflMio de Pskoiarmacoto^a i Neuroctencia. Volsmen IIL Trastornos del estado de mato: MixtUridad. Trastornos psiqMtrieos i co^niiivos e i ü epilepsia

En el p resente capítulo, h a re m o s una form a, lo s F A E s te nd rán m e n o r cantidad de

re su m id a revisión de lo s diferentes m e c a ­ efectores de su acción. A d e m á s, la s c r is is
n is m o s d e sc rip to s q u e explican la fa rm a co - co n v u lsiv a s p ueden afectar la s ca ra cte rísti­
rre siste n cia en epilepsia, tanto d e sd e la s c a s e stru c tu ra le s de la s prote ínas co n stitu ­
evid en cia s clínicas, c o m o d e sd e lo s e stu ­ tivas de la s d istintas su b u n id a d e s de d ic h o s
d io s experim entales, y finalm ente, intenta­ canales, g e n e ra n d o c a m b io s e structurales,
re m o s re sp o n d e r lo s in te rro ga n te s m e n ­ fallos de anclaje en la m em bra na , exceso
cionados. de glicolización. etc., q u e g e n e ra rá una
pérdida de s u se n sib ilid a d al efecto te ra ­
La hipótesis del fórpef alterado péutico de lo s F A E s. E sto s m e c a n is m o s
U n a de la s c a u s a s de la d eso be d ie ncia han sid o d e sc rip to s en casi to d o s lo s c a n a ­
farm acológica, p or parte de la s n e u ro n a s le s ión ico s re la cio n a d o s a lo s F A E s. Y si
epilé p ticas ob se rva d a en lo s p acientes con bien se han re gistrad o distin tos c a m b io s en
ER. s e debe a c a m b io s p ro d u cid o s en la la exp re sió n y/o función de lo s c a n a le s de
expresión, e stru c tu ra y/o o función de la s C a -d e p e n d ie n te s de voltaje, o de lo s re ce p ­
m o lé c u la s blanco o target de lo s F A E s to re s ga b aé rgicos. c o m o a s í tam bién en la
a d m in istra d o s. E s t o s b la n co s terap éuticos corriente de influjo de cationes (corriente 1^]
s o n lo s re s p o n s a b le s del control de la fre­ de la s te rm in a le s d en d rítica s re la cio n a d a s
cue n cia y am p litud de la a p e rtu ra -cie rre de a la acción de lam otrigina^. lo s d atos m á s
lo s ca n a le s ió n ico s d e p e n d ie n te s de voltaje significativos han sid o d o c u m e n ta d o s en
y re gu lan el nivel de polarización negativa la s a lte ra c io n e s en el ca n a l de Na"^.
d el potencial de m e m b ra n a d e n o m in a d o La m ayoría de lo s F A E s de p rim e ra línea,
u m b ra l convulsivo. b loquean el influjo rápido de Na"^ m a n te ­
Tanto en m o d e lo s e xp erim e n ta le s c o m o niendo el estado de hipe rp olarización del
en c a s o s c lín ic o s de epilepsia, s e ha podido p o te n c ia l de m e m b ra n a , im p id ie n d o la
d o c u m e n ta r q u e la s p rop ia s c r is is co n vu l­ ape rtu ra com p leta del ca n a l de Na"^ con la
sivas. provocan m od ifica cion e s q u e re gulan co n sig u ie n te reducción de la excitabilidad
a nivel tra n sc rip c io n a l la expresión de d is ­ de la célula, y a bo rtan d o a s í la d e sc a rg a
tintas su b u n id a d e s de lo s c a n a le s iónicos, convulsiva. E n un m od elo e xp erim ental de
g e n e ra n d o u na m e n o r d e n sid a d de lo s m is ­ e pilepsia crónica se d e m o stró la pérdida de
m o s en la m e m b ra n a celular. D e esta e xp resión de la s su b u n id a d e s a c c e so ria s

FIGURA 6

Unidad funcional común a (a mayoría Canal de Ka‘

de ios careles iónicos

Sensor d« voltaje

La unida funcional común a los canales de Na*. K * y Ca^*. sensoras del voltaje, y (as distintas subunidades del canal de Na*.

14Ó
 A Lazarovski. L Czornrj // fiesisteflcia múltiple a fármacos en epilepsias refractarias. Aspectos tarmacocinéticos, farmacodinámicos y farmacogenéticos

FIG U R A 7

oo
o o
e re r

Interior ■ w
Reconocimiento normal Cambio conformacional
droga-receptor y activación y pérdida de efectividad
del blanco terapéutico

A; Acción normal debida a una interacción entre los FA Es y su s receptores«(igandos o blancos terapéuticos, que generan una res«
puesta y/o activación depen*diente de la dosis.
B: La pénjida de respuesta puede deberse a distintas modificaciones estructurales debidas a una menor expresión o (os cambios
conforma«cionales en (os canales iónicos secundarios a las crisis repetidas (particularmente el de Na^). genera pérdida de sen*
sibi(idad. por fa(ta de reconocimiento entre e( FAE y su target terapéutico.

Ip l y P 2 I de d icho canal, h e ch o que fue c o n ­ La hipótesis de los transportadores

firm a do en va rio s c a s o s clínicos. E l fe nó m e n o de re siste n cia m ijltiple a
Tam bién s e pudieron identificar m od ifica­ d ro g a s (MDRJ. fue inicialm ente d escrip to
c io n e s en la e stru c tu ra de la su b u n id a d «> en c á n ce r debido a la p re se n cia de un
d el m is m o canal, tanto en c é lu la s g r a n u la ­ tra n sp o rta d o r de m e m b ra n a re sp o n sa b le
re s d e n ta d a s o n e u ro n a s p ira m id a le s del de e x p u lsa r diferentes fá rm a c o s an tin e o-
hipocam po. S in em bargo, esta d e se n sib ili­ p lá sic o s hacia fuera de la s c é lu la s m a lig ­
zación del c a n a l de N a + a la acción de lo s nas. y cap az de conferir niveles de q u im io-
FA Es. no se ría aplicab le a la pérdida de efi­ rre siste n cia 1 .0 0 0 ve c e s s u p e rio r al de
cacia ob se rva d a tanto con el ácido valproi- c é lu la s que no e xp re sa n d icho tra n sp o rta ­
co co m o con la la m otrigin a [Re m y et al.. d o r iLin g V. 1989: G o tte sm a n M and P astan
20031. E s m ás. en otro m od elo e xp e rim e n ­ I. 1993].
tal. tam po co s e ob se rva ro n alte rac io n e s en D ich o tra n sp o rta d o r puede e x p u lsa r en
la se n sib ilid a d de dicho ca n a l en ra tas form a activa e in d iscrim in a d a una am p lia
e s p o n tá n e a m e n te n o -re sp o n d e d o ra s al g a m a de c o m p u e sto s y/o d rogas, d esd e el
tra ta m ie n to con d ife n ilh id a n to ín a (D F H ) interior de la célula, que in g re sa n por d ifu­
iL o s c h e r et al.. 19981. T o do s e sto s re su lta ­ sió n pasiva g ra c ia s a s u liposolubilidad.
dos. re la cio n a d o s a la pérdida de s e n s ib ili­ Este transp ortador, producto del gen M D R -
dad. no p ueden explicar el total de c a s o s de 1. e s un a glicoproteína de m e m b ra n a de
fa rm a co rre siste ncia, e sp e cia lm e n te c u a n ­ 170 kD. conocida c o m o glicoproteína P [P-
do el paciente e stá recibiendo u na c o m b i­ gp]. que s e expresa n o rm a lm e n te en dife­
nación de fá rm a c o s con diferentes sitio s y re ntes ó r g a n o s excretores ju g a n d o un rol
m o d o s de acción, y a ú n a s í p erm a ne ce detoxificador y tam bién en la cara lu m in a r
refractario al tratam iento. de la s c é lu la s endote liale s de la B H E . lim i­

U7
EDITORIAL SCIENS
LM Zteher • HC Brío // TritMio de PsicotatnacolOQía r Neurociencia. Voünen III. Trastornos del estado de Mino: bl|>olaridad. Trastornos psiqMtrícos r co^nMIvos en (a epilepsia

tando el acceso de distintos fárm acos al cassette o nud e otid e binding dom ain
S N C [Pastan I. Gottesman M. 1987; Cordon- [NBD] (Figura 81. Ya se han reconocido 48
Cardo C y col. 1990; Schinkel A y col. 199¿i; m iem bros de esta gran familia. 2 2 de los
van Asperen J y col. 1997], La glicoproteína cuales se relacionan a distintas patologías
P-gp y otros transportadores como B C R P causadas por s u s deficiencias. Sin em bar­
Ibreast cán cer res/stant prote/ní o M R P s go. la sobreexpresión de algunos de ellos
lmuít/-drug res/stance-assoc/ated pro- como P-gp. B C R P o M R Ps. se relaciona con
teins], todos pertenecientes a la superfami- el fenotipo farmacorresistente M D R (Stefa-
Ua de genes transportadores-ABC [ATP- ková J y col.. 200¿i). B C R P posée un solo
binding-cassette], se encuentran norm al­ dominio transm em brana y un único sitio de
mente en la cara lum inar de las células unión de ATP. y debe dim erizarse para
endoteliales vasculares de la B H E o en la cum plir su función de bombeo lEjendal y
barrera sangre-LC R, y en el epitelio de los Hrycyna. 20021. Distintos agentes biológi­
plexos coroideos [Beaulieu E y col., 1997; cos. hormonas, oncogenes. o factores de
Rao V y col., 1999; Eisenblatter T y col.. transcripción activados durante la apopto-
2003; Zhang W y coL. 20031. Si bien se ha sis. el estrés, la inflamación, o la hipoxia.
detectado la presencia norm al de P-gp en están involucrados en la inducción génica
las m em branas de los astrocitos, dicha de la sobreexpresión de estos transporta­
expresión se limita a las extensiones astro- dores. particularmente la P-gp. en tejidos o
gliales relacionadas a los vasos. Su ubica­ cé lu las previamente no expresoras
ción polarizada, asegura un flujo unidirec­ [Cornwell y Smith. 1993; Com bates NJ y
cional de los substratos transportados, col.. 199A; Com erford K y col.. 2002;
siem pre hacia el exterior del S N C [Loscher Labialle S y col.. 2002; R a m os AJ y col..
W y Potschka H. 2005; Lazarowski A y col. 2 0 0 ¿il.
como el caso de neuronas y cardio-
2006). Dado que alrededor de un 7 0 % de m iocitos (Lazarow ski A y col.. 2005;
pacientes epilépticos, logran una buena Laguens R y col. 2006; Lazarowski A y col.
respuesta terapéutica con total control de 20071.
s u s crisis, la expresión norm al de P-gp. También estos m ecanism os de inducción
B C R P y M R P s en B H E no parece resultar son capaces de incrementar la expresión
un impedimento para el ingreso de los de los transportadores en los tejidos que
FAEs al S N C en estos casos. Por lo tanto, normalm ente los expresan, aumentando su
un incremento en la expresión y/o funcio­ funcionalidad, particularmente en los órga­
nalidad de estos transportadores en la nos de barrera y excreción. Se ha sugerido
BHE. debería estar presente en ca sos de también que P-gp y otros transportadores
epilepsias refractarias a distintos FAEs. relacionados al fenómeno M DR. pueden
jugar un rol en los procesos biológicos de
Estructura y mecanismos de acción de los transporta- supervivencia celular (Friesen C y col. 1997;
dores-ABC Hirose y Kuroda. 1998; Abolhoa A y col.
La glicoproteína-P iP-gpl. pertenece a 1999) independiente del fenotipo refractario
una gran familia de transportadores carac­ adquirido.
terizados por poseer dos dom inios tran s­
membrana. y dos dom inios citosólicos. con Los transportadores ABC en epilepsias refractarias
alta afinidad de unión y capacidad de hidró­ L a s prim eras evidencias de una sobreex­
lisis del ATP. conocidos como A JP-binding- presión de los transportadores ABC. parti­

14B
 A Lazarovski. L Czornyi / / Resistencia múlti|>(e a fármacos en epilepsias refractarias. Aspectos (armacocinétícos, farmacodinámicos y farn^osenétícos

F IG U R A

V *

Esquema funcional
de (a P-gp con 12 dominios
transmembrana y 2 sitios (NBO)
deuniónehidróüsisdeATP

1'Típicá actividad de bombeo de sustancias polares que irtgresart por difusión al mterior de la célula y sor) activamente excreta^
d as desde una fracciór) acuosa citosólica hacia el exterior. 2>Actividad vaccum«cleaner. capaz de absorber desde el interior de la
capa lipídica (mtramembrana plasmática! las drogas m as liposolubles. 3> Actividad Flip^Flop que modifica la orientación de los
lípidos de m em brana y que repercute en su polaridad. ¿«Despolanzación de las membranas, con efectos sobre el coeficiente de
partición de las drogas a la capa fosfolipídica y pérdida de la afinidad de los fárm acos por s u s is r g e is .

c u la r m e n te P -g p . en e l c e re b ro de p a c ie n ­ u n o de lo s s ín d r o m e s e p ilé p tic o s re fra c ta ­

te s c o n ER . fue inicialnnente d o c u m e n ta d a rio s a n a liz a d o s en ca d a c a so , o bien era
e n c a s o s a d u lto s (T ish le r D y col., 1995] y s e c u n d a ria a l e s t r é s c o n v u ls iv o p e r s is t e n ­
lu e g o c o n firm a d a p o r n u e st ro g r u p o y o tro s te. o e l re su lta d o d e u n a in d u c c ió n re la c io ­
a u to re s, tanto e n p a c ie n te s a d u lto s c o m o n a d a a l tra ta m ie n to fa r m a c o ló g ic o crónico,
p e d iá t r ic o s [ D ’G ia n o C y col., 1997; o de la c o m b in a c ió n de to d a s e s t a s c ir ­
L a z a ro w s k i A y col. 1997; S is o d iy a S y col. c u n s t a n c ia s ta m bié n . S in e m b a rg o , la p re ­
1999; D o m b ro w s k i S y col., 2001; S is o d iy a S s e n c ia d e c é lu la s a n o r m a le s P - g p o M R P
y col., 2002). La so b re e x p r e sió n d e la P -g p p o s itiv a s , en á re a s e p ile p t ó g e n a s del
fue d etectad a en c é lu la s e n d o te lia le s v a s ­ p a ré n q u im a c e re b ra l de d istin to s s ín d r o ­
c u la r e s de la B H E . g e n e ra n d o u n in c re ­ m e s e p ilé p tic o s re fra cta rio s, ta le s co m o :
m e n to e n la dificultad de in g r e s o d e lo s t u m o r e s d is e m b rio p lá s ic o s . d is p la s ia s c o r ­
F A E s a l S N C , p ero ta m b ié n s e o b s e rv ó s u tic a le s fo cale s, e s c le r o s is h ip o c a m p a le s o
e x p r e s ió n en a s t r o c it o s y n e u ro n a s e s c le r o s is tu b e ro sa s (S is o d iy a S y col..
(D 'G ia n o C y col., 1997; A ro n ic a E y col.. 1999; L a z a ro w s k i A y col., 2 0 0 ib ], su g ie re n
200 3 ; V o lk H y col.. 200^; L a z a ro w s k i A y u n a e x p re sió n co nstitutiva en d ic h a s c é lu ­
col.. 2 0 0 ia ]. E n e s t o s re p o rte s n o s e logró la s a n o r m a le s . P o r otra parte, la e x p re sió n
d e t e rm in a r si e sta so b re e x p r e sió n e ra u n a de lo s m e n c io n a d o s tr a n s p o r t a d o re s en
ca ra c te rístic a co n stitu tiva p rop ia de ca d a c é lu la s n o r m a le s v e c in a s a la s n e u ro n a s

U9
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 6rió II TrMado de hkofatmacolOQía r Neuroctencia. Volanien III. Tristoños del estado de mm: blpolaridad. Trastornos psiqMtricos y cogniilvos t» ia epilepsia

displásicas y células túbers en la esclerosis en los procedimientos del laboratorio, o

tuberosa presentes en el parénquima cere­ interacciones entre fárm acos que se ace-
bral epileptógeno apoya la idea de que pan empíricam ente. N uestro grupo ha
am bos fenóm enos (constitutivo e inductivo] podido dem ostrar que a tan sólo 2 horas de
pueden producir sobreexpresión (Lazarowski la adm inistración intravenosa lIVl de una
A y col., 2004.b]. M á s recientemente, su rgie ­ dosis de carga de DFH. se alcanzan niveles
ron evidencias clínicas de la sobreexpre­ terapéuticos en LC R (Rabinowicz A y col.,
sión cerebral en ca sos de pacientes con 1997). Entonces, ¿qué explicación podem os
ER. de B C R P en B H E y de un transportador dar cuando un paciente con ER que se
citosólico, no perteneciente a la familia encuentra internado, recibe una d osis (IVl
ABC. denominado M VP [Marroni M y col., de ataque con D F H como droga de primera
2003: Sisodiya S y col., 2003 y 2006: línea, y a pesar de ello sigue con crisis, y
Lazarowski A y col., 2006] pero no está para nuestro asombro, los resultados del
establecido aún si estos dos transportado­ monitoreo plasmático revelan niveles su b ­
res tienen alguna capacidad de impedir la terapéuticos o norm ales bajos del fármaco,
acción de los FAEs. En tal sentido, nuestro no compatibles con la dosis adm inistrada?
grupo ha documentado recientemente la Aquí, no podem os a sum ir problemas de
expresión de B C R P en BHE. neuronas d is­ cumplimiento, ni de calidad de la droga, ni
plásicas y células balonadas, en dos casos de interacción entre fármacos. N osotros
pediátricos de ER. sin sobreexpresión de P- hem os podido observar en 2 casos pediátri­
gp (Czornyj L y col.. 2004 y 2005], cos de ER tratados quirúrgicamente, que
este fenómeno se asoció a la alta expresión
Niveles plasmáticos subterapéuticos persistentes de FAEs de P-gp cerebral encontrada en las piezas
Una de las condiciones clínicas que defi­ quirúrgicas estudiadas (Lazarowski A et al..
ne un paciente con epilepsia refractaria, es 1999; Lazarowski A et al.. 2004b] sugirien­
el hecho que a pesar de recibir el fármaco do que el nivel plasmático subterapéutico
m ás adecuado para su cuadro epiléptico, a de los FAEs. puede se r un m arcador subro­
las dosis recomendadas, y con docum enta­ gante de alta expresión cerebral de P-gp. y
dos niveles plasm áticos dentro del denom i­ que un m ecanism o sistém ico de sobreex­
nado rango terapéutico IRT], el paciente no presión del transportador, puede influir en
logra el control de las crisis convulsivas. la farmacocinética y biodisponibilidad de
Sin embargo, en algunos pacientes con ER los fármacos, como luego fuera dem ostra­
que se encuentran con politerapia (m ás de do en los estudios de polim orfism os gené­
2 FAEs], suele ocurrir que al m enos uno de ticos del gen M D R -1 [Hoffmeyer S et al..
e sos fárm acos m uestra un perfil de niveles 2000). La abundante expresión de P-gp.
plasm áticos por debajo de su RT en repeti­ B C R P y M R Ps. en intestino y otros órganos
dos controles de laboratorio, aún cuando excretores, sugiere una fuerte relación
están recibiendo d osis altas de dicho fár­ entre la baja biodisponibilidad de los fár­
maco. Este hecho ha sido poco estudiado, y m acos y la sobreexpresión-hiperactividad
generalmente se atribuye a varias razones: de estos transportadores.
falta de cumplimiento de la terapéutica El ^^'^Tc-hexakis-2-m ethoxyisobutyliso-
prescripta. mala calidad de los m edica­ nitrile l^ ^ ^ T c -M IB I]. e s un com puesto
m entos o conteniendo concentraciones radio-activo no m etabolizable utilizado
diferentes de las referidas, fallas técnicas para estudios de perfusión cardíaca, y debi­

150
 A U z a rm k i. L Czomn // Resistencia múltiple a fármacos en epilepsias refractarias. Aspectos tarmacocinéticos. larmacodinámicos i farnacogenéticos

do a que e s su b stra to de P -gp . e s útil para A et al.. 2007b]. E s m ás. en d o s de lo s c a s o s

p ru e b a s de fa rm a co rre siste n c ia en o n colo­ a d u lto s de E R e stu d ia d o s con 99m j(-_M IB I.
gía (Lacourciére Y et al.. 2006; L a za ro w sk i A la cinética de excreción hepatobiliar del
et al.. 2006bl. So b re esta base, h e m o s podi­ radio-nucleído. se enlenteció significativa­
do d e m o stra r m ediante una prueba cente- mente. lu e go de 2 m e s e s de tratam iento
llo gráfica fu ncional, que la cinética de con nim odip in a y sin m od ificar el e sq u e m a
e x cre c ió n h e p a to b ilia r d e l 9 9 m T c -M IB I. terapéutico con lo s F A E s. E s t o s pacientes,
estud iad a en 8 p acientes con E R d e b id a s a m o stra ro n a su vez. un a re d u cción del 5 0 %
e s c le ro sis m e s ia le s tem porales, s e e n c o n ­ en la fre c u e n c ia de c r is is c o n v u ls iv a s
tró significativam ente a ce le rad a c o m p a ra ­ [D 'G ia n o C et al.. 2005]. lanetti y co l
da a co ntro le s n o rm a le s y con p acientes [20051^7. reportaron un c a so de sta tu s e pi­
e p ilé p tic o s re sp o n d e d o re s. Es m ás. de léptico refractario a l tratam iento a gre sivo
d icho g ru p o refractario, en lo s cinco c a s o s con F A E s. que recuperó el control de la s
q ue fueron tra ta d o s q u irúrgicam ente, se c r is is y la conciencia, lu e go del a g re g a d o
detectó alta exp re sió n ce re b ra l de P -g p en de ve ra p a m il a l e sq u e m a terapéutico.
B H E . a stro sito s y n e u ro n a s del área ce re ­
b ra l epileptógena (Vázquez S et al.. 2004). P-gp en modelos experimentales de epilepsia
Vale d e sta c a r una reciente co m u n ica ció n Dife re n tes m o d e lo s de e p ile p sia s y sta tu s
q ue evidenció alta exp re sió n hepática de P- epilépticos refractarios, h a n co n firm a d o la
gp. en ra tas con e pilep sia crónica, lib re s de so b re e x p re sió n de la P -g p c e re b ra l en
tratam iento fa rm a co ló g ic o (van Vliet E et d ic h o s m o d e lo s iS e e g e rs U et al.. 2002;
al.. 20041. Rizzi M et al.. 2002; Aronica E et al.. 2004).
P ero q u izá s la in fo rm ació n m á s relevante
FAEs y bloqueantes de canales de calcio en ER de lo s e stu d io s experim entales, e s que los
D a d o que la actividad de lo s tra n sp o rta ­ m is m o s d e m o s t ra ro n que la e x p re sió n
d o re s A B C . y p articu la rm e nte la P -gp . e s ce re b ra l de P -gp . puede s e r inducida p o r el
dependiente de C a 2 +. el u s o adyuvante de propio e stré s co n vu lsivo [Kw an P et al..
bloq u e an te s de lo s c a n a le s de C a 2 +. podría 2002; L a za ro w sk i A et al.. 2002; La za ro w sk i
inhibir la actividad de e sto s tra n sp o rta d o ­ A et al.. 2004c). Este fe n ó m e no inductivo,
res. y ofrecer una alternativa terapéutica en pudo s e r claram e n te d o cu m e n ta d o también
c a s o s de ER. E n el reporte pionero de en un paciente con E R focal que desarrolló un
T ish le r y Col. [19951 se pudo d e m o stra r que cu a d ro de e sta tu s epiléptico fatal [Sisodiya
el u s o de verapam il. un re con ocid o blo­ and TO M . 20031. E s im portante re calcar que
q ueante cálcico in h ib ido r de la P -gp . p e r­ dicha inducción no s e limita a la B H E . sin o
m itió el a c ú m u lo in tracelu la r de D F H en que p au latin am e n te recluta c é lu la s del
c é lu la s P -g p positivas, a c o n ce n tra c io n e s p a ré n q u im a c e re b ra l c o m o a stro c ito s y
s im ila re s a la s d etectadas en la s c é lu la s n e u ro nas, y a m a yo r cantidad de c r is is sin
co n tro le s P -g p negativas. N o so tro s, h e m o s protección con F A E s. m ayo r se rá la can ti­
utilizado nim odip in a junto a lo s F A E s en dad de c é lu la s c e re b ra le s que e xp re sa n P-
v a rio s c a s o s ped iátricos de ER. con niveles gp. que se co rre la cio n ó con una paulatina
su b ie ra p é u tic o s de lo s FA Es. lo gra n d o una pérdida del efecto protector de la D F H y
m ejoría en la re sp u e sta clínica, c o n c o m i­ una significativa alteración de la cinética
tante a una paulatina re cu p e ración de lo s h ip o ca m p a l de la d roga iGirardi E et al..
niveles p la sm á tico s de los F A E s (La za ro w ski 2005; L a za ro w sk i A et aL. 2006c; H ocht C et

151
EUrrOKlAJ. SCIKNS
LM Zieher • MC 8rkó II Tratado de Psl(0{»nac0(09ía i Neurociencia. Volwnen III Trastornos del estado de ttm o : bipoUrtdad. Trastornos fsK|»látricos i cognkivos et (a epilepsia

al.. 2007, 2009], Finalm ente, e sto s e xp eri­ le s del fá rm a co en la zona de contacto con
m e n to s m o stra ro n que el u s o de inh ib ido­ su target para lo g ra r el m is m o efecto. E sto
re s de la actividad de la P -g p junto a FA Es, se debe a que la p re se n cia activa de la P -g p
revierte la refractariedad, re co m p on e la provoca un a fuerte caída en el potencial de
cinética h ip o ca m p a l de la D F H , y evita el m e m b ra n a d e sd e s u s va lo re s n o rm a le s
d e sa rro llo del e sta tu s se g u id o de m uerte [A y O = -6 0 mV). h a sta v a lo re s de
se c u n d a rio a la inducción crónica de c r is is p redep olarización [A\j/G = -1 0 / -2 0 ) en la s
iL a za ro w sk i A et al.. 2007b], A partir de c é lu la s q u e la e x p re sa n (W a d k in s and
e sto s e xp e rim e n to s, ta m b ié n podem os Roepe 1997; R oepe P 20001. Este se ría un
a se g u ra r, que la refractariedad en epilep­ m e c a n ism o indirecto de fa rm a c o rre siste n ­
sia puede s e r un p ro c e so a dq u irido e indu- cia. pero m á s allá de en to rp ecer o im pedir
cible in c lu so por la s p ro p ia s c r is is co n vu l­ la eficacia terapéutica de lo s FA Es. tiene a
sivas. E s t a s o b se rv a c io n e s e xp erim e n ta le s su vez un va lor a g re g a d o in so sla yab le en el
co n firm a n u na clara o b se rva ció n clínica, c a so de la epilepsia. D a d o que este fe nó­
que d e m u e stra que el d e sa rro llo de epilep­ m en o de p o r s í im plica u n a alteración de
sia refractaria está directam ente re la cio n a ­ la s p rop ie d a d e s e lé ctrica s de la s c é lu la s P -
do a la frecuencia y n ú m e ro de c r is is s u fri­ gp positivas, c re e m o s que tendría un efec-
d a s a n te s de iniciar el tratam iento fa rm a ­
co lógico (Kw an and Bro die M. 2000]. FIGURA 9

P-gp y la pérdida del umbral convulsivo

¿F a rm a c o rre siste n c ia o Epileptogenicidad?
Finalm ente, d e b e m o s s e ñ a la r que la s
c a u s a s que provocan la so b re e xp re sió n de
P -g p ce re b ra l so n m uy variadas. De hecho,
la inflam ación, hipoxia, tum ore s, infeccio­
nes. tra u m a s, etc., s o n factore s que pueden
in d u cir la exp re sió n de P -gp . pero lla m a ti­
vam ente. to d os e llo s tam bién son p o sib le s
c a u s a s de c r is is o de e p ile p sia s s e c u n d a ­
rias. por lo que no n o s so rp re n d e p e n sa r
que en to d as e sta s c irc u n sta n c ia s la so b re -
exp re sió n de P -p g pueda co n d icio n ar la lle­
ga d a y la eficacia de lo s F A E s en el S N C .
Vale reflexionar so b re un a sp e cto poco La «xpresión d« la glicoprot«ína P«gp. se incrementa progre*
in v e stig a d o de este tra n sp o rta d o r. La sivamente a medida que aumenta el número de crisis provo*
cadas experimentalmente, y en forma paralela, se incremen»
e xp re sió n de P -g p reduce el coeficiente de ta la incorporación intra*celular del compuesto marcador de
partición Iliposolubilidad] de lo s fá rm a c o s despolari2ación de membranas DiBAC. Las imágenes corres*
ponden a cortes de hipocampo de ratas sometidas a crisis
en la bicapa lipidica de la s m e m b ra n a s. convulsivas diarias inducidas por PT2.
Este he ch o provoca u na caída en la c o n s ­ a; basales sin crisis; b: ¿ días de tratamiento. C; 7 días de tra>
tamiento. El 100% de los animales del grupo c. fueron retrae*
tante de afinidad o de unión de lo s fá rm a ­
tarios al tratamiento con DFH. Sin embargo la administración
c o s por s u b lanco terapéutico, y ob liga a de nimodipina |2 mg/kg) previo a la dosis de DFH. permitió el
control de las crisis, y mostró una incorporación de DiBAC
in cre m e n ta r significativam ente la s d osis, a
intermedia entre a y b (Auzmendi J et al 2008).
fin de a u m e n ta r la s c o n ce n tra c io n e s fin a­

152
 A Lazaroarski. L Czornyi // ftesistencia múltiple a fármacos en epilepsias retractarías. Aspectos larmacocinéticos, larmacodinámicos y farirtacogenétícos

to directo sobre la función de células espe­ dado que esta información precisa, que
cializadas normalm ente P-gp negativas, identifica el blanco terapéutico específico y
como los cardiomiocitos [Lazarowski A et correctamente diferenciado en ca sos clíni­
al.. 2005; Laguens R et al.. 2007] o las neu­ ca y anatómicamente similares, hace de la
ronas (Lazarowski A et al.. 2002; 2004a; elección del fármaco correspondiente la
2007a]. provocando alteraciones en su diferencia entre la vida y la muerte del
comportamiento o funciones. paciente.
El descifrado del código genético, ha per­
Farmacogenética mitido también dem ostrar que la identidad
El avance en el conocimiento del genoma genética que creem os inviolable y m anteni­
h um ano posibilita la identificación de da de generación en generación en forma
variantes y/o alteraciones genéticas impli­ constante (Figura 101. pudo también identi­
cadas en la eficacia de la terapéutica far­ ficar diferencias interindividuales m ás suti­
macológica. permitiendo asi m ejorar la les. capaces de generar susceptibilidad al
prevención, el diagnóstico y el tratamiento desarrollo de ciertas enfermedades, mayor
de distintas enfermedades, así como el o m enor capacidad de adaptación a ciertos
perfil del costo-beneficio de los medica­ cam bios en el medioambiente. y mayor o
mentos. m enor capacidad de responder, tolerar y/o
Esto se debe a que las nuevas herra­ m etabolizar los fárm acos, entre otras
m ientas de identificación genético-molecu- m uchas propiedades. Estos conceptos, son
lares. también han permitido ir a la b ú s­ los que dan lugar al surgim iento de esta
queda de las m oléculas responsables del nueva rama de las ciencias biomédicas
desarrollo de ciertas enfermedades, brin­ denominada farmacogenética.
dando la posibilidad del desarrollo de nue­ La farmacogenética e s actualmente una
vos fárm acos de diseño especifico dirigidos de las áreas m ás innovadoras en el campo
a dichas moléculas, sin interacciones o de la investigación farmacológica y de apli­
efectos sobre otras estructuras, increm en­ cación clínica cada día m ás relevante. Su
tando la especificidad y eficacia del trata­ desarrollo está contribuyendo a mejorar la
miento. como asi también, disminuyendo eficacia y la seguridad de los m edicam en­
los efectos adversos de estos nuevos medi­ tos. lo que repercute positivamente en el
cam entos diseñados a medida. Este nuevo sistem a sanitario y en la calidad de vida de
concepto es hoy una realidad de uso obliga­ los pacientes.
do en ciertos ca sos de la oncología clínica. E s más. sobre la base de lo mencionado
FIGURA 10

153
EDirORIAL SCIENS
LM Seher - MC 6ri6 II Tritado de PskoiacmacolOQia i Neurociencta. Volsnien III, Trtstornos del e«ad<i <ie «íino; bipoUrídad. Trastornos ptíqaitricos j cognitivos es (a epilepsia

p o d ría m o s a firm a r que. una correcta iden­ con im pacto farm acodinám ico. a lo s m ú lti­
tificación de lo s factores im p lica d o s en la p le s m e c a n is m o s de distribu ció n y m etabo-
m ay o r p re d isp o sic ió n genética a s u frir una lización de lo s fá rm a c o s con im pacto far-
enferm edad, c o m o a s í tam bién, la identifi­ m acocinético ya se a por intolerancia [alta
cación de lo s factores ge n é tico s que favore­ toxicidad) c o m o tam bién por fa rm a co rre -
cen o perjudican la re sp u e sta fa rm a c o ló g i­ siste n c ia [baja eficacia], o una com b inatoria
ca. va a te ner un im portante im pacto tanto de lo s m ism o s. En este sentido, m u c h o s de
en la tom a de d e c isio n e s te rap é uticas c o n ­ lo s g e n e s ca n d id a to s a in ve stiga r d e p e n d e ­
creta s en un paciente determ inado, c o m o rán de cada d rog a en particular, a c o rd e s a
en el d ise ñ o y d e sa rro llo de n u e vo s fá rm a ­ s u s e structu ra s, v ía s de absorción, tr a n s ­
cos. c a p a c e s de ve n ce r la s d ificultades o porte y metabolización y excreción conocidos.
a p ro v e c h ar la s ventajas que e sto s m a rc a ­ L o s F A E s s o n c o m p u e sto s lipofílicos con
d o re s n o s indiquen. alta capacidad de a tra v e sa r la s m e m b ra ­
Pero, ¿q u é e s la fa rm a co g e n é tica ? E s el nas b io ló g ic a s, e n tre e lla s, la b a rre ra
conjunto de factores que d ep e n de n de la hem atoencefálica (BHE). Este hecho, p e r­
info rm ació n genética del individuo y/o de m ite d e d u cir que el a c c e so de lo s F A E s al
s u s c é lu la s o tejidos a n o rm a le s, que g e n e ­ S N C . está d irectam ente re lacion ad o a s u s
ran a lg ú n nivel de p re d isp o sic ió n al d e s ­ niveles p la sm á tico s. S i bien s e e sp e ra que
arro llo de la enferm edad, o bien m odifican cu a n to m ayo r sea la co ncentración del fá r­
la re sp u e sta terapéutica en un paciente en m aco circulante m ayo r cantidad del c o m ­
particular, a diferencia de lo que g e n e ra l­ p uesto a cced erá al S N C . este concepto
m ente ocu rre en la m ayoría de lo s c a s o s varía s e g ú n la s ca ra cte rística s p a rticu la re s
con una e nfe rm e dad sim ila r tra ta d o s con del m is m o y su afinidad de unión a la s p ro ­
idénticos e s q u e m a s terapéuticos. te ín a s p la sm á tica s. S in em bargo, existen
L a s va ria cio n e s g e n é tica s m á s c o m u n e s va ria cio n e s interindividuales, por la s c u a ­
so n lo s p o lim o rfism o s de n u clé o tid os ú n i­ le s no to d o s lo s p a c ie n te s te n d rá n la
c o s (SN P ). in se rc io n e s g e n ó m ic a s y dele- m ism a cap acid ad de absorción, d istrib u ­
ciones. o v a ria c io n e s en el n ú m e ro de ción. m etabolización (Figura 11: F a se s I y II]
co p ia s de un ge n (CNV). y e sta s a lteracio­ y excreción de lo s F A E s. p or lo que a ig u a ­
n e s p ued en afectar al b lanco terapéutico le s d o s is de un F A E adm inistrado, d istintas

FIGURA 11

Fa se l Fase II
COMT
CYP2E1

CYP2C19
CYPlAl/2

0(ras
CYP(n);Est»rasa;NQ01;
ADH¡ DPO; Epox-hidn otr^s

Diferentes polimorfismos de las etapas de metabolización de fármacos que afectan su biodisponibilidad y sistema LADME, alta*
mente que incluye además los sistem as de transporte.

154
 A Uzarovski. l Czomn U Reústencia múltipte a fármacos en epilepsias refractarias. Aspectos (armacocinéticos, tarmacodinámicos y farmacogenéticos

se rá n tanto s u s c o n c e n tra c io n e s p la sm á ti­ epilepsia so n controvertidos [Kerb R et al..

c a s co m o la s que a cce d an al S N C . 2001; L o s c h e r W et al.. 2009) e sto s e stu d io s
E s t a s diferencias, p ued en repercutir s ig ­ pueden proveer inform ación m u y útil para
nificativam ente en la re sp u e sta terapéuti­ m e jo ra r la e stra te g ia terapéutica, que
ca. y d ep enden de diferentes p o lim o rfism o s aum ente la eficacia y d ism inuya los efectos
ge n é tico s re la cio n a d o s con to d a s la s eta­ a d v e rso s de los fárm acos.
p a s del siste m a L A D M E , que g o b ie rn a la En co n se c u e n c ia , lo s p o lim o rfism o s m á s
relación D O S IS - R E S P U E S T A y c o n se c u e n ­ d e sta c a d o s que p ued en te ner im pacto en la
tem ente el efecto terapéutico (Figura 11], eficacia de lo s FAEs. se rá n lo s re la cio n ad o s
E l rol de lo s diferentes s is t e m a s de tr a n s ­ a lo s m e c a n is m o s de tra n sp o rte (p rincipal­
porte de fá rm a co s, re su lta ce n tra l en el m ente el ge n M D R -1 ]. lo s recep tores de
equilibrio D O S IS - R E S P U E S T A , y constituye d ro g a s en el S N C . c o m o su c e d e en el s ín ­
un a pieza clave en la ruta d esd e la propia d ro m e de D ra v e t (e p ile p sia m io c ló n ic a
absorción , hasta la biodistribución. p e n e ­ severa de la infancia], c a u sa d a por una
tración tisu la r y excreción de la s d rogas. m utación en e l ca n a l de sod io dependiente
La co m b in ació n de lo s diferentes p oli­ de voltaje (S C N IA l. entre otros, o lo s m e c a ­
m o rfism o s de e sto s siste m a s, puede defi­ n is m o s de m etabolización y excreción, que
nir perfiles ge n é tic o s que m odifiquen y abarcan d istin ta s va ria n te s g e n é tica s de los
d e sp la ce n el equilibrio D O S IS - R E S P U E S T A , cito c ro m o s (CYP1A2. CYP2C9. C Y P 2 C 1 9 y
y predispongan a un m ayor riesgo de d esarro­ CYP2D6]. o en c a s o s de m e ta bo liza do re s
llar un fenotipo farm aco rre siste nte , e s p e ­ u ltra -rá p id o s que fu e ron a s o c ia d o s con
cialm ente en lo s c a s o s con m a rc a d o re s C YP2D 6.
p ositivo s tanto para lo s g e n e s re la cio n ad o s
a u n a alta tasa de m etabolización c o m o a Farmacogenética y modulación de la epileptogénesis.
a q u e llo s re la cio n a d o s con m ayo r capacidad ¿Debe ser la P*gp un nuevo target terapéutico en epi­
de excreción. Si bien a ú n lo s re su lta d o s lepsias refractarias?
so b re el im pacto clínico que e sto s p o lim o r­ Re cie n te m e nte un g ru p o de in ve stiga d o­
f is m o s p ueden tener en el tratam iento de la re s a rg e n tin o s ha identificado va ria n te s

FIGURA 12

Sistema LAOME

155
EDITORIAL SCIENS
LM fieher • HC 8ri6 / / Tratado de Pskoiatnacolo^a y Neurociencta. Votn«fl III. Trastornos del estado de Mino: bipolarídad. Trastornos psiqMtricos y co^nMIvos e i U epilepsia

a lé lica s en el intrón 2 del ge n codificante variación en el gradiente de voltaje s o n los

del receptor de recaptura de la serotonina de potasio [K"^). so d io (Na"^!. calcio (Ca^+l y
1SLC6A4I, que podrían s e r un factor de cloro [C ri.
rie sg o genético para el d e sa rro llo de far- L o s c a n a le s de p otasio so n re gu la d o re s
m a c o rre siste n c ia en e p ile p sia s s e c u n d a ­ de la excitabilidad c e lu la r y ju e g a n un papel
ria s a e pilepsia m e s ia l te m p o ra l con e sc le ­ im portante en la función y fa rm a co lo g ía de
r o s is del h ip o c a m p o (E M T E H ). Estas lo s s is t e m a s n e rv io so y c a rd io v a scu la r c o n ­
va ria n te s s e re la cio n arían a u na m ayo r efi­ d u ciend o p re do m in a n te m en te el potasio en
cacia en el s e c u e stro de se roton in a del una so la dirección. S e han identificado
e sp a c io intersináptico, g e n e ra n d o un a p é r­ h asta el m o m e n to m á s de 70 g e n e s codifi­
dida de la p rote cción a n tico n vu lsiva n te ca d o re s de c a n a le s de potasio iSan gu inetti
n a tu ra l p rod ucid a por la se rotin in a and Sp e c to r 19971. E n tanto, lo s c a n a le s de
iKauffm an M A e t a L , 2008], Llam ativam ente, Na"^. casi exclu sivam e nte se le ctivos para el
el porcentaje de p acientes con fenotipo p a so de sodio, tienen e s c a sa p erm eabilidad
refractario o b se rva d o en E M T E H a scie n d e para otros a n io n e s o cationes. L o s tipos 1.
al 7 0 % . y esta a ltísim a incidencia no puede 2 y 3 se e xp re sa n fu n d a m e n ta lm e n te en el
se r e xp lica d a e x c lu siv a m e n te p or lo s siste m a n e rv io so ce n tral IS N C ) y el m u í en
m e c a n is m o s de fa rm a co rre siste n c ia a n te s el m ú sc u lo esquelético. E s t o s c a n a le s son
d e sc rip to s y debe s u m a r factores p re d isp o ­ re s p o n s a b le s de la rápida co nducción del
n e n te s al d e sa rro llo de la epilepsia. P o r tal im p u lso nervioso. Si bien existe un gen
motivo, el h a lla zg o de K a u fm a n y col. 12008] único en el c ro m o so m a 19 que codifica la
e s un aporte clave en el entendim iento de su b u n id a d beta e xp re sa d a en el S N C . c o ra ­
e sto s m e c a n is m o s que se g u ra m e n te no zón y el m ú s c u lo esquelético, la su b u n id a d
so n excluyentes entre sí. alfa parece s e r la que configura gran parte
de la estructura funcional del canal de sodio.
Importancia de los canales iónicos E s im portante co n sid e ra r que hay una
L o s c a n a le s ión ico s s o n co m p le jos p ro ­ interrelación fu n cio n a l entre lo s d istintos
teicos h e terogéneos, re s p o n s a b le s de la ca n a le s. De hecho, la d e sp o la riz a c ió n
m ed iación de cie rtas se ñ a le s de activación [m ediada p or el influjo de Na"^! e s la se ñ a l
de la s m e m b r a n a s ce lu la re s excitables. de activación de lo s c a n a le s de C a ^ + p e r­
E s a s prote ínas com plejas, s e in se rta n en la m itiendo el p a so exclusivo de io n e s de c a l­
bicapa lipídica de la m e m b ra n a celular, cio. el cu a l activa v a rio s p ro c e so s intracelu-
co n tro la n d o el p a so selectivo de iones. la re s c o m o la con tracción m u s c u la r o la
P re se n ta n c o n fig u ra c io n e s variables, y en s e c re c ió n de n e u ro t ra n s m is o r e s . E stos
el c a so del ca n a l de so d io se divide en c a n a le s tam bién tienen una fu nción rele­
s u b u n id a d e s alfa y beta. La su b u n id a d alfa vante en la tra n sm isió n del im p u lso n e rvio­
e stá c o m p u e sta por cuatro d o m in io s que a so. D uran te el potencial de m e m b ra n a de
s u vez e stán c o m p u e sto s p o r s e is s e g m e n ­ re p o so se m antien e n ce rrad o s, pero con
tos. L o s d o m in io s s e un e n para co n figu ra r p otenciales m á s p ositivos tienden a a b rirse
el poro central. S e reconoce que el s e g ­ y s e inactivan con d e sp o la riza c io n e s p ro ­
m ento cuatro e s el s e n s o r de voltaje y que lo n g a d a s o p or a c u m u lo in trace lu la r de
en la su b u n id a d alfa se encu e ntra el recep­ calcio. La clasificación de lo s c a n a le s de
tor de acetilcolina. L o s c a n a le s iónico s m á s calcio incluye lo s de tipo L. N. P/Q. P y T.
co nocid os, que s e activan m ediante una que tienen fu ncion e s, propiedades, locali­

156
 A L a z a rm ki. L Czornn / / fiesisteflcia múltiple a fármacos en epilepsias retractarías. Aspectos tarmacocinéticos, tarmacodinámicos y farmacosenéticos

z a c io n e s y a g e n t e s b lo q u e a d o r e s e s p e c íf i­ m u t a c io n e s d e n t ro d e la s lla m a d a s e p ile p ­
co s. Los c a n a le s de c lo r o re g u la n lo s s i a s id io p á tic a s q u e m u e s t r a n u n p a tró n
p o t e n c ia le s d e m e m b r a n a y s ir v e n d e s e ñ a ­ h e re d a b le [Tab la 1].
le s c e lu la r e s . A l c o n f o r m a r u n p o ro a c u o s o S i n d u d a , q u e p o r d e fin ic ió n d e e p ile p sia ,
d e d if u s ió n p e r m it e n e l p a s o p a s iv o d e c lo ro to d a s e s t a s a lt e r a c io n e s en lo s c a n a le s
p o r la b ic a p a lip íd ica. L o s c a n a le s s e a c t i­ ió n ic o s, j u e g a n un ro l (e sp e c ífic o ] en la
v a n t a m b ié n p o r la s c o n c e n t r a c io n e s de g é n e s is d e c a d a u n o de lo s s ín d r o m e s e p i­
m a g n e s io , c a lc io y p o r e l v o lu m e n c e lu la r lé p tic o s a s o c ia d o s . D e t o d a s m a n e r a s , q u i­
lA c k e r m a n a n d C la p h a m , 1997). z á s d e b a m o s c o n s id e r a r q u e m e c a n i s m o s
Las a lt e r a c io n e s f u n c io n a le s en e sto s m e n o s e s p e c ífic o s , p o d ría n j u g a r ta m b ié n
c a n a le s y s u a s o c ia c ió n c o n la p r e d is p o s i­ u n ro l c la v e en e s ta s u s c e p t ib ilid a d .
c ió n o c a u s a d ire c ta d e l d e s a r r o llo d e d i s ­ E n e s te ú lt im o a s p e c t o , u n m u y i m p o r ­
tin t o s s ín d r o m e s e p ilé p t ic o s v a n c o b r a n d o ta n te a p o rte , q u e p o d ría t e n e r u n ro l r e g u -
c a d a v e z m á s re le v a n c ia , y h a n p e rm itid o la to rio d e la s f u n c io n e s d e lo s c a n a le s ió n i­
id e n tific a r d ife re n te s v a r ia n t e s g e n é t ic a s o c o s y/o en la p r e - d e s p o la r iz a c ió n de la

TABLA 1
Listado de miitaciones y síndromes epilépticos asociados
Canalopatías monoqénícas Síndrome epiléptico Año de descricpión
CHRNAi ADN FLE 1995
KCNQ2 BFNS 1998
KCNQ3 BFNS 1998
S C N IB GEFSt) 1998
SCN1A GEFSt)/(SMEI| 2 0 0 0 /(0 1 )
CHRNB2 ADN FLE 2000
GABRG2 CAE/FS/GEFSt) 2001
SCN2A GEFSt)?/BFNIS 2001/02
GABRAl ADJME 2002
CLCN2 IGE 2003
Otras patologías monogénicas Síndrome epiléptico Año de descricpión
LGM ADPEAF 2002
EFHCl JM E 200ú

Canalopatías comptejas Síndrome epiléptico Año de descricpión

CACN AIH CAE. IGE 2003/0¿
GABRD IGE. GEFSJ) 200ú

G eneS: CHRNA¿: acetylcholirte receptor subunit, a¿; KCNQ2/KCNQ3: potassium channel subunits; SCN1B:
sodium channel b1 suburtit; SCN1A: sodium chartnel al subunit; CHRN62: acetylcholirte p2 receptor subunit;
GABRG2: GABBAA receptor y2 subunit; SCN2A: sodium channela2 subunit; G A B R A l: GABBAA receptor a l subu­
nit; CLCN2: chloride cannel gene 2; LG11: leucine-rich, glioma inactivated 1 gene. EFHCl: EFhand motif gene;
CACNA1H; T-type calcium channel; GABRD: GABBAA receptor 6 subunit.
Sídromes: ADNFLE: autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy; BFNS: benign familial neonatal sei2 u-
res; GEFSt): generalized epilepsy with febrile sei2 ures plus; SMEI: severe myoclonic epilepsy of infancy; CAE:
childhood absence epilepsy; FS: febrile sei2 ures; BFNIS: benign familial neonatal-infantile seizures; ADJME:
autosomal dominant juvenile myoclonic epilepsy; IGE: idiopathic generalized epilepsy; ADPEAF: autosomal domi­
nant partial epilepsy with auditory features; JME: juvenile myoclonic epilepsy.
[Mulley et al.. 2005).

157
EDITORIAL SC iL V S
LM Seher • MC 8ri6 / / Tritado de hkotatnacolOQía r Neuroctencia. Volsmen III. Trastornos del esudo de m m : blpolartdad. Trastornos psiqMtricos r co^niilvos e i ia epilepsia

m e m b ra n a neuronal, ha sid o un estudio R W et al.. 2008; P o tsc h k a H. 2010].

recientem ente publicado p o r B a u e r y col. A partir de lo descripto. p o d ría m o s decir
q u ie n e s d e m u e stra n la capacidad del g lu - que e sto s m e c a n ism o s:
tam ato de in d u cir la sob re e xp re sió n de P- • pueden e sta r p re se n te s d e sd e el inicio
gp. a ú n cu a n d o e s a d m in istra d o en d o s is de la enferm edad.
su b c o n vu lsiv a n te s. Este hecho, fue a s u vez • p ueden s e r c o n se c u e n c ia del propio
dependiente de la activación de la enzim a d e sa rro llo de la s c r is is no controladas.
inflam atoria c ic lo -o x ig e n a sa 2 1C0X2], y • p ueden en fo rm a progre siva g e n e ra r un
espe cíficam e nte revertido p or inh ib ido re s a g ra v a m ie n to d e l c u a d ro c lín ico de la
de dicha enzim a. Este hallazgo, p re su p o n e enferm edad, llevando al e sta tu s e pilépticus
la e xiste n cia de p ro c e s o s in fla m a to rio s y/o la m uerte.
silentes, que p ro gre siva m e nte induzcan la • p ued en s e r a ctiva d o s p or p ro c e so s
activación de C 0 X 2 y con ello, la inducción inespecíficos. que en fo rm a crónica, silente
a la exp re sió n de la P-gp . con un claro y p rogre siva d e se m b o q u e n en un cuad ro
im pacto so b re el fenotipo fa rm a c o rre sis- facilitador del d e sa rro llo del cu a d ro co n vu l­
tente. Sin e m bargo, si re c o rd a m o s la s pro­ sivo refractario.
p ie d a d e s d e s p o la r iz a n t e s que s o b re la • e sto s hechos, podrían explicar el aún
m e m b ra n a c e lu la r ejerce la actividad de la incom p re n did o gru p o de e p ile p sia s cripto-
P -gp . e sto s re su lta d o s en conjunto, s u g ie ­ genéticas.
ren fuertem ente que la e xp resión n e u ro n a l • pueden a s o c ia r e s tre c h a m e n te la
de P-gp . al g e n e ra r dicha p re d e sp o la riza - refractariedad y la e pileptogénesis.
ción de la s m e m b r a n a s neuronales. no
s o la m e n te se ria re sp o n sa b le de la fa rm a - Conclusiones
c o rre siste n cia . s in o tam bié n te n d ría un L o s tra n sp o rta d o re s A B C . tales co m o P -
fuerte im pacto en la caída del u m b ra l c o n ­ gp. M R P s . B C R P y a dicio n alm e n te la prote­
vulsivo. y de esta form a, la so b re e xp re sió n ína citosólica M V P. e stá n re la cio n a d a s al
de la P -g p en la s n e u ro n a s hipocam p ales. fe n ó m e n o de re siste n cia m últiple a fá rm a ­
se convierte en un factor de rie sg o de n u e ­ c o s en e p ile p sia s refractarias, conocid o
v a s crisis, ju g a n d o un rol directo en la epi- c o m o fenotipo M D R . E s t a s prote ín as son
le p to gé n e sis. Q u izás, d e b a m o s p o stu la r in d u c ib le s por d ife re n te s m e c a n is m o s
q ue a m b a s p rop ie dade s [farm a co rre siste n - incluyendo la s p rop ia s c r is is convulsivas,
cia y epileptogenicidad) s o n sim u ltá n e a ­ p u ed e n m o d ific a r la b io d isp o n ib ilid ad y
m ente ejercidas p o r la P-gp . a c c e so de lo s F A E s al S N C . c o m o a s í ta m ­
So b re la b a se de lo expuesto, vale la pena bién s u farm acocinética sistém ica.
su g e r ir que P -g p ha podido explicar y u n ir E l co n ocim ien to de s u s p rop ie d a d e s y
d o s p a ra d ig m a s clín ico s que establecen ca ra cte rística s m ole culares, puede b rin dar
que: "a m a y o r n ú m e ro de c risis q ue s e n u e va s h e rra m ie n ta s te rap é u tica s para la s
repiten sin controt, m a y o r s e r á et rie sg o de e p ile p sia s re fra cta ria s y evitar p ro c e d i­
d e sa rro lla r una epilepsia re fra cta ria ”y "las m ie n tos q u irú rg ic o s invasivos. B a sá n d o s e
c risis c o n v u lsiv a s in d u ce n o favorecen n u e ­ en to d o s e sto s antecedentes, s e ha pro­
va s crisis". E s t o s co n ce ptos dieron lu g a r a puesto que la acción fa rm a co ló g ic a so b re
un a nueva hip ó te sis que su g ie re que el tra­ la exp re sió n y/o función de la P -g p podría
tam iento anti P -gp . se ría la nueva e stra te ­ se r un nuevo objetivo terapéutico en epilepsia.
gia terapéutica contra la e pilep sia (Robey

158
 A lazarovski. L Czorirn / / Reststeficia múltiple a (ármacos en epilepsias r e tra c ta s . Aspectos tarmacocinéticos. tarmacodinániícos y tarmacogenélicos

Bibliografía
- Abolhoa A. W ilson AE. R o s s H. Danenbeng P. Burt M, Scotto K. (19991. Rapid activation of M DR1
gene expression ¡n hum an metastatic sarconna following ¡n vivo exposure to doxorubicin. Clin Cáncer
Res. 5:3352-3356.
- Ackerman M. Clapham D. (19971. Ion channels basic Science and clinical disease. N EJM 336:1575-86.
- Aronica E. Gorter JA. Jansen GH, van Veelen CW. van Rijen PC. Leenstra S. Rannkenna M. Scheffer
GL. Schep er RJ. Troosl D. (2003). Expression and cellular distribution of multidrug transporten pro-
teins in two nnajor ca u se s of medically intractable epilepsy: focal cortical dysplasia and glioneuronal
tum ors. Neuroscience. 118:417-29.
- Aronica E. Gorter JA. Ram kem a M. Redeker S. Ozbas-Gerceker F, van Vliet EA, Scfieffer GL.
Scheper RJ. van der Valk P. Baayen JC. Troost D (2004). Expression and cellular distribution of m ul­
tidrug resistance-related proteins in the hippocam pus of patients with m esial temporal lobe epilepsy.
Epilepsia. 45:441-51.
- Auzm endi J. Orozco-Suárez S; González-Trujano E; Rocha-Arrieta L; Lazarowski A (2008). P -gp
contribuye a la despolarización de la m em brana plasmática de células del hipo-cam po de ratas con
epilepsia refractaria a fenitoina (DFHl. V® Cong. Latinoam ericano de Epilepsia (ILAE), Montevideo
(ROL)) 5-8 de Noviem bre 2008.
- Bauer B. Hartz AM . Pekcec A, Toellner K. Miller DS. Potschka H 120081 Seizure-induced up-regu-
lation of P-glycoprotein al the blood-brain barrier through glutamate and cyclooxygenase-2 signa-
ling. M ol Pharm acol;73(5):U44-53.
- Beaulieu E. Dem eule M. Ghitescu L. Beliveau R (1997). P-glycoprotein is strongly expressed in the
lum inal m em branes of the endothelium oí blood ve sse ls in the brain. Biochem J. 326:539-44.
- Collaborative Group for the Study of Epilepsy (19921. P rogn osis of epilepsy in newly referred
patients: a multicenter prospective study of the effects of m onotherapy on the long-term onset of epi­
lepsy. Epilepsia 93:45-51.
- C om bates NJ. Rzepka RW. Pan Chen Y-N. Cohén D. (19941 N F - IL 6 , a m e m b e rof the C /EBP family
of transcription factors, binds and trans-activates the hum an M D R l gene promoter. J Biol Chem
269:29715-29719.1-Com m ission on Classification and Terminology of the International League
A gainst Epilepsy 1981.
- Comerford K. Wallace T, Karhausen J. Lou is N. Montalto M, Cogían S. (2002) Hypoxia-inducible
factor-l-dependent regulation of the m ultidrug resistance IM D R II gene. C áncer Res; 62:3387-3394.
- Cordon-Cardo C. O ’Brien JP. Boccia J. C a sa ls D. Bertino JR, Melam ed M R (1990) Expression of
the m ultidrug resistancegene product (P-glycoprotein) in hum an norm al and tum or tissues. J
Histochem Cytochem 138:1277-1287.
- Cornw ell M M . Sm ith D E (1993) A signal transduction pathway for activation of the m d rl prom o­
ter involves the proto-oncogene c-raf kinase. J Biol Chem ; 268:15347-15350.
- Czornyj L. Lubieniecki F. Cam arero S. et aL (2004). U n u sual transm antle focal-cortical dysplasia
(TDl and Refractory Epilepsy (RE) with brain expression of Breast Cáncer Resistant Protein (BCRP).
Rev Mex de Neurociencias 5. (P73):229.
- Czornyj L. Lubienieky F. Pomata H. Lazarowski A. (2005) Breast cáncer resistant protein (BCRP) in corti­
cal dysplasia with refractory epilepsy and failure to produce pharmacological coma. Epilepsia 46 s i . 38:p326.
- Di Giano C. Slevever G; Lazarowski A; Pomata H; Taratuto AL. Leiguarda R Rabinowicz A (19971
Expression of P-glycoprotein and related proteins in brain of patients with refractory temporal lobe
epilepsy. Epilepsia; 38 s7:41.2.58
- D'Giano C. Vázquez S. Sevlever G. Lazarowski A. (2005) Calcium antagonist effect on 99m T c-SE S-
TA M IBI liver clearance in drug-resistance epilepsy. Epilepsia. 46 (Suppl. 8):223. #2388.
- Dom brow ski SM . Desai SY, Marroni M, Cucullo L. Goodrich K, B ingam an W. Mayberg MR. Bengez
L. Janigro D (2001) Overexpression of múltiple drug resistance genes in endothelial cells from

159
K P n O R IA L SCIKNS
LM Seher • MC Brío II Tratado de ^Icolaimacotogia i Neurociencia. Votumen III. Trtstocnos del ettado de áHmo: blpoUridad. Trastornos psiqaistricos i cogniilvos ea (a epilepsia

patienlsw ith refractory epilepsy. Epilepsia 42:1501-6.

- Eisenblatter T. Huwel S. Galla H. (2003) Characterisation oí the brain m ultidrug resistance pro-
tein (BM D P/ABC G 2/BC RP) expressed at the blood-brain barrier. Brain Res. 971:221-31.
- Ejendal KF. Hrycyna C A (2002) Multidrug resistance and cáncer; the role of the hum an A B C trans­
p o n e r ABCG 2. C u rr Protein Pept Sci. 3:503-11.
- Friesen C. Fulda S. Debatin KM. (1997). Deficient activation of the CD95 (APO-1/Fasl system in
drug-resistant cells. Leukem ia 11:1833-1841.
- Girardi E. González NN. Lazarowski A. (2005) Refractory phenotype reversión by ninnodipine admi-
nistration in a model of epilepsy resistant to phenytoin (PHT) treatment. Epilepsia 46 (Suppl 6 ) 212:606.
- Gottesman M. Pastan I. (19931 Biochem istry of m ultidrug resistance mediated by the m ultidrug
transporten Ann Rev Biochem ; 62: 385-427.
- Hirose Kuroda Y (1998). P53 may mediate the t^lDR-1 expression vía the WT1 gene in hum an
vincristine-resistant leukemia/lymphoma cell Unes. Cáncer Lett 129:165-171.
- Hocht C. Lazarowski A. González N N . Auzm endi J, Opezzo JA, Bram uglia GF. Taira CA, Girardi E.
(2007) Nimodipine restores the altered hippocam pal phenytoin pharm acokinetics in a refractory epi-
leptic model. Neurosci Lett. 413:168-72.
- Hocht C. Lazarowski A, González NN, Mayer MA, Opezzo JA, Taira CA. Girardi E. (2009) Differential
hippocam pal pharm acokinetics of phenobarbital and carbamazepine in repetitive seizures induced by
3-mercaptopropionic acid. N eurosci Lett.; 453(1):54-7.
- Hoffmeyer S. B u rk 0. von Richter O, Arnold HP. Brockm oller J. Johne A. Cascorbi I. Gerloff T.
Roots I. Eichelbaum M, Brinkm ann U. (2000); Functional polym orphism s of the hum an m ultidrug
resistance gene:multiple sequence variations and correlation of one alíele with P-glycoprotein
expression and activity in vivo. Proc Nati Acad Sci; 97:3473. - lannetti P, Spalice A, Parisi P. (2005)
Calcium -channel blocker verapamil administration in prolonged and refractory status epilepticus.
Epilepsia 46:967-9.
- Kauffm an MA, Consalvo D, González Morón D, Aguirre F. D 'A le s s io L. Kochen S. (2008) Genotipi-
ficación del gen del recaptador de la serotonina y respuesta al tratamiento en la epilepsia Mesial Temporal
con Esclerosis del Hipocampo ¿Pronóstico molecular? Revista Neurológica Argentina; 33: 22-27.
- Kerb R, Aynacioglu AS. Brockmoller J, SchlagenhauferR. BauerS, SzekeresT, Hamwi A, Fritzer-Szekeres
M. Baumgartner C. Ongen HZ. Güzelbey P, Roots I. Brinkmann U (2001) The predictive valué of MDR-1.
CYP2C9 and CYP2C19 Polymorphisms for phenytoin plasma levels Pharmacogenomics J.;1:204-210.
- Kwan P and Brodie M. (2000). Early identification of refractory epilepsy. N EJM . 342:314-319.
- Kwan P. Still G. Butler E. Gant T. Meldrum B, Brodie M. (2002) Regional expression of multidrug resis­
tance gene in genetically epilepsy-prone rat brain after single audiogenic sizure. Epilepsy 43:1318-1323.
- Labialle S. Gayet L. Marthinet E, Rigal D. Baggetto L. (2002) Transcriptional regulators of the
hum an m ultidrug resistance 1 gene: recent views. Biochem Pharmacol. 64(5-6):943-8.
- La gu e n s RP, Lazarowski AJ. Cuniberti LA. Vera Janavel GL, Cabeza Meckert PM. Yannarelli GG.
del Valle HF, Lascano EC. Negroni JA, Crottogini AJ. (2007) Expression of the M D R -1 gene-encoded
P-glycoprotein in cardiomyocytes of conscious sheep undergoing acute myocardial ischem ia followed
by reperfusion. J Histochem Cytochem.; 55:191-7.
- (_acourciére Y. Cóté C, Lefebvne J. Dumont M. Noninvasive detection of silent coronar/ artery disease in
patients with essential hypertension. alone or associated with type 2 diabetes mellitus, using dipyridamole
stress 99mtechnetium-sestamibi myocardial perfusión imaging. Can J Cardiol. 2006; 22 Suppl A:16A-21A.
- Lazarowski A. Riveros D, Sevlever G. M a sssa ro M, Rabinowicz A. (1997) High expression of m ulti­
drug resistance gene (M DR-1) and persisten! low levels of phenytoin (PHT) on a patient with refrac­
tory epilepsy due to tuberous scle ro sis (TS). J Neurol Sci 150. S 2 8 » #1-17-22.
- Lazarowski A. Sevlever G, Taratuto A. M a ssa ro M. Rabinowicz A. (1999) Tuberous Sclerosis a s so ­
ciated with M D R -1 expression and drug-resistant epilepsy. Ped Neurol 21:731-4.
- Lazarowski A. Girardi.E, R a m o s A. García-Rivello H. B ru sco A. (20021 N euronal M D R -1 gene enco-

160
 A lazarowski. L Czornn / / Resistencia múUipte a fármacos en epilepsias re h a c ía s . Aspectos tarmacocinéticos, farmacodinámícos y tarmacogenéticos

ded P-Glycoprotein (P-170) Expression ¡n 3-Mercaptopropionic Acid-induced Seizures ¡n Rats.

Epilepsia; (Suppl.7l. 43:11-12.
- Lazarowski A. M a ssaro M, Schteinschnaider A. Intruvini S. Sevlever G. Rabinowicz A. (2004al
Neuronal M D R -1 gene expression and persistent low levels of anticonvulsants in a child with refrac-
tofv epilepsy. Ther D rug Monit. 26:44-6.
- Lazarowski A. Lubieniecki F. Cannarero S. Ponnata H, Bartuluchi M. Sevlever G. Taratuto AL. (2004bl
MuUidrug resistance proteins in tuberous sclerosis and refractory epilepsy. Pediatr Neurol. 30:102-6.
- Lazarowski A. Rannos A. Garcia-Rivello H, Brusco A. Girardi E. (2004cl Neuronal and glial expression of
the nnultidrug resistance gene product in an experinnental epilepsy modeL Cell Mol Neurobiol. 24:77-85.
- Lazarowski A, Garcia Rivello H. Vera Janavel G. et al. (2005) Cardiomyocytes of chronically ische-
m ic pig hearts express the M D R -1 gene-encoded P-glycoprotein. J Histochem Cytochem. 53:845-50.
- Lazarowski AJ, Lubieniecki FJ. Cannarero SA. Pomata HH, Bartuluchi MA. Sevlever G, Taratuto AL.
(2006a) New proteins configure a brain drug resistance nnap in tuberous sclerosis. Pediatr Neurol. 34:20-4.
- Lazarowski A. Dupont J. Fernández J. Garay 6 . Florín A, Solim ano J, Riveros D, Cacchione R.
(2006b). 99m Technetium -SESTA M IBI uptake in m alignant lym phom as. Correlation with chem othe-
rapy response. Lymphat R e s Biol. 4:23-8.
- Lazarowski A. Trida V. Hocht C. González N, Opezzo J. Bram uglia G. Taira C, Girardi E. (2006cl
Alterations in Central Pharm acokinetics of Phenytoin in an Experimental Model of Epilepsy.
Epilepsia. 47(541:306-307.
- Lazarowski A. Callana L. Merelli A. Rubio M, Rannos A. Brusco A. (2007al Neuronal mdr-1 gene expres­
sion after experinnental focal hypoxia: A newobstacle for neuroprotection?.J Neurol Sci.; 258:84-92.
- Lazarowski A. Czornyj L. Lubienieki F. Girardi E.Vazquez S. D'Giano C. (2007b) AB C -transp orte rs
during epilepsy and nnechanisnns underlying m ultidrug resistance in refractory epilepsy. Epilepsia 48
(SuppL 5):140-149.
- Ling V. (1989) D oes P-Glycoprotein predict response tochem otherapy? J Nati Cáncer Inst 81:84-8518.
- Losche r W. C ram er S. Ebert U. (1998) Selection of phenytoin responders and nonresponders in
male and female annygdala-kindled Sprague-Daw ley rats. Epilepsia; 39:1138-47.
- Losche r W. Potschka H. (2005) Blood-brain barrier active efflux transporters: ATP-binding ca s­
sette gene family. NeuroRx. 2:86-98.
- Losche r W. Klotz U. Zim prich F, Schnnidt D. (2009) The clinical im pacl of pharm acogenetics on
the treatment of epilepsy. Epilepsia. 50:1-23.
- Marroni M, Agraw al ML, Kight K. Hallene KL. H ossain M, Cucullo L, Signorelli K, N am ura S.
Bingannan W. Janigro D. 12003) Relationship belween expression of múltiple drug resistance proteins
and p53 tum or su pp re sso r gene proteins in hum an brain astrocytes. Neuroscience. 121:605-17.
- Mulley JC, Scheffer lE, Harkin LA. Berkovic SF. Dibbens LM. [2005] Susceptibility genes for com -
plex epilepsy. H um an M olecular Genetics;14.2: R243-R249.
- Pastan I, Gottesman M. (1987) Multiple-drug resistance in hum an cáncer N EJM;316: 1388-93.
- Rabinowicz AL; Salvat JM ; Leiguarda RC; Dem onty F; Salvat F; Cervio A; M a n e s F; Lazarowski A
(1997) U se of antiepileptic d ru gs in nontraumatic neurosurgical procedures. Is there any best route
and time of adm inistration? Clin Neuropharm acol. 20:438-41.
- R a m o s AJ, Lazarowski A, Villar MJ. B ru sco A. (2004) Transient expression of MDR-1/P-glycopro-
tein in a m odel of partial cortical devascularization. Cell M ol Neurobiol. 24:101-7.
- Rao W . Dahlheim er JL, Bardgett ME, Snyder AZ. Finch RA. Sartorelli AC. Piw nica-W orm s D.
(1999) Choroid plexus epithelial expression of M D R 1 P glycoprotein and m ultidrug resistance-asso-
ciated protein contribute to the blood-cerebrospinal-fluid drug-perm eability barrien Proc Nati Acad
Sci USA. 96:3900-5.
- Rem y S. Urban B, Elger C, Beck H. 12003) Anticonvulsant pharmacology of voltage-gated Na+ chan-
nels in hippocampal neurons of control and chronically epileptic rats. Eur J Neurosci; 17:2648-58.
- Rem y S and Beck H. (2006) M olecular and cellular m e ch an ism s of pharm acoresislance in epi-

161
EDITORIAL SCIENS
LM 2i«her • MC Brío / / Tratado de fsic0<armac0(09ía y Neurwiencia. VoCumen III. Trasiotim del ettado de M im : blpolaridad. Trastornos psiquiátricos y co^nttlvos eo la e p i^ ia

lepsy. Brain 129. 18-35.

- Rizzi M. Caccia S. Guiso G. Richichi C, Gorter JA, Aronica E. Aliprandi M. Bagnati R, Fanelli R.
D'Incalci M. Sam anin R. Vezzani A (2002) ü m b ic seizures induce P-glycoprotein ¡n rodent brain: func-
tional implications for pharnnacoresistance. J N eurosc 22:5833-5839.
- Robey RW. Lazarowski A. Bates S E (2008). P-glycoprolein-a clinical target in drug refractory epi-
lepsy? M ol Pharm acol. 73(5):1343-6.
- Roe pe P D (2000) What is the precise role of hunnan MDR1 protein in chemotherapeutic drug resis-
tance? C u rr P harm Des. 6:241-60.
- Potschka H. (2010) Modulating P-glycoprotein regulation: Future perspectives for pharm acore-
sistant e pilepsies? Epilepsia in press. [Epub ahead oí print]
- Sanguinetti MC. Spector PS. (1997) Potassium channelopathies. Neuropharmacology, 36:755-762.
- Schinkel AH. Sm it JJ. van Tellingen 0. Beijnen JH. W agenaar E, van Deemter L, M ol CA. van der
Valk MA. Roban u s-M aan dag EC. te Riele H P (1994). Disruption of the m ouse m d rla P-glycoprotein
gene leads to deficiency in the blood brain barrier and to increased sensitivity to drugs. Cell 77:491 -502.
- Seegers U. Potschka H. Loscher W. (2002) Expression of the Multidrug Transporter P-glycoprotein in
brain capillary endothelial cells and brain parenchyma of annygdala-kindled rats. Epilepsia 43:675-684.
- Sisodiya S, Heffernan J. Squier M. (1999) Over-expression of P-glycoprotein in m alform ations of
cortical development. Neuroreport. 10:3437-41.
- Sisodiya S. U n W. Harding B. Squier M. Thom M. (2002) D rug resistance in epilepsy: expression
of drug resistance proteins in com m on ca u se s of refractory epilepsy. Brain;125: 22-31.
- Sisodiya SM , Martinian L. Scheffer GL, van der Valk P. C ro ss JH. Schep er RJ. Harding BN, Thom
M. (2003a) Major vault protein. a m arker of drug resistance. is upregulated in refractory epilepsy.
Epilepsia. 44:1388-96.
- Sisodiya S. Thom M. (2003b) W idespread upregulation of d rug-resistance proteins in fatal hum an
status epilepticus. Epilepsia. 44:261-4.
- Sisodiya SM . Martinian L. Scheffer GL. van der Valk P, Scheper RJ. Harding BN. Thom M. (2006)
Vascular colocalization of P-glycoprotein. m ultidrug-resistance associated protein 1. breast cáncer
resistance protein and major vault protein in hum an epileptogenic pathologies. Neuropathol Appl
Neurobiol. 32:51-63.
- étefaková J. Poledne R. Hubacek J. (2004) ATP-Binding Cassette (ABC) Transporters in Hum an
Metabolism and D iseases. Physiol. R e s 53: 235-243.
- Temkin NR. (2001) Antiepileptogenesis and seizure prevention triáis with antiepileptic drugs:
m eta-analysis of controlled triáis. Epilepsia 42:515-24.
- Tishler D. Weinberg K, Hinton D. Barbare N. Geralyn A, Corey R. (1995) M DR1 Gene expression in
brain of patient with medically intractable epilepsy. Epilepsia 36:1-6.
- van Asperen J, Mayer U. van Tellingen O, Beijnen JH. (1997) The functional role of P-glycoprotein
in the blood-brain barrier J Pharm Sci 86:881-884.
- van Vliet E. Aronica E. Redeker S. Gorter J. (2004) Expression and cellular distribution of major
vault protein: a putative m arker for pharm acoresistance in a rat m odel for temporal lobe epilepsy.
Epilepsia 45:1506-16.
- Vázquez S, D'G iano C, Carpintiero S, Coronel K. U garn es G. Lazarowski A. (2004) Increase 99mTc-
SE S T A M IB I (MIBIj liver clearance could identified epileptic pharm acoresistant patients. A preliminary
study. Epilepsia s7. 45:120.
- Volk H. Burkhandt K, Potschka H. Chen J. Becker A, Loscher W. (2004) NeunDnal expression of the drug
efflux transporter P-glycoprotein in the rat hippocampus after Ümbic seizures. Neurosci. 123:751-9.
- W adkins RM. Roepe PD. (1997) Biophysical aspect of P-glycoprotein-mediated multidrug resis­
tance. Int Rev Cytol 171:121-165.
- Zhang W. Mojsilovic-Petrovic J. Andrade MF. Zhang H. Ball M. Stanimirovic DB. (2003) The expression
and functional characterization of ABCG2 in brain endothelial cells and vessels. FASEB J.17:2085-7.

162
 7
Psicosis y epilepsia. Clínica y terapéutica

Luciana D'Alessio

Antecedentes históricos su d iscíp u lo Falret J. [1824-1902]. re co n o ­

L a s p rim e ra s d e sc rip c io n e s de la s p sic o ­ ció diferentes e sta do s; lo s tra sto rn o s m e n ­
s is e pilé p tica s su rg ie ro n en la p rim e ra ta le s periictales, a s o c ia d o s tem po ralm e nte
m itad del sig lo XIX con el inicio de la p s i­ con la s c r is is epilépticas; y lo s deiirium
quiatría clínica. P a ra esta época, la s e n fe r­ p rolon gad os. foUé epüeptique. e insa n ia
m e d a d e s m e n ta le s y la locura, e ran c o n s i­ epiléptica no re la cio n a d o s tem po ralm e nte
d e ra d a s d e sd e el p a ra d ig m a de la a lie n a ­ con la s crisis. L a s ide as iniciales de M o re l
ción m ental y recién co m e n za b a n a fo rm a r so b re epilepsia larvada su frie ro n un p roce ­
parte del ca m p o de e stud io de la m edicina. so de e xp an sió n p oste rio r to m a nd o o tra s
En este contexto se d e scrib e n la s p rim e ra s d e n o m in a c io n e s m á s a barcativas c o m o los
o b se rv a c io n e s de la clínica psiquiátrica en equivalentes epilépticos y la p erso n a lida d
la e pilep sia y a p a re cen la s p rim e ra s d e s ­ epiléptica descrip ta por S a m t en 1875-76
crip c io n e s de e sta d o s a lu cin a to rio s y d eli­ [ver lu e go p e rso n a lid a d y e p ile p sia llM o re l
ra n te s co m p a tib le s con lo que actu alm e n te B. 1860; Falret 1860, 1861; S a m t P. 1876;
c o n sid e ra m o s tra sto rn o s p sicó tico s en lo s Trim ble M. 1 9 9 2 a ; Duffy JA. 1998]. En 1875.
p acie ntes con e pilepsia [Duffy J A 1998], S o m m e r reconoce d o s su b tip o s p rin cip a le s
G rie sin g e r d e scrib ió e sta d o s de lo cura a de p s ic o s is epiléptica, la insa n ia e pisódica y
lo s lla m a d o s e s ta d o s e p ile p to id e s que la e stu p id e z postepiléptica iS o m m e r W.
podían o c u rrir en un paciente epiléptico y 1 8 8 1 ;S c h m it z B . 1992].
q ue debían s e r dife re n ciados de la s o tra s E n lo s a ñ o s 1876-1881. con el adveni­
fo rm a s de locura. S e g ú n G riesin ge r. la s m iento de lo s e stu d io s n e u ro fisio ló g ico s
fo rm a s de locura de la e pilepsia s e c a ra c ­ que p erm itieron lo ca liza r lo s diferentes
terizaban p o r s e r tra n sito ria s y de corta ce n tros corticales, se adm ite que la excita­
duración. Este a u to r se ñ a ló que e sto s c u a ­ ción de un centro s e n s o ria l puede producir
d ro s podían o b se rv a rse tam bié n en su jetos s e n s a c io n e s p atológica s y alu cinacion e s.
a lco h ó lic o s y en a lg u n o s su jetos p re d is­ Sin em bargo, esta teoría va a explicar s o la ­
p u e sto s (G rie sin ge r W. 18451. m ente la a lu cin a ción falsa [a lu c in o sis de la
En 1860. M o re lA ., definió la e pilep sia lar- c r is is epiléptica o aura), que a diferencia de
vada o epilepsia e n m a sc a rd a c o m o c u a d ro s la a lu cin a ció n de la s p sico sis, no provoca
con c o n v u lsio n e s infrecuentes y m a n ife sta ­ una integración del fe n ó m e n o p sicótico con
c io n e s p siq u iá trica s prom inentes. Luego. la p e rso n a lid a d del sujeto, (diferencia entre

165
EDITORIAL SCILNÍS
LM Seher • MC 6rió / / Tritado de Psieoiatmacoiogia r Neuroctencta. Vo(wnefl III. Trastwnos del estado de m m : bipolartdad. Trastornos p siq w tric o s r cogniilvos e i ü epilepsia

a lu cin a ción y a lu c in o sisi [C laude y Ey 1932, dad. la paracinética. y el e stu p o r p oste p i­

Pereyra C. 1973], léptico. D e sc rib e llam ativam ente una baja
En el 1900, W e rnike C. (18A8-1905). p ro ­ a p a ric ió n de e s ta d o s m a n ía c o s en lo s
fe so r de N e u ro lo gía y Psiq u iatría de la p acientes con e pilepsia y cu a n d o ello o c u ­
U n ive rsid ad de B re sla u , co nocid o por el rre e stá n a s o c ia d o s a s ín t o m a s hipe rq uin é-
estud io exhaustivo de la s afasias, d e s a rr o ­ ticos individuales. W e rn ike diferencia los
lló p o ste rio rm e nte u n tratado de p siq u ia ­ e sta d o s p sicó tico s e n d ó g e n o s de lo s lla m a ­
tría y s e dedicó con e sp e c ia l interés a lo s d o s e sta d o s se g u n d o s, que si bien pueden
h e c h o s p siquiátricos. D u ra n te esta etapa, o c u rrir en e pilép ticos ge n u in os. obedecen
d e scrib ió en fo rm a detallada la s p sic o s is a otra naturaleza fisiopatogénica. L o s e sta ­
en d ó ge n a s. d o s s e g u n d o s se refieren a e sta d o s de
W e rn ike co n sid e ra b a que dentro de la s d uplicación de la conciencia, que p o ste rio r­
p s ic o s is e n d ó ge n a s, un subtipo e sp e cia l m ente va n a s e r d e n o m in a d o s e sta d o s
q ue d e n o m in ó p sic o s is de a n gu stia , p re ­ d iso ciativo s de la conciencia (W ernike C.
se n ta b a una etiología que se relacionaba 1900; D S M IV 199¿i].
con la epilepsia y con el a lco h olism o. S e g ú n K r a e p e lin [1856-19261 c o n sid e ra d o el
este autor, la d u ra ción de esta p sic o s is e s padre de la p siquiatría actual, en s u octava
e sp e c ia lm e n te corta en lo s epilépticos, edición del Tratado de P siquiatría, sección
p udiendo d u ra r entre una se m a n a y un d e m e n c ia s e n d ó ge n a s, s e refiere a la re la­
m es. A d e m á s de la p sic o s is de angustia, ción entre la d em e n cia precoz y la epilepsia
d e scrib ió que la e pilepsia ju e ga un papel [Kraepelin E. 1919 a; S ta g n a ro JC. 1996).
fu n d a m e n ta l en el d e sa rro llo del estado P a ra este a u to r existe u n a relación entre
c re p u s c u la r (alteración del ca m p o de la am bas p ato lo gía s, en tanto que en la
conciencia), caracterizado p or un e sta d o de d em e n cia precoz existen c r is is epilépticas.
corta d u ración con d e so rie n ta ción a lo p sí- Krae p e lin e n cue n tra que a diferencia de la
quica. e n su e ñ o s, a lu c in a c io n e s fa n ta sio sa s epilepsia, en la d e m e n cia precoz la s c r is is
y co n d u c ta a lte ra d a (W e rn ike C. 1900; e p ilé p tic a s o c u rre n s o la m e n te d u ra n te
Pereyra JC. 1973). E s t o s e sta d o s su ele n p e río d o s a isla d o s , al c o m ie n z o de la
o c u rrir postepilépticam ente pero tam bién d em e n cia o bien lu e go de a ñ o s de e volu­
pueden o c u r r ir p re e p ilé p tica m e n te . en ción de la m is m a (epilepsia tardía]. P o r otro
re e m p la zo de un ataque y su e le n c u r sa r lado. K rae p e lin d e scrib e que el paciente
con a m n e s ia p arcial o total. L a s p sic o s is con epilepsia, puede d e sa rro lla r el estado
e p ilé p tic a m e n te c o n d ic io n a d a s p ued e n co n fu so del epiléptico, ca racte rizado por
c u r s a r tam bién con el s e n s o rio intacto. En h u m o r a n sio so , d eso rien ta ción y c o m p o r­
e sta s p sic o s is no c re p u scu la re s, el tinte tam iento de fuga. Este estado puede s u c e ­
afectivo e s prom inente y colérico, y puede d e r a un ataque y debe s e r diferenciado del
h a b e r p arafasias. p e rse v e ra n c ia s y m ovi­ co m p orta m ie n to catatónico (Kraep elin E.
m ie n to s m u s c u la r e s violentos. M u y intere­ 1919 bl.
sa nte e s el se ñ a la m ie n to acerca de que el M ie n tra s la ne u ro psiqu ia tría del sig lo XIX
e sta tu s epitepticus podía in d u cir p a sa je s a extendía la concepción de epilepsia a los
e sta d o s c re p u scu la re s. O tros tip os de p s i­ tra sto rn o s p siq u iá tric o s, se g e n e ra b a n
c o s is en la epilepsia d e sc rip ta s por este im p orta n te s co n tro ve rsia s en la co m u n id ad
a u to r s o n la p sic o s is con ide as de g r a n d e ­ n e u ro lógica acerca de la personalidad , la
za. la p sic o s is hiperquinética de la m otili- tendencia a la violencia, la s a lte rac io n e s

164
 L O'Alessio // Psicosis j epilepsia. CUiúca y terapéutica

cognitivas y la esquizofrenia que padecían mente de interés en la última década y

los epilépticos. A partir de 1929-1930, con constituyen las complicaciones psiquiátri­
el descubrimiento del EEG, la epilepsia es cas m ás severas que pueden suceder en
susceptible de una definición fisiológica los pacientes con ELT. Los trastornos psi­
(descargas m om entáneas en masa, de un cóticos crónicos suelen se r los m ás graves
grupo o su totalidad de neuronas cerebra­ e invalidantes, sin embargo, se piensa que
les. que se manifiestan clínicamente por aún las form as m ás graves de p sicosis cró­
convulsiones o s u s equivalentes! [Ey H. nica en los pacientes epilépticos se diferen­
1965; Duffy J. 19981. A partir de este cian de las esquizofrenias idiopáticas por
momento, la clínica neuropsiquiátrica de la presentar un mejor pronóstico [Simón F. y
época se va a escindir definitivamente de la coL 1991. Qin P. y coL 20051.
neurología y la epilepsia va a adquirir la Son pocos los estudios epidemiológicos
categoría de enfermedad con un sustrato poblacionales que han determinado la fre­
neurofisiológico demostrado, quedando por cuencia de psicosis en pacientes epilépti­
fuera de esta entidad las manifestaciones cos y los resultados son controvertidos.
psiquiátricas asociadas. Mientras algunos investigadores encuen­
tran una incidencia de psicosis mayor que
Situación actual en la población general en los pacientes
A pesar de las controversias generadas con epilepsia, otros investigadores no
en los últimos 80 años entre neurólogos y encuentran las diferencias mencionadas.
psiquiatras, las epilepsias parciales en P or otra parte, parecerían se r m ás fre­
general y en particular la ELT [epilepsia del cuentes las form as de p sicosis agudas
lóbulo temporal!, han sido asociadas a una reportadas en un 1 9 % de los pacientes con
mayor incidencia de trastornos cognitivos y epilepsia, que las form as crónicas que no
trastorn os psiquiátricos com órbidos en superan el 0.5% (Qin P. y col. 2005!.
comparación con los otros subtipos de epi­ La s controversias entre los diferentes
lepsia de acuerdo a los trabajos publicados estudios podrían estar vinculadas al tipo de
en los últim os años (Schmitz B. 1992; pacientes epilépticos estudiados. Los tra­
Trimble y Schm itz 1997; Engel y Taylor bajos realizados en poblaciones de pacien­
19971. Los trastornos psiquiátricos reporta­ tes epilépticos que pertenecen a centros de
dos con mayor frecuencia son los trastor­ atención médica general, reportaron una
nos afectivos, los trastornos de ansiedad, prevalencia de psicosis relativamente baja
los trastornos de la personalidad y diferen­ del 0.7% al 7 % (valores m ás cercanos a la
tes tipos de psicosis iTrimble y Schm itz prevalencia de psico sis descripta en la
1997; Engel y Taylor 1997; Cascella D. y col. población general!. Por otro lado, los estu­
2009). dios realizados en centros especializados
M u ch as veces, los trastornos cognitivos en neurología encontraron valores m ayores
y/o psiquiátricos asociados a la epilepsia que oscilan entre el 8 % al 27%. Sin em bar­
adquieren una importancia y gravedad tal. go. los estudios que reportaron los valores
que condicionan y restringen la calidad de m áxim os fueron aquellos realizados en
vida del paciente epiléptico m ás aún que pacientes epilépticos pertenecientes a cen­
las propias crisis (Engel y Taylor 19971. tros altamente especializados en epilepsia,
Dentro de los trastornos psiquiátricos, los donde concurren pacientes con epilepsia
trastornos psicóticos han sido especial­ refractaria. En estas investigaciones los

165
EDITORIAL SCIENS
LM Zielier • M€ 8 ri6 // Tritado de Psk0<arnac0(09ia y Neurociencta. Voünen in. TristotiMS del estado de Mino; blpolaridad. Trastornos psiqMtricos i co^niilvos ei (a epilepsia

autores reportaron una prevalencia del 2 1 % col. en 1976 y posteriormente Gureje 0. en

al 4 0 % de p sicosis entre los pacientes estu­ 1991 y Schm itz B. en 1992. Pond DA y col.
d iados (G ud m u nd sson G. y col. 1966; encontraron una m ayor prevalencia de
Trim bley Schm itz 1997; Tortay Keller 1999, trastornos psiquiátricos y psicosis, en los
Devinsky 0. y col. 2003, Qin P. y col. 2005; pacientes con ELT en comparación a las
D 'A le s s io L. y col. 20091. epilepsias generalizadas (Pond D y col.
De acuerdo a estos resultados, se piensa 1960). Rodin y col. en 1976 demostraron
que los centros especializados en epilepsia que dentro de las ELT. aquellos pacientes
refractaria reciben una mayor proporción con m ás de un tipo de crisis tenían mayor
de pacientes graves que requieren trata­ riesgo a desarrollar trastornos psiquiátri­
miento con nuevas d rogas y/o cirugía. cos y psicosis (Rodin y col. 19761. Trabajos
Actualmente, se considera que no todos los posteriores de Trimble y col. encontraron
pacientes epilépticos tienen el m ism o ries­ un 7 6 % de ELT en un total de 287 pacientes
go de desarrollar psicosis y que el riesgo estudiados con psicosis y epilepsia (Trimble
individual estaría en relación con la grave­ y Schm itz 1997). Para la m ism a época, en
dad y la refractariedad de la epilepsia, y con un estudio realizado sobre un total de 1.285
aspectos particulares del síndrome epilépti­ pacientes epilépticos, se encontró que un
co y el tipo de crisis (Devinsky 0. y col. 2003). 24.3% de los pacientes con ELT. presenta­
El desarrollo de psicosis se ha reportado ban algún tipo de anormalidad psiquiátrica
en los distintos síndrom es epilépticos pero excluyendo la debilidad mental. La frecuen­
la frecuencia de esta asociación es signifi­ cia de estados psicóticos fue del 14.1%
cativamente mayor para las ELT (Schmitz entre los pacientes con ELT y del 3 % entre
B. 1992; Trimble y Schm itz 1997; Devinsky los pacientes con epilepsia generalizada
O. y col. 2003). A diferencia de la ELT. las idiopática (EGl (Onuma T. 1997). A pesar de
epilepsias generalizadas no se asocian a un estos resultados, existen controversias de
aumento de la frecuencia de psicosis y se que la ELT se asocie con psicosis, dado que
ha reportado una prevalencia baja del 1 % al hay autores que no han encontrado diferen­
2%. Mientras tanto, en las epilepsias par­ cias en la frecuencia de psicosis entre los
ciales com o la ELT (forma m ás frecuente pacientes con ELT y los pacientes con otros
de epilepsia parciall. los reportes de psico­ subtipos de epilepsias (Standage y Fenton
s is oscilan entre un 9 % y un 1 9 % (Devinsky 1975; Manchanda R. 1992). Sin embargo,
O. y col. 2003. Qin P. y col. 2005; D 'A le ssio estos reportes han sido criticados por
L. 2008; D 'A le s s io L. y coL 20091. haber utilizado criterios antiguos de epilep­
Actualmente, se considera que las epilep­ sia. com o epilepsia psicom otora y por
sia s parciales en particular la ELT y la epi­ incluir dentro de las epilepsias generaliza­
lepsia frontal, han sido los subtipos de epi­ das. pacientes con lesiones tem porales
lepsia asociadas a una mayor incidencia de (Schmitz B. 19921.
trastorn os psiquiátricos y p sic o sis
(Gonzalez-Pal S. y col. 1999; Qin P y col. Manifestaciones clínicas de las psicosis en la epilepsia
2005; Cascella D. y col. 2009). Los trastornos psicóticos en los pacien­
Los prim eros en describir focos tem pora­ tes con epilepsia pueden aparecer a lo
les en pacientes con psicosis y epilepsia largo de la evolución de la enfermedad
fueron Gibbs F .y col. en 1948, Pond D. y col. existiendo dos m om entos claramente dife-
en 1960. Slater E. y Beard en 1969, Rodin y renciables donde tienen lugar las m anifes­

166
 L O'Alessio II Psicosis y epilepsia. Cliiúca y terapéutica

ta c io n e s p sic ó tic a s en e s to s pacie n tes: L a s p sic o s is e pilépticas no h a n sid o revi­

período p ostictal [dentro de la s 48hs. p o s ­ s a d a s c o m o e n tid ad e s e sp e cífica s por la
te rio re s a la crisis) y período interictal A s o c ia c ió n de P siq u ia tría A m e ric a n a o
(período intercrisis). Europea. E l D S M IV la s d iagno stica dentro
L o s s ín t o m a s p sicó tico s s e diferencian de de lo s tr a s t o r n o s p sic ó tic o s d e b id o s a
la s m a n ife sta c io n e s ictales co m o el aura, la e nfe rm e dad m édica [D S M IV 199¿; K ap lan
c r is is epiléptica en s í y el e sta do postcríti­ H. y col. 1996; L a u rie llo J. y col.2000] y el
co. p or que no ob e de cen a una d e sca rg a IC D 10 la s c o n sid e ra c o m o tra sto rn o s p si­
n e u ro n a l a n ó m a la directa. S e d e sco n o c e n có tico s o rg á n ic o s [IC D 10 1992).
la s c a u s a s y m e c a n is m o s in vo lu cra d o s de D e a cu e rd o a la s p ro p u e sta s de lo s p rin ­
lo s s ín t o m a s p sicó tico s que a c o m p a ñ a n a cip a le s in ve stiga d o re s c o n te m p o rá n e o s se
la s e p ile p sia s a u n q u e se p ostu la n diferen­ re co m ie n da utilizar la co m b in a c ió n de c la ­
te s te o ría s v in c u la d a s a lo s efectos n e u ro - sifica cio n e s p siq u iá trica s a ctu a le s (D S M IV
p lá stico s de la s d e s c a rg a s ictales que a ctú ­ o IC D 10). con el a g re g a d o de clasifica cio ­
an so b re e stru c tu ra s c e re b ra le s re s p o n s a ­ n e s que te n g an en cuenta la relación te m ­
b le s de fu n c io n e s co gn itiva s y c o n d u c tu a le s p oral de la s c r is is con la p s ic o s is (clasifica­
(por ejemplo, lóbulo te m p o ra l y frontal] ción ictall. y o tra s va ria b le s c lín ic a s y ra d io ­
i D 'A le s s io L 2008], ló g ic a s [evaluación m ultiaxial] p ro p u e sta s
D e sd e el p unto de vista d e l a n á lis is p or M a tsu u ra M. (M a tsu u ra M. y col. 2000;
se m io ló g ic o la s id e a s d e lira nte s y la s a lu c i­ K a n n e r A. 2000). A d e m á s, se establece que
n a c io n e s que definen al tra sto rn o psicótico. el d ia gn ó stico de p sic o s is en lo s p acientes
deben o c u rrir en un e sta do de conciencia con epilepsia deberá s e r realizado p o r p ro ­
claro (D S M IV 199¿). En la se m io lo g ía p si­ fe sio n a le s e xp e rim e n ta d o s en psiquiatría
quiátrica la clarid ad de la conciencia se [M a tsu u ra M. y col. 2000; A d a ch i N. 2002).
diferencia de la alteración del ca m p o de la
conciencia, que s í podría e sta r alterado en Clasificación ictal de las psicosis en la ELT
la s p sic o s is epilépticas, c o m o se d escrib ía La clasifica ció n ictal utilizada a c tu a lm e n ­
en la p siquiatría clásica en lo s lla m a d o s te se b a sa en la clasificación p rop uesta por
e sta d o s c re p u s c u la re s con afectación del Taylor que d e sc rib e d o s tipos p rin cip a le s de
ca m p o de la co ncie n cia (Pereyra C. 19731. tra sto rn o s p sic ó tic o s en la epilep sia,
Otra característica diferencial entre el teniendo en cuenta la relación te m p o ra l
fe n ó m e n o ic ta ly la p sico sis, e s que tanto la entre la aparició n de lo s s ín t o m a s psicóti-
vivencia delirante c o m o la a lu cin a ció n en la
p s ic o s is so n e go sin tón ica s. e s decir, no son TABUl___________________________________________________

c ritica d a s p or el paciente c o m o un fe n ó m e ­ Pasos para realizar el diagnóstico de psicosis en un

paciente con ELT
no atribuido a una enferm edad, sin o in co r­
Evaluación multiaxial
p o ra d a s co m o una situ a ció n de la realidad.
Eje I: Tipo de epilepsia. Clasificación de la ILAE, 1989
En el fe n ó m e no ictal o epiléptico (crisis o
Eje II; Clasificación psiquiátrica actual I0 5 M IV 199¿)
aural. el paciente experim enta el fe n ó m e no
Eje III; Clasificación ictal
alu cinatorio c o m o una vivencia e go d istó n i-
Eje IV: Factores precipitantes (efectos adversos indu­
ca. criticando el fe n ó m e n o epiléptico c o m o
cidos por antiepilépticos)
una m an ife stació n de la e nferm edad y no
Eje V: Variables neurológicas (coeficiente intelectual, RM Nl
com o a lg o q ue su ce d e en el exte rio r
(Matsuura M. y col.20001.
(Pereyra C. 19731.

167
EDITORIAL SCIENS
LM &eher • MC Brío II Tratado de PskoiatmacotOQia r Neuroctencia. Vobtnen IIL Trastwnos del e ^ o de ttiDo: bipolaridad. Trastornos psiqwtricos r co^nUvos ei ta epilepsia

TABLA 2 remisión total de la sintomatología psicóti­

Subtipos de psicosis de acuerdo a la clasificación ictal ca aguda y se resuelven en forma total con
a- Psicosis postictal antipsicóticos a bajas dosis. En algunos
b* Psicosis interictal pacientes con form as recurrentes de psico­
c- Psicosis bimodal sis postictal. los síntom as psicóticos pue­
d* Psicosis alternativa den cronificarse [psicosis bimodal]. Estos
e- Psicosis pahictal/ictal subtipos fueron descriptos recientemente
iKanncr AM. 2000; Matsuura M. y col 20001._______________ en la literatura, en pacientes con epilepsias
focales en general y ELT en particular
eos y el evento ictal. La clasificación ictal es [Adachi N. y col. 2002; Tarulli A. y col. 2001;
ampliannente utilizada y aceptada actual­ Kanner A .2000; Alper K. y col. 20011.
mente [Taylor D. y col. 1972; Taylor D. y col. La psicosis postictal. suele estar precedi­
1997; KannerA. 2000; Matsuura M .y col. 2000 da por un intervalo lúcido de a 72 horas,
b; Adachi N. y col. 2003; Perassolo y Ure 2006]. entre las crisis y el inicio de la psicosis.
De acuerdo a esta clasificación se describen Pueden afectar la conciencia, especial­
dos momentos principales en donde puede mente el campo de la conciencia [estados
irrumpir la sintomatologia psicótica aguda: crepusculares epilépticos), aunque tam ­
- Período postictal: abarca las 2A a ¿8 bién pueden afectar la claridad y se deberá
horas posteriores a una crisis epiléptica, realizar el diagnóstico diferencial con el
que excluye al período postictal inmediato. deíirum ID S M IV). Los síntom as afectivos
Los síntom as psicóticos postictales pueden suelen se r prominentes. A lgu n os autores
ocurrir posteriormente a una crisis parcial distinguen la psicosis pariictal de la postic­
compleja, un d u steróe crisis parciales com ­ tal. siendo que en la primera los síntom as
plejas [crisis de frecuente repetición, en un se desarrollan gradualmente y afectan con
período de tiempo corto de horas a díasl, o una mayor frecuencia el estado de claridad
una crisis secundariam ente generalizada. de conciencia. La psicosis parietal fue d es­
- Período interictal: los síntom as psicóti­ cripta inicialm ente en los estud ios de
cos aparecen en un m omento que no está video-EEG en pacientes candidatos a ciru­
relacionado temporalmente con el evento gía de la epilepsia, en los que se redujeron
ictal. Esta etapa comprende la mayor parte las dosis de antiepilépticos para favorecer
de la vida del paciente. el desarrollo de las crisis y de esta manera
poder registrarlas [Trimble y Schmitz 1997).
La dasificación ictal considera diferentes Todavía, en los trabajos m ás recientes, los
subtipos de psicosis de acuerdo al período de autores no diferencian entre a m b as form as
aparición de los síntomas psicóticos: de psicosis, pudiendo considerarlas dentro
a- La psicosis postictal (PPI) del mismo subtipo, postictal lAlper K. y col. 2001;
Se caracteriza por que los síntom as p si­ Kanner A. y col. 2003; Kanner A. y col. 200^1.
cóticos aparecen dentro de las 24-A8 horas
posteriores a la ocurrencia de una crisis b- La psicosis interictal (PII)
epiléptica, o de varias crisis repetidas [cri­ Los síntom as psicóticos no tienen rela­
s is en d u ste r y/o crisis pluricotidianasi o ción temporal con las crisis, y presentan
bien, luego de un recrudecimiento reciente una evolución recurrente y crónica. Estas
de las crisis. Los síntom as psicóticos son form as de psicosis se han descripto en
de breve duración, días o sem anas, con períodos libres de crisis, por lo cual, se las

168
 L O'Atessio II Psicosis j epXepsia. Clínica j terapéutica

relacionó con el fe n ó m e n o de n o rm a liz a ­ d e sc rip ta s en p e río d o s de baja frecuencia

ción forzada del E E G (Wolf y Trim ble 1985; de crisis. S e caracterizan p rincipalm ente
Trim ble y S c h m itz 1997; K a n n e r A. 20001. por id e a s d elirante s paranoide s. autorrefe-
L a s fo rm a s de larga evolución tienen un re n cia le s y m ísticas, fe n ó m e n o s de d e s p e r­
c u r so crónico y s o n difíciles de diferenciar sonalización. a lu c in a c io n e s de la m em oria,
de la esquizofrenia. E s t a s fo rm a s de p sic o ­ y a lu c in a c io n e s auditivas y visu a le s. E s fre­
s is s e han d e n o m in a d o sch izo p h re n ia íike cuente la apa rició n de e sta d o s afectivos
p sy c h o s e s, p s ic o s is s ím il esqu izo fre n ia, a co m p añ a n te s, c o m o d e p re sión o m anía.
p or s u s sim ilitu d e s con esta enferm edad E s t a s fo rm a s p ued en e sta r p re ce did as por
iSla te r y Beard 1963; Trim ble y S c h m itz sín to m a s p ro d ró m ico s c o m o c a m b io s en el
1997). S in e m bargo, a ún en e sta s fo rm a s ritm o s u e ñ o vigilia, a n sie d ad y a lte rac io n e s
m á s p are c id a s a la e squizofrenia se d e s c ri­ del e sta do de ánim o. El tratam iento con
ben a lg u n a s d ife re n cia s clínicas, m ayo r a n sio lític o s en esta etapa podría p revenir la
p re se rva ción del afecto, m ayo r pre se n cia apa rició n de la p sico sis. H abitualm ente, se
de a lu c in a c io n e s visu a le s, y m ejor e volu­ resuelven con el tratam iento antipsicótico
ción con m e n o r frecuencia de sín to m a s pero p ueden recidivar o in c lu so cronificar-
n e ga tivos en la s p s ic o s is a so c ia d a s a la se en a lg u n o s c a s o s [O num a T. 1997).
epilepsia iSla te r y B e a rd 1963; S h e rw in I.
1984; S im ó n F. y col. 19911. En form a c a ra c ­ d- P sic o sis bim odal (asociación de P P I y PII)
terística e sta s p s ic o s is apare cen en p acie n­ A m b o s tip os de p s ic o s is P P I y P II p ueden
te s con epilepsia de la rga evolución [10 a 15 coexistir en un m is m o paciente y h a n sid o
a ñ o s i y m ala re sp u e sta a l tratam ie n to d en o m in a d a s recientem ente p sic o sis b im o-
antiepiléptico (Slate r y Beard 1963; Adachi dales. L o s p acientes con an te ce d e nte s de
N. y col. 20031. U n o de lo s p rim e ro s a u to re s P P I p ueden d e sa rro lla r con el tiem po una
q ue e stu d ió e sta s fo rm a s de p sic o s is fue PII y viceversa. H ay c a s o s de P II con re m i­
S la te r en 1963. quien e ncontró una relación sió n total que d e sa rro lla n poste rio rm e nte
d irectam ente prop orcional entre la d u ra ­ e p iso d io s postictales. D e a cu e rd o a e sta s
ción y la grave dad de la epilepsia y la apari­ d escrip cio n es, s e d iscute actu alm e n te si
ción de la psicosis. A d e m ás, lo asoció con un la s p s ic o s is postictales y la s interictales
m ayor daño cerebral ISlate r y Beard 1963). constituyen o no. una m is m a entidad rela­
Los e s t u d io s de n e u r o im á g e n e s con cionada con la epilepsia [Taurulli A. y col. 2001;
R M N . no detectaron d iferencias significati­ Adachi N. y col. 2002; Adachi N. y col. 2003).
v a s entre lo s p acie ntes e sq u izo fré n ico s y
lo s p acie n tes epilépticos con p sic o s is inte- e- Otros subtipos de p sico sis descriptas
rictal crónica. E n a m b o s g r u p o s s e d e s c ri­ P s ic o s is alternativa con n o rm a liza ció n
be un a gra n d a m ie n to ve n tricu la r y una d is ­ forzada [form a s in d u c id a s por el trata­
m inución del vo lum en hipocam pal iSa ch d e v m iento antiepiléptico] y p s ic o s is ictales
P. y c o l. 1998; S a c h d e v P . 2007). [estatus parcial no convulsivo).

c- P sic o sis interictal aguda - P s ic o s is alternativa

A d e m á s de la s fo rm a s c ró n ic a s m e n c io ­ S e definen bajo esta clasifica ció n a la s
nadas. se d e scrib e n va ria n te s interictales p sic o s is que o cu rre n en un período de
de p re se n tació n a g u d a y corta duración a u se n c ia de crisis. Fue ron d e sc rip ta s ini­
(días o se m a n a s). L a s m is m a s han sid o cialm ente p or Tellenbach para referirse a

169
EDITORIAL SCltlNS
LM Zteher • MC Brío I I Tritado de Pskotatmacoiogía r Neurociencia. Votmen III. Trist«no$ del e ^ o de m m : blpolarídad. Trastornos psiqMtríros r cogniilvos ei ü epilepsia

la contrapartida clínica del fenómeno de importancia y gravedad tal que condicionan

norm alización forzada descripto por y restringen la calidad de vida del paciente
Lanldlot iLandlot H. 1958; Tellenbach H. epiléptico, m ás aún que las propias crisis.
1965; Tarulli A. y col. 2001]. En m uchos de El tratamiento integral del paciente con
estos ca sos la p sicosis precedía a una epilepsia y trastornos psicóticos asociados
mejoría espontánea de las crisis, luego de incluye el tratamiento neurológico de la
un período prolongado de evolución de la epilepsia, el abordaje psicoeducacional. la
epilepsia. En los últim os años, se han psicoterapia dirigida a los familiares y al
reportado ca sos de psicosis alternativas paciente, el trabajo grupal y el abordaje
inducidas por nuevos antiepilépticos y por psicofarmacológico. El principal objetivo
el tratamiento quirúrgico [Trimble y Schmitz del tratamiento del paciente epiléptico es
1997; Kanner A. 2000; D 'A lessio y Kochen lograr un adecuado control de las crisis y
2001; Kanner A. y col 2004; D ’ Alessio L 2008]. mejorar la calidad de vida. Para ello es muy
importante enfocar el tratamiento dentro
- Psico sis ictal de un contexto interdisciplinario [Engel J.
Este cuadro clínico no se correspondería 1997; C ram er J. 2003; D 'A le s s io L 2001).
estrictamente con una psicosis. Se trata de
un estatus epiléptico que clínicamente se Elección del antípsícótíco
manifiesta como un trastorno conductual El prim er punto antes de indicar un
sim ilar a una psicosis. E s decir, que las antipsicótico [ASI en un paciente con epi­
manifestaciones clínicas obedecen a d e s­ lepsia es determinar si se trata o no. de un
cargas epilépticas que se prolongan en el efecto adverso de la medicación antiepilép­
tiempo y que podrían se r detectadas en tica. Luego de establecido este punto, el
algunos de los ca sos por medio del EEG de principal inconveniente del uso de psicofár-
superficie. Se caracterizan por una corta m acos en general y de antipsicóticos en
duración, generalm ente horas, a veces particular en los pacientes con epilepsia
días, con remisión total de la sintomatolo- son: las interacciones farm acológicas con
gía psiquiátrica. Las form as complejas se los fárm acos antiepilépticos y el riesgo que
caracterizan por la alteración de la con­ poseen todos los antipsicóticos conocidos
ciencia (campo y claridad], autom atism os de inducir alteraciones epileptiformes en el
motores asociados a la sintomatología psi- EEG. y convulsiones tónico clónicas gene­
cótica y am nesia posterior La s form as s im ­ ralizadas. Este efecto pro-convulsivante o
ples pueden cursar con la conciencia clara de d esce n so del u m bral convulsivo es
y con EEG de superficie normal. La mayoría reversible [el riesgo de desarrollar epilep­
de los casos descriptos fueron en pacientes sia de novo es m uy bajo). Sin embargo, la
con form as tem porales de epilepsia pero mayoría de los reportes de convulsiones
en un 3 0 % de los pacientes se han podido inducidas por psicofármacos son en pacien­
observar focos de localización frontal y en tes no epilépticos (Kanner A. 2000],
la corteza cingulada (Kanner A. 20001. E L efecto sobre el um bral convulsivo
parecería se r dosis dependiente (Tabla 3],
Abordaje farmacológico de los trastornos psicóticos en El m ecanism o por el cual un antipsicóti­
la epilepsia co puede inducir crisis epilépticas ha sido
Los trastornos psicóticos asociados a la relacionado con el bloqueo de los recepto­
epilepsia adquieren m u c h a s veces una res D2 y H1. aunque no existen evidencias

170
 L O'Alessio U Psicosis y epilepsia. Cünca y terapéutiu

TABLAS posteriori, Ferri Holzhausen y col. en el año

Riesgo proconvulsivante dosis dependiente 2007, encontraron resultados sim ilares en
Clorpromazina lOOOmg: riesgo del 9 % una población pediátrica con epilepsia y
Clozapina 600mg: riesgo del trastornos de conducta asociados; en esta
Clozapina 300mg: riesgo de m enos del 1% serie, la mayoría (94.5%I de los pacientes
Ctozapina 600 a 900mg. día: Riesgo máximo (mayor del 5%l tratados con risperidona no exacerbaron
(KánnerA. 2000; D ’Alessio L. 2008). las crisis de epilepsia. Prácticamente no
hay estudios realizados en la población
claras de que éste sea el único m ecanism o adulta, y solam ente algunos reportes de
involucrado. La inducción de crisis podría ca sos aislados de psicosis epiléptica que
deberse a un fenómeno de kindting [incre­ mejoraron con la risperidona [Nahla A. y
mento progresivo en la excitabilidad cere­ col 2007; D 'A le s s io L. y col. 2009.)
bral luego de dosis repetidas subum bral de Entre los antipsicóticos atípicos la cloza­
un agente excitatorio) y/o a las acciones pina es por lejos el antipsicótico m ás pro­
sobre sistem as horm onales (neuroesteroi- convulsivante (del 3 % al 5 % de los pacien­
desl [Jufe G. 2003; Saidón R 20031. tes tratados tienen convulsiones! y adem ás
Existen m uy pocos estudios controlados provoca cam bios electroencefalográficos
que evalúen la eficacia y la tolerancia de los [lentificación del trazado, polipuntas bilate­
psicofárm acos en pacientes con epilepsia rales) en una gran proporción de pacientes
iKanner A. 2000; Kanner A. 20021. En térmi­ no epilépticos (efecto dosis dependiente).
nos generales, se recomienda elegir los El uso de clozapina está contraindicado en
antipsicóticos que m enos afecten el umbral los pacientes epilépticos ya que existen
convulsivo. Entre los antipsicóticos típicos reportes de empeoramiento de la epilepsia
se prefieren los fárm acos de alta potencia preexistente (Kanner A. 2000; Dunn D. 2004).
antagonistas D2. ya que tendrían un efecto La olanzapina tendría un m enor riesgo de
proconvulsivante m enor que las fenotiazi- inducir crisis epilépticas que la clozapina y
nas. Entre éstas últimas se deberá evitar la esto, ha sido relacionado con la capacidad
clorpromazina ya que presenta un mayor de este fármaco de aum entar los niveles de
riesgo proconvulsivante. Los efectos pro- allopregnenolona. un neuroesteroide con
convulsivantes son dosis dependiente (Jufe propiedades ansiolíticas y anticonvulsivan-
G. 2003; D 'A le s s io y Brio 20071 (Tabla 31. tes [Saidón P. y col. 2003). Sin embargo, hay
El haloperidol y la risperidona son proba­ reportes de que la olanzapina puede provo­
blemente los antipsicóticos m ás se gu ro s car una dism inución del um bral convulsivo
para estos pacientes, teniendo en cuenta e incluso inducir estatus epiléptico [Wyderski
que son los que m enos dism inuyen el R. y col. 1999; Woolley y Sm ith 2001).
um bral convulsivo en pacientes no epilépti­ Actualmente, se considera que si bien la
cos (Jufe G. 2003; D 'A le s s io y Brió 2007). olanzapina fue una droga considerada
Gonzalez-Heydrich y col. en el 200^ d em os­ segura en la etapa pre-comercial. se debe­
traron la eficacia de la risperidona para rá usar con extrema precaución en los
mejorar los trastornos de la conducta en pacientes con epilepsia [Am ann y col.
niños y adolescentes asociados a la epilep­ 2003). La quetiapina tendría un riesgo
sia. sin aum entar la incidencia de crisis con m enor que la olanzapina de inducir crisis
el correcto tratamiento antiepiléptico [Amann y col. 2003). Para todos estos fár­
(Gonzalez-Heydrich y col. en el 2004). A m acos la titulación rápida de la dosis se

171
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 8rió II Tratado de PsIcofatnacolOQia t Neurociencta. Votmen l i Tr»st«no$ del estado de ttm o ; bipolaridad. Trastornos ^a iá trlc o s t co^niiivos e i b epilepsia

aso cia a un m a yo r rie sg o de crisis, p o r lo L o s p acientes con fo rm a s cró n ic a s inte-

que sie m p re se deberá iniciar el tra ta m ie n ­ rictales su e le n re q u erir tra ta m ie n to s p ro ­
to con d o s is bajas [Saidón P. y col. 2003). longados.
En to d o s lo s c a s o s la s d o s is so n bajas.
Duración del tratamiento 1/3 de la s d o s is re c o m e n d a d a s en e sq u iz o ­
La duración del tratam iento dependerá frenia y habitualm e n te no se requieren
principalm ente del tipo de psicosis, de acue r­ d o s is m a y o re s co m o la s n e c e sa ria s para
do a la clasificación del D S M IV. la clasifica­ tratar la s e sq u izo fre n ia s y o tra s p sic o sis
ción ictaly la evolución del cuadro clínico. idiopáticas [K a n n e r A. 2000: S a c h d e v P.
En la s p sic o s is tra n sito ria s postictales o 2007; D 'A le s s io y B rió 2007).
periictales. s e re co m ie n da s u s p e n d e r total­ En lo s c a s o s que se evidencie un fe n ó m e ­
m ente el antipsicótico lu e go de rem itida la no de n orm a liza ció n forzada del EEG. a u to ­
sintom a to logía a gu d a dado que la e vo lu ­ re s c o m o B lu m e r D. y col., p rop onen la uti­
ción e s tra nsitoria con re m isión a d-in te - lización de a n tid e p re sivo s tricíclico s p or su
g r u m en la m ayoría de lo s c a s o s iK a n n e r A. c a p a c id a d e sta b iliza n te de m e m b ra n a
2000; Sa c h d e v P. 2007; D 'A l e s s i o L. 2009). [B lu m e r D. y col. 2000; B lu m e r D. y col.
Existen rep ortes de m ejoría de lo s sín to ­ 2004). S in e m bargo, la utilización de tricí­
m a s p sicó tico s con la s b enzodiazepinas. c lic o s en p acie n tes con p sic o s is podría p ro ­
E s t a s fo rm a s de p sic o s is que re sp o n d e n a vo ca r reactivación de lo s sín to m a s p sicóti­
fá rm a c o s a g o n is t a s g a b a é rg ic o s c o m o la s c o s (Alvano y Z ie h e r 2003; Jufe G. 2003).
b e n z o d ia ze p ina s. h a n sid o re la c io n a d a s
con la s p sic o s is ictales. que coinciden clín i­ Agradecim ientos; Prof. Dra. Silvia Ko ch e n
cam ente con un e sta tu s parcial com plejo y todo el e quipo del C e ntro de Ep ile psia del
iK a n n e r A. 20001. H o sp ita l " R a m o s Mejía".

Bibliografía
1. Adachi N. Matsuura M, Hara T. Oana Y, Okubo Y. Kalo M. Onuma T. Psychosis and epilepsy: are
interictal and postictal psychosis distinct clinical entities? Epilepsia 2002; ¿3 (12): 157A-82.
2. Adachi N. Kato M. Sekimoto M. Ichikawa I, Akanum a N, Uesugi H. Matsuda H. Ishida S. Onuma
T. Recurrenl postictal psychosis afler remission of interictal psychosis: further evidence of bimodal
psychosis. Epilepsia 2003; A4(9]: 1218-22.
3. Alper K. Devinsky 0. Weslbrook L. Luciano D, Parcia S, Perrine K. Vázquez B. Premorbid psychia-
tric risk factors for postictal psychosis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001, 13(^1:492-9.
4. Alvano S. Zieher L. Drogas antidepresivas en Psicofarmacología clínica y su s bases neurocientí-
ficas. Zieher LM editor, Gráfica Siltor, Buenos Aires. 2003; pág. 197-241.
5. Am ann BL. Pogarell 0. Mergl R. Juckel G. Grunze H, Mulert C. Hegerl U. EEG abnormalities
associated with antipsychotics; a comparison of quetiapine, olanzapine. haloperidol and healthy sub-
jects. Hum Psychopharmacol 2003; 18(81:641-6.
6 . Blum er D, Wakhlu S, Montouris G. Wyler A. Treatment of the interictal psychoses. J Clin

Psychiatry 2000;61:110-122.
7. Blum er D. Montouris 6 . Davies K. The interictal dysphoric disoreder: recognition, pathogenesis,
and treatment oí the major psychiatric disorder of epilepsy Epilepsy and Behavior 2004; 5: 826-840.
8 . Cascella NG. Schretlen DJ. Sawa A. SC H IZO P H R E N IA A N D EPILEPSY: IS TH ERE A SH A R ED

9. SUSCEPTIBILITY?N eurosci Res. 2009 April ; 63(4): 227-235

172
 L D'Alessio / / Psicosis y epilepsia. CUtúca y terapéutica

10. Claude H. Ey H. Evolución de la s ¡deas sobre las alucinaciones (1932) en A lucinar y Delirar
Tomo II. Stagnaro JC editor, Potem os editorial, B ue n os Aires 1998; pág. 85*103.
11. C ram er J, Blum D. Reed M, Fanning K. Epilepsy Impact Project Group. The influence oí com or-
bid depression on quality oí liíe íor people with epilepsy. Epilepsy Behav 2003; 4(5):515*21
12. D S M IV. Am erican Psychiatric Association: Diagnostic and statistical m anual oí mental disor-
ders, 4Th edition. W ashington 1994.
13. D 'A le ssio L. Kochen S. P sico sis esquizofreniform e tras cirugía de la epilepsia. A ctas españo­
la s de psiquiatría 2001; 25 [51: 91-9¿.
U . D 'A le s s io L 2008. Trastornos psicóticos en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. Tesis
de Doctorado, Facultad de Medicina, Universidad de B u e n o s Aires.
15. D 'A le ssio L, Brió M. Aspectos neurobiológicos de los trastornos conductuales en la epilepsia. Uso
racional de psicoíárm acos en niños y adolescentes con epilepsia y trastornos de conducta en
Psicofármacos y Neurociencia en Pediatría. Brió M C editora, Sciens Editorial. Buenos Aires 2007; 331 *353.
16. D 'A le s s io L, Giagante B. Ibarra V, Papayannis C. Oddo S. So lís P. Consalvo D. Silva W. Donnoli
V. Zieher L M, Kochen S. A ná lisis de los trastornos psicóticos en pacientes con epilepsia parcial
refractaria; diagnóstico psiquiátrico y características clínicas. Actas Esp Psiquiatr 2008; 3ó(3):138*
U 3 . ISSN : 1139-9287.
17. D'Alessio L, Giagante B, Papayannis C, Oddo S. Silva W. So lís P. Donnoli V. Kauffm an M.
Consalvo D. Zieher L M, Kochen S. Psychotic D isorders in Argentine Patients with Refractory
Temporal Lobe Epilepsy: A C ase-Control study. Epilepsy & Behavior 2009; U : 604-609.
18. Devinsky 0. Psychiatric comorbidity in patients with epilepsy: implications for d iagnosis and tre-
atment. Epilepsy Behav 2003; 4: S2 -S 1 0
19. Duffy JA. The shifting paradigm in epilepsy en Psychiatric comorbidity in epilepsy. Me Connel
HW. Snyd er PJ eds. 1998 Am erican Psychiatric Press, W ashington pág. 1-13.
20. Dunn D. Difíerential d iagnosis and treatment oí psychiatric disorders in children and adoles-
cent with epilepsy. Epilepsy Behav 2004; 51S3): S10-S17.
21. Engel J (a), Taylor D. Neurobiology of behavioral disorders. In Epilepsy; a com prehensive text-
book. Engel J y Pedley T editores, Lippincott Raven Publishers, Philadelphia 1997; pág. 2045-2052.
22. Engel J (b), Pedley T. What is epilepsy? En Epilepsy; A com prehensive textbook. Engel J. Pedley
TA, eds. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997. Pág. 1-7.
23. Ey H. Bernard P. B risset C (di. Epilepsia en el Tratado de Psiquiatría 1965; M a sso n 8 ® edición.

Barcelona 1996: pág. 294- 322.

24. Falret J. D'L'etatm entaldesépileptiques. Arch Gen Med 1860; 16:661-669; 17:461-491; 18:423-443.
25. Ferri Holzhausen SP, Mantovani Guerreiro M, Baccin CE. Montenegro M A .U se of risperidone in
children with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2007;10: 412-416
26. Gibbs F, Gibbs E, Furster B. Psychom otor epilepsy. Arch Neurol Psychiatry 1948; 60: 331-9.
27. González- Heydrich J. Fleisher C. Hsin 0. R aches D, Bourgeois B. Biederm an J. No seizure exa-
cerbation from risperidone in youth with comorbid epilepsy and psychiatric disorders: a ca se s series.
J Child Adolesc Psychopharm acol 2004; 14 [21: 295-310.
28. Gonzalez-Pal S, Faure A, Quintana J. Fabelo R, D om inguez ME. G om ez-Plasencia R. Sánchez
MJ. Frontal lobe dysíunction in patients with epilepsy and chronic psychosis.
29. Rev Neurol 1999; 28131: 219-23.
30. G riesinger W. Analogía de la locura con diversos estados (18451 en Patología y terapeútica de
la s enferm edades mentales. Prim era Parte. Juan C arlos Stagnaro editor. Potem os Editorial, B ue n os
A ires 1997; pág. 155-186.
31. G udm undsson G. Epilepsy in Iceland. Acta Neurol Scand 1966; 43 (Suppl.25l:1-124.
32. Gureje 0. Interictal psychopathology in epilepsy: prevalence and

EDITORIAL SCIENS
LM fieher • MC 6ri6 / / Tratado de fsic 0(armac0( 09 ía y Neuroctencia. Voíumen III. Trasiornos del e ^ o de U n o : bipolartdad. Trastornos ptiquütrtcos y co^niiivos eo (a epitepsía

33. pattern in a Nigerian clinic. B r J Psychiatry 1991; 158:700-5.

34. ICD 10. World Health Organization [WHOl. The ICD-10 classification of mental and behavioural
disorders: clinical description and diagnostic guidelines. Geneva; WHO, 1992.
35. Jufe 6 . D ro ga s antipsicóticas en Psicofarm acología clínica y s u s b ase s neurocientíficas. Zieher
L M y col. editores. Gráfica Siltor, B u e n o s Aires. 2003, pág. 87-107.
36. Kanner AM. Psychosis of epilepsy: a neurologist's perspective. Epilepsy Behav 2000; 1(4): 219 -27.
37. Kanner A. Depression and epilepsy. Howclosely related ane they? Neurology 2002; 58(8) Supp: S 27-S39.
38. Kanner A, Wuu J. Faught E. Tatum W, Fix A. Frenchd J. A past psychiatric history nnay be a risk fac­
tor for topiramate-related psychiatric and cognitive adverse events. Epilepsy Behav 2003; 4 (5): 548-552.
39. Kanner A(^. Soto A. G ro ss-K a n n e r H. Prevalence and clinical characteristics of postictal
psychiatric synnptoms in partial epilepsy. Neurology 2004; 62(5): 708-13.
40. Kaplan H.. Sad ock BJ. Grebb JA. Esquizofrenia en Sin o p sis de Psiquiatría. Harold K, Sad ock BJ.
Grebb JA editores. Editorial Médica Panam ericana, Madrid 1996. pág. 472-500.
41. Kraepelin E (a). La demencia precoz y la parafrenia. Tratado de Psiquiatría; Octava Edición 1909-
1913. En La demencia precoz primera parte, Stagnaro J editor. Polem os Editorial, Buenos Aires 1996.
42. Kraepelin E (b). La demencia precoz y la parafrenia. Tratado de Psiquiatría; Octava Edición
1909-1913. En la Dem encia Precoz Segunda Parte. Stagnaro JC editor. Polem os Editorial. B u e n os
A ires 1996; pág. 120-121.
43. Landlot H. Serial electroencephalographic investigations during psychotic episodes in epileptic
patients and during schizophrenic attacks en Lectures on epilepsy, M Lorentz de H aas editors,
Elservier, Am sterdam 1958.
44. Lauriello J. Erickson BR. Keith SJ. Other psychotic disorders en Comprehensive textbook oí
Psychiatry. Sadock B y Sadock V editores. Lippincot Williams & Wilkins. Philadelphia 2000; pág. 1232-1283.
45. f^anchanda R. Schaefer B. Me Lachlan R, Blum e W. (nterictal psychiatric morbidity and focus
of epilepsy in treatment-refractorypatients admitted to an epilepsy unit.
46. A m J Psychiatry 1992; 149:1096-8.
47. M atsuura M, Adachi N, Oana Y. Okubo Y. Hara T. Onum a T. Proposal for a new five-axis classi-
fication schem e for p sychoses of epilepsy. Epilepsy and Behav 2000; 1: 343-352.
48. Morel B. Traite des m aladies mentales. M a sso n Paris, 1860.
49. N ahla A. Mahgoub. M.D., Department of Psychiatry, Beth Israel Medical Center. N ew York, NY.
A Report of Su cc e ssíu l Treatment oí P sych osis in Epilepsy with Risperidone. Neuropsychiatry Clin
Neurosci 2007; 19:347-348.
50. Onum a T. Paranoid hallucinatory State in patients with epilepsy: historical perspective in Japan.
Epilepsia 1997; 38: 17.
51. Perassolo M. Ure J. P sico sis epilépticas en Tratado de Psiquiatría, fvlarchand N y M onchablón
Espinoza A Editores, Editorial Grupo Guía SA, B u e n o s Aires 2006; Tomo I pág: 1031-1088.
52. Pereyra C. Sem iología y psicopatología de los procesos de la esfera intelectual.
53. Editorial Salerno. B u e n o s Aires 1973.
54. Pond D. Bidwell B. A survey of epilepsy in fourteen general practices: social and psychological
aspects. Epilepsia 1959/1960; 1:285-99.
55. Qin P. Xu H. Laursen T, Vestergaard M. (^ortensen PB.
56. Risk for schizophrenia and schizophrenia-like psychosis am ong patients with epilepsy: popula-
tion based cohort study. B M J 2005; 331: 23-29.
57. Rodin EA. Katz M. Lennox K. Differences between patients with temporal lobe seizures and
those with other form s of epileptic attacks. Epilepsia 1976; 17:313-20.
58. Sachdev P, F.R.A.N.Z.C.P: Schizophrenia-like P sych osis and Epilepsy: The status of association.
A m J Psychiatry 1998; 155: 325-336.

174
 L D'Alessio / / Psicosis y epilepsia. CUtúca y terapéutica

59. Sachdev PS. Alternating and postictal psychoses: review and a uniíying
60. hypothesis. Schizophr Bull 2007;33:1029-37
61. Saidón P. D 'A le ssio L. Mazaira S. Fárm acos antiepilépticos en Psicoíarmacología clínica y su s bases
neurocientíficas. Zieher LM y col. editores. Gráfica Siltor, Buenos Aires 2003, pág. 367- 390.
62.Sam t P. Epileptische irneseinsformen. Arch Psychiatr Nervenkr; 1975-1976; (5):393-i44, (6 ): 110-210.
63. Schm itz B. P sych osis and Epilepsy: The link to the temporal lobe in the temporal lobes and lim -
bic system. Trimble M and Bolwig T editores. W rightson Biom edical Publishing, Petersfield,
Ham pshire 1992; pág. U 9-168.
64. Sherw in I. Perón M agnan P. Jean Bancaud, B on is A. Talairach J. Prevalence oí P sych osis in
Epilepsy a s a Function of Laterality oí Epileptogenic Lesión. Arch Neurol 1982; 39: 621-625.
65. Sim ón F Crowe, Kuttner M: Differences between schizophrenia and the schizophrenia-like
psychosis of temporal lobe epilepsy. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 1991; ¿ (2) 127-135.
66 . Slater E. Beard A. The schizophrenic-like p sychoses of epilepsy: psychiatric aspects. B r J
Psyc h ia tl9 63 ; 109:95 -112.
67. Stagnaro JC. Presentación en Em il Kraepelin, La Demencia Precoz Prim era Parte. Polem os
Editorial, B u e nos Aires 1996. pag X-XI
68 . Standage KF, Fenton GW. Psychiatric symptom profiles of patients with epilepsy: a controlled
investigation. Psychol Med 1975; 5: 152-60.
69. S o m m e r W. Erkrankung des a m m onh o rn s a is aetiologisches m om enl der epilepsie. Arch
Psychiatr Nervenkr 1880; 10; 631-675.
70. Tarulli A. Devinsky 0. Alper K. Progression of postictal to interictal psychosis. Epilepsia 2001;
42I11): U 6 8 -71 .
71. Taylor DC. M a rsh SM . Mental State and temporal lobe epilepsy. Epilepsia.
72. 1972; 13: 727-765.
73. Taylor D. Overview of psychiatric Issu e s en Epilepsy: a Com prehensive textbook in Engel
74. J. Pedley TA. editors. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997; pág. 2039-2043.
75. Tellenbach H. Epilepsie a is anfallsleiden and a is psychosen über alterantive paranoider prá-
gung bei forcierten norm alisierung (Landlot) des Elektroenzephalogram m en Epileptischer Der
Nervenarzt 1965; 36:190-202.
76. Torta R, Keller R. Behavioral, psychotic, and anxiety disorders in epilepsy: etiology, clinical fea-
tures. and therapeutic implications. Epilepsia 1999; 10(4): 2-20.
77. Trimble M. The Gastaut-Geschwind syndrom e in The Temporal Lobes and Limbic System.
Trimble M and Bolwig T editores. W rightson Biom edical Publishing. Petersfield Ham pshire 1992;
pág. 137-147.
78. Trimble M R, Schm itz B. The p sychoses of epilepsy/schizophrenia in Epilepsy: a com prehensi­
ve textbook. Engel J. Pedley T editores. Lippincott-Raven Publishers; Philadelphia 1997; pág. 2071-
2079.
79. Wernike C, Tratado de Psiquiatría. Lección XXII y Lección XXXVIII (1900). Outes DL, Tabasso VJ
Editores. Editorial Polem os. B u e n o s Aires 1996; pág. 215-270; 443-465.
80. Wolf P. Trimble M. Biological Antagonism and Epileptic Psychosis. British J Psychiatry 1985;
146: 272-276.
81. Woolley J, Smith S. Lowered seizure threshold on olanzapine. B r J Psychiatry 2001 ¡ 178(1 ):85-6.
82. W yderski R. Starrett W. Ab ou-Saif A. Fatal status epilepticus associated with olanzapine the-
rapy. Ann Pharm acother 1999; 33(7-81:787-9.

175
K P n o R iA i. sc n :N S
LM fieher • HC 8ri6 / / Tratado de Pslc0tarmac0( 09ia y NeurKiencta. Votumefl IIL Trastornos del estado de atin o : bipolaridad. Trastornos ^ o iá tric o s y cognüivos e t la epilepsia

176
 8
Trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes
con epilepsia
María Cristina Brió, Luciana D'Alessio

Resumen
La clasificación de los trastornos psiquiátricos en la epilepsia sigue siendo controversial,
en parte debido a que la categorización de las patologías en psiquiatría se apoya funda­
mentalmente en descripciones clínicas.
Los prim eros en sugerir paradigm as de clasificación de los trastornos psiquiátricos en
epilepsia fueron los psiquiatras europeos en el siglo XIX y XX aunque existían importantes
desacuerdos entre los expertos.
Luego del advenimiento de la electroencefalografía se realizaron pocos esfuerzos para
desarrollar un sistem a clasificatorio, reforzado por el hecho de que las clasificaciones de
la epilepsia de la International League Against EpUepsy WlAE] y de la Organización Mundial
de la Salud [OMS] no tienen en cuenta la psicopatología. Los intentos m ás recientes fue­
ron llevados adelante por la Com isión de Psicobiología de la Epilepsia de la ILAE, quien
desarrolló una propuesta de clasificación [Krishnamoorthy E. 2008) que será comentada en el texto.
Por otro lado, aunque existe evidencia empírica que sugiere que algunos de los trastor­
nos psiquiátricos en la epilepsia son clínicamente diferentes, no tienen un lugar en los s is ­
tem as clasificatorios actuales del ICD 10 [fnternationai Classification of Diseases] y D SM
IV [Diagnostic and Statistical M anual of Mental Disorders],
Los pacientes con epilepsia, en forma sim ilar a los que sufren otras patologías crónicas,
tienen una incidencia aumentada de enferm edades mentales. La s patologías psiquiátricas
com órbidas no tienen características que las diferencien de aquellas observadas en otros
cuadros o en la comunidad. Aquí se incluyen la ansiedad, las fobias, la depresión, el tras­
torno obsesivo compulsivo, el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Estos trastornos comór-
bidos deben se r clasificados usando los criterios convencionales. Por otro lado, a diferen­
cia de las anteriormente mencionadas, existen síntom as psicopatológicos que son una
expresión característica de la epilepsia.
En este capítulo se describirán los síntom as y tratamientos farm acológicos de los tras­
tornos psiquiátricos m ás frecuentes en pacientes infantojuveniles con epilepsia.

Introducción Davies y col. en un estudio epidemiológico

Los problem as conductuales y emocio- a nivel nacional en Gran Bretaña, reporta-
nales. representan una seria preocupación ron una tasa de trastornos psiquiátricos en
en los niños y adolescentes con epilepsia. el 3 7 % de los niños con epilepsia contra un

EDITORIAL SCIENS 177

LM Zteher • MC 8rió II Tritado de Pskolaritacoto^a y NeurocteiKia. Volmen III. Tr»st«no$ del e^ado de Mino: bipolarídad. Trastornos psiqMtricos y cognülvos e i (a epilepsia

11 % de lo s q ue p re se n ta b a n d ia b e te s c o s m ie n tra s q u e en lo s n iñ o s con d iabetes

m e llitu s y un 9 % en co n tro le s respectiva­ m ellitu s y en n iñ o s co ntro le s e sto s va lo re s
m ente [D u nn D. 200A). L o s tra sto rn o s p si­ d e sce n d ía n a un 1 1 % y un 9 % re spe ctiva­
q u iá trico s en n iñ o s y a d o le sce n te s con epi­ m ente [20031.
lepsia s o n frecuentem ente su b d ia g n o stic a - Recie n te m e nte H e d d e rick y col. re aliza­
d o s y só lo una m inoría recibe el tra ta m ie n ­ ron un e stu d io re tro sp e c tivo co n 13A
to adecuado. p acientes y reportaron sin tom a to logía p si­
En este capítulo se d e scrib e n una va rie ­ quiátrica b a sa d a en crite rios del D S M IV en
dad de s ín t o m a s y tra sto rn o s p siq u iá trico s el 4 0 .A % de lo s pacientes, excluyendo los
c o m ó rb id o s en lo s n iñ o s y a d o le sc e n te s c a s o s de R M (retraso mental). L o s tra sto r­
con epilepsia: depresión, ansied ad , p sic o ­ n o s m a s fre cu e nte s fueron el A D H D en un
sis. déficit de atención e hiperactividad. 17% . lo s tra sto rn o s del á n im o en un 1 2% . y
autism o. cefaleas y tra sto rn o s del sueño. el tra sto rn o adaptativo en un 1 0 % 12003).
La p re se n cia de uno o m á s tra sto rn o s de S e han reportado c o m o factores de rie s ­
este tipo p ueden afectar el co n tro l de la s g o a s o c ia d o s a lo s tra sto rn o s de conducta a
c r is is y d e sm e jo ra r la calidad de vida de lo s la p re se n cia de c r is is p arcia le s com plejas,
p acie ntes (P e llo ck J. 2004). el deficiente control fa rm a co ló g ic o de la s
D a d o que la e pilep sia e s un sín d ro m e crisis, la p re se ncia de un foco te m p o ra l
heterogéneo q u e obedece a diferentes etio­ izquierdo y el tratam iento con d ro g a s a ntie ­
logías. existen m últip le s factore s vin cu la ­ pilépticas en a lta s d o s is o en co m b in ació n
d o s al tipo de sín d ro m e epiléptico, que p ue ­ [politerapia) [H e d d e ric k E. B u c h h a lt e r
den a u m e n ta r el rie sg o de d e sa rro lla r t r a s ­ JR.2005).
to rn o s co n du ctu ale s. D entro de lo s diferen­ La a so c ia c ió n entre el deterioro cognitivo
te s s ín d ro m e s epilépticos, la s e p ile p sia s y el d e sa rro llo de psicopatología en n iñ o s
p arcia le s y en p articu la r la epilepsia p arcial epilépticos ha sid o investigado en va rio s
del lóbulo tem poral, a u m e n ta ría el rie sg o trabajos. S e ha d e m o stra d o una relación
de d e sa rro lla r tra sto rn o s co n d u c tu a le s y/o entre el coeficiente intelectual ICI) y la inci­
p siq u iá trico s en n iñ o s en co m p a ra ció n con dencia de p sicopatología: sie n d o m ayo r la
la s e p ile p sia s ge n e ra liza d as. L a s epilep­ patología p siq u iátrica en a q u e llo s n iñ o s
s ia s ca tastróficas c o m o sín d ro m e de W e st y con an te ce d e nte s de déficit n e u ro p sico ló gi-
Le nn ox - G astaud t se a so c ia n frecuente­ c o s (P e llo ck J. 2004).
m ente a d e só rd e n e s cogn itivos y c o n d u c ­
t u a le s en lo s n iñ o s que la s padecen. Trastornos conductuales y emocionales más frecuentes
A d e m á s, la frecuencia y severidad de la s en niños y adolescentes
c r is is y la a so c ia c ió n con le sio n e s n e u ro ló-
gicas. a u m e n ta el rie sg o de d e sa rro lla r T ra sto rn o s afectivos. Depresión
tr a s t o r n o s de co n du cta. R u tte r y col. E stu d io s e p id e m io ló gico s co n d u c id o s en
en co n tra ro n a lte ra c io n e s co n d u c tu a le s en la década p a sa d a in fo rm a ron una ta sa de
un 5 8 % de lo s n iñ o s con e p ile p sia s c o m p li­ depresión y an siedad increm entada en n iñ o s
c a d a s con le sio n e s n e u ro ló g ic a s y en un y ad o le sce n te s epilépticos iPlioplys S. 2007).
2 8 % en la s e p ile p sia s no c o m p lic a d a s con D u n n y col. realizaron un e stud io sob re
le sio n e s iD u n n D. A u stin J. 200A], D a vis y 115 a d o le sc e n te s epilépticos (12 a 16 años)
col. e n co ntra ro n que el 3 7 % de lo s n iñ o s con la finalidad de identificar lo s factores
con epilepsia tenían tra sto rn o s p siq u iá tri­ re la cio n a d o s con la apa rició n de sín to m a s

178
 MC BRió, L D'Alessio // Trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes con epilepsia

d e p re sivo s [2004). En la m u e stra el 2 3 % de n e s n e ga tivas de la enferm edad, influyen

lo s su jetos tenían sín to m a s de depresión. en la aparició n de la d ep re sión del niño o el
Fueron identificados p redictores significati­ adolescente. E s im portante que en la etapa
vo s de d e p re sión co m o la actitud frente a la d ia gn ó stica inicial el p ro fe sio n a l realice
epilepsia, la calidad del vín culo con s u s una evaluación psiquiátrica y p sic o so c ia l
fam ilias, la s a trib u cio n e s n e ga tivas que se para identificar lo s p acie n tes en riesgo.
le hace n a la patología y a la s e n sa c ió n s u b ­ S e p ostula que la e pilepsia y la d ep resión
jetiva de pérdida de control. O tros factores co m p a rte n m e c a n is m o s p ato g é n ico s que
co m o la edad de com ienzo, la severidad del facilitan la o c u rre n cia de una en p re se n cia
cu a d ro y el sexo no fueron c o rre la cio n a d o s de la otra. C o n firm a n e sta s p re su n c io n e s
significativam ente con depresión. trabajos so b re m o d e lo s a n im a le s de e pi­
S e identificó ideación su icid a en el 1 1%. e lepsia que m u e stra n una actividad reducida
intentos de su icid io en el 4 .3 % de lo s n iñ o s de serotonina. n o ra d re n a lin a (NorA). dop a-
con e pilep sia evaluados. E L 2 6 % p re se n ta ­ m in a [DA] y Gaba. S i bien la epilepsia
ron va lore s a n o rm a le s en lo s cu e stio n a rio s a u m e n ta ría el rie sg o de depresión, hay evi­
de d e p re sión IC D II y un 1 6 % en la s e s c a la s d e n c ia s de que la d ep re sión previa a u m e n ­
de a n sie d a d (R C M A S) (H e d d e ric k E. ta el rie sg o de epilepsia (C aplan R et al..
B u c h h a lle r J. 2003). B a k e r y col. e stud ió el 2004; H e sd o rffe r DC. 2005).
perfil psico patoló gico de lo s p acie ntes epi­
lépticos que p re se n tab a n intentos de su ic i­ Ansie dad
dio [2006). L o relacionó con un co m ie n zo L o s tra sto rn o s de a n sie d a d so n c o m u n e s
te m p ran o de la epilepsia, e sp e cia lm en te en lo s p acientes con epilepsia. L o s n iñ o s
d u ran te la adolescencia, con la pre se n cia con e pilep sia e stá n m á s p re d isp u e sto s a
de tra sto rn o s p siq u iá trico s y con un in a d e ­ ge n e ra r a n sie d a d d ad a la n a tu ra le z a
c u a d o se g u im ie n to neurológico. La inci­ im predecible de la s crisis, y la s re a ccio n e s
d encia de intentos de suicid io en la epilep­ de a n sie d ad parentales. W illiam y col. en un
s ia e s del 5 % al U % y de m u e rte s p o r s u i­ e stud io prospectivo, e n contraron sín to m a s
cidio en un 5 % a un 7 % contra un 1 .1 % a de a n sie d a d en un 2 3 % . de lo s c u a le s un 5 %
4 .6 % y 1 .4 % respectivam ente en la p ob la­ eran se ve ros (W illiam s J. 2003; W illia m s J et
ción g e n e ra l [B a k e r y col. 2006). aL. 20031.
L a s in ve stiga cio n e s va ría n en s u s h a lla z­ La severidad fue a so c ia d a a la politera-
g o s con respecto a la s va ria b le s a s o c ia d a s pia. y fu e ro n re p o rta d o s tr a s t o r n o s de
con depresión. A p a re ce n c o m o significati­ a n sie d a d en a so cia ció n a d ro g a s c o m o el
vo s el control de la s co n vu lsio n e s, la polite- T P M (topiram atol. el felbam ato y la d is c o n ­
rapia con d ro g a s AE. la edad de com ienzo, tin u a c ió n b ru s c a de lo s a n tie p ilé p tic o s
la d uración de la enferm edad, y el tipo de [W illia m s J. 20031.
epilepsia. O tro s p redictores s o n el bajo L o s tra sto rn o s de a n sie d ad d eb e rán se r
coeficiente intelectual (Cll. tra sto rn o s co g- dife re n ciados de lo s fe n ó m e n o s ictales. L o s
nitivos. baja cap acid ad para e x p re sa r e m o ­ sín to m a s a n s io s o s p ued en fo rm a r parte del
ciones. eventos e stre sa n te s de la vida, difi­ a u ra epiléptica (ej.: m ie d o y p á n ic o s en la
c u lta d e s so c io e c o n ó m ic a s y fam ilia poco c r is is p arcia le s co m p le jas de orige n te m ­
continente. p ora l m esial), de la crisis, y de lo s fe n ó m e ­
La naturaleza im predecible de la epilep­ n o s p ostictale s [ansiedad postictall (D un n
sia su m a d a a la s p e rce p c io n e s y a trib u cio ­ D. 2004). L o s tra sto rn o s afectivos d isfó rico s

179
EUITOKIAI, SCIENS
LM aeher • MC Brío fl Tratado de l^koiatnacoto^a y Neurociencia. Voünen III. Tr»st«nos del estado de Mino: bipolaridad. Trastornos psiqMtricos r co^niiivos e i ü epilepsia

in term itentes s e p re se ntan con frecuencia cie n te s a ce n tros e sp e c ia liza d o s en epilep­

en la e pilepsia crónica. S e evidencian por sia. en donde p re d o m ina n lo s e n fe rm o s con
s ín t o m a s de irritabilidad, d epresivos, a n e r- m ala re sp u e sta al tratam iento, que el d e s-
gia, inso m nio , d o lo re s atípleos, a n sie d a d y cripto en lo s p acie n tes con e pilepsia que se
h u m o r disfórico. Tienden a d u ra r de h o ra s a s is te n en c e n tro s no e sp e c ia liz a d o s,
a días, a u n q u e p ueden exte n d e rse por m á s donde lo s va lo re s o b se rv a d o s fueron ce rc a ­
tiem po y pueden e n co n tra rse en la s fa se s n o s a la incidencia de p sic o s is en la p o b la ­
ictal. Ínter o postictal. ción g e n e ra l [0.7 a 7 % ) (Torta R. K e lle r R.
Tam bién s e han c o m u n ic a d o s sín to m a s 1999. D 'A l e s s i o L y col. 20091.
de d e sp e r so n a liz a c ió n , d e sre a liza c ió n , En niños, la p sic o s is e s un fe n ó m e no
a n sie d ad y d ep re sión se c u n d a rio s a n o r­ poco frecuente pero está in cre m en tado en
m alización forzada. p acientes epilépticos. C a s o s e sp o rá d ic o s
S e detectan, a d e m á s, te n u e s c a m b io s de fueron c o m u n ic a d o s en n iñ o s que p re se n ­
p e rso n a lid a d en lo s que se puede re co n o ­ taban e pilepsia parcial com pleja, con m a n i­
ce r un co m p orta m ie n to ético re ligio so y fe sta c io n e s de a u t o m a t is m o s si e sta b a
espiritual excesivo, una tendencia al orden y involucrado el lóbulo te m p o ra l izquierdo, o
al detallism o y un afecto lábil con su ge stio - q u izá s el área te m p o ra l m edial. T am bién se
nabilidad e inm adurez (adolescente eternol. la a so c ia con d añ o o rgá n ico y retardo m e n ­
P o r otro lado, la d ep re sión e s una de la s tal (Dunn. 19981.
co m o rb ilid a d e s m á s fre cu e nte s y de difícil L o s factores de rie sg o incluyen co m ie n zo
re conocim iento en n iñ o s debido a s u parti­ de la e pilep sia a n te s de lo s 20 añ os, m á s de
c u la r form a de pre se n tació n [C aplan R. 10 a ñ o s de duración, gé n e ro fem enino, h is ­
2004). S e hace in d isp e n sa b le pre gun tarle al toria de epilepsia parcial compleja, foco
niño no só lo p or lo s sín to m a s c lá s ic o s de epiléptico en el lóbulo te m p o ra l preferente­
an h e d o n ia o tristeza sin o tam bién p o r irri­ m ente izquierdo o bilateral con g e n e ra liza ­
tabilidad. preocupaciones som áticas, in s o m ­ ción se cun d a ria , g a n g lio g lio m a s en e sta d i­
nio. inatención, pobre rendim iento e sc o la r o s te m p ra n o s del desarrollo, politerapia
o se n tim ie n to s de baja autoestim a. E l d ia g ­ anticonvulsivante a a lta s d o s is y c o n v u lsio ­
nóstico de tra sto rn o s del h u m o r en n iñ o s n e s intratables ID 'A le s s io L y col. 20091.
con retardo m ental s u m a dificultades al L o s n iñ o s que padecen e pilep sia parcial
d ia gn ó stico debido a la im posibilid ad de com pleja exhiben p atro n e s de tra sto rn o s
e sto s n iñ o s para c o m u n ic a r s u s p rop ios de pensam ie n to, a lu cina cion e s, d e lirio s a
e sta d o s em ocionales. v e c e s con ca ra cte rística s p sicó tica s c o m ­
p a ra d o s con n iñ o s que p re se n tan epilepsia
P sic o sis ge ne ralizad a. L o s tra sto rn o s del p e n s a ­
La a so c ia c ió n entre tra sto rn o s psicó tico s m iento e stá n a s o c ia d o s con re g istro s EEG
y epilepsia ha sid o sujeta a n u m e r o s a s d is ­ que in vo lucran lo s ló b u lo s frontal y te m p o ­
c u s io n e s en lo s ú ltim o s años. L o s e stu d io s ral y está a so c ia d o con un a d isfunció n c o g-
epid e m iológico s, d e m u e stra n que el rie sg o nitiva g e n e ra l y del lenguaje
individual de d e sa rro lla r p s ic o s is estaría en A c tu a lm e n te , se d e s c r ib e n d ife re n te s
relación al tipo de sín d ro m e epiléptico y a la su b tip o s de tra sto rn o s p sicó tico s en los
re sp u e sta al tratam iento. S e o b se rvó un p acie n tes con epilepsia: la s ictales. la s
m ay o r porcentaje de p sic o s is (19 a 2 7 % ) p ostictales y la s interictales.
entre lo s p acie ntes epilépticos p ertene­ L a s p sic o s is ictales p rob ablem ente estén

180
 MC BRió, L D'Alessio // Trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes con epilepsia

vinculadas con una epilepsia parcial com ­ 20031. Se discute si las p sicosis postictales
pleja. con mayor frecuencia de origen tem ­ e interictales constituyen o no una m ism a
poral aunque se reconocen también de ori­ entidad o parte de un m ism o espectro.
gen frontal. Un status focal sim ple o un Mientras algunos autores han encontrado
aura prolongada pueden causar alucinacio­ diferencias en los factores premórbidos de
nes complejas, trastornos del pensamiento riesgo en am bos tipos de psicosis, otros
y sín to m a s afectivos. La capacidad de consideran que am b os tipos de psicosis
insight está presente. forman parte de un m ism o espectrum con
La s psicosis postictales, son de breve diferentes form as clínicas [Kanemoto K.
duración y rem isión total, y se relacionan Kawasaki J. Kawai I. 1996. Umbricht D. 19951.
temporalmente con el evento ictal mientras En niños y adolescentes son muy pocos
que las psicosis interictales de evolución los ca sos reportados de psicosis intericta­
m ás prolongada, no presentan una relación les. Caplan y colaboradores describieron a
temporal con las crisis epilépticas. La p si­ 3 niños con una edad promedio de 7.8 años,
cosis post-ictal IPPII. se caracteriza por que padecían epilepsia parcial compleja,
que los síntom as psicóticos aparecen den­ afectación del lóbulo temporal izquierdo y
tro de las 2¿i-48 hs posteriores a la ocu­ esquizofrenia interictal (Caplan y col. 19911.
rrencia de una crisis epiléptica, o de varias Los pacientes presentaron alucinaciones
crisis repetidas [crisis en clusters o pluri- auditivas, visuales, olfatorias, delirios de
cotidianasl. Los síntom as psicóticos son de persecución y pérdida del razonamiento
breve duración, días o sem anas, con rem i­ lógico. D os de los casos cum plían criterios
sión total de la sintomatología psicótica para el diagnóstico de esquizofrenia de
aguda. Puede acom pañarse de confusión y acuerdo al D S M III y el tercero no. No m o s­
amnesia, el contenido del pensamiento es traron síntom as negativos y los síntom as
paranoide y pueden aparecer alucinaciones comenzaron después de un período de
auditivas y visuales. latencia de 6 . 6 años.
En segundo lugar se describe la psicosis La p sicosis que se observa en el período
interictal (Pili. En estos tipos de psicosis interictal tiene sim ilitudes con la esquizo-
los síntom as psicóticos no tienen relación ferenia. con componentes afectivos im por­
temporal con las crisis, y presentan una tantes. pero sin su achatamiento afectivo
evolución recurrente y crónica. La psicosis [síntom as negativos!. L a s características
interictales se han observado en ocasiones, incluyen alucinaciones auditivas, voces de
en períodos libres de crisis, por lo cual se comando y otros síntom as de riesgo de pri­
las relacionó con el fenómeno denominado m er rango. E s m enos frecuente que la psi­
normalización forzada del EEG (normaliza­ cosis postictal. pero es de mayor gravedad
ción de un EE G previamente alterado y duración. Las manifestaciones clínicas de
durante el episodio psicóticol (Kanner AM. la psicosis interictal epiléptica difieren un
2000; Adachi N. 20031. Estas form as de p si­ poco de las de esquizofrenia, ya que a un ­
cosis han sido denom inadas esquizofrenias que es un proceso crónico, los síntom as
like por su similitud con la esquizofrenia tienden a remitir y el deterioro de la perso­
(Slater E. 19631. Am b os tipos de psicosis nalidad es raro.
PPI y PII pueden coexistir en un m ism o La psicosis interictal se asocia con epi­
paciente, y han sido denom inadas reciente­ lepsia del lóbulo temporal, crisis focales
mente. p sic o sis bim odales (Adachi N. originadas en áreas tem porales m esiales o

181
E D IT O R IA L S C lk lN S
LM Seher • MC Brío // Tritado de Pslcotainacolo^a r Neurociencia. SiAmm IIL Tristornos M ntado de Mino: bipoUridad. Trastornos psiqMtricos r co^niiivos e i (a epilepsia

lím b ic a s q u e p ro d u ce n s ín t o m a s com o un 6 % [H e m m e r S. 2001). L a a d m in istra ­

m iedo ictal, a u ra s e p igá strica s, a m n e sia ción de T P M en p acie n tes con dificultades
ictal o c r is is fo ca le s com plejas; la se ve ri­ de aprendizaje no d e m o stró a u m e n ta r el
dad de la epilepsia, indicada por la duración rie sg o de d e sa rro lla r re a ccio n e s p siq u iá tri­
de e pilep sia activa, m últip le s crisis, historia c a s a dve rsas.
de sta tu s e pilepticus y m ala re sp u e sta al U n sta tu s p arcial com plejo puede p ro d u ­
tratam iento. E l lóbulo te m p o ra l izquierdo cir sin tom a to log ía d ia gn o stica d a co m o p si­
esta co m p ro m e tid o con m a y o r frecuencia co sis. con u n a d u ración de h o ra s a días.
que el derecho. P re se n ta alteración de la conciencia, se
M a tsu u ra y col. e n co n tra ro n una incid e n­ p ueden o b se rv a r c o n d u c ta s co n fu sio n a le s
cia de p sic o s is del 0.7 % de lo s p acientes hasta co m p o rta m ie n to s a g ita d o s o psicóti-
ped iátricos epilépticos e stu d ia d o s y eran cos. En un sta tu s p arcial sim p le tam bién
m á s fre cu e n te s en p acie n tes p ediátricos puede re m e d a r un e p isod io p sicótico pero
con c r is is p arcia le s co m p le ja s (epilepsia en este c a so la co n cie n cia esta preservada.
parcial] (1997). La m e n o r incidencia de p si­ A lg u n o s e p iso d io s p sicó tico s postictales
c o s is en la p oblación pediátrica e s debido a so n d e se n c a d e n a d o s por un sta tu s epilé p ­
que se m an ifie stan tardíam ente y su ele n tico tónico clónico ge n e ra liza d o o c r is is
o c u rrir m u c h o s a ñ o s d e s p u é s del inicio de s e ria d a s y e s m e n o s frecuente que o c u rra n
la e pilepsia [10 años]. S in e m bargo, con la d e s p u é s de u na c risis tó n ico- clónica o c r i­
introducción de la etosuxim ida. y p o ste rio r­ s is focal com pleja aislada.
m ente la s n u e vo s D AE. vigab atrina y topira- U n sta tu s p arcial com plejo puede p ro d u ­
mato. a u m e n ta ro n lo s re p orte s de p sic o s is cir sin tom a to log ía d ia gn o stica d a c o m o p si­
en la población pediátrica. El topiram ato co sis. con u n a d u ración de h o ra s a días.
IT P M ] a d m in istra d o a pob lación pediátrica P re se n ta alteración de la conciencia, se
puede p rod u cir c a m b io s de conducta, irri­ p ueden o b se rv a r c o n d u c ta s co n fu sio n a le s
tabilidad. m a l rendim iento escolar, y a gita ­ hasta co m p o rta m ie n to s a g ita d o s o p sicóti­
ción en un 1 4% . y agre sivid ad y violencia en cos. En un sta tu s p arcial sim p le tam bién

Características clínicas de las psicosis relacionadas con la actividad epiléptica

letal Postictal Paraictal Alternada Interictal

Frecuencia -1 0 % -5 0 % -1 0 % -1 0 % -2 0 %
Conciencia Deteriorada De deteriorada a Deteriorada Norm al Norm al
norm al
Características S ín to m a s m oto­ Intervalo lúcido Ocurre a menudo Síntom as inicia­ P s i c o p a t o l o g í a
res leves en una evaluación les de insom nio sim ilar a la esqui­
pre quirúrgica zofrenia
Duración de lloras a días Oías a se m a n as D ías a sem anas Sem a nas M e se s
EEG Status epilepticus Enlentecim iento Enlentecimiento e Norm alizado Sin cam bios
e incremento del incremento del
perfil epiléptico perfil epiléptico
Tratamiento D rogas A E Recuperación Control de la epi­ Regulación del Antipsicóticos
espontánea lepsia sueño y reducción
de drogas antiepi­
lépticas
Tomado de Engel J. Pedley T. Epilepsy: a coinpi^hensive textbook. 2 ed. 2008. Cap 20¿. Lippincott & Williams & Wilkins.

182
 MC BXíó, l D'Alessio // Trastornos psiquiátricos en niños y adolescenles coa epilepsia

puede re m e d a r un episod io psicótico pero caron in ve stiga cio n e s que p u sie ro n en duda
en este c a so la co n cie ncia esta preservada. este concepto (Tuchm an R. R a p in I. 1997).
D ebido a la s in u su a le s c o n d u c ta s a u tis­
Autism o y epilepsia ta s que p ueden a ctu ar c o m o factore s c o n ­
Existen rep ortes que ha n e n co ntra d o una fu s o re s se retrasa con frecuencia el d ia g ­
a so c ia c ió n entre la patología del e spectro nóstico de esta com orbilidad.
autista y la epilepsia. E l d ia gn ó stico precoz
de esta co m o rb ilid ad e s im portante para Trastorno de déficit de atención con hiperac-
definir una te m p ran a intervención te ra p é u ­ tividad-ADHD
tica. La prevalencia de epilepsia en n iñ o s P ro b le m a s con la distractibilidad s o n v is ­
p re e sc o la re s con a u tism o ha sid o estim ad a to s con frecuencia en n iñ o s y a d o le sce n te s
entre un 7 % iLaporte N. 20021 a un U % con epilepsia. D éficits en la atención s o s te ­
iG u cu ye n e r K. 20031. nida e v a lu a d o s a tra v é s de la té cn ica
E l rie sg o para d e sa rro lla r un trastorn o C o n tin u o u s P e r fo r m a n c e Test s o n m ás
dentro del espectro autista depende de la etio­ prevalentes que tra sto rn o s en la atención
logía de la epilepsia y del síndrom e epiléptico. selectiva o dividida.
A u n q u e el n ú m e ro de c o m u n ic a c io n e s e s E s t o s sín to m a s constituyen u n a de la s
limitado, el sín d ro m e de Rett tiene una p re ­ ra zo n e s por lo s que e sto s p acientes tienen
valencia de epilepsia de un 5 0 % a u n 9 0 % un rendim iento e s c o la r deficitario a p e sa r
iG laze et al.. 1995, G laze 2005], de tener un nivel n o rm a l de inteligencia.
G a b is y col. e valuaron la s h isto ria s y lo s E l tra sto rn o de atención con hiperactivi-
re g istro s E E G de 56 n iñ o s con tra sto rn o s dad (A D H D l ocu rre de 3 a 5 ve c e s m á s en
g e n e ra liza d o s del d e sa rro llo no e sp e cifica ­ n iñ o s con e pilep sia que en la población
do. a u t is m o y sín d ro m e de A sp e rg e r. general. E s tu d io s b a s a d o s en lo s crite rios
Fueron d ia g n o stic a d o s con e pile p sia un del D S M IV e n co n tra ro n ca ra c te rístic a s
i Ü % de lo s pacientes, o b se rv á n d o se que A D H D en el U % a 3 8 % de lo s pacientes.
la s a n o rm a lid a d e s E E G apa re cía n en lo s Tam bién e s m a s frecuente esta a so cia ció n
n iñ o s m á s d e te riorad os por la patología que con o tra s c o m o rb ilid a d e s c o m o la
autista iG a b is y col., 20051. ansied ad , tra sto rn o s del e sta do de á n im o u
L o s sín to m a s a u tista s se a so cia ro n con otra condición crónica. P o r otro lado, la e pi­
s ín d ro m e s epilépticos c o m o lo s e s p a s m o s lepsia e s m a s c o m ú n en lo s n iñ o s con d ia g ­
sin to m á tic o s infantiles y el sín d ro m e de n óstico de déficit a te n cio n al (A D H D ) si se
L a n d a u - Kleffner. lo s co m p a ra con co n tro le s norm ale s.
En el sín d ro m e de La n d a u - Kleffner o M ú ltip le s factores deben s e r te n id o s en
afasia adquirida, la s c o n v u lsio n e s pueden cuenta en un niño con e pilep sia y A D H D
s e r co n tro la d a s pero el deterioro del len­ c o m ó rb id o ya que la inatención puede se r
guaje y los trastornos de la conducta persisten. debida a c o n v u lsio n e s su b c línic as. a t r a s ­
Debido a la s sim ilitu d e s entre lo s tra sto r­ to rn o s de aprendizaje no detectados, a
n o s del e spe ctro autista y el sín d ro m e de tra sto rn o s del s u e ñ o o e sta r re la cio n a d a s
L a n d a u - Kleffner se su g irió que u na activi­ con la m ed icación antiepiléptica. El m on i-
dad epileptiform e puede co ntrib uir con la toreo V ID E O - E E G e s u na h e rra m ie n ta útil
re gre sió n autista (deterioro del lenguaje y que perm ite diferenciar un tra storn o de
pérdida de h a b ilid ad e s sociales!. Esta h ip ó ­ atención de c r is is p arcia le s co m p le jas y
te sis no fue co n firm a d a y a d e m á s se p ub li­ c r is is de a u s e n c ia s y facilita la detección de

183
EUITOKIA!. SClklNS
LM Seher • MC Brío II Tritado de PskotatnacoiOQía r Neutociencia. Volamen III. Tr»st«rnos del estado de áHmo: blpolaridad. Trastornos ^ M tr ic o s i cogiúilvos e i la eplepsla

e s p ig a s su b c lín ic a s a ú n en a u se n c ia de de la s c r is is epilépticas, s e co n sid e ra que

co n vulsion e s. la m on ote rapia antiepiléptica e s efectiva y
A lg u n a s d ro g a s antiepilépticas c o m o el tolerable en un 50 a un 8 0 % de lo s p a c ie n ­
fenobarbital, top iram ato y el gab ap entina tes.
afectan la atención. D u n n y col. evaluaron L o s p acie n tes que no re sp o n d e n a la
175 n iñ o s con e pilepsia 19 a U años], y m onoterapia. reciben co m b in ació n de fá r­
en co n tra ro n u n a incidencia m a yo r de t r a s ­ m a c o s que a la vez a u m e n ta el rie sg o a
to rn o s de atención que lo e sp e ra b le para la pad e ce r co m p lic a c io n e s psiquiátricas.
población general. En la m ue stra, el 3 8 % En lo p osible s e deberán evitar lo s fá rm a ­
de lo s n iñ o s p re se n tab a n d ia gn ó stico de c o s que inducen efectos a d v e rso s cogniti-
déficit atencional; 2 4 % del tipo inatentivo, v o s se v e ro s c o m o la s b e n zod ia ze p in a s a
11.4 % del tipo co m b in ad o y 2 .3 % del tipo a lta s d o s is y lo s barbitúricos.
hiperactivo. La prevalencia de A D H D v in c u ­ C u a n d o exista la p re su n c ió n de que el
lada al tipo de e pilep sia m o stró que la p re ­ tra sto rn o p siquiátrico rep resenta un evento
se n c ia de c r is is g e n e ra liz a d a s tó nico-cló ni- a d v e rso inducid o por el fárm aco, s e d eb e ­
cas c r is is p a rc ia le s s e c u n d a ria m e n t e rán re d u cir y/o s u sp e n d e r el fá rm a co a ntie ­
g e n e ra liz a d a s , s e a s o c ia ro n a l su b tip o piléptico rotándolo p or otro [Pellock J. 2004;
co m b in a d o ; m ie n tra s que la s c r is is de D u n n DW. 20041.
a u se n c ia y la s p arciale s s im p le s y c o m p le ­
ja s a l subtip o inatentivo. En este estudio, el Uso de antidepresivos
a u to r destacó la s dife re ncias e n c o n tra d a s Existen a lg u n o s re p orte s que d e m u e s ­
en n iñ o s con A D H D y e pilep sia con a q u e llo s tran la eficacia de lo s I S R S para tratar la
q ue no p adecían epilepsia. S e ob se rvó una d e p re sión en p acie n tes p ed iátricos con e pi­
m ayo r prevalencia en m ujeres, m á s fre ­ lepsia. a p e sa r de ello, no hay e stu d io s c o n ­
cue nte m e n te del tipo inatentivo en a m b o s tro lad o s de lo s I S R S ni o tro s a n tid e p re sivo s
s e x o s a diferencia del A D H D puro, donde la que p rueben la se g u rid a d y la eficacia de
prevalencia e s m ayo r en v a ro n e s y del tipo e s ta s d ro g a s en g ru p o etario. En esta
co m b in ad o la pre do m inio inatentivo. im p u l- p o b la c ió n de p a c ie n te s lo s IS R S han
siv o -h ip e ra c tiv o ] [D u n n D. 20031. O tro s d e m o stra d o una incidencia baja para d is ­
e stu d io s han s u g e rid o que el tipo de epilep­ m in u ir el u m b ra l co nvulsivo en su je to s no
s ia no e s im portante y vin culan lo s tra sto r­ epilépticos y no s e ha reportado un a u m e n ­
n o s a te n cio n ale s con un efecto provocado to significativo de la s crisis en pacientes epi­
p or la s c r is is so b re el n e u ro d e sa rro llo o lépticos tratados con IS R S iP isa n i F. 19991.
bien p o r el efecto del tratam iento. Existe c o n se n s o en que lo s I R S S se deben
utilizar con precaución en n iñ o s y a d o le s­
Abordaje terapéutico de los principales trastornos con- ce ntes a partir de lo s in fo rm e s que vinculan
ductuales en la infancia y adolescencia a e sta s d ro g a s con un increm ento de la ide­
E l p rin cipal objetivo del tratam iento del ación suicida, de acatisia y de re a ccio n e s
paciente epiléptico e s lo g ra r un a d e cu a d o e xtra p ira m id a le s en e sp e c ia l al co m ie n zo
control de la s c r is is y m ejo ra r la calidad de del tratam iento iG la u s e rT . 2004],
vida. P a ra ello e s m u y im portante enfocar Otros antidepresivos pueden se r considera­
el tratam iento dentro de un contexto inter­ d os si los IS R S no son efectivos. E l trazodone.
disciplinario. y la mirtazapina presentan un riesgo m od era­
D e sd e el punto de vista del tratam iento do de inducir convulsiones (Pisani F. 19991.

184
 MC BRió. L O'Alessio fl Trastornos psiquiátricos en b íb o s y adolescentes con epitepsia

El U SO de lo s a n tid e p re sivo s tricíclicos EEG . m u c h a s ve c e s sin in du cir crisis. S e

lATC] en p acientes con e pilepsia e s co n tro ­ deberá te ner p re caución con este fárm aco,
vertido. P o r un lado, a lg u n o s trabajos m á s d ado que e s p ro-con vulsiva nte en m o d e lo s
recientes e n cu e n tran m u y baja incidencia a n im a le s iK a n n e r A. 2002; A m a n n B. 20031.
de c o n v u lsio n e s a d o s is te rap é utica s (0 .6 % -
0 .2 % ) en p acie n tes epilépticos co rre cta ­ Uso de antipsicóticos
m ente tra ta d o s [B lu m m e r D. 2000], En n iñ o s y a d o le sce n te s lo s an tip sicó ti­
De to d a s m an e ra s, en niños, lo s ATC han c o s e stá n in d ica d os en p acie n tes con sín to ­
caído en d e s u s o debido a l perfil d e sfa v o ra ­ m a s p sicó tico s y epilepsia, en p s ic o s is de
ble de efectos a d v e rso s, en el que s e d e sta ­ inicio tem prano, bipolaridad infantil, s ín ­
ca el rie sg o in cre m enta do de p ad e ce r a rrit­ d rom e de la Tourette. agresividad, c o n d u c ­
m ia s ca rd ía ca s se v e ra s que p ueden provo­ ta s d isru p tiv as en n iñ o s con retardo m ental
ca r la m uerte del paciente. E l bupropión y / o autism o.
tiene un rie sg o del 5 .8 % de in d u cir c o n v u l­ T o do s lo s a n tip sicó tico s tienen la ca p a c i­
sio n e s. y fue reportado p rincipalm e n te en dad de d is m in u ir el u m b ra l convulsivo,
p acie ntes con bulim ia purgativa. Tanto el a ctu an d o c o m o d ro g a s proconvulsivantes.
bupropión. c o m o la venlafaxina. pueden E l rie sg o g e n e ra l de in d u cir c r is is epilépti­
d ism in u ir el u m b ra l co n vu lsivo con una fre­ c a s e s del 0 .5-1 .2 % . Este efecto ha sid o
cu e ncia significativa, por lo que s e re co ­ re lacion ad o con el b loqueo de lo s recepto­
m iend a evitar s u u s o en la pob lación p ed iá­ re s D 2 y H1 a u n q u e no existen evid encias
trica. A d e m á s, no existen e stu d io s que a va ­ c la r a s de que éste se a el único m e c a n ism o
len s u eficacia en e sto s pacientes. E l litio involucrado, ya que la inducción de c r is is
provoca a lte ra c io n e s epilep tiform es en el podría d e b e rse a un fe n ó m e n o de kin dlin g

Antidepresivos recomendack)S en epilepsia

Droga Potencial epileptogeno Interacciones antie­ Disfuncíón sexual Otros efectos actversos
en adultos pilépticas
Citalopran^ no no inform es conflictivos náuseas y vómitos
Escitalopram no no si náuseas
Ruoxetina no si inform es conflictivos náuseas y vómitos
Ruvoxamina no si si náuseas y vómitos
Paroxelina no si si náuseas y vómitos
Sertraüna no si si náuseas, vómitos
Bupropión si si si convulsiones, agitación
arritmias, confusión
akatisa. akinesia
sedación, tennblor.
vómitos, náuse as .ganancia de
peso, constipación, boca seca
Mírtazapína no si no ganancia de peso
Nefazodone no no si falla hepática
boca seca, náuseas
Trazodone no no si boca seca náuse as
Venlafaxina no no si náuseas
Baker GA. Neurology. 2006.

185
EDITORIAL SCIENS
LM Zteher • M€ 8rió f l Tratado de Pskotatmacoto^ y Neurwiencia. Votaneo III. Trastornos del estado de m m : blpolarídad. Trastornos psiqmtrkos y co^niilvos ei (a epilepsia

(incremento progresivo en la excitabilidad patología psiquiátrica, y por el otro, la apa­

cerebral luego de dosis repetidas subum - rición de estados psicóticos en pacientes
bral de un agente excitatorio] y/o a acciones epilépticos con norm alización del EEG
sobre sistem as horm onales (neuroesteroi- [normalización forzada] y desaparición de
desl (Amann BL2003). las crisis (Krishnam oorthy E. 1999],
Entre los antipsicóticos típicos, se prefie­ La olanzapina tendría un m enor riesgo de
ren los fárm acos de alta potencia antago­ inducir crisis epilépticas y esto ha sido
nistas D2. ya que tendrían un efecto pro- relacionado con la capacidad de este fár­
convulsivante m enor que las fenotiazinas. maco de aum entar los niveles de allopreg-
Entre estas últimas se deberá evitar la nenolona. un neuroesteroide con propieda­
clorprom azina, que presenta un m ayor des ansiolíticas y anticonvulsivantes. Sin
riesgo proconvulsivante. Los efectos pro- embargo, hay reportes bastante recientes
convulsivantes son d o sis dependiente de que puede provocar una dism inución del
iZieher LM. 2003). um bral convulsivo y de inducir Status. La
Entre los antipsicóticos atípleos la cloza- olanzapina. si bien fue una droga conside­
pina es por lejos el antipsicótico m ás pro­ rada segura en la etapa pre-comercial. se
convulsivante [3 a 5 % de los pacientes tra­ deberá usar con extrema precaución en los
tados tienen convulsiones), adem ás de pro­ pacientes con epilepsia (Woolley J. 2001;
vocar ca m b ios electroencefalográficos Bhanji N. 2005; W yderski R. 1999).
llentificación del trazado, polipuntas bilate­ La quetiapina tendría un riesgo m enor
rales] en una gran proporción de pacientes que la olanzapina de inducir crisis m ientras
no epilépticos (Amann B. 2003; Zieher L. que la risperidona demostró tener la m ás
2003). baja incidencia de convulsiones dentro de
los antipsicóticos atípicos (Amann B. 2003).
Riesgo proconvulsivante dosis dependiente El haloperidoly la risperidona son proba­
Clorprom azina 1000 mg: riesgo del 9 % blemente los antipsicóticos m as seguros
Clozapina 600mg: riesgo del 4.4%. para estos pacientes, teniendo en cuenta
Clozapina 300mg: riesgo de m enos del 1% que son los que m enos dism inuyen el
Cbzapina 600 a 900 mg día: riesgo mayor del 5%. um bral convulsivo. No obstante, hay muy
pocos estudios controlados que evaluaron
En la dosis terapéutica de 300 mg día el la eficacia de estos fárm acos en los pacien­
riesgo de convulsiones es del 1%. Se ha tes epilépticos en general y en la población
postulado que el m ecanism o por el cual la pediátrica en particular. Recientemente.
clozapina ejerce un efecto excitatorio cere­ González- Heydrich y col. en el 2004.
bral responsable de las convulsiones esta­ dem ostraron la eficacia de la risperidona
ría relacionado con la mayor eficacia que en mejorar los trastornos de la conducta
posee este fármaco antipsicótico sobre los asociado a epilepsia, sin aum entar la inci­
síntom as de la esquizofrenia, especialm en­ dencia de crisis en pacientes epilépticos
te en las form as de esquizofrenia resisten­ tratados [González- Heydrich y col. 2004).
te a otros fármacos. Esta teoría se basa en Para todos estos fárm acos la titulación
el posible efecto antagónico que existiría rápida de la dosis se asocia a un mayor
entre las convulsiones y las psicosis, como riesgo de crisis. En general se recomienda
lo ha dem ostrado por un lado la eficacia del evitar los fárm acos que dism inuyen en
electroshock en las form as severas de form a importante el um bral convulsivo

186
 MC BRió, L O'Alessio U Trsslwnos psiquiátricos en niños y adolescentes con epilepsia

com o la s fenotiazinas, y la clozapina epilepsia m ás AD H D . tratados con drogas

lAmann B. 2003; Zieher L. 20031. antiepilépticas antes de com enzar con
metilfenidato. L o s 25 niños que estaban
Uso de psícoestimulantes. Metilfenidato libres de co n vu lsion e s con m edicación
La utilización de estim ulantes en el trata­ antiepiléptica perm anecieron libres de
miento del trastorno por déficit atencional convulsiones luego de la asociación con el
con hiperactividad lADHDl con epilepsia estimulante. Los restantes 5 que continua­
comórbida sigue generando controversias. ban sintomáticos, no vieron incrementada
Los psicoestim ulantes actúan a través de la frecuencia de la s co n vu lsion e s con
recaptación presináptica de dopamina y metilfenidato durante los A m ese s que duró
noradrenalina y no sobre los neurotransm i- el estudio.
sores G ABA y glutamato/aspartato, asocia­ Gucuyener y col. examinaron la se guri­
dos con la patofisiologia de la epilepsia. dad y la eficacia del metilfenidato en el
Si bien los psicoestim ulantes como el manejo de 119 pacientes con y sin epilepsia
metilfenidato poseen un efecto proconvul- m ás A D H D durante 12 meses. Separaron
sivante en determinadas condiciones expe­ un grupo con epilepsia y otro con anorm a­
rimentales. no hay estudios que reflejen la lidades electroencefalográficas sin epilep­
aparición o el agravamiento de la epilepsia sia. El metilfenidato [MPHl mejoró la sinto-
con dichas drogas en condiciones terapéu­ matologia A D H D en los 2 grupos. No se
ticas en pacientes con A D H D y epilepsia. observaron convulsiones en los que pre­
De todas m aneras existe preocupación sentaban A D H D y anorm alidades en el
en la comunidad médica en relación a este EEG. (cital
tema, lo cual se ve reflejado no sólo en En contraste. Hem m er y col. reportaron
comentarios de colegas sino también en diferentes hallazgos en un estudio sobre
publicaciones como Medicines for Chiídren 234 niños con A D H D pero sin epilepsia.
(publicada por el Royal C oUege of Siguiendo a la introducción del MPH. previa
Paediatrics and Child Health, pag. ¿03-4, realización de perfiles EEG. observaron
20031. Tanto el British Nacional Form uíary convulsiones en 3 de los 30 niños que habí­
IB N F I com o M onthíy Index of M edical an presentado anorm alidades EEG. La inci­
Speciaíities IM IM S I recomiendan cuidado dencia de convulsiones fue del 0 .6 % en el
en la prescripción de estim ulantes en niños grupo que no tenía EEG epileptiformes. Los
con epilepsia. autores concluyen que si bien el EEG epi-
Otros estudios, en cambio, han dem os­ leptiforme en un niño neurológicamente
trado que el metilfenidato mejora el rendi­ norm al con A D H D puede predecir la even­
miento en niños con A D H D y epilepsia y no tual ocurrencia de convulsiones, el riesgo
se lo ha vinculado con un incremento en el puede o no se r atribuido al estimulante, [cital
riesgo de desarrollar convulsiones o agra ­ En resumen, varios estudios han m ostra­
var las preexistentes en niños con una epi­ do que el metilfenidato mejora el rendi­
lepsia controlada. miento en niños con A D H D y epilepsia sin
No hay estudios que reflejen la aparición incrementar la frecuencia de convulsiones
o el agravamiento de la epilepsia con uso en niños con la patología controlada o activa.
de estimulantes, incluido el metilfenidato No hay evidencia publicada que sugiera
para tratar el A D H D comórbido. que el metilfenidato en tratamientos a
G ross- Tsur y col. estudiaron 30 niños con corto o largo plazo incremente el riesgo de

187
EDITORIAL SCIENS
LM Seher - MC 6ri6 II Trflado de h k 0(aiinac0( 09 ia t Neutwiencia. Vobnnen IIL Trtstofnos del e ^ o de áiiino: bipolaridad. Trastornos psiqaitricos t co^nUvos e i la eptepsía

p a d e c e r c o n v u ls io n e s en n iñ o s e p ilé p tic o s E s t o s r e s u lta d o s s o n e s p e r a b le s d a d o s s u

c o n A D H D c o m ó rb id o (Sch u b e rt, R 2005; c a p a c id a d de a c t u a r s o b re lo s s is t e m a s de
D u n n D. 2003). n e u ro t ra n s m is ió n y m o d u la r lo s s is t e m a s
e le c tro q u ím ic o s q u e s u b y a c e n a la c o n d u c ­
Efectos adversos conductuales asociados con las drogas ta. L o s e fe cto s c o n d u c tu a le s. ya s e a s o b re
antiepilépticas en pacientes pediátricos e l h u m o r o la co gn ició n , e stá n a s o c ia d o s
L o s t r a s t o r n o s d e co n d u c ta o b s e r v a d o s co n la s d r o g a s A E y va ría n d e un p a c ie n te a
e n n iñ o s c o n e p ile p sia s e p u e d e n ve r a g r a ­ otro IN a d k a r n i S. 2005].
v a d o s y/o d e s e n c a d e n a d o s p o r e l tra ta ­ L a s d r o g a s A E c o n perfil se d a tiv o c o m o la
m ie n to a n tico n vu lsiva n te . L o s e v e n to s c o n ­ c a rb a m a z e p in a o e l d iva lproa to de s o d io
d u c tu a le s a s o c ia d o s a la s d r o g a s p u e d e n p o s e e n e fe cto s a n sio lític o s, a n tim a n ía c o s y
in flu e n c ia r la elección, el m a n e jo y la re c o ­ p ro m u e v e n e l s u e ñ o p e ro p u e d e n c a u s a r
m e n d a c ió n a lo s p a d re s p o r parte d e l c lín i­ fatiga, d e te rioro d e la a te n ció n y d e p re sió n .
c o iN a d k a r n i S. 2005). A s u vez. d r o g a s A E a c tiv a n te s c o m o la
L a s d r o g a s a n tie p ilé p tic a s s o n a g e n t e s la m o trig in a p o se e n e fe cto s a n tid e p re s iv o s
p sic o tró p ic o s q u e p u e d e n in flu e n c ia r p o s i­ y m e jo ra n la a te n ció n p e ro s u eficacia s e ve
tiva m e n te o n e g a tiv a m e n te la con du cta. lim ita d a por la a p a ric ió n d e a n sie d a d .

Eventos ad versos psiquiátricos inducidos por fárm acos antiepilépticos en niños y adultos

Fárm aco Anlíepiléptíco Efectos adversos psiquiátricos

Fenitoína • P sic o sis ante concentraciones p lasm áticas m ayores a 3 5 ^ g / m l
Encefalopatía aguda y crónica, pero reversible con la su sp e n sió n de su adm inistración.
S u presentación e s m uv doco frecuente.
Carbamazepina • S e ha descrito un cuadro de rara presentación caracterizado por psicosis, polidipsia e
hiponatremia.
Acido Valproico • Encefalopatía aguda y crónica, reversible con la su sp e n sió n de su adm inistración. S u
presentación e s m uy poco frecuente.
Fenobarbital • D epresión y rie sgo de suicidio en niños.
• T rastornos cognitivos y agresividad en niños.
Etosuxímida • Psicosis con norm alización forzada. Se estima en un 2 % en niños y un 7.9% en adultos.
Vigabatrina • D epresión (diferencias significativas con placebo en estud ios controlados)
• A nsied ad . labilidad em ocional
• Agitación y a gresión en niñ o s y adultos.
• S e han reportado varios c a so s de p sico sis se g u id a s a la mejoría de la s crisis.
Lamotrigina • Fárm aco m á s despojado de com plicaciones psiquiátricas, excepto por la hipom anía
que se reportó en un 6 % de lo s pacientes tratados con esta droga com o monoterapia.
Gabapentín • S e han reportado c a so s de agresividad e hiperactividad en niños.
Topiramato • Se han reportado pensamientos anorm ales y cambios en la conducta, en un porcentaje rela­
tivamente alto 117 a 28%). Síndrom es depresivos en un 19 % de los pacientes y psicosis (12%).
• La titulación rápida del fármaco se asocia a mayor riesgo de depresión. Reacciones adver­
s a s cognitivas en el 23% : enlentecimiento psicomotor. ataxia, y otros cam bios de conducta.
• C o m p licacio n e s psiquiátricas m á s frecuentes.
10.7% trastorno afectivo. ¿ . 6 % agresividad. 3 .7 % psicosis, ansiedad y agitación 3 .9 %
En n iñ o s se ha descripto un aum ento de la ansiedad, nerviosism o, agresividad y tra s­
torn o s cognitivos.
Levetíracetam Un 3 % de lo s pacientes tratados con LVT presentaron trastornos psiquiátricos. 2 %
depresión, m e n o s del 1 % psicosis.
Trimble M. 1997; Me Connell H. 1998; Kossoff E.

188
 MC BRió. L O'Alessio U Traslortws psiquiátricos eo niños y adolesceoles con epilepsia

insom nio y agitación. tes vulnerables.

El levetiracetam, mostró producir sínto­ - Abstinencia.
m a s psicóticos y afectivos. La vigabatrina, - Efecto adverso relacionado con la efica­
etosuximida y el topiramato pueden contri­ cia antiepiléptica (normalización forzada].
buir a cam bios conductuales com o la p si­ - Estatus parcial complejo.
co sis en asociación a una mejoría de la epi­
lepsia (normalización forzada] iSchm itz B. Factores de riesgo para e l desarrollo de com plicaciones
1999; Me C o n n e llH . 19981. psiquiátricas inducidas por antiepiléptícos
- severidad de la epilepsia.
Eventos conductuales inducidos por F A E : Mecanism os - politerapia.
- Efectos tóxicos d o sis dependiente. - titulación rápida.
- Efecto adverso idiosincrático en pacien­ - uso de altas dosis.

Interacciones de drogas antiepilépticas con psicofárn^acos

Droga antiepíléptica Metabolisnr^o Inducción Inhibición Interacciones
2C9. 2A6. UGT.
eooxido hidroxilasa
Ácido valproíco 2C9.2C19. 2A6 + olan 2 apina: t riesgo
n e u t r o p e n i a
+risperidona: iunr^bral
Carbamacepina 3 M . 2C8. 2C9. 1A2. M . 1A2. 2C19 convulsivo
fase II 4 concentración de olan2 .
cloz, risp. arip; + ISRS: t
Etosuxinr^ída 3 M . fase II concentración de carb
Felbamato 3 M . 2E1 3A4. 2C19
Feniloina 2C9.2C19. 2E1. 3A4. 2C9. 2C19.
fase II fase II + fluox: t concentración
Fenobarital 2C9.2C19. 2E1 UTG. 3A¿. 2C9. 2C19. 3A ¿ de fenitoina
1A2, fase II Antagonismo efecto anti-
Lamotrigina UTG convulsivante con ISRS
Levetiracetanri Hidrólisis fase 1
Mesuximida 3 M . fase II
Oxcarbacepina 3 M . fase II 3A4 2C19
+halop: antagoni2 a efec­
Primidona 2C9.2C19. 2E1 3A¿. 1A2. 2C19. UGT 3A ¿ to anticonvulsivante
+
paroxetina: i concentraci
ón de primidona;
+halop: antagoni2 a efec­
to anticonvulsivante; +
Tiagabína 3 M . UGT 2D6 olanz y nsp: lu m b ra l
Topiramato 7 0% excretado inal­ 2C19 convulsivo
terado por orina
Vigabatrina Principalnrtente se excre­
ta ir^lterada en orina
Zonisamida Acetilación, sulfona-
ción, 3A¿
Cozza K. Arm strong S. Oesterheld J. Principios de interacción farmacológica para la practica medica. A rs medica.200¿; Paediatric
Formulary Comittee. 6 N F for children. 2005. London; Pharmaceutical Society of Great Britain and R C P C H publications. London.

189
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC Brió // Tritado de PskofatmacolOQia y Neurociencia. Vodnen in, TristotniK del e ^ o de m m : bipolvidad. Trastornos psiq«itricos y cognüivos ea ü epilepsia

- a n te ce d e nte s p e rso n a le s y fa m iliare s co n dicio n an y re strin g e n la calidad de vida

de tra sto rn o s p siquiátricos. del paciente epiléptico, m á s aún que la p ro ­
p ia s crisis.
Principales interacciones entre psicofármacos y antiepi­ D entro de lo s tra sto rn o s psiquiátricos,
lépticos lo s tra sto rn o s del e spe ctro de la e sq u iz o ­
A l indicar un p sico fá rm a co en un p a c ie n ­ frenia han sid o e sp e cia lm e n te de interés en
te que recibe antiepilépticos se deberán la últim a década p or s u s im p lica n cia s fisio-
te ner p re se n te s la s p o sib le s in te ra ccio ne s p atológica s y terapéuticas. D e n tro de los
fa rm a co cin é tica s y fa rm a co d in á m ica s. tra sto rn o s psicóticos, la s fo rm a s c ró n ica s
En c a so de indicar u n an tidepresivo I S R S su e le n s e r la s m á s g ra v e s e invalidantes.
en un paciente tratado con antiepilépticos E l abordaje p sico fa rm a co ló gic o e s p ri­
se deberá tener p resente el efecto inhibidor m ord ial en a lg u n o s tra sto rn o s p siq u iá tri­
enzinnático de este g ru p o de fá rm a c o s por c o s severos. S in e m b argo , al m om ento,
lo que s e req uerirá un m onitoreo adicion al existen m uy p o c o s e stu d io s co n tro la d o s
de la s co n c e n tra c io n e s p la sm á tic a s del que evalúen la eficacia y la tolerancia de los
antiepiléptico. p sic o fá rm a c o s en p acie n tes con epilepsia
correctam ente tratados con antiepilépticos.
Consideraciones generales S e requieren m á s e stu d io s en p ob la cio­
La im p ortan cia del d ia gn ó stico y del tra ­ n e s infantojuveniles so b re la neurobiología.
tam iento de lo s tra sto rn o s p siq u iá trico s en la fisiopatología y la e pid e m iologia de e sto s
p acie ntes con epilepsia radica en que lo s cu a d ro s p sic o p a t o ló g ic o s q ue p e rm ita n
tra sto rn o s co n d u c tu a le s y/o p siq u iá trico s d ife re n ciarlos de lo s tra sto rn o s m en ta le s
a s o c ia d o s adq uiere n una gravedad tal que co m ó rb id os.

Bibliografía
• Adachi N. Kalo M. Sekimoto M. Ichikawa I. Akanum a N. Uesugi H. Malsuda H. Ishida S. Onuma T.
Recurrent postictal psychosis after remission of interictal psychosis: further evidence of bimodal
psychosis. Epilepsia 2003; 44(9): 1218-22.
• Cram er J. De Rué K, Devinsky 0. Edrich P. A syslematic review of the behavioral effects of leve-
tiracetam in adults with epilepsy. cognitive disorders, or an anxiety disorder during clinical Iríais.
Epilepsy & BehaviorA 12003) 124-132.
- D'Alessio L, Giagante B. Papayannis C. Oddo S. Silva W. Solís P. Donnoli V. Kauffman M. Consalvo
D. Zieher L M. Kochen S. Psychotic Disorders in Argentine Palients wilh Refractory Temporal Lobe
Epilepsy: A Case-Control study. Epilepsy & Behavior 2009;14: 604-609.
- Davies S. Heyman I. Goodman R. A population survey of mental health problems in children with
epilepsy. Dev Med Child Neurol 2003; 45: 292-5.
• Devinsky 0. Psychiatric comorbidity in palients with epilepsy: implications for diagnosis and tre-
atment. Epilepsy Behav 2003; 4: S2-S10.
• Dunn, D. Behavioral aspects of pediatric epilepsy In Psychialry in Epilepsy: a praclical approach
to diagnosis and management. Ed A B Ettienger & B P Hermán. New York. Symposiun Proceedings.
• Dunn D. A past psychiatric hislory may be a risk factor for topiramate-relaled psychiatric and cog­
nitive adverse event Developmental Medicine and Child Neurology. 2003. Vol. 45:50-54).
- Dunn DW. Austin JK. Differential diagnosis and trealment of psychiatric disorders in children and
adolescents with epilepsy Epilepsy and behavior 2004; S10-S17.
- Dunn. D. Differential diagnosis and Ireatment of psychiatric disorders in children and adolescent
with epilepsy Epilepsy and Behavior.2004.S10-S17.
- D SM IV. American Psychiatric Association: Diagnostic and slatistical manual of mental disorders.

190
 MC BRió. L D'Atessio II Trssiortws psiquiátricos en niños y adolescentes con epilepsia

4Th edition, W ashington 1994.

- Ettinger AB. Synnptoms of depression and anxiety in pediatric epilepsy palients. Epilepsia. 1998.
39: 595-99.
- Ferrie CD. Robinson RO. Panayiotopoulos CP. Psycholic and sever behavioural reactions with
vigabatrin: a review. Acta Neurol Scand 1996; 93: 1-8.
- Fornnulary Comittee. B N F forchildren. 2005. London; Pharm aceutical Society oí Great Britain and
R C P C H Publications. London.
- González-Pal S. Faure A. Quintana J. Fabelo R. Dom inguez ME. G om ez-Plasencia R. Sánchez MJ.
Frontal lobe dysfunction in patients with epilepsy and chronic psychosis. Rev Neurol. 1999 Feb 1-15;
28131:219-23.
- Gabis, L. Autism and epilepsy: cause, consequence, comorbidity or coincidence? Epilepsy and
Behav. 2005. 7:652-6.
- Gaitatzis A. Trimble MR. Sander JW. The psychiatric connorbidity of epilepsy. Acta Neurol Scand
2004; 110141:207- 20.
- G lauser T. Behavioral and psychiatric adverse events associated with antiepileptic d ru gs com -
m only used in pediatric patients. J Child Neurol. 2004 Supp1:S25-38l.
- Glaze D. Schultz R. Frost J. Rett syndrome. Characterization of seizures ve rsu s non-seizures.
Electroencephalogr Clin Neurophisiol. 1998. 106:70-83.
- Glaze D. Neurophisiology of Rett syndrome. J Child Neurol. 2005. 22:740-46.
- González- Heydrich J Pandina GF, Fleisher CA. Hsin 0. Raches D, B ourgeois BF, Biederm an J.
No seizure exacerbation from risperidone in youth with comorbid epilepsy and psychiatric disorders:
a ca se s series. J Child Adolesc Psychopharm acol 2004, 14 21: 295-310.
- G ross- Tsur V. et al. epilepsy and attention- déficit hyperactivity disorder: is methylphenidate safe
and effective. J Pediatr 1997, 130:670-74.
- Gucuyener K. et al. U se of methilphenidate for attention-deficit hiperactivity disorder in patients
with epilepsy or electroencephalographic abnormalities. J.Child Neurol 2003, 18:109-12.
- Hedderick E. Buchhalter JR. Comorbidity of child-onset epilepsy and psychiatric and behavioral
disorders: a population-based study. Ann Neurol 2003; 54: S 1 15.
- Hem m er SA. et a lStim u la n tT h e rap y and seizure risk in children with A D H D . Pediar Neurol. 2001,
24: 99.102.
- Hesdorffer DC. A D H D a s a risk factor for incident unprovoked seizures and epilepsy in children.
Arch Gen Psychiatry. 2004. 61171:731-6.
- Hesdorffer DC. Major depression is a risk factor for seizures in older adults. Ann. Neurol. 2000,
47: 246-249.
- Hyde T. W einberger D: Seizures and Schizophrenia. Schizophr B ull 1997; 23141: 611-622.
- ICD 10 International Classification of Diseases. 1994
- Kanemoto K, Takeuchi J. Kawasaki J. Kawai I. Characteristics of temporal lobe epilepsy with mesial
temporal sclerosis. with special reference to psychotic episodes. Neurology 1996; 47:1199 -1263.
- Kanner M. W uu J. Faught E. Tatum IV W. Fix A. Frenchd J. The P A D S Investigators. A systematic
review of the behavioral effects of levetiracetam in adults with epilepsy. cognitive disorders, or an
anxiety disorder during clinical triáis Epilepsy & Behavior 4 (5112003) 548-552.
- Kanner AM . Soto A. G ross-K a n n e r H.Prevalence and clinical characteristics of postictal psychia­
tric sym ptom s in partial epilepsy. Neurology 2004; 62(51: 708-13.
- Kanner AM . Stagno S. Kotagal P. M o rris HH. (c). Postictal psychiatric events during prolongued
video-electroencephalographic monitoring studies. Arch Neurol 1996; 53(31: 258-63.
- Kanner AM . D ia gnosis and m anagem ent of depression and psychosis in children and adolescent
with epilepsy. J. Child Neurol. 2004.Vol 19. S u p p l: S65-72.
- Kanner AM. (elPsychosis of epilepsy: a neurologisfs perspective. Epilepsy Behav 2000; 1|4l: 219 -27.
- Kanner. A.M. Depression and epilepsy. How closely related are they? Neurology 2002. 5818) Supp:
S27-S39.
- Kawasaky, 1996
- Kossoff EH, Bergey GK, Freeman JM . Vining PG. Leviracetam P sych osis in children with epilepsy.
Epilepsia 42; 12: 1611-13.

191
EDITORIAL SCIENS
LH Tteher • M€ Brió II Tratado de I^íc 0larmac0( 09 ia r Neurociencia. Votsmen III. Trasioinos del ettado de m ido, bipolartdad. Trastornos ptiqaütrtcos i co^niiivos ta la epítepsia

- Krishnam oorthy E. Trimble M: Forced Normalization: Cünical and Therapeutic Relevance.

Epilepsia 1999; ¿*[\2h 57-6á.
- Krishnam oorthy E. Reghu R. Classification oí neuropsychiatric disorders in Epilepsy. Cap 24, pag
189-217. En Behavioral aspects of epilepsy. Principies and practice. Schachter S. H olm es G.
Kasteleyn-Nolst Trenité D. 2008. D e m o s Publishing. New York.
- Lax Pericall M, Taylor E. P sych osis and epilepsy in young people. Epilepsy and Behavior 2010. 18:
450-454.
- Laporte N. Sebire G. Gillerot Y, Guerrini R. Ghariani S. Cognitive epilepsy: A D H D related to focal
EEG discharges. Pediatr Neurol. 2002. 27(4);307-11.
- M atsuura M: P sych osis of Epilepsy. with special reference to anterior temporal lobectomy.
Epilepsia 1997; 38: 32-34.
- M atsuura M. Epileptic p sychoses and anticonvulsant drug treatment. J Neurol N eurosurg
Psychiatry 1999; 67:231-233.
- Me Connell H, Ducan D: Behavioral effects oí antiepileptic drugs. Psychiatric comorbidity in epi­
lepsy. Ed: Me Connell H. Snyd er P. Am erican Psychiatric Press. W ashington 1998; 205-244.
- Me DanalC, Bolman W: Delayed idiosyncratic psychosis with diphenylhydantoin. JA M A 1975; 231-1063.
- N adkarni S. Psychotropic Effects of Antiepileptics Drugs. Epilepsy C u rr 2005.5:176-1811.
- P akalnis A. Drake M: Forced Normalization. Acute P sychosis after seizure control in seven
patients. Arch Neurol 1987; 4: 289-292.
- Palm ini A. D isorders of Cortical Development. Current opinion in neurology 2000; 13: 183-192.
- Pellock J. Defining a problem: psychiatric and behavioural comorbidity in children and adoles-
cents with epilepsy. Epilepsy and behavior 2004; S3-S9.
- Pisani F. Spina E. Oteri G. Antidepressant d ru g s and seizure susceptibility: from in vitro data to
clinical practice Epilepsia. 1999;40 Su p pl 10:S48-56.
- Plioplys S. Dunn D. Caplan R. 10-year research update review: psyatric problem s in children with
epilepsy. J A m Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007. 46(11): 1389-1402.
- Sackelares J. Lee S. Dreifuss F: Stupor following administration of valproic acid to patients recei-
ving other convulsant drugs. Epilepsia 1986; 27: 234-240.
- Schm itz B. Trimble M. P IP syndrom e in temporal lobe epilepsy. Epilepsy R e s 1995; 22: 215-220.
- Schm itz B. Psychiatric Syndrom es Related to Antiepileptic Drugs. Epilepsia 1999; 40 (suppl 10):
S65-S70.
- Schubert, R. Attention déficit disorder and epilepsy. Pediatr Neurol. 2005. 32:1-10
- Slater E. Beard A W. The schizophrenic-like psychoses of epilepsy: psychiatric aspects. B r J
Psychiat 1963; 109:95 -112.
- Svodoba W. Childhood epilepsy. Language, learning and behavioral complications. Cap 36,
pag547-565. Cam bridge University Press.
- Tan M. y col. Attention déficit and hyperactivity disorder. methylphenidate, and epilepsy. Archives
of Dise ase in Childhood 2005. 90: 57-59).
- Torta R. Keller R. Behavioral. psychotic, and anxiety d isorders in epilepsy: etiology, clinical featu-
res. and therapeutic implications. Epilepsia 1999; 4(10): S2-S20.
- Trimble M. Schm itz B. Schizophrenia and other psychosis. Engel J. Pedley T. Epilepsy: a com pre-
hensive textbook. 2 ed. 2008. Cap 204. Lippincott & W illiam s 8 e Wilkins.
- Tuchm an R. Rapin I. Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform
electroencephalogram correlates. Pediatrics. 1997. 99: 560-66.
- Um bricht D. Degreef G. B a rr W B. Lieberm an JA. Pollack S. Sch a u l N. Postictal and chronic
psycho se s in patients with temporal lobe epilepsy. A m J Psychiatry 1995; 152: 224-31.
- W illiam s J. et al. Anxiety in children with epilepsy. Epilepsy and behavioral. 2003; 4: 729-32.
- W illiam s J. Learning and behavior in children with epilepsy. Epilepsy Behav. 2003; 4(2):107-11.
- W yderski RJ. Starrett WG. Ab ou-Saif A. Fatal status epilepticus associated with olanzapine the-
rapy. Ann Pharm acother 1999 Jul-Aug; 33(7-8):787-9.
- Zieher L M y colaboradores. Psicofarm acología clínica y s u s bases neurocientíficas. Tercera
Edición; B u e n o s Aires. 2003, p: 87-10.

192
Trastornos de aprendizaje y epilepsia

Natalio Fejerman

Resumen
T ra s la definición de lo s s ín d ro m e s e pilép ticos y del concepto de ence falopatías epilépti­
cas. s e se ñ a la la prevalencia de lo s tra sto rn o s e sp e cífico s del aprendizaje y del tra storn o
de atención en la p oblación general, pero el é n fa sis está p u esto en a n a liza r la s c a u s a s de
deterioro cognitivo en n iñ o s con epilep sias: al c o m p ro m iso cereb ral p rogre sivo por a lte ra ­
c io n e s m eta b ó lica s o e stru c tu ra le s en la s e p ile p sia s a s o c ia d a s a encefalopatías p ro g re si­
vas; b) deterioro prod ucid o por la propia epilepsia, a u n cu a n d o pueda s e r idiopática; el
deterioro inducid o por d ro g a s antiepilépticas.
Este capítulo incluye b reves re vision e s so b re la a so c ia c ió n de retardo m ental con epilep­
s ia s y la incidencia de e p ile p sia s en p acientes con tra sto rn o s del e spe ctro autista.
F ina lm e n te s e detallan c o m o m o d e lo s d o s e xtre m o s del e spe ctro de s ín d ro m e s epilé p ­
ticos en niños: por un lado, el sín d ro m e de Dravet. ejem plo de una encefalopatía epilépti­
ca ge né ticam e nte determ inada, en que la s c r is is son refra cta ria s a la s m e d ica cio n e s
antiepilépticas h a b itu ales y se a so c ia n a severo deterioro intelectual; en el otro extrem o los
n iñ o s que p re se n tan una fo rm a idiopática y b en ign a de sín d ro m e , la epilepsia focal b e n ig ­
na de la niñez con e s p ig a s centrotem porales. que s e cu ra a u n sin m edicación en la gra n
m ayoría de lo s c a s o s a lre d e d o r de la pubertad. N o obstante, se h a n reconocido d isfu n c io ­
n e s p articu la re s en á re a s del aprendizaje de la lectoe scritu ra y el cálculo, a s í c o m o en
á re a s d e l le n gu aje en e s to s p acientes. M á s aún. un p e q u e ñ o porcentaje de e s to s n iñ o s
d e s a rr o lla n ve rd a d e ra s en ce falopatías epilé p ticas a so c ia d a s a actividades epileptiform es
fre cue n te s en el EEG . que deben s e r d ia g n o stic a d a s y tra ta d a s te m p ran a m e n te para evitar
se c u e la s n e u ro p sic o ló g ic a s severas.

Definiciones y clasificaciones de epilepsia as: la s c r is is no p rovocad a s sin to m á tica s

En el a ñ o 1989 una c o m isió n de IL A E fueron su b d ivid id a s en la s c r is is sin tom á ti-
aprob ó una clasificación revisada de epi- c a s re m o ta s a so c ia d a s a un d añ o cereb ral
le p sia s y s ín d ro m e s epilépticos que incluía estático y la s c r is is sin to m á tic a s a s o c ia d a s
la n e ce sid ad de que existieran a l m e n o s 2 a tra sto rn o s p ro g re siv o s del siste m a n e r-
c r is is e pilépticas para a lc a n za r el d ia g n ó s - vio so central. L a s c r is is no p rovocad a s de
tico de e pilepsia iC o m m ission... 19891. En etiología d e sco n o c id a s e clasificaron tam -
1994 otra co m isió n de IL A E clasificó lo s bién en 2 su b g ru p o s: la etiología idiopática
factores e tio lógicos en 2 g ra n d e s categorí- se refiere a s ín d ro m e s ca ra cte riza d o s por

193
EDITOKIAI. SCIKNS
LM Zteher • MC 8rió / / Tratado de Pskoiatnacotoya t Neurociencia. Volsneo III. Tr»st«n«s del estado de m m : blpolaridad. Trastornos psiqMtricos ? co^niilvos e i (a epilepsia

m a n ife s ta c io n e s c lín ic a s p a rtic u la re s y fluctúa entre 15 y 20 p or mil. En la s á re a s

a n o rm a lid a d e s e sp e cífica s en el EEG. S e m á s d e sa rro lla d a s la s citas gira n alre d e do r
re se rvó el té rm in o de crip to gé n ica s para de 5 por m il en lo s a d u lto s y de 10 p o r m il
la s c r is is o s ín d ro m e s que no cu m p lía n con en lo s n iñ o s (G rim so n et al.1972; Placencia
lo s crite rio s de la s ca te g o ría s sintom ática e et al. 1992; H a u s e r et al.. 1995; M e lc o m et
idiopática. En la s p ro p u e sta s de n u e va s al.. 2002; Devilat 2000; Jallon. 20061.
c o m is io n e s de IL A E de 2001 y 2006 se
sig u ió reforzando el concepto de sín d ro m e s Definición de sín d ro m e epiléptico
epilép ticos lE n g e l 2001, 2006), que s e g ú n E s la a so c ia c ió n de cie rtos tipos de c r is is
mi criterio, ha e n riq ue cid o m u c h o el cam po e p ilé p tica s co n c ie rta s m a n ife s ta c io n e s
de la epileptología pediátrica. La evidencia e le ctroe n ce falográficas interictales o leta­
e p id e m io ló g ic a c la ra d e m u e st ra que. le s y/o o tro s c o m p o n e n te s ta le s com o:
sob re to do en la edad pediátrica, s e obtiene edad de com ienzo, p re se n cia o no de otros
el d ia gnó stico de un sín d ro m e epiléptico en s ig n o s de afección del siste m a n e rvio so
m á s del 9 0 % de lo s p acie n tes que c o n c u ­ central, severidad y c u r s o de la e n fe rm e ­
rren a lo s ce n tros de epilepsia. En un tra­ dad. La severidad, el c u r s o y a ú n la r e s ­
bajo en el que s e sig u ió en form a p ro sp e c ­ puesta al tratam iento con d ro g a s antiepi­
tiva a 3 46 9 p acientes de entre 4 y 80 años, lépticas d ep e nd e rá n p rin cipalm e nte de la
realizado para lo g ra r una clasificació n de etiología.
s ín d ro m e s m á s precisa, u sa n d o lo s linea-
m ie n to s de la IL A E de 1989. só lo el 9 % de F in a lm e n te e s interesante d e stac ar que
lo s casos se c o n sid e ra ro n e p ile p sia s un com ité conjunto de la IL A E y de la IB E
in cie rtas lOsservatorio... 19971. publicó en 2005 u n a nueva definición de
En un e stu d io m á s exhaustivo de 1942 e p ile p sia : e s un tra sto rn o d e l ce re b ro
pacientes, con e d a d e s de entre 1 m e s y 95 ca racte rizado p o r una p re d isp o sic ió n p e r­
a ñ o s y con c r is is epilépticas no p rovocad a s sistente a g e n e ra r c r is is e pilépticas y por
de reciente d ia g n ó stic o . 9 26 p a c ie n te s la s c o n se c u e n c ia s n e u ro biológicas. co gn i-
en traron lu e go de un a única c r is is y 1016 tivas. p sico ló gica s, y so c ia le s de esta co n d i­
p acie ntes con v a ria s c r is is e pilépticas de ción. La definición de epilepsia requiere la
reciente diagnóstico. La info rm ació n fue o cu rre ncia de p or lo m e n o s 1 c r is is epilé p ­
aportada por 243 n e u ró lo g o s de a d u lto s o tica (F ish e r et al.. 2005). Si bien esta nueva
de niños, q u ie n e s clasificaro n cada c a so de definición ha sid o cu e stio n a d a porque no
a cu e rd o con lo s crite rios de la ILAE. L o s en to d o s lo s c a s o s de epilepsia s e re gistran
1016 c a s o s de e pilep sia de reciente d ia g ­ c o n se c u e n c ia s cognitivas. p sic o ló g ic a s y
n óstico constituye ro n la m ejor m u e stra sociales, la in corp o ra ción del concepto de
para identificar lo s s ín d ro m e s epilépticos y que s e puede re co n o c e r un sín d ro m e e pi­
só lo 14 de e llo s s e c o n sid e ra ro n no c la sifi­ léptico en p e r so n a s que p re se n tan su p ri­
c a d o s (Jallon et al.. 2001). m era c r is is puede s e r m uy va lio sa en la
práctica clínica.
Epidem iología de la epilepsia
La prevalencia de e pilep sia varía sig n ifi­ E n la introducción de este capítulo so b re
ca tiv a m e n te con re la ció n a l d e s a rr o llo tra sto rn o s de aprendizaje y e pilep sia re su l­
so c io e c o n ó m ic o de lo s p a íse s y con la s ta fu n d a m e n ta l re co n ocer la s d e n o m in a d a s
edades. E n cie rtos p a íse s de Latin oa m é rica ence falopatías epilépticas. En neuropedia-

194
 N Fejennan II Trastornos de apremlizaje y epilepsia

tría e s ta m o s a c o stu m b ra d o s a d ia gn o stica r se trate de una epilepsia idiopática [En gel

co m o encefalopatías p ro g re siv a s a c u a d ro s 2001). En el cua d ro 1 re p ro d u c im o s la lista
con deterioro n e u ro p sico ló gico p rogre sivo de s ín d r o m e s e p ilé p tic o s re c o n o c id o s
s e c u n d a rio s a a lte ra c io n e s m eta b ó lica s o c o m o ence falopatías epilépticas.
e stru c tu ra le s cerebrales, en g e n e ra l g e n é ­
ticam ente d ete rm in ad as. E s t o s p acientes Trastornos del aprendizaje, deterioro cognitivo y epilepsia
p re se n tan s ig n o s de c o m p ro m iso s e n s o ­ S i bien en este trabajo se enfocan la s p ro ­
rial. motor, cognitivo conductual, y pueden b ab le s a s o c ia c io n e s de epilepsia con t r a s ­
te ner a d e m á s, distintos tipos de c r is is epi­ to rn o s en el aprendizaje, e s im portante
lépticas. que co n figu ra n a ve c e s ve rd a d e ro s dejar en claro que existen tam bién c o rre la ­
s ín d r o m e s e p ilé p tic o s sin to m á tic o s. El c io n e s entre tra sto rn o s cognitivos y t r a s ­
conce pto de encefalopatía epiléptica en to rn o s co n d u c tu a le s en n iñ o s con epilepsia
cam bio, im p lica que la s a n o rm a lid a d e s [C orn aggia et al. 2006). En el C u a d ro 2 se
epilep tiform es so n la ca u sa del trastorno re su m e n la s c o m o rb ilid a d e s co gn itiva s y
p rogre sivo en la fu n ción cerebral. Dicha c o n d u c tu a le s con e p ile p sia s en niños. De
actividad epiléptica puede c o n sistir en p ro ­ hecho, lo s tra sto rn o s p siq u iá trico s se v e ro s
m in e n te s d e s c a rg a s epilep tiform es interic- so n m e n o s fre cu e nte s en n iñ o s que en
tales en el E E G o tam bié n en c r is is fre­ a d u lto s iFiordelli et al.. 1993; P ellock 2004).
cu e n te s no co n tro lad as. En realidad, en el D e to d o s m od os, a n te s de e n trar en el
c u r so de un a encefalopatía con alte rac io ­ tem a específico, c o rre sp o n d e a c la ra r c u a ­
n e s m eta b ó lica s o e stru c tu ra le s ce re b ra le s le s se rá n la s lín e a s de p e n sa m ie n to de un
progre siva s, puede a p a re c e r u na h ip sa rrit- pediatra ante un niño p eq ueño que no c u m ­
m ia en el E E G a so cia d a a e s p a s m o s infan­ ple con los ítem s m adurativos (Fejerman 2007]:
tiles. Este paciente tendrá e n to n ce s un s ín ­ 1. En p rim e r lugar, detectar si s e trata de
d ro m e de W e st sintom ático de la e ncefalo­ d e s fa s a je s en á re a s p a rtic u la re s c o m o
patía p rogresiva subyacente. N o obstante, m otricidad. lenguaje, com unicación, inte­
el concepto de en ce falopatías e pilépticas lecto. y si s e e n cu e n tran m á s á re a s involu­
im plica que la a n o rm a lid a d bioeléctrica y/o crad a s. o bien, si existe un re tra so m a d u ra ­
la s c r is is e pilépticas co n dicio n an deterio­ tivo global.
ro s en la s fu n c io n e s co gn itiva s a ú n cu a n d o 2. Tam bién resulta fu n d a m e n ta l re co n o ­
c e r si s e trata de una condición que o c a sio ­
CUADR01
na só lo un enlentecim iento en la a d q u isi­
“Encefalopatías epilépticas" (en las cuales las anormalidades epilépti­
ción de p au ta s o un deterioro de fu n c io n e s
cas pueden contribuir a la disfunción progresiva (ILAE]}
• Encefalopatía mioclónica temprana ya a d q u irid a s iB row n 2006) (Figura 1].
• Síndrom e de Ohtahara 3. S i s e p ueden identificar la s a fe ccio n e s
• Crisis parciales migratorias de la infancia temprana CUADRO 2
• Síndn^me de West
• Síndrom e de Dravet [previamente conocido como Comorbilidades neurocognitívas y conductuales con epilepsia
Epilepsia mioclónica severa del lactante) • Retardo mental
• Epilepsia con crisis mioclónico astáticas • Trastorno de atención / hiperactividad
• Status mioclónico en encefalopatías no-progresivas * • Trastornos específicos del aprendizaje
• Síndrom e de Lennox-Gastaut • Trastornos del lenguaje
• Síndn^me de Landau-Kleffner • Trastornos de conducta
• Epilepsia con espigas-ondas continuas durante el • Trastornos de ansiedad
sueño lento • Trastornos del estado de ánimo
• Trastornos generalizados del desarrollo
Síndromes en desarrollo

195
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • M€ 6ñó //Tratado de Psícoiainacoiogia j Neurociencia. Volumen IIL Trtstornos del etiado de áamo: bipolarídad. Trastornos psiqMtricos j co^niiivos ei la epilepsia

FIGURA 1

Funciones
cognitivas

Modificado de Brown (2006).

neurom usculares prim arias y ciertas pato­ del desarrollo que en principio no son pro­
logías extra-neurológicas que a veces pre­ gresivas. como por ejemplo, los trastornos
sentan manifestaciones en el área de la de la m igración neuronal (lisencefalias,
motricidad, la diferenciación quedará entre paquigirias. heterotopías neuronales. etc.],
tres grandes grupos de patologías del SN C : tienen tanta tendencia a generar epilepsias
a] Encefalopatías no evolutivas. se ve ras que se com portan finalm ente
b] Encefalopatías progresivas. como encefalopatías progresivas.
c] Trastornos del desarrollo.
Encefalopatías progresivas
Encefalopatías no evolutivas En general se trata de errores congénitos
En forma esquemática, las encefalopatí­ del m etabolism o o alteraciones estructura­
as no evolutivas son el resultado de una les progresivas del cerebro sin alteración
agresión al S N C que se manifiesta en el metabólica aún conocida, que están genéti­
área de la motricidad (parálisis cerebral!, camente determinados. También pueden
de la inteligencia [retardo mental) del len­ ocasionar síntom as o sign os progresivos
guaje (afasia o disfasia], con pérdidas s e n ­ ciertas m alform aciones vasculares o vas-
soriales (sordera o ceguera], etc. Dicho culopatías. como la enfermedad de moya-
sufrimiento cerebral puede haber ocurrido moya. En estos casos es habitual que el
en período prenatal, perinatal, postnatal, o paciente presente un período de desarrollo psi-
incluso estar genéticamente determinado, comotriz normal o intervalo libre y luego apa­
pero todas e sta s etiologías tienen en rezcan los signos de deterioro neuropsíquico.
com ún haber generado lesiones estáticas o Ciertos errores metabólicos y patologías
secuelares, es decir, no evolutivas. Sin crom osóm icas pueden presentarse como
embargo, dado que el cerebro sano o lesio­ un retardo madurativo sin aparente dete­
nado permanece activo, estos sig n o s pue­ rioro progresivo. A sí se diagnostica a veces
den variar en parte con el curso del tiempo. muy tardíamente una fenilcetonuria en un
También en la práctica, ciertas alteraciones niño que concurre a una escuela especial y

196
 N Fejefinan H Traslornos de aprendizaje f epilepsia

que siem pre m ostró retardo madurativo. En patías progresivas y trastornos del desarro­
este caso se trataría de una encefalopatía llo. Esto lo obliga a un examen clínico-neu-
aparentem ente no evolutiva porque no rológico cuidadoso. Quisiera insistir en el
pierde funciones ya adquiridas, pero en valor del examen clínico-neurológico. Se
realidad el déficit enzim ático puede ir trata no sólo de establecer el nivel m adura­
generando nueva patología cerebral. Otro tivo sino de observar la piel en busca de
ejemplo contradictorio en relación a esta m anchas, revisar todo el cuerpo para reco­
clasificación lo constituyen las enferm eda­ nocer dismorfias, medir el perímetro cra­
des crom osóm icas; el paciente con fragili­ neano. detectar asim etrías en tono, motri-
dad del X tiene generalmente un retardo cidad o reflejos, reconocer particulares
mental que persiste toda la vida; lo m ism o desviaciones del lenguaje o fenotipos con-
ocurre con el niño con síndrom e de Down, ductuales. Si arribara a una hipótesis diag­
pero en realidad su cerebro m uestra tem ­ nóstica podría confirm arla mediante el
pranamente sign os de envejecimiento pre­ estudio complementario adecuado, ya sea
coz y depósito de sustancias que lo empa- neurofisiológico. de imágenes, neuroquími-
rentan con la enfermedad de Alzheim er co o genético. También constituye una
(progresivo] de los adultos. Otro ejemplo es alternativa válida pedir la consulta especia­
el síndrom e de Angelm an, que a pesar de lizada pues son pocos los pediatras que tie­
se r debido a una deleción crom osóm ica, nen especial interés en el estudio de las
puede m ostrar en su evolución la aparición patologías neurológicas.
de una o m ás encefalopatías epilépticas
(síndrome de West, y m ás frecuentemente, El concepto de trastornos del desarrollo
el síndrom e de Status mioclónico en ence­ Los trastornos profundos y persistentes
falopatías no-progresivas). [generalizados] del desarrollo, que abarcan
No es por casualidad que se ha extendido el amplio espectro del autism o infantil, son
el diagnóstico neonatal de ciertos errores tratados brevemente m á s adelante.
del m etabolism o y enferm edades congéni- También están los trastornos específicos
tas para su tratamiento tem prano. En del desarrollo, que comprenden los tras­
nuestro país, por ejemplo, se practica a tornos en el área de la atención y/o con­
costo razonablemente bajo y. adem ás de ducta (ADD y ADH D] (Fejerman y Grañana
manera obligatoria por ley. la detección de 2 0 1 0 ).
los trastornos en habilidades moto­
fenilcetonuria. hipotiroidismo. fibrosis quís- ras. los trastornos del desarrollo del len­
tica del páncreas, galactosemia. deficiencia guaje y los trastornos del aprendizaje de la
de biotinidasa e hiperplasia suprarrenal lectoescritura y el cálculo [Fejerman 2010).
congénita. Tampoco es tan costoso aplicar El concepto es. en realidad, coincidente con
la pesquisa neonatal complementaria por el de encefalopatías no evolutivas en cuan­
espectrometría de m asa en tándem, por to a etiología, pues se admite una base
medio de la cual se detectan actualmente neurológica. pero se diferencia por el hecho
23 entidades nosológicas. Teniendo enton­ de que. en general, no se encuentran anor­
ces el pediatra un conocimiento de los ran­ malidades específicas en los estudios por
go s norm ales en el desarrollo psicomotriz imágenes, ni en los exám enes neurofisioló-
de los niños, la detección de una desviación gicos. ni en las investigaciones neurometa-
debe llevar a su mente la posible existencia bólicas. E s decir, que alguna noxa afectó al
de encefalopatías no evolutivas, encefalo­ cerebro en una etapa de desarrollo provo­

197
E D ir O K lA I . S C IK N S
LM Seher • HC Brío II Tritado de Pskoiatmacolo^a i Neurociencia. Volmen III Tristocnos del estado de m m : bipolarídad. Trastornos psiqiiitricos r co^niiivos e i ü epilepsia

ca n d o un d esfasaje en la ulterior a d q u isi­ tal. im p e d im e n to s se n so ria le s, tra sto rn o s

ción de p au ta s m a d u ra tiv a s sin le sio n e s p siq u iá trico s y d isc a p a c id a d e s m otoras, se
m a c ro s c ó p ic a s o ste n sib le s. La etiología d ete cta ron 121 de e llo s con e p ile p sia
g e n é tic a e stá a lc a n z a n d o p ro p o rc io n e s [So m o za et al.. 2008).
m u y sign ifica tivas en e sta s condiciones. L o s datos m e n c io n a d o s so b re alta preva­
lencia de retardo m ental en n iñ o s con d ia g ­
Retardo mental y epilepsia nóstico de e pilepsia y de epilepsia en p o b la ­
La A m e r ic a n P sy c h ia t r ic A s s o c ia t io n c io n e s de n iñ o s con retardo m ental so n s ig ­
definió al retardo m enta l com o: capacidad nificativos pero no n o s ayudan a c o m p re n ­
in te le ctu al sig n ifica tiv am e n te in fe rio r al d e r la verdadera a so c ia c ió n entre epilepsia
prom edio que s e a c o m p a ñ a de lim itacion e s y tra sto rn o s en el aprendizaje.
en la actividad adaptativa, de por lo m e n o s
2 de la s sig u ie n te s á re a s de habilidades: Trastornos del aprendizaje
com u n icación , auto-cuidado, vida d o m é sti­ En el D S M - IV - T R [2000). lo s tra sto rn o s
ca. h a b ilid a d e s so cia le s/ in te rp e rso n a le s, del aprendizaje ITAI s o n definid os co m o
utilización de re c u r so s com u n itarios, a u to ­ tra sto rn o s q u e inte rfieren sig n ific a tiv a ­
control. h a b ilid ad e s a c a d é m ic a s fu n c io n a ­ m ente con el rendim iento a ca d é m ico o con
les. trabajo, ocio, sa lu d y se gu rida d . S u ini­ la s a ctividad es d ia ria s que requieren lectu­
cio debe s e r an te rio r a lo s 18 a ñ o s de edad. ra. e scritu ra o h a b ilid ad e s m ate m á tica s en
ID S M -IV -T R . 20001. su jetos con coeficiente intelectual [Cll n o r­
La prevalencia de retardo m en ta l leve a mal. U n a sp e cto im portante en la definición
se ve ro en la pob lación infantil e s del 3 % de TA e s que deben e xclu irse lo s c a s o s
iFejerm an 19701. Existen v a rio s trabajos d eb id o s a retardo m ental, p e rtu rb a cio n e s
so b re prevalencia de retardo m ental en e m o c io n a le s y fa c to re s s o c io c u lt u r a le s
n iñ o s con epilepsia. U n e stud io m odelo d esventajosos. S in e m bargo, para lo s n eu-
so b re tra sto rn o s del d e sa rro llo en n iñ o s ro pe d iatra s e s im portante re co n ocer que
s e g u id o s d esd e s u concepción fue el pro­ un niño puede te ner retardo m en ta l y p re ­
yecto colaborativo perinatal en que partici­ se n ta r a d e m á s un tra sto rn o específico en
p aron 10 clín ica s im p o rta n te s del este de el aprendizaje de la lectoescritura o el c á l­
lo s E s t a d o s U n id o s de N orteam érica. E l culo. que lo inhabilitan m á s allá de lo c o n ­
2 7 % de lo s n iñ o s con epilepsia tenía un dicionado p o r s u C1 [Fejerm an 2007. 20101.
cociente intelectual [Cll inferior a 70 a lo s 7
a ñ o s de edad lE lle m b e rg et al.. 1984). En un Epidemiología de los trastornos del aprendizaje
e stud io y se g u im ie n to de 613 n iñ o s con epi­ A partir de 1970 s e p re se n taron u n a se rie
lepsia s e hallaron: 451 [73.6%1 con co cie n ­ de trabajos d e stac an d o la prevalencia de
te intelectual n orm a l; 31 15.1%1 con nivel tra sto rn o s de aprendizaje en n iñ o s con epi­
intelectual border; 21 [3.4%) con retardo lepsia iR u tte r et al.. 1970; S t o re s y Hart.
m en ta l leve; 4 5 (7.3%1 con retardo m ental 1976; A ld e n k a m p et al.. 1990; B e g h i et al..
severo; 29 [4.7%) con retardo m en ta l pro­ 2006). E n el D S M - IV - T R s e e stim ó la preva­
fundo; 36 [5.9%1 con im p e d im e n to s no cla ­ lencia de TA en la p oblación g e n e ra l entre 2
sifica d o s [B e rg et al.. 20Ü81. y 1 0% . T re s a 5 % de lo s e stu d ia n te s de
En un e stud io realizado en n ue stro p aís e s c u e la s p ú b lica s en EE.U U . tenían TA. L o s
en 1.682 n iñ o s de e s c u e la s e sp e c ia le s de la e stu d io s so b re TA se b a sa n fu n d a m e n ta l­
C iud ad de B u e n o s Aires, con retardo m e n ­ m ente en lo s c a s o s de dislexia y. c o m o en

198
 N F«jerman // Trastornos de aprendizaje y epilepsia

otro s tra sto rn o s e sp e cífico s del d esarrollo, la s e s p ig a s c e n tro te m p o ra le s p arece n

la incidencia e s cla ra m e n te su p e rio r en a u m e n ta r la im p u lsivid a d en n iñ o s con
varones. En lo s e stu d io s e p id e m io ló gico s T D A -H (H oltm an n et al.. 20061.
no se d isc rim in a n lo s distin tos tipos de d is- En u n a investigación reciente so b re el
lexia lA ld e n k a m p et al.. 2008), p or esta efecto del Metilfenidato O R O S en la calidad
razón, no s e puede sa b e r si p re d o m in a n la s de vida de 25 n iñ o s con T D A -H m á s epilep­
fo rm a s visom otora s, la s lingüísticas, o la s sia. s e encontró que la calidad de vida de
fo rm a s m ixtas iFejerm an 2007. 20101. N o lo s p a c ie n te s m ejoró sig n ifica tiv am e n te
obstante, c o m o v e re m o s m á s adelante en [Yoo et al.. 2009).
referencia a la e pilep sia b en ign a de la niñez En un e stud io so b re calidad de vida en
con e s p ig a s ce n trote m p ora le s lE B N E C T ). n iñ o s y a d o le s c e n te s c o n e p ile p sia en
s e han reconocido ú ltim a m e n te d isfu n c io ­ A rge ntin a h e m o s investigado 501 n iñ o s y
n e s p articu la re s en á re a s del aprendizaje, a d o le sc e n te s p or m edio de c u e stio n a rio s
de la lectoescritura y el cálculo y en á re a s que incluían 59 íte m s q ue h a b ía m o s p re p a ­
d el lenguaje. rado con m ate riale s to m a d o s de e stu d io s
U n a sp e cto e sp e cia lm e n te ligad o a lo s en Ingla terra y en EE.U U . y a d a p ta d o s a la s
TA. tanto en n iñ o s con epilepsia c o m o en co n d icio n e s en Argentina. L o s p a d re s de
a q u e llo s sin epilepsia, e s el re co n o c im ie n ­ to d o s lo s p acie ntes entre 1 y 20 a ñ o s con­
to del tra storn o de atención con o sin hipe- testab an el cu e stio n a rio y lo s a d o le sce n te s
ractividad (TDA-H). Éste puede e sta r a s o ­ con e d a d e s de 13 a 20 a ñ o s recibían p re ­
ciado en lo s n iñ o s con e pilep sia a c r is is g u n ta s s im ila re s p re p a ra d a s con un len­
su b c lín ic as. a tra sto rn o s del s u e ñ o co m o guaje lige ra m e n te diferente. C ola b o raro n
efecto de las d ro g a s antiepilépticas, o bien 55 n e u ró lo g o s de n iñ o s que trataban s u s
constituir un trastorno específico del d esarro­ p acientes en h o sp ita le s p ú b lico s y en la
llo no n e c e sa ria m e n te se c u n d a rio a la epi­ práctica privada. L o s cu e stio n a rio s cub rían
lepsia. Si te n e m o s en cuenta q u e la preva- p rincipalm e n te a sp e c to s e m o cion ale s, p re ­
lencia de T D A -H e s de 3 a 5 % en n iñ o s de juicio social, in te ra ccio n e s de lo s p acientes
edad escolar, puede d a rse la a so cia ció n y s u s fa m iliare s e im pacto de la e n fe rm e ­
circ u n sta n c ia l con epilepsia, pero va rio s dad [o el tratam iento) so b re fu n c io n e s c o g-
e stu d io s han d e m o stra d o que en p acientes nitivas. Los h a lla z g o s d e s c r ip to s en el
con e pilep sia la prevalencia de T D A -H e s C u a d ro 3 parecen s e r m uy significativos,
fran cam e n te s u p e rio r que en la población p u e s la m ayoría de lo s p acientes [87.5%I
g e n e ra l iSc h u b e rt 2005. P a risi et al.. 2010; co n cu rría n a e s c u e la s n o rm a le s [Fejerm an
C a ra b a llo y C e rso sim o . 2010], M á s aun. CUADRO 3
esto se ha d o cu m e n ta d o particu larm e nte Estudio medíante cuestionarlos de 501 niños y adolescentes con epi>
en n iñ o s con E B N E C T . tanto por la m ayo r lepsia; trastornos percibidos por (os padres y los propios adolescentes
incidencia de A D H D (Fejerm an y C a ra b a llo Trastornos Padres Adolescentes
2008) c o m o por el ha lla zg o de e s p ig a s c e n ­ Atención 56.1% 60.1%
Lenguaje áO.0% ¿6 .9 %
trote m p ora le s en s e rie s de n iñ o s con T D A -
Mem oria ¿0 .6 %
H iH o ltm a n n et al. 2003). En un e stud io de Trastorno de aprendizaje á9.0% 35.0%
16 n iñ o s con T D A -H y e s p ig a s centrotem ­ Tristeza o depresión 30.0% 50.0%
p o ra le s c o m p a ra d o s con 16 n iñ o s con T D A - Fejerman (1997). Epilepsia 38 ISuppl 7):3
Escalante et al. 11997). Epilepsia 38 ISuppl 7):36
H y o tra s d e s c a rg a s epilep tiform es en el
Soprano et aL 11997). Epilepsia 38 (Suppl 7):36-37
EEG. y 16 co n tro le s sa n o s, se su g irió que

199
EDITORIAL SCILVS
LM Seher • HC 8rió // Tratado de PskotatnacolOQia f Neuiociencta. Volmeo III. Trastornos del estado de áiimo; bipolaridad. Trastornos ^ « ttrie o s f cogniiivos e i (a epilepsia

et al.. 1997; Esca la n te et al 1997; S o p ra n o sociales. 2) D éficits en h a b ilid ad e s c o m u n i­

etal., 1997], c a tiv a s v e r b a le s y no v e rb a le s. 31
E s bien sa b id o que tanto lo s tra sto rn o s R e stric c io n e s en s u s in te re se s y activida­
de aprendizaje c o m o lo s tra sto rn o s de c o n ­ des. con p atro n e s repetitivos de conducta
ducta s o n m á s fre cu e n te s en p e rso n a s con (Rapin 2007). En lo s c a s o s de a u tism o a s o ­
c r is is repetidas, re siste n te s a la m e d ica ­ ciado con e n fe rm e d a d e s con claro c o m p ro ­
ción. con a n o rm a lid a d e s n e u ro ló g ic a s o m iso e stru c tu ra l o m etabólico del cerebro,
m e n ta le s a so cia d a s. E s decir, que la etiolo­ e s lógico h a lla r una m ayo r prevalencia de
gía de la e pilep sia y el tipo de sín d ro m e epilepsia, por ejemplo: e s c le ro sis tuberosa,
constituyen factores a tener en cuenta al m a lfo r m a c io n e s d e l d e s a rro llo cortical,
e va lu a r la incidencia de la s m e n c io n a d a s e n fe rm e d a d e s ne uro m e tab ólicas. etc. Sin
co m o rb ilid ade s. e m bargo, a p e s a r de que en la m ayoría de
En un e stud io de se gu im ie n to durante 3.5 lo s p acientes con T E A no s e encu e n tran
a ñ o s de 4-2 n iñ o s con d ia gn ó stico reciente le sio n e s ce re b ra le s ni alte rac io n e s m eta-
de epilepsia idiopática o criptogénica, c o m ­ bólicas. la incidencia de epilepsia e s m uy
p arad o con 30 co n tro le s no rm a le s, la bate­ su p e rio r a la p oblación g e n e ra l y puede lle­
ría n e u ro p sico ló gica cu b rió lo s d o m in io s g a r hasta el ¿O % de lo s ca sos, e sp e c ia l­
p rin cip a le s de cognición, velocidad m ental m ente si s e in clu ye n lo s a d o le s c e n te s
y m otora y h a b ilid ad e s lingüísticas. Los [R u g g ie ri 2010. C a ra b a llo y C e r s ó s im o
n iñ o s fueron e va lu a d o s a n te s del inicio de 2010). Tam bién e s cierto que en a lg u n o s
la m ed icación antiepiléptica. 3 m e se s. 12 n iñ o s con ence falopatías e pilépticas idiopá-
m e s e s y 42 m e s e s m á s tarde. L o s p a d re s y ticas te m p ra n a s p ueden a p a re c e r sín to m a s
m a e stro s com p letaron c u e stio n a rio s sobre del e spe ctro autista (Vg. sín d ro m e de West,
conductas. A lo la rgo del seguim ie n to , lo s sín d ro m e de L a n d a u -K le ffn e r tem prano!.
n iñ o s con e pilepsia só lo m o stra ro n m e n o r De to d os m odos, en este capítulo no se
rendim iento que lo s n o rm a le s en la s m e d i­ pone é n fa sis en e stu d ia r a lo s n iñ o s con
c io n e s de aprendizaje, m e m o ria de p ala­ TEA. sin o en d e sta c a r lo s m e c a n is m o s por
bras. atención y conducta. En fu nción de lo s lo s c u a le s puede in sta la rse un deterioro
g ru p o s, no s e h a lla ro n c a m b io s en la s dife­ cognitivo en n iñ o s con epilepsia.
re n c ia s co gn itiva s y co n d u c tu a le s con el
c u r so del tiem po. L o s a u to re s se ñ a la ro n Deterioro cognitivo en niños con epilepsias
que m uchos c a m b io s c o n d u c tu a le s en En el C u a d ro k se se ñ a la n lo s m e c a n is ­
n iñ o s con epilepsia no e ran p ersistentes. m o s p o r lo s c u a le s puede in sta la rse un
A q u í se co n sid e ró im portante la habilidad deterioro cognitivo en n iñ o s con e p ile p sia s
de lo s p ad re s para co n tin u a r s u s interac­ (B e sag. 2006). C o m o se puede ver. la s alte­
c io n e s n o rm a le s con lo s n iñ o s lO o stro m et ra cio n e s en la s fu n c io n e s c e re b ra le s s u p e ­
aL. 20051. rio re s p ueden o c u rrir con o sin d añ o ne uro -
nal evidente. También e s cierto que existe
Trastornos del espectro autista y epilepsias una clara correlación entre ciertos sín d ro m e s
L o s n iñ o s con tra sto rn o s del e spectro epilépticos y deterioro cognitivo (Dam. 1990).
autista (TEAl p re se n tan déficits significati­ E l d e sa rro llo de lo s íte m s d e sc rip to s en
v o s que se m an ifie stan en el c u r so de lo s el C u ad ro 4. está m á s allá del a lca nce de
p rim e ro s tre s a ñ o s de vida en tre s á re a s de este capítulo. P o r esta razón tom aré co m o
s u desarrollo : 1) Déficits en h a b ilid ad e s m o d e lo s d o s tip os de s ín d ro m e s epilépti-

20 0
 N F«)erman /y Traslornos de apremlizaje f epilepsia

anticonvulsiva. L u e g o apare cen c r is is m io -

Causas de deterioro cognítivo en niños con epilepsias clónicas. a u se n c ia s atípicas y c r is is focales
A. C om prom iso cerebral progresivo por alteraciones s im p le s o com plejas. E s frecuente la o c u ­
metabólicas o estructurales: epilepsias asociadas a rrencia de e sta tu s epilépticos. E l h e ch o de
encefalopatías progresivas.________________________ que un porcentaje de p acie n tes no p re se n ­
B. Deterioro producido por la propia epilepsia, ya sea
te c r is is m io c ló n ic a s favoreció la adopción
Idiopática (genética), criptogénica o sintom ática
del título eponím ico. que hoy e s u n iv e rsa l­
remotales decir, asociada a encefalopatía no evolutiva).
1. Actividad ictal m ente a ce p ta d o iC a ra b a llo y Fe jerm a n
1.1 - A u sencias frecuentes 2009). E l e xa m e n n e u ro lógico y lo s e stu d io s
1.2 - Otras crisis frecuentes por im á g e n e s s o n casi sie m p re n o rm a le s y
1.3 - Estatus epilépticos convulsivos recién a partir del se g u n d o o tercer a ñ o de
1./i - Estatus epilépticos no convulsivos
vida s e e n cu e n tra un re tra so en la m a d u ra ­
2. Actividad interictal
ción p sic o m o to ra (F e je rm a n 2 00 4 ].L o s
2.1 - Estatus epiléptico eléctrico durante el sueño lento
C. Deterioro inducido por drogas antiepilépticas E E G s in iciales su e le n s e r n orm a le s, pero a
m edida que el sín d ro m e p rogresa, a p a re ­
eos: uno que sie m p re está a so c ia d o a dete­ cen d e s c a rg a s de e sp ig a -o n d a y p olie spi-
rioro cognitivo irreversible y que constituye g a -o n d a fo ca le s o gen e ralizad as.
un ejem plo p arad igm ático de e stud io etio- L a s p rim e ra s m u ta cio n e s en un ge n que
lógico y tratam iento de un a encefalopatía codifica para la su b u n id ad a lfa de lo s c a n a ­
epilép tica d e s a rr o lla d o en e l c u r s o de le s de so d io n e u ro n a le s (S C N 1 A ] en p a c ie n ­
m u c h o s añ os, el sín d ro m e de Dravet, o epi­ te s con sín d ro m e de Dravet s e p resentaron
lepsia m io cló n ica se ve ra de la infancia. En en 2001 (C la e s et al 2001). En la m ayoría de
el polo op ue sto se en cue n tra la epilepsia lo s p acientes con sín d ro m e de Dravet c lá s i­
b enigna de la niñez con e s p ig a s centrotem - co s e trata de Truncating m utations, pero
porales, porque e s el sín d ro m e epiléptico se re co n o c e n v a ria n te s m e n o s se v e ra s
m á s frecuente en edad e scolar, porque se a s o c ia d a s a M is s e n s e m utations. e s decir
a so c ia a déficits su tile s en aprendizaje y que se planteó una correlación genotipo/feno­
porque (si bien raram ente] puede p re se n tar tipo (C e u le m a n s et al.. 2004) L a s a n o rm a li­
e vo lu cio n e s atípicas c o m p o rtá n d o se co m o d a d e s en re so n a n cia m agn ética cereb ral
ve rd a d e ra s ence falopatías epilépticas. fueron m á s fre cu e nte s en p acientes sin
Finalm ente, el u s o a d e cu a d o de la s d ro ­ m u ta cio n e s (Striano et al.. 2007]. L o s últi­
g a s antiepiléptica (DA E) exige co n o ce r y m o s trabajos se ñ a la n que la s m u ta cio n e s
evitar en lo p osible a q u e lla s que pueden so n de novo y se e n cu e n tran en alre d e do r
in d u cir un c o m p ro m iso en la s fu n c io n e s del 8 0 % de lo s p acientes con sín d ro m e de
cognitivas. Dravet. E s t a s m u ta cio n e s se o rigin an m á s
co m ú n m e n te en lo s c r o m o s o m a s p ate rn os
Síndrome de Dravet [Heron et al.. 2010]. C o n el e stud io de
Fue d escrito p or C harlotte Dravet en 1978 V a ria cio n e s del N ú m e ro de C o p ia s m icro-
con el título de e pilep sia m io cló n ica severa c r o m o s ó m ic a s s e detectó que el 12.5 % de
de la infancia. C o m ie n za en el p rim e r año lo s p acie n tes sin m u ta c io n e s d e m o stra b le s
de vida con c r is is feb riles p ro lo n g a d a s u n i­ p resenta a lte ra c io n e s que ayu dan a l d ia g­
laterales o g e n e ra liza d as. A l poco tiem po n óstico de S D (M arini et al.. 2009).
se repiten la s c r is is con m e n o s fiebre o sin E l tratam iento con d istinta s D A E ha sido
fiebre, a u n q u e el bebe reciba m edicación desalentador. La a so c ia c ió n fa rm a co lógica

201
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • HC Brío // Tritado de Pskofatnacolo^a i Neurociencia. Voünen III. Tristociws del estado de m m : bipolaridad. Trastornos psigatitricos i co^niiivos e i ü epilepsia

que ha m o stra d o cie rtos beneficios fue ciada a m u ta cio n e s genéticas.

ácido valproico + clobazam . C ie rto s fá rm a ­
cos. co m o la lam otrigina, p ueden re su lta r Epilepsia focal benigna de la niñez con espigas centro-
co n tra p ro d u ce n te s [G uerrini et al.. 19981. temporales
N o s o t ro s h e m o s tenido b u e n o s re su lta d o s U na de la s m á s in te re sa n te s co n trib u cio ­
con el u s o de la dieta cetógena [C araballo n e s en epileptología pediátrica de lo s últi­
et al.. 20051. D e to d o s m o d o s e s im p o rta n ­ m o s 5 0 a ñ o s fue el re conocim iento de e pi­
te s e ñ a la r que a partir de la p rim e ra c r is is le p sia s con s ig n o s clín ico s y electroencefa-
se debe indicar d iazep an rectal a e sto s lo grá ficos focales, que s o n idiopáticas y de
n iñ o s para que lo s p a d re s lo a d m inistre n buena evolución. E l ejem plo m á s ca ra cte ­
a p e n a s co m ie n za una nueva convulsión, rístico e s la epilepsia benigna de la niñez
a n te s de c o n c u rrir al m édico o al servicio con e s p ig a s ce n tro te m p o ra le s [E B N E C T l.
de em ergencia. R e p re sen ta entre el 15 y el 2 5 % de lo s s ín ­
En lo s ú ltim o s a ñ o s s e han publicado tra­ d ro m e s epilépticos que apare cen a n te s de
bajos con el u s o de Stirip e n to l y sin duda, lo s 15 a ñ o s y e s el m á s frecuente en n iñ o s
lo s re su lta d o s s o n m u c h o m á s sa tisfa cto­ de edad e s c o la r [W atanabe 2004; D alla
rio s que con c u a lq u ie r otra DAE. E s de B e rn a rd in a et al.. 2005; Fejerm an 20081. La
s e ñ a la r que esta d roga se sig u e p rod u cie n ­ alta incidencia de historia fam iliar positiva
do en Francia, a u n q u e el S D e s p ráctica­ para epilepsia y el antecedente de co n vu l­
m ente s u única indicación. E l Stirip e n to l e s s io n e s feb riles s im p le s en cerca del 10% de
una d ro g a antie pilé p tica p rod u cid a p or lo s p acie ntes llevó a diferentes interpreta­
Biocodex. de Francia, que no está re lacio­ c io n e s so b re el posible orige n genético de
nada e stru c tu ra lm e n te con lo s p rod u ctos esta entidad, pero a ún no se ha identificado
d isp o n ib le s en el m ercado. S e ha e studiado el ge n re sp o n sa b le [Vadlam udi et al. 2006;
d u ran te ca si 15 a ñ o s en F ra ncia y C a n a d á y Fejerm an et al. 20071. L a s c r is is aparecen
m o stró s e r eficaz para el tratam iento de entre lo s 4 y 10 a ñ o s de edad en el 9 0 % de
n iñ o s con sín d ro m e de Dravet iC h iro n et al.. lo s p acie n tes y o c u rre n durante el s u e ñ o en
20001. P o r esta razón, en la U n ión Europea 8 5 % de lo s n iños; só lo el 1 0 % de lo s c a s o s
se concedió a l Stirip entol el estado de pre se n tan c r is is ún ica m e n te en vigilia. En
d roga hué rfa n a para el tratam iento del s ín ­ g e n e ra l s o n breves y d u ra n m e n o s de un
d ro m e de Dravet [Chiron et al.. 20081. Un minuto. L a s m a n ife sta c io n e s ca ra cte rísti­
reciente e stu d io m ulticéntrico en Ja p ón c a s de e sta s c r is is son:
so b re 25 p acie n tes con sín d ro m e de Dravet al S ig n o s m o to re s orofaciales. e sp e c ia l­
q ue no habían re sp o n d id o a la s d ro g a s m ente co n tra c cio n e s tó n ica s o c ló n ic a s de
re c o m e n d a d a s [ácido valproico y/o clob a- la c o m isu ra labial contralate ral a la s e sp i­
zam l. m o stró m e jo ría s sign ifica tivas tra s el g a s centrotem porales. E s t a s c r is is m o to ra s
a g re g a d o de Stirip e n to l a d o s is que oscila n fo c a le s pueden d ifu n d irse a l m ie m b ro
entre 30 y 100 m g p or Kg/día. L o s a u to re s su p e rio r e inferior de e se h e m icu e rp o o
a co n se ja n el inicio m á s te m p ran o posible pueden ge n e ra liza rse . C o m o e sto ocu rre
con esta d roga [Inoue et al.. 20091. durante el sueño, se confund en a ve c e s con
El h e ch o o b se rva d o de que el control de c r is is p rim a ria m e n te ge n e ra liza d as.
la s c r is is im plica que se puede evitar el bl B lo q u e o del habla, p ro b a b le m e n te
deterioro cognitivo. confirm a que el S D e s debido a co n tra c cio n e s de lo s m ú s c u lo s
un m od elo de encefalopatía epiléptica a s o ­ fa rín g e o s y bucales.

20 2
 N F«jennan // Trastornos de aprendizaje r epilepsia

c) Síntom as som atosensitivos, tales como Entonces, las E B N E C T con característi­

parestesias en la mucosa bucal o yugal. cas atípicas tienen en general buena evolu­
di Sialorrea. No está claro si corresponde ción. incluso con recuperación de las difi­
a una mayor secreción de saliva o a una cultades en lenguaje o aprendizaje adquiridas.
dificultad para deglutirla. En cambio, las evoluciones atípicas de la
E C N E T pueden quedar con secuelas neu-
Las características EEGráfícas de la EBNECT son: ropsicológicas importantes de acuerdo con
al Ritmo de base normal, el síndrom e que presentan y con la inter­
bl Esp ig a s de alto voltaje, difásicas en vención terapéutica. L a s expresiones clíni­
región centrotemporal o rolándica. A v e c e s cas del S E E S corresponden a los síndromes
aparecen solam ente durante el sueño y si conocidos como: Epilepsia Focal Benigna
están presentes en vigilia, siem pre aum en­ Atípica de la Niñez [EFBAN). Estatus Epiléptico
tan de frecuencia durante el sueño lento. de E B N E C T [SE-EBN EC Tl. síndrome de
c) En alrededor del 2 0 % de los ca sos se Landau-Kleffner (SLKl y síndrome de Espiga-
registran salvas breves de espiga-onda Onda Continua durante el Sueño Lento (SEOCSU.
durante el sueño.
Se mencionaba frecuentemente que los Epilepsia Focal Benigna Atípica de la Niñez:
niños con E B N E C T no tenían impedimentos Los pacientes con este síndrom e com ien­
n europsicológicos (Fejerman y Medina zan después de los 2 años de edad con cri­
1986), pero en las últimas dos décadas se sis m otoras focales faciales por la noche y
han presentado series de niños con déficits m ás tarde presentan crisis atónicas y mio-
en lenguaje, aprendizaje, m em oria espa­ clónicas focales o bilaterales frecuentes
cial. cálculo y atención iMonjauze et al. que conducen a múltiples caídas diarias.
2005; Nicolai et al. 2006; Kavros et al. 2008; Com o se mencionó anteriormente, en el
Piccinelli et al 2008; Fejerman 20081. EEG de sueño se suelen registrar activida­
des continuas o casi continuas de espiga-
El concepto de EBNECT atípicas onda bilateral. Los períodos con m ás crisis
Aquí es necesario diferenciar la apari­ se asocian a dificultades de rendimiento en
ción de características atípicas en las crisis el jardín de infantes o la escuela, pero final­
y los EE G s de pacientes con E B N E C T [crisis mente recuperan s u s funciones cognitivas.
prolongadas, o que se generalizan con fre­ especialmente en relación al tratamiento
cuencia. o que terminan con paresia transi­ adecuado. Por las características clínicas y
toria post ictal. o que comienzan en edades EEGráficas puede confundirse el diagnósti­
tempranas; EE G s con morfología atípica de co con el síndrom e de Lennox-Gastaut y
las espigas, o con m ás actividades lentas o por esta razón se lo denominó también sín ­
salvas de espiga-onda que lo habitual) de drome seudo-Lennox [Hahn 2000). En 2007
aquellas evoluciones atípicas asociadas a hem os publicado una serie de 16 ca sos con
actividades de e spiga -o n da continua seguimiento suficiente como para demostrar
durante el sueño lento o Estatus Eléctrico que todos tuvieron finalmente un desarrollo
Epiléptico durante el sueño lentolSEESl. En neuropsicológico norm al [Fejerman et al.
estas evoluciones atípicas se configuran 2007).
verdaderas encefalopatías epilépticas que.
por definición comprometen el futuro neu- Estatus de Epilepsia Benigna de la Niñez
ropsicológico del paciente (Fejerman 2009). En 1987. Fejerman y Di Blasi publicaron

203
EUITOKIAI, SClklNS
LM Seher • MC 8ri6 // Tritado de Pskoiatnacolo^a i Neurociencia. Volmen IIL Trtstwnos del estado de m m : bipolaridad. Trastornos ^ B itr ic o s y cognüivos et ü epilepsia

lo s d o s p rim e ro s c a s o s de e sta tu s de la psiquiátrica, pero e s notable que e sto s

E B N E C T . E s t o s n iñ o s tenían e sta tu s de c ri­ n iñ o s con una d isca p a cid a d tan grave en la
s is m o to ra s focales faciales, con an a rtria y c o m p re n sió n del lenguaje, só lo p resenten
sia lo rre a persistentes, a s o c ia d a s a E s p ig a - ca ra cte rística s de c o n d u c ta s p sicó tica s o
O n d a C o n tin u a en re g io n e s ro lá n d ica s, a u tista s cu a n d o el sín d ro m e se inicia a n te s
tanto en vigilia c o m o durante el sueño. L a s de lo s 3 a ñ o s de edad. E l E E G en vigilia
c r is is fueron re siste n te s a lo s fá rm a c o s m u e stra d e s c a rg a s bilate rale s de e sp ig a -
antiepilépticos durante 5 s e m a n a s en un ond a en á re a s te m p o ra le s y durante el
c a s o y durante 10 d ía s en el otro só lo la su e ñ o se re gistran ha bitualm ente activida­
a d m in istra ció n de co rticoste ro id e s detuvo d e s co n tin u a s de e sp ig a -o n d a en a m b o s
el e sta tu s eléctrico y clínico. A m b o s habían hem isferios.
m an ife sta d o previam ente típicas c r is is de R e sp e cto a su fisiopatología y la exp lica­
E B N E C T . E n el a ñ o 2007 h e m o s publicado ción de por qué un porcentaje tan alto de
el s e g u im ie n to d e lO casos con SE- p acientes queda con s e c u e la s lin gü ística s
E B N E C T . S u p e r a d o s lo s estatus, p e rsistie ­ significativas, s e ha previsto la sig u ie n te
ron c r is is a isla d a s h asta a lre d e d o r de lo s se c u e la de a c o n te c im ie n to s: 11 E n el
10 a ñ o s de edad y esto coincidió con la n o r­ com ienzo, la actividad epile p tiform e de
m alización de lo s E E G s. N o s e registraron a m b o s ló b u lo s te m p o ra le s produce el s ín ­
déficits cognitivos significativos iFejerm an tom a positivo de la s c r is is clín ica s y el s ín ­
et al. 20071. tom a negativo de la d isfunción del lenguaje
[por deaferentación te m p o ra l bilateral). 21

Sín d ro m e de Landau-Kleffner: La excitotoxicidad de la actividad epiléptica

La afasia epiléptica adquirida e s la c a ra c ­ no aliviada produce atrofia cortical focal. 31
terística m á s sob resaliente, dado que la s La atrofia cortical im pide la recup eración
c r is is s e p re se n tan en el 7 0 % a 8 0 % de lo s del lenguaje a p e sa r de la d e sa p a ric ió n de
c a s o s y p ueden a p a re c e r a n te s o d e s p u é s la actividad e p ile p tifo rm e (B o u r g e o is y
del inicio de la afasia (So p ra n o et al. 1994). L a n d a u 200A).
L o s tip os m á s fre cu e nte s de c r is is son: E n general, s e se ñ a ló que en m á s de la
m io c lo n ía s de lo s p árpados, a u s e n c ia s atí- m itad de lo s p acie ntes el tra sto rn o del len­
picas. c a íd a s cefálicas, c r is is a tó n ica s en guaje no s e resuelve [M antovani y La n d a u
m ie m b ro s su p e rio re s, a u to m a tism o s y. en 1980). En el servicio de N e u ro lo gía del
o c a sio n e s , c r is is fo c a le s m o to ra s con H o sp ita l G a rra h a n h e m o s publicado d o s
g e n e ra liz a c ió n s e c u n d a ria . La edad de s e rie s con 12 y 17 p acientes [So p ra n o et al.
c o m ie n zo varía de 3 a 8 a ñ o s y e s a lg o m á s 199A; C a ra b a llo et al. 1999). aparte de lo s A
frecuente en varones. E l inicio de la afasia p acientes en q u ie n e s el S L K se instaló d e s ­
e s a m e n u d o progresivo, con m e jo ría s y p u é s de una E B N E C T . Tam bién 2 de e sto s A
a g ra v a m ie n to s en su curso. La ca ra c te rís­ n iñ o s q ued aron con s e c u e la s lin g ü ístic a s y
tica m á s frecuente e s la a g n o sia auditiva co gn itivas iFeje rm an et al. 20071. U n e stu ­
ve rbal, ra zó n que exp lica por qué en dio reciente m o stró el se g u im ie n to de 7
m u c h o s c a s o s el p rim e r d ia gn ó stico e s p acientes con S L K y só lo u no de e llo s tiene
h ipoacu sia. P o c a s v e c e s un tartam u d e o buena calidad de vida. L o s otros 6 quedaron
puede s e r el p rim e r síntom a. M u c h o s n iñ o s con cierto tipo de lim ita cione s en relación a
p re se ntan g ra n excitabilidad e h ipercinesia su lenguaje (D u ra n et aL 20091.
q ue p ueden m otivar c o n su lta p sico ló gica o

204
 N Fejennan U Trastornos de aprendizaje y epilepsia

FIGURA 2A

EE G de su e ñ o en un niño de 5 a ñ o s con E F B A N

S lo w s(e«p
"I » 1--------------- » ^--------------- V-

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FIGURA 28

EE G de su e ñ o en un niño de 7 a ñ o s con S E - E B N E C T

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H e _ P 7y i s ( e « p ) o c t . > ^

205
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 8ri6 II Tratado de Pskofaiinacoto^a y Neutociencia. Volm en IIL Trastornos del estado de M n w : bipolaridad. Trastornos psiqiM tricos y cogniiivos e i la epilepsia

FIG U R A 2C

EEG de sueño en una niña de 6 años con SLK

FIG U R A 2D

EEG de sueño en una niña de 6 años con SLK

!11 A . A t 'i - n /t A I . lA ilA tA ! i

206
 N F«jefman // Trastornos de aprendizaje f epilepsia

Síndrom e de espiga-onda continua durante [Fejerman y Caraballo 2007. 2008; Caraballo

el sueño lento y Fejerman 20091. Me limito aquí entonces
El S E O C S L se caracteriza por: 1) Epilepsia a señalar que existe un esquem a propues­
con diferentes tipos de crisis que incluyen to para evitar las evoluciones atípicas de la
crisis clónicas o tónico-clónicas, a u se n ­ E B N E C T que constituyen las encefalopatías
cias. crisis m ioclónicas o crisis atónicas. 2 ] epilépticas m encionadas previamente. Se
Deterioro neuropsicológico con regresión ha dem ostrado que la mayoría de los antie­
global o selectiva de las funciones cogniti- pilépticos u sa d o s actualm ente pueden
vas y con alteraciones de la conducta. 3] inducir sincronías bilaterales en pacientes
Deterioro motor transitorio con ataxia, dis- con crisis focales (Caraballo et al. 1989;
praxia, distonía o déficits unilaterales, ¿i] Guerrini et aL 1995.1998; Prats et al. 1998;
Alteraciones EEGráficas típicas con espiga-onda Fejerman et al. 2000; Kochen et al. 2002;
continua en cerca del 85% del sueño lento. Montenegro y Guerreiro 2002; Cerm inara et
En los últim os años se han reconocido al. 20041. Por lo tanto, las recomendaciones
m u c h a s características co m u n e s entre para prevenir las evoluciones atípicas en
este síndrom e y el S L K y existen interro­ estos pacientes pueden ser:
gantes acerca de si son dos entidades d is­ al Evitar el uso de fárm acos antiepilépti­
tintas o su b cla se s de un síndrom e único cos clásicos [fenobarbital. fenitoína. carba-
iTassinari et al. 2000; Sm ith y Hoeppner macepina. valproatol y de algunos de los
2003; Sm ith y Polkey 20081. A dem ás el nuevos [lamotrigina. oxcarbacepina. topira-
m ecanism o de las sincronías bilaterales matol en pacientes con E B N E C T que pre­
secundarias que constituye el S E E S es sentan características clínicas atípicas o ano­
com ún a estas encefalopatías epilépticas. malías electroencefalográficas excesivas.
Respecto a etiología, en la mayoría de las b) Cuando estos riesgos son evidentes,
series presentadas el S E O C S L es secunda­ com enzar el tratamiento con sultiam o o
rio a lesiones cerebrales iBureau 1995; benzodiacepinas.
Tassinari et al. 2005; Fejerman et al 2007; c) En los pacientes con E F B N que tienen
Fejerman 2009]. En cambio, n osotros claras descargas de espiga-onda generali­
hem os presentado 9 ca sos de S E O C L S de zadas o bilaterales, el valproato puede ser
tipo idiopático. se cu n da rio s a EBN ECT. una buena opción. También es la primera
Curiosamente. 4 de ellos mostraron un elección en los niños con epilepsia occipital
curso con períodos de sintomatología clíni­ idiopática de tipo Gastaut.
ca compatibles a E FB A N . SE -E B N E C T . S L K d) En los pacientes que no tienen los rie s­
y S E O C S L que se presentaban alternativa­ go s m encionados y presentan crisis sólo
mente. Por ello, las hem os catalogado con durante el sueño nocturno, recom endam os
form as mixtas de evoluciones atípicas de dosis únicas de clobazam por la noche.
E B N E C T [Fejerman et al. 2007]. el Finalmente, una buena alternativa que
se debe conversar con los padres de estos
Tratamiento común a los síndrom es asocia­ niños sin riesgos es no utilizar medicación.
dos a S E E S Con la intención de insistir en que el
Hem os enfocado el tratamiento de las S E E S es la base com ún a las encefalopatí­
epilepsias focales benignas de la niñez y a s epilépticas mencionadas, en las figuras
s u s complicaciones, así como el de todos 2A. B. C y D se m uestran ejemplos de EE G s
los tipos de epilepsia en obras recientes de sueño de sendos pacientes con EFBAN .

207
EDITORIAL SCILNS
LM Zieher - M€ 8ñ6 II Traudo de Psk0iafmac0( 09ía i Neurociencia. Volmen III Trastornos del estado de áanto: bipoUrídad. Trastornos psiqütricos j co^nüivos e i la epitepsia

S E -E B N E C T , S L K y S E O C S L conoce hasta ahora, la mayoría de los

En el Cuadro 5 reproducim os nuestra ca so s de S L K y de S E O C S L no son se cu n ­
experiencia sobre 39 pacientes con E B N E C T darios a una EB N EC T . sino que aparecen
que presentaron evoluciones atípicas y en en niños que no manifestaron previamente
la Figura 3 un esquem a que incluye tam ­ una epilepsia focal benigna.
bién las evoluciones atípicas de las otras
epilepsias focales idiopáticas de la niñez, Deterioro inducido por drogas antíepilépticas
que son el síndrome de Panayiotopoulos y el Existe el criterio de que los pacientes con
síndrom e de Gastaut (Fejerman y Caraballo epilepsia presentan m á s problem as de
2007, 2008). conducta que los esperados en otras enfer­
E s importante aclarar que. por lo que se m edades no neurológicas. tanto en adultos

CUADRO 5
Seguimiento tie 39 pacientes con evoluciones atipicas tie la EBNECT
Tipos de Número de Deterioro resi­ Oéñcits cognilivos Anomalías residuales Retardo mental
evoluciones pacientes dual del lenguaje residuales de la conducta (N‘' de pacientes)
alipicas (N** de pacientes) (N‘* de pacientes) (N** de pacientes)
EFBAN 16 - - - -

Estatus de EBN EC T 10 - 1 trastorno leve - -

del aprendizaje
SLK 2 2 - - 2 leves *
S E O C SL 5 3 3- 2 ■ 2 moderados •
1 leve*
Form as mixtas de 2 1 moderado • 1 moderado * 1 moderado *
evoluciones atípicas 1 leve* 1 leve ' 1 leve '

* A l igual que con el deterioro del lenguaje.

EF 6 AN: Epilepsia focal benigna atípica de la niñez. S E -E B N E C T : Status de EBNECT. SLK: Síndrome de Landau-
Kleffner. SEO C SL: Síndrome de espiga-onda continúa durante el sueño lento.

FIGURA 3

Evoluciones atípicas de las epilepsias focales benignas tie la niñez

EFBA N : Epilepsia focal benigna atípica de la niñez. S E *E 6 N E C T : Status de EBNECT. SLK : Síndrom e de Landau>Kleífner. SEO C SL:
Síndrom e de espiga«onda continúa durante el sueno lento. SE^EIO N: Status de las epilepsias occipitales idiopáticas de la niñez.
E FB N : Epilepsias focales benignas de la niñez.

208
 N Fejennafl // Trastornos de ^endizaje y epilepsia

como en niños lEngel et al. 20081. La s con­ FB y FT con caramacepina [CBZl y ácido
secuencias psiquiátricas de la epilepsia valproico (AVPl. como otros que incluyen la
pueden ser atribuidas a diferentes causas: serie de nuevas D A E s loxcarbacepina
a] factores externos, tales como las limita­ [OXCl. lamotrigina ILTGI. topiramato (PMl.
ciones en la vida diaria secundarias a levetiracetam (LEVl gabapentina G B P l
tem or de los padres y al estigm a que aún [aldenkamp et al. 20081. La zonisamida
asocia epilepsia con trastorno psiquiátrico; [ZNSl parece tener un efecto sim ilar al TPM
bl factores neurobiológicos asociados a la [Ojemann et al. 20011. En realidad, la mayor
etiología de las crisis y a la localización de parte de los estudios sobre funciones cog-
ciertas lesiones, o a los m ecanism os epi­ nitivas en personas con epilepsia se han
lépticos que comprometen áreas de la con­ hecho en pacientes con crisis focales
ducta; c] efectos indeseables de los tratamien­ refractarias, en centros terciarios o institu­
tos. sean medicamentosos o quirúrgicos. tos especializados. E s decir, que por defini­
Desde hace m ucho tiempo se ha señala­ ción. en estos ca sos se trata generalmente
do el fenómeno de la normalización forza­ de epilepsias sintom áticas o probablem en­
da. cuando tras la adm inistración de D A E s te sintom áticas (criptogénicasl. El criterio
que controlaban abruptamente las crisis de evaluar en los estudios los problemas
epilépticas, algunos pacientes presentaban cognitivos percibidos por el paciente m ás el
un trastorno psiquiátrico. También se sabe porcentaje comparativo de abandonos de
que el tratamiento con D A E s puede inducir tratamientos, e s válido y ha permitido
cam bios sutiles en el estado de ánimo dem ostrar que el T P M produce m ás im pac­
iTrimble 1988. 20081. to sobre la cognición que el LEV [Bootsm a
El trastorno comórbido m ás frecuente en et al.. 20061. Sin embargo, la mejor manera
niños con epilepsia es el impedimento cog- de conocer el efecto de las D A E s sobre la
nitivo. L a s cau sas de este com prom iso son cognición e s se p a ra r las cohortes de
principalmente la etiología [es decir la pacientes en función de la etiología [sinto­
posible alteración estructural o metabólica máticos. criptogénicos. idiopáticosl. del
cerebral condicionante de las crisis), el tipo tipo de síndrom e epiléptico y de las edades.
de síndrom e epiléptico y el efecto de las Lo m ás destacable en la práctica neurope-
D A E s sobre el SN C . E s obvio que estos tres diátrica se puede resumir, sobre la base de
factores pueden estar asociados en un los estudios de metaanálisis. lo siguiente:
m ism o paciente. Ha sido repetidamente 1. La politerapia tiene mayor impacto en
señalado el com prom iso cognitivo tras el funciones cognitivas que la monoterapia.
uso de fenobarbital [FBI o fenitoína [FT] independientemente de las D A E s que se
ITrimble 1988. Aldenkam p et al. 20081. analicen.
Justamente, a raíz de un estudio sobre 2. Existe evidencia del impedimento cog­
dicho efecto del F B en niños pequeños con nitivo asociado al uso de FB (memorial, a la
convulsiones febriles, se ha dejado prácti­ FT [enlentecimiento m entall y al T P M
camente de usarlo para prevenir la repeti­ [enlentecimiento mentall. El resto de las
ción de dichos episodios (Farwell et al. D A E s pueden tener cierto efecto sobre las
19901. L o s estudios basados en evidencia funciones cognitivas. aunque con algunas
sobre los efectos cognitivos de las D A E s de ellas no se han practicado estudios
han dado resultados contradictorios, espe­ demostrativos.
cialmente en adultos, tanto comparando 3. Los efectos adversos son m ayores en

209
E D IT O R IA I. S C IE N S
LM S e k r • M€ Brío / / Tratado de Pskoiarnacolo^ y Neuromncia. HUbmtit III. Trastornos del estado de ttm o ; bipoUridad. Trastornos psiqaiátncos f co^niiivos ea la epélepsia

lo s c a s o s de e p ile p sia s re fra c ta ria s y e n lo s d a n lib re s de c r is is t r a s la a d m in is tra c ió n

su je t o s q u e re q u ie re n tra ta m ie n to s p ro io n - de la D A E a d e cu a d a , c u a n d o s e d ecid e te r-
g a d o s. m in a r e l tra ta m ie n to , tan to lo s p ad re s
P a r a finalizar, la e xp e rie n cia m e indica c o m o lo s p a c ie n te s n otan q u e s u fu n c io n a -
que aún s in e s t u d io s n e u r o p s ic o ló g ic o s m ie n to p ara el a p re n d iza je e stá m e jo r q u e
d e ta lla d o s y a ú n en lo s p a c ie n te s q u e q u e - c u a n d o to m a b a m e d ica ció n .

Bibliografía
1. Aldenkam p AP. Aipherts WC. Dekker MJA, Overweg J. N europsychological aspects oflearning
disabilities in epilepsy. Epilepsia 1990; 31 (Suppl. 4): 9-20.
2. Aldenkam p AP. Taylor J. B a ke r GA. Cognitive side efíects of antiepileptic drugs. En Engel J.
Pedley TA. (Eds). Epilepsy. A com prehensive textbook. 2^ Edición. 2008. Filadelfia: Lippincoott.
W illiam s & Wilkins. p 2085-92.
3. Am erican Psychiatric Association (APA). Diagnostic and statisticalm anual of mental disorders
(á® edición revisada). (D SM IV-TR 2000). W ashington DC: Am erican Psychiatric Association.
4. Beghi M. Cornaggia CM. Frigeni B. Beghi E. Learning disorders in epilepsy. Epilepsia 2006; 47
(Suppl 2): 14-8.
5. Berg AT. Langíitt JT. Testa FM. et al. Global cognitive function in children with epilepsy: A com -
m unity-based study. Epilepsia 2008; 49 (4): 608-15.
6 . B e sa g FM. Cognitive and behavioral outcom es of epileptic syndrom es: Im plications for educa-
tion and clinical practice. Epilepsia 2006, 47 (Suppl. 2): 119-25.
7. Bootsm a HPR, Aldenkam p AP. Diepm an L et al. The effect of antiepileptic d ru gs on cognition:
patient perceived cognitive problem s oí topiramate v e rsu s levetiracetam in clinical practice. Epilepsia
2006:47 (Suppl. 2): 14-8.
8 . Bourgeois BF. Landau W M. Landau- Kleffner síndrom e and temporal cortical volum en reduc-
tion: cause or effect? NeunDlogy 2004; 63 (7): 1152-3.
9. Brown S. Deterioration. Epilepsia 2006; 47(Suppl. 21:19-23.
10. Bureau M. Continuous spikes and w aves during slow sleep (CSW S): definition of the syndrome.
In: Beaum anoir A. Bureau M. Deonna T, et al (Eds). Continuous spikes and waves during slow sleep:
acquired epileptic aphasia and related conditions. John Libbey, London. 1995; pp. 17-26.
11. Caraballo R, Fontana E. Michelizza B, et al. C B Z inducing atypical absences, drop-spells and
continuous spike and waves during slow sleep (CSWS). B oíl Lega It Epil. 1989; 66/67: 379-381.
12. Caraballo. R.H.. Yepez, I.. Soprano. A.L.. Cersosim o. R.O.. Medina. C.. Fejerman, N. "Acquired
epileptic aphasia". Rev Neurol. 1999; 29(101:899-907. (Spanishl
13. Caraballo R. C e rsosim o R. S a k r D. Cresta A. Escobal N. Fejerman N. Ketogenic diet in patients
with Dravet syndrome. Epilepsia 2005; 46(9): 1539-44.
14. Caraballo RH. Fejerman N. Tratamiento de la s epilepsias. B u e n o s Aires: Panam ericana 2009.
15. Caraballo R. C e rsosim o R. Trastornos del desarrollo y epilepsia. En Fejerman N. (Ed.).
Trastornos del desarrollo en niños y adolescentes. 2010.Buenos Aires: Editorial Paidos. p 223-40.
16. Germinara C. Montanaro ML. Curatolo P. Seri S. Lam otrigine-induced seizure aggravation and
negative m yoclonus in idiopathic rolandic epilepsy. Neurology 2004;63(2): 373-375.
17. Ceulem ans BP. C lae s LR. Lagae L 6 . Clinical correlations of m utations in the S C N 1 A gene: from
febrile seizures to severe myoclonic epilepsy in infancy. Pediatr Neurol. 2004; 30(4):236-43.

210
 N Fejerman // Trsst(Kt)o$ de aprendizaje f epilepsia

18. Chiron C. Manchand MC. Tran A. et al. Stiripentol ¡n severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomi-
sed placebo-controlled syndrome dedicated trial. STICLO study group. Lancet 2000; 356 (9242); 1638-42.
19. Chiron C. Dulac 0. Pons G. Antiepileptic drug development in children. D ru gs 2008; 68(1); 17-25.
20. C laes L. Del-Favero J. C eulem ans B. et al. De novo m utations in the sod ium -channel gene
S C N 1 A cause severe myoclonic epilepsy in infancy. A m J Hum Genet. 2001; 68 : 1327-32.
21. Connmission on Classiíication and Terminology oí the International League against Epilepsy.
(1989) Proposal for revised classification oí epilepsies and epileptic syndromes.Epilepsia; 30: 389-399.
22. Cornaggia CM , Beghi M. Provenzi M, Beghi E. Correlation between cognition and behavior in
epilepsy. Epilepsia 2006; 47 (Suppl. 2): 34-9.
23. Dalla Bernardina B. Sg ro V. Fejerman N.Epilepsy with centrotemporal spike s and related
syndrom es. In: Roger J. Bureau M, Dravet Ch, Genton P, Tassinari CA. Wolf P (Eds). Epileptic syndro-
m e s in infancy, childhood and adolescence, 4rd Ed. 2005. Montroug: John Libbey p 203-225.
24. Dam M. Children with epilepsy: the effect oí seizures, syndrom es, and etiological factors on
cognitive functioning. Epilepsia 1990; 31 (Suppl. 4): 26-9.
25. Devilat M. El perfil de la epilepsia en Chile. En Devilat M. (Ed). La epilepsia en Latinoamérica.
Prim er C ongreso Latinoam ericano de Epilepsia. 2000. Santiago: Editorial Iku. P 59-67.
26. Dravet C. L e s epilepsies graves de lénfant. Vie Méd 1978; 8 ; 543-8.
27. Duran MHC, G uim aráes CA. M edeiros LL, Guerreiro MM . Landau-Kleffner syndrome: Long-
term follow-up. Brain & Development 2009; 31:58-63.
28. Ellenberg JH, Hirtz DG, N elson KB. Age of onset of seizures in young children. Ann Neurol 1984;
15: 127-34.
29. Engel J Jr.A proposed diagnostic schem e for people with epileptic seizures and with epilepsy:
Report of the ILA E Task Forcé on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42:796-803.
30. Engel J. Report of the ILAE Classification Core Group. Epilepsia 2006; 47 (91:1558-68.
31. Engel J. Taylor DC, Trimble MR. Neurobiology of behavioral disorders.En Engel J, Pedley TA.
(Eds). Epilepsy. A com prehensive textbook. 2® Edición 2008; Filadelfia: Lippincoott, W illiam s &
Wilkins. P 2077-84.
32. Escalante. T.. Fejerman, P.. Soprano. A.M., Fejerman. N. "Quality of Ufe in epileptic children and
adolescents: emotional factors and social prejudice" Epilepsia 1997; 38(Suppl 7): 36
33. Farwell J. Lee Y. Hirtz D et al. Phenobarbital for febrile seizures- effects on intelligence and on
seizure recurrence. N Engl J Med 1990; 322: 364-9.
34. Fejerman N. Prevalencia de retardo mental en la población infantil de la ciudad de B u e n os
Aires. Tesis de doctorado. Facultad de Medicina. Universidad de B u e nos Aires. 1970.
35. Fejerman N. Medina CS. Convulsiones en la infancia. 2a Edición. 1986. Editorial El Ateneo.
B u e n os Aires, p 166-178.
36. Fejerman N., Di Blasi A.M. Status epilepticus of benign partial epilepsies in children: report of
two cases. Epilepsia 1987; 28[4):351-355.
37. Fejerman. N. "Study of quality of life in epileptic children and adolescents in Argentina".
Epilepsia 1997; 38|Suppl. 7): 3.
38. Fejerman N. Caraballo R. Tenembaum SN . Atypical evolutions of benign localization-related
epilepsies in children: are they predictable? Epilepsia 2000; 41(4): 380-390.
39. Fejerman N. "Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy". En: Wallace S. Farrell, K. (Eds). Epilepsy in
Children. 2004. Londres: Arnold Publishers. p 157-60.
40. Fejerman N. Caraballo RH. Dalla Bernardina B. Atypical evolutions of benign focal epilepsies in

EDITORIAL SCIKNS
LH ri«her • HC 6ri6 II Tratado de fs k 0(ai(nac0( 09 ía y Neuroctencá. Votitmen III. Trastocnos del e ^ o de ánno. blpolaridad. Trastornos imqMátricos y co^ntilvos en (a epilepsia

childhood. En Fejerman N, Caraballo RH. Benign focal epilepsies ¡n infancy, childhood and adoles­
cente. Montrouge: John Libbey, 2007. p 179-219.
á1. Fejerman N. Retardo en el desarrollo psiconnotor. Territorios y fronteras en neuropediatría y
psicopatología infanto-juvenil. En Fejernnan N. Fernandez Alvarez E. (Eds). Neurología pediátrica. 3®.
Edición. 2007. B u e n os Aires: Editorial Panam ericana, p 713-6.
A2. Fejerman N, Caraballo RH. Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence.
(Montrouge: John Libbey, 2007.
A2. Fejerman N, Caraballo RH. Epilepsias focales benignas en lactantes, niños y adolescentes.
B u e n os Aires: Panam ericana 2008.
44. Fejerman N. Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. En Engel J. Pedley TA.
Epilepsy. A com prehensive textbook. 2® Edición. 2008. Filadelfia: Lippincoott, W illiam s & W ilkins. p
2369-77.
45. Fejerman N. Atypical rolandic epilepsy. Epilepsia 2009; 50 (Suppl7l: 9-12.
46. Fejerman N. Trastornos del desarrollo: trastorno de atención con hiperactividad (ADHD), tor­
peza motora, trastornos del desarrollo del lenguaje y dislexias: En Fejerman N. (Ed.). Trastornos del
desarrollo en niños y adolescentes. 2010, B u e n o s Aires: Editorial Paidos. p 65-130.
47. Fejerman N, Grañana N. Nuevas adquisiciones en trastornos específicos del desarrollo. En
Fejerman N.lEd.). Trastornos del desarrollo en niños y adolescentes. 2010, B u e n o s Aires: Editorial
Paidos. p 157-94.
48. Fiordelli E, Beghi E, Bogliun G. et al. Epilepsy and psychiatric disturbance. A cross-sectional
study. B r J Psychiatry 1993; 163: 446-50.
49. Fischer R. van Em de B o a s W. Blum e W, Elgel C, et al. Epileptic seizures and epilepsy:
Deíinitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International
Bureau for Epilepsy (IBEj. Epilepsia 2005; 46(41:470-472.
50. Grim son WR. Blanco AC. Estrugam ou M, et al. Investigación epidemiológica de entidades p si­
quiátricas. Boletín de la Oficina Sanitaria Panam ericana 1972; 73:6, 572-85.
51. Guerrini R, Belm onte A. Strum ia S. Hirsch E. Exacerbation of epileptic negative m yoclonus by
carbamazepine or phenobarbital in children with atypical benign rolandic epilepsy. Epilepsia 1995;
36lSuppl 3): S65.
52. Guerrini R. Dravet C. Genton P, et al. Lam otrigine and seizure aggravation in severe myoclonic
epilepsy. Epilepsia 1998; 39: 508-12.
53. Hahn H. Atypical benign partial epilepsy/pseudo-Lennox syndrome. Epileptic D isorders 2,2000;
( S u p p l l) ; S ll - S 1 8 .
54. H au ser WA. Epidemiology of epilepsy in children. N eurosurg Clin N Am 1995; 6 : 419-29.
55. Heron SE. Scheffer lE. lona X. et al. De novo S C N IA m utations in Dravet syndrom e and related
epileptic encephalopathies are largely of paternal origin. J Med Genet. 2010; 47I2):137-41.
56. Holtm ann B ecker K. Kentner-Figura B, Schm idt MH. Increased frequency of rolandic spikes
in A D H D children. Epilepsia 2003; 44(9): 1241-4.
57. Holtm ann M. Matei A. Hellm ann U. et al. Rolandic spikes increase impulsivity in A D H D - A neu-
ropsychological pilot study. Brain Dev 2006; 28(10): 633-640.
58. Inoue Y. Ohtsuka Y. Oguni H. Stiripentol open study in Japanese patients with Dravet syndrome.
Epilepsia 2009; 50(111:2362-8.
59. Jallon P. Loiseau P. Loiseau J.Newly diagnosed unprovoked epileptic seizures: presentation at
d iagnosis in C A R O LE study. Epilepsia 2001; 42: 464-475.

212
 N Fejefinan // Trssiwtws de aprendizaje f epilepsia

60. Jallon P. Epidemiology oí epilepsies. En: Panayiolopoulos C P (Edl. Practical guide to childhood
epilepsies, 2006. Oxford: Medicine. P 17-20.
61. Kavros PM, Clarke T. Strug LJ. Halperin JM, Dorta NJ. Palk DK. Attention impairment in rolan-
dic epilepsy; System atic review. Epilepsia 2008; 49 (91; 150-80.
62. Kochen S. Giagante B, Oddo S. Spike-and-w ave complexes and seizure exacerbation caused by
carbamazepine. E u r J Neurol 2002; 9: ¿1-47.
63. Mantovani JF. Landau WF. Acquired aphasia with convulsive disorder: C ourse and prognosis.
N eurology 1980; 30:524-9.
64. Marini C. Scheffer lE. Nabbout R. et al. S C N 1 A duplications and deletions detected in Dravel
syndrom e: Implications íor m olecular diagnosis. Epilepsia 2009; 50(71: 1670-8.
65. Melcon MO. Kochen S. Vergara RH. Anderson DW. Prevalence oí epilepsy in an Argentine com -
munity. Neuroepidem iology 2002; 21: 209.
66 . Monjauze C. TuUer L. Hom m et C. el al.Language in benign childhood epilepsy with centro-tem ­
poral spike s abbreviated íorm: Rolandic epilepsy and language. Grain Lang 2005; 92(31: 300-308.
67. Montenegro MA. Guerreiro MM . Electrical status epilepticus of sleep in association with topira-
mate. Epilepsia 2002; 43(111: 1436-1440.
68 . Nicolai J. Aldenkam p AP. A re n ds J et al. Cognitive and behavioural effects of nocturnal epilep-
tiform d isch arge s in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsy
Behav 2006; 8(1): 56-70.
69. Ojemann LM, Ojemann GA. Dodrill CB., et al. Language disturbances a s side effects of topira-
mate and zonisam ide therapy. Epilepsy Behav. 2001 ¡ 2: 579-84.
70. Oostrom KJ. van Teeseling H. Sm eets-Schouten A. et al. Three to four years after diagnosis;
cognition and behaviour in children with "epilepsy only". A prospective, controlled study. Brain 2005;
7: 1546-55.
71. Osservatorio Regionale per TEpilessia (OREp), Lombardy. The contribution of tertiary centers to
the quality of the d iagnosis and treatment of epilepsy. Epilepsia 1997; 38(121: 1338-1343.
72. Parisi P. Moavero R. Verrotti A. Curatolo P. Attention déficit hyperactivity disorder in children
with epilepsy. Brain & Development 2010; 32: 10-16.
73. Pellock J. Understanding co-morbidities affecting children with epilepsy. Neurology 2004; 62: 17-23.
74. Piccinelli P. Borgatti R. Aldini A. Bindelli D. Ferri M Perna S. et al. Academ ic performance in
children with rolandic epilepsy. Dev. Med. Child Neurol. 2008; 50 (51: 353-6.
75. Placencia M. Shorvon S. Paredes V. et al. Epileptic seizures in an Andean región of Ecuador.
Incidence and prevalence and regional variation. Brain 1992; 115: 771-82.
76. Prats JM. Garaizar C. Garcia-Nieto ML. Madoz P.Antiepileptic d ru gs and atypical evolution of
idiopathic partial epilepsy. Pediatr Neurol. 1998; 18(5); 402-406.
77. Rapin I. Autism o: Un síndrom e de disfunción neurológica. En Fejerman N, Fernandez Alvarez
E. (Eds). Neurología pediátrica. 3®. Edición, 2007. B u e n o s Aires: Editorial Panam ericana, p 765-83.
78. Ruggieri V. Trastornos del espectro autista. En Fejerman N. (Ed.l. Trastornos del d esarrollo en
niños y adolescentes. 2010, B u e n os Aires: Editorial Paidos. p 195-240.
79. Rutter M. G raham P. Yule WA. A neuropsychiatric study in childhood. London; Heinemann, 1970.
80. Schubert R. Attention déficit disorder and epilepsy. Pediatr Neurol 2005; 32 (11; 1-10.
81. Sm ith MC. HoeppnerTJ. Epileptic encephalopathy of late childhood: Landau-Kleffner syndro­
me and the syndrom e of continuous spikes and w aves during slow-wave sleep. J Clin Neurophysiol
2003 :2 0(61:462-472.

EDITORIAL SCIENS
LH Seher • HC 6ri6 II Tratado de ^koiatmacolOQía y Neurociencia. Votsmen lU. Trastornos del estado de W im . bipoUridad. Tiaslomos psiqaiátncos t cogniiivos en la epilepsia

82. Sm ith MC, PolkeyCE. Landau-KleffnerSyndrom eand CSW S. En EngelJ, PedleyTA (Edsl. Epilepsy.
A comprehensive textbook, 2^ Edición, 2008. Filadelfia; Lippincott, W illiams & Wilkins. p 2429-39.
83. Som oza MJ. Forlenza RH. B ru ssin o M. Centurión E. Epidem iological survey of epilepsy in the
special school population in the city of B u e n o s Aires. Neuroepidemiology 2009; 32:129-35.
84. Soprano. A.M., Garcia, E.F., Caraballo, R.. Fejerman, N. "Acquired epileptic aphasia: neurops-
ychologic follow-up of 12 patients". Pediatr Neurol. 1994; 11(3);230-5.
85. Soprano, A.M., Fejerman. P.. Escalante. T.. Fejerman, N. "Quality of Life and cognitive functions
in epileptic children and adolescents". Epilepsia 1997; 38(Suppl. 71: 36-37.
86 . Stores G. Hart J. Reading sk ills of children with generalised and focal epilepsy attending ordi-
nary school. Dev Med Child Neurol 1976;18:705-16
87. Striano P. Mancardi M M . Biancheri R, et al. Brain M R I findings in severe myoclonic epilepsy in
infancy and genotype-phenotype correlations. Epilepsia 2007; 48(61:1092-6.
88 . Tassinari CA. Rubboli G, Volpi L, et al. Encephalopathy with electrical status epilepticus during
slow sleep or E S E S syndrom e including the acquired aphasia. Clin Neurophysiol, 2000; 111 (Suppl 2):
S94-S102.
89. Tassinari CA. Rubboli G. Volpi L. et al. Electrical status epilepticus during slow sleep (E S E S or
C SW S) including acquired epileptic aphasia (Landau-Kleffner syndrome). In: Roger J., Bureau M.,
Dravet CH. et al. (Eds). Epileptic syndrom es in infancy. childhood and adolescence. 4th Edition; 2005.
Montrouge: John Libbey Eurotext Ltd.p 2 9 5 -3 U .
90. Trimble MR. Anticonvulsant drugs: mood and cognitive function. En Trimble MR. Reynolds EH.
(Eds). Epilepsy, behaviour and cognitive function. 1988. Chichester: John Wiley & sons. p 135-43.
91. Trimble MR. Overview: Psyquiatric issues. . En Engel J, Pedley TA. (Eds). Epilepsy. A com pre­
hensive textbook. 2^ Edición 2008. Filadelfia: Lippincoott. W illiam s & Wilkins. p 2085-76.
92. Vadlamudi L, Kjeldsen MJ, Corey LA, et al.Analyzing the etiology of benign rolandic epilepsy: a
multicenter twin collaboration. Epilepsia 2006; 47(31: 550-555.
93. Watanabe K. Benign partial epilepsies.ln: Wallace SJ. Farrell K (Eds). Epilepsy in children. 2nd
edition 2004. Londres: Arnold. p 199-220.
94. Yoo K, Park S, W ang HR. et al. Effect of methylphenidate on the quality of life in children with
epilepsy and attention déficit disorder: an open-label study using osm otic-controlled release oral
delivery system. Epileptic D isorders 2009; 11 (4): 301-8.

214
 10
El uso de las neuroimágenes en el diagnóstico de
la epilepsia
Darío Saferstein

Resumen
El im pulso y la evolución de la tecnología de im ágenes ofrecen nuevas y alentadoras
oportunidades para explorar las alteraciones cerebrales en pacientes con epilepsia.
Tanto el entendimiento de la epilepsia como patología y la configuración de la identidad
de neurólogos y psiquiatras han sufrido transform aciones conforme al signo de los tiem­
pos. También las herram ientas técnicas en el cam po de las im ágenes han tenido diferen­
tes oleadas de transform ación que se describen en el presente capítulo.
En los inicios, la utilización de técnicas de im ágenes ha tenido un papel m enor en el
diagnóstico de pacientes con epilepsia.
Los avances tecnológicos que permiten estudiar al estudio in vivo han permitido desarrollar
diagnósticos m as certeros y precisos. Dentro de los estudios a los que hacem os referen­
cia podem os describir los que permiten una exploración de las estructuras com o la M R y
aquellos otros que posibilitan la indagación dentro de la funcionalidad cerebral como
SP E C T y PET.
Sum ado a ello, en los últim os años un importante desarrollo de estudios funcionales
mediante resonancia magnética com o la fM R (Resonancia Magnética funcionall. estudios
de metabolitos por resonancia con espectroscopia y estudios de corregistro entre técnicas
estructurales y funcionales.
Com o objetivo trataremos de sintetizar un breve desarrollo histórico de las diferentes téc­
nicas de imágenes, las características de las m ism as y el uso en la patología epiléptica.

Introducción tera. los perjudicados han sido quienes han

La historia m éd ico-so cial tiene una padecido dicha enfermedad sin tener una
deuda Impaga con el cam po de las enfer- com prensión adecuada de lo que les esta-
m edades m entales y en particular con la ba ocurriendo en realidad,
epilepsia. A partir de los síntom as que este So n las convulsiones, desde el espasm o
florido e impactante cuadro ha ido dem os- histérico hasta la epilepsia, las que atraían
trando. las atribuciones etiológicas han con mayor obstinación los rem edios hum a-
sido de lo m ás diversas: desde orígenes nos. sobre todo aquellos que se pueden
morales, religiosos, sobrenaturales, etcé- tom ar del cráneo. Foucault [19861 nos

215
EDITORIAL SCIENS
LM aeher • MC 6ri6 // Tratado de Psk0taimac0( 09 ia y Neuroctencia. VolMien IIL Trastornos del estado de ttin o : bipoUrídad. Trastornos psiqaitricos i co^nkivos h (a epilepsia

recuerd a -en s u H istoria de la L o c u ra en la introdujo en 1971. y la R e s o n a n c ia

época c lá sic a - que se ha utilizado el polvo M a gné tica [M R ) hizo s u in cu rsió n una d é c a ­
de lo s h u e s o s y la s a n g re h u m a n a y hasta da m á s tarde. E s t a s te c n o lo gía s tuvieron un
el cerebro, si era p osible q u e perteneciera im pacto inm ediato y de largo alcance so b re
a un h o m b re joven, recién m uerto para tra ­ la epilepsia. La T é cn ica de R e so n a n c ia
tar la s co n vu lsion e s. M a gné tica continúa e vo lucion a nd o durante
Tanto el tratam iento c o m o el diagn ó stico la década de 1990 influyendo p rofu n d a ­
de la e pilepsia ha sid o sie m p re difícil de lle­ m ente en m u c h o s a sp e c to s de la práctica
va r a cabo. P e s e a dicha dificultad, el de la e pilepsia clínica.
ca m p o de la s im á g e n e s viene a re sa rc ir -d e E s t a s té c n ic a s de im a g e n e stru c tu ra l
a lg ú n m o d o - [retom ando la m etáfora de la revelan le sio n e s p ato ló gica s en un gran
de u d a ) e se c o m p r o m is o p en d ien te en n ú m e ro de p acie n tes con e pilepsia cripto-
m ateria diagnóstica. génica. hasta ahora, se a m p lia ro n la s indi­
L o s d o s g r a n d e s a va n c e s del sig lo X X en c a cio n e s de tratam iento quirúrgico, y la
el d ia gn ó stico de la epilepsia fueron el E E G m ejora de n u e stra co m p re n sió n de la pato­
y la s n e u ro im á ge n e s. g é n e s is y la etiología de la epilepsia. E n los
In ic ia lm e n te la s té c n ic a s de im a g e n ú ltim o s añ os, la T om ografía p o r E m isió n de
co m p re n d ía n la radiografía sim ple, la ven- P o s it r o n e s (P E T l y la T o m o g ra fía por
triculografía y la angiografía. e sta s té cn icas E m isió n de Fo to n e s [SP E C T ) tam bién han
han tenido h istórica m e nte un papel relati­ sid o u tiliza d a s en la práctica clínica de la
vam ente m e n o r en el cam po de la epilepsia. epilepsia, a d e m á s de E sp e c tro sco p ia por
La To m o gra fía C o m p u ta riza d a ICTI se Resonancia [M R S )y la R esonancia M agné tica
TABLA 1
Una breve historia de las neuroimágenes. Tres olas de descubrimiento
Primera ola: Rayos-x
1895 - (7 de noviembre) Wilhelm Roentgen descubre los rayos x.
1901 - Roentgen recibió el Premio Nobel.
1918 - Ventriculografía aérea (Oandy).
1919 - Encefalografía aérea (Dandyl.
Congreso Internacional de 1925-primera en Radiología iLondres).
La angiografía cerebral-1927 (Egaz Moniz).
19¿9 - Moniz gana el Premio Nobel (de leucolomía frontal).
Segunda ola: Tomografta Axial Computarizada de rayos X
1956 - Ronald Bracewell, im agen 2-D en astronomía mediante transform ada de Fourier.
1968 - Godfrey Hounsfield produce prim er escáner CT experimental.
1971-EMI instala el prim er escáner clínico lAtkinson Morley. Hospital de LondresI; la prim era exploración clíni­
ca se llevó a cabo el 0 1 de octubre de 1971.
1979-Hounsfield y Bracewell reciben el Premio Nobel.
Tercera ota: Resonancia de Onda Magnética
192¿ - Pauli. Premio Nobel por el "principio de exclusión".
1952 - Bloch y Purcell ganaron el Premio Nobel por dem ostrar la resonancia magnética !MR|.
1976 - Peter Mansfield construye el prim er escáner de resonancia magnética para hum anos en Nottingham y
m uestra la primera im agen M R hum anos (un dedo).
1980 - El prim er escáner de cuerpo entero experimental construido por John Mallard en Aberdeen.
2002 - 22.000 R esonadores m agnéticos en todo el mundo; 60.000.000 de s c a n s M R al año.
2003 - Peter Mansfield y Paul Lauterbur recibieron el Premio Nobel.

216
 D SalersteiD / / El uso de las neuroimágenes en el diagnóstico de la epilepsia

F u n cio n a l [fMR], pero con im pacto relativo co ntundentes, p o d e m o s v a le rn o s e n to n ce s

en el estudio de la epilepsia (Shorvon, 2009). del S P E C T y e l P E T para lle g a r a l d ia g n ó s ­
A co ntinuación s e ubica en una tabla dia- tico m á s certero y p re ciso de epilepsia.
crónica - a partir de una d escrip ció n de E s g ra c ia s a la a m p lia ción del c a m p o de
Sh o rv o n [2009)- un a n á lisis de la historia de la s n e u ro im á g e n e s [con lo s a p o rte s de
la s n e u ro im á g e n e s de a cu e rd o a un a n a li­ e s ta s técnicas) que p o d e m o s a g u d iz a r el
za d o r que n uclea d iv e rso s a co n te cim ie n to s d ia gnó stico y evitar una dilación rie sg o sa
o h itos d e sc rip to s c o m o m o vim ie n to s u para el paciente.
■'o la s' lig a d a s a lo s p rin cip a le s h a lla z g o s L a s im á g e n e s que proveen e s ta s té cn icas
en dicho ca m p o (Tabla 1: Shorvon). incluyen h ip e rm e ta b o lism o e h ipe rp e rfu-
En la práctica ne u ro lógica diaria actual, sió n durante e l ictus y en el periodo interic-
el d ia gn ó stico de e pilepsia se obtiene a tal h ip o m e ta b o lism o e hipoperfusión.
partir de la sintom a to logía clínica y el e le c­
troencefalogram a. C u a n d o lo s h a lla z g o s no La im p ortancia del S P E C T y el P E T radica
so n co n clu ye n te s y en a q u e llo s c a so s, que en la ubicación del foco epiléptico.
si bien se ob se rva sin tom a to logía c o n v u lsi­ L a s n e u ro im á g e n e s p erm iten visu a liza r
va epiléptica, el E E G no p resenta s ig n o s a n o rm a lid a d e s de la e stru ctura y función

FIGURA 1
Imágenes de Resonancia Magnética. Esclerosis Mesial Temporal

T2WI
Imágenes; Gentileza del Dr. Eduardo González Tcledo/LSU

4 / >
^ i if

FLAIR: Esclerosis mesial hiperintensidad /disminución de volumen / dilatación de cuerno temporal

217
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • MC 8rió II Triu<io de Pskoiaimacologia i Neurociencia. Volinen III, Trtsiornos del e«ad<i de ánno; bipolaridad. Trastornos ptiquütrícos t coQnitivos en la epitepsia

Fusión PET /RM imagen interíctal que muestra hipo>

captación de FDG importante para la obtención de buenos
resultados post-quirúrgicos. A sí como en
principio fue el EEG que guiaba el diagnós­
tico en la epilepsia. En los últim os años, la
M R se volvió imprescindible desem peñan­
do un papel fundamental para identificar
lesiones responsables de crisis epilépticas;
el desarrollo de la M R en los últim os años
con la volumetría. la t2 relaxometría. la
morfometría basada en voxel y las técnicas
derivadas de la resonancia, com o por
Imagen: Or buirao & L
ejemplo, la (M R S) R e son ancia por
Espectroscopia. La fM R [Resonancia m ag­
cerebral en pacientes con epilepsia con nética funcional] y el DT tensor de difusión
patología focal o generalizada, crisis con­ permiten ayudar a determinar conductas
vulsivas. alteraciones cognitivas y patología clínicas o quirúrgicas expandiendo y mejo­
psiquiátrica asociada. rando el diagnóstico y el tratamiento del
La s im ágenes funcionales y estructura­ paciente epiléptico, en aquellos pacientes
les permiten la identificación precisa de que presentaron M R negativas.
regiones corticales responsables de con­ La s técnicas de proyección de im ágenes
vulsiones. ad e m á s el poder identificar m etabólicas. com o la Tom ografía por
áreas funcionales norm ales cercanas a Em isión de Positrones (PET) y Tomografía
áreas tum orales que se extirparán. E s por Em isión de Fotón Único (SPECTI, per­

218
 D Safertiein II El uso de las neuroímágenes en el diagnóstico de la epilepsia

miten visualizar las alteraciones metabóli- Si se sospecha epilepsia m esial temporal

cas en los estados ictal e inlerictal, las m is­ se puede agregar relaxometría T2 y volu-
m as pueden tener valor de localización. El metría hipocámpica.
uso correcto y la interpretación de los Si se buscase un com prom iso extratem-
resultados proporcionados por estas nue­ poral se podría incluir una secuencia 3D T2
vas tecnologías resultan fundamentales. FLAIR.
En este articulo se explicitan técnicas, A todas estas posibilidades se pueden
estructurales y funcionales, estudios de sumar, en los últimos años, los desarrollos
resonancia m agnética convencional y de espectroscopia IM RS] m agnetic transfer
modalidades funcionales derivadas de la imaging (MTIl. difusión (DWIl. imagen de ten­
resonancia, como la resonancia magnética sor de difusión IDTII. ISWII y T2 MAPPING.
funcional, empleo de la resonancia por Podem os agregar f M R para lateralización
espectroscopia y técnicas funcionales del lenguaje y PET y SP E C T cuando no hay
como el PET y S P E C T con utilidad en la consistencia en la discrim inación de la
localización del sustrato epileptógeno, así lesión mediante MR.
como también su provecho para la com ­
prensión de la fisiopatología y las bases Epilepsia del lóbulo temporal
neuroquím icas de la epilepsia. Entre las ca u sa s de la epilepsia del lóbu­
lo temporal se encuentran los astrocito-
Tomografía computada mas. las displasias corticales, la esclerosis
La Tomografía computada -de m enor uti­ temporal m esial (esclerosis hipocampall.
lidad diagnóstica en la epilepsia respecto gan gliogliom a. hem angiom a cavernoso,
de la R M - tiene s u s ventajas en el contexto heterotopías. oligodendrogliomas. Pero la
de emergencia. La TC es m ás eficiente para causa quirúrgica, en el 5 0 % de los pacien­
identificar con precisión alteraciones a gu ­ tes. es la esclerosis mesial, siendo efectiva
das que requieren tratamiento médico o la resección para eliminar las crisis en el
quirúrgico de emergencia. La RM. por el 9 0 % de los casos.
contrario, se suele reservar para los Entre los sig n os m ás elocuentes e s posi­
pacientes con ataques recurrentes o ble visualizar atrofia del lóbulo temporal
refractarios (Hess. 20101. mesial, señal hiperintensa T2W1 en hipo­
La tomografía es efectiva en la detección campo y am ígdala y otro hallazgo de im por­
de calcificaciones intracraneales. tante sensibilidad es la pérdida de interdi-
gitaciones corticales norm ales en la cabe­
Resonancia magnética (MR) za del hipocampo. En el 2 0 % de los casos
Protocolo MRI para epilepsia hay afectación bilateral.
En la práctica clínica se podría utilizar como Estructuras como el fórnix y el cuerpo
protocolo básico en pacientes epilépticos: m am ilar ipsilateral a la esclerosis pueden
- Un localizador sagital con secuencia rápida estar atróficos. E s posible mejorar las posi­
- Una adquisición 3D en TI bilidades diagnósticas mediante volumetría
- Cortes axiales E P I-G E o GE con cortes cuantitativa, relaxometría T2. Resonancia
oblicuos en la dirección del hipocampo. Magnética por Espectroscopia R M E con
- Cortes coronales T2 Con cortes obli­ dism inución del N AA [N Acetil Aspartatol
cuos perpendiculares al hipocampo. también [NAA/Cho <0.8 y NAA/CR<1).
- Cortes coronales F LAIR Si se observa al paciente dentro de las 2^

219
EDITORIAI. SClkINS
LM Seher • MC 6rtó II Tritado de PskotatmacolOQia j Neurociencia. III. Tristorim del estado de ttiM : bipolaridad. Trastornos psiqaütricos j cognülvos ei U epilepsia

hrs. de la crisis se puede observar a u m e n­ gar que las convulsiones febriles están
to del ácido láctico y picos m áxim os de lípi- relacionadas con la esclerosis m esial tem ­
dos en la M R S protónica de la región tem ­ poral 1 Pittau. Bisulli. Mai. Fares, Vignatelli,
poral afectada [Grossm an & Yousem, 2003). Labate, Naldi, Avoni, Parmeggiani, Santucci,
En la epilepsia del lóbulo temporal [TLE] Capannelli. Di Vito. Gambardella. Baruzzi,
intratable se diferencian dos subtipos de Tinuper; 20091.
epilepsia del lóbulo temporal que se pue­ Los estudios con resonancia magnética
den definir a través de observaciones clíni­ negativa podrían verse modificados con los
cas y análisis de tejido del hipocampo rese­ nuevos desarrollos mejorando la visualiza-
cado durante los procedimientos quirúrgi­ ción de lo que antes no demostraba lesio­
cos; [a] la E sc le ro sis m esial tem poral nes. A s í entonces, los resonad ores de
IM TSI, que se caracteriza por grand es m ayor campo, permiten la visualización de
cam bios en el hipocampo y buen resultado alteraciones que antes no se podían ob se r­
quirúrgico, y íb) la Epilepsia del lóbulo tem ­ var. Además, las alteraciones sutiles pue­
poral paradojal [PTLEl, que se caracteriza den llegar a se r m ás evidentes en estudios
por la pérdida mínima de células con resul­ de corregistro de SP E C T con M R y de PET
tados comparativamente m ás pobres pos- pudiendo suplir lo que no se aprecia en la
quirúrgicos. Los pacientes de am bos subti­ visualización de M R negativas [Bell. Rao.
pos tienen co n vulsion e s que parecen So. Trenerry. Kazemi. Matt Stead. Cascino.
com enzar en el lóbulo temporal medio, Marsh. Meyer. Watson. Giannini. Worrell;
pero las diferencias de sustrato y los resul­ 2009).
tados. entre estos subtipos, ha definido la
necesidad de distinguir M T S y pacientes Resonancia por espectroscopia
PTLE antes de la cirugía. La esclerosis La utilización de la técnica de espectros­
temporal m esial M T S y la epilepsia del copia con RM puede se r útil en la clasifica­
lóbulo temporal paradojal PTLE podrían ción de la epilepsia temporal m esial unila­
se r distinguidas por diferencias en el back- teral. La visualización de niveles bajos de
ground hipocampal que es m ás potente en N A A y elevado valor de tiempo relajación de
el P TLE (Zaveri, Duckrow. de Lanerolle. T2 se puede corresponder con esclerosis
Spencer; 20011; (Smyth. Limbrick, Ojemann. del hipocampo homolateral. m ientras que
Zempel, Robinson. O'Brien. Saneto, Goyal. un bajo N AA y T2 norm al o poco elevado en
Appleton, Mangano, Park; 2007], el hipocam po contralateral también se
La resonancia magnética (MR) no sería correlacionaría con el com prom iso clínico y
tan sensible en la discrim inación de escle­ de la memoria. Además, el daño del hipo­
rosis tem poral m esial en niños comparada campo izquierdo con alteración de N AA y
con los pacientes de mayor edad. alto T2 se correlaciona con impedimento de
En un estudio, contraponiendo dos g ru ­ memoria verbal y el com prom iso de hipo­
pos diferenciados "droga resistentes" y "no campo derecho con la m em oria visual.
resistentes" en pacientes con epilepsia Estos métodos podrían se r útiles en la
m esial del lóbulo temporal se m uestra que detección en el examen prequirúrgico de
son factores de pronóstico negativos las anom alías en hipocampos [contralateralesl
convulsiones febriles, la esclerosis m esial que no presentan anom alías por otros
temporal, las anorm alidades epileptifor- m étodos iNam er. Bolo. Sellal. Nguyen;
m es interictales y adem ás se puede agre­ Nedelc. Kirsch. Marescaux; 1999).

220
 D Salerstein II El uso de las neuroimágenes en el diagnóstico de la epilepsia

ADC BOLDl. E s una medición indirecta del fun­

También mediante la resonancia m agné­ cionamiento cerebral. D ebem os determi­
tica la utilización del coeficiente [ADCI - nar qué regiones cerebrales querem os
coeficiente aparente de difusión- tiene uti­ estim ular y qué tests o paradigm as se uti­
lidad en la información de espacio extra e lizarán para lograr dicha activación.
intracelular Los valores altos del coeficien­
te pueden ayudar en la discrim inación y en PET V SPECT en epilepsia
la ubicación del foco epileptógeno am igda- Si bien frecuentemente la epilepsia se
lo hipocámpico lateralizado en la epilepsia diagnostica con la clínica y el EEG. cuando
del lóbulo temporal. También el mapa AD C el EEG y la RM son negativos, por ejemplo,
interictal parece concordar y correlacionar en epilepsia intratables (Kuzniecky.
con el EEG iGoncalves Pereira, Oliveira, Knowlton; 2002] el SP E C T y el PET pueden
Rosado; 20061. se r netamente beneficiosos.
Los coeficientes del mapa de A D C m u e s­ L o s h a lla zgos característicos son: la
tran diferencias entre pacientes con escle­ hiperperfusión y el hipermetabolismo en la
rosis hipocámpica y pacientes norm ales fase ictaly la hipoperfusión e hipometabo-
lYoo, Chang, Song, Han. Kwon, Lee; 2002), lism o en la interictal.
estos cam bios se observan en el coeficien­ En años recientes, las im ágenes P ET de
te A D C y no m uestran cam bios evidentes diferentes receptores cerebrales GABAlA].
en la secuencia ponderada para difusión receptores serotonínicos 5-HT [1A]. opioi-
IDWI iHakyemez, Erdogan, Yildiz, Ercan, des. a sí como también los dopam ínicos
Parlak; 2005], fueron usad os para investigar las bases
neuroquím icas de la epilepsia y explorar el
Volumetria rol de los neurotransm isores en la epilep-
La volum etria del hipocam po se ha togénesis y en la terapéutica (Fougére.
dem ostrado m ás sensible que el análisis Rominger. Forster. Geisler. Bartenstein;
visual para detectar pequeñas asimetrías. 2009); [Van Paesschen. Dupont. Sunaert.
Sin embargo, con asim etrías superiores al Goffin. Van Laere; 20071.
10% . el análisis visual tiene una sensibili­
dad similar, por tanto la volumetria no es Conclusiones
utilizada com únm ente [Watson, Jack, La s neuroim ágenes permiten, en este
Cendes; 19971. campo específico, precisar el diagnóstico
especialm ente en aquellos c a so s con
Resonancia funcional y epilepsia dudas en la clínica y en el EEG. o en los
Para realizar una intervención quirúrgica casos de resonancia magnética negativa, el
en un paciente epiléptico se necesita saber S P E C T y el PET pueden se r de invalorable
cuáles son las zonas funcionantes de la ayuda. La s neuroim ágenes pueden se r muy
corteza cercanas a la lesión. Es particular­ útiles pudiendo program ar tratamientos y
mente en esta instancia que la fM R puede evitando un mayor número de recaídas tan
se rn os de sum a utilidad. típicas en esta patología. Con el desarrollo
La fM R analiza el flujo sanguíneo cere­ de las neuroim ágenes y con equipos m ás
bral midiendo la diferencia entre la oxihe- sensibles, las alteraciones m ínim as y suti­
moglobina y deoxihemoglobina venosa [el les hasta ahora invisibles pueden llegar a
nivel de oxígeno independiente en sangre o se r evidentes.

221
EUrrORlAL SCILNS
LH Seher • HC Brió II Tritado de Psk0<armac0( 09 ía i Neurociencta. Votumen III. Trastornos del estado de áoíiM: bipolartdad. Tiaslornos psiqiMtrtcos y cogniiivos es (a epilepsia

S e e s p e ra q u e con u n d e s a rr o llo m á s a v a n c e s a u n q u e la e p ile p sia s e sitú e e n un

e xh a u stivo de la in ve stiga ció n y n u e v o s e s tu - c a m p o de c ru c e de s a b e re s , p u e d e e sta
d io s s e lo g re d e t e rm in a r u n c o rre la to c o n p a rtic u la rid a d re s u lta r e n riq u e c e d o ra p ara
la p atología e pilé p tica m á s significativo. n u trir la s p e rsp e c tiv a s de e n te n d im ie n to de
C a b e d e s t a c a r q u e con la s té c n ic a s a n t e s la p a to lo gía y p o r ende, de s u p o ste rio r
d e s a r r o lla d a s y en virtud de lo s n u e v o s terapéutica.

Bibliografía
- Bell, M. L.. Rao, S., So. E. L.. Trenerry, M.. Kazemi. N.. Matt Stead, S.. Cascino. G.. M arsh, R.,
Meyer, F. B., Watson, R. E.. Giannini, C. and Worrell, G. A. (20091, Epilepsy surgery outcom es in tem­
poral lobe epilepsy with a norm al MRI. Epilepsia, 50: 2053-2060.
- Cohen-Gadol M . Bradley CC, W illiam son A, Kim JH. Westerveld M, Duckrow RB. Spencer DD.
(2005). N orm al magnetic resonante im aging and medial temporal lobe epilepsy; the clinical syndro-
me oí paradoxical temporal lobe epilepsy. J Neurosurg. May;l 02 (5):902-9.
- Foucault, M (19861. “Historia de la locura en la época clásica". Editorial. Fondo de Cultura
Económica. S. A. de C. V. Avenida de la Universidad 975; 03100, México.
- Goncalves Pereira PM. Oliveira E, Rosad o P. (2006) Apparent diffusion coefficient m apping of the
hippocam pus and the am ygdala in pharm aco-resistant temporal lobe epilepsy. A J N R Am J
Neuroradiology; 27:671-83.
- Grossm an, R & Yousem, D. (2003) Neuroradiology The requisites Elsevier- M asson: Saunder,
Mosby, Harcourt Brace.
- Hakyemez B. Erdogan C. Yildiz H, Ercan I. Parlak M. (2005). Apparent diffusion coefficient m ea-
surem ents in the hippocam pus and am ygdala oí patients with temporal lobe seizures and in healthy
volunteers. Epilepsy Behav. Mar¡6(2):250-6.
- H e ss CP, Barkovich AJ. (2010). Seizures; em ergency neuroim aging. N euroim aging Clin N Am.
Nov; 20(á):619-37.
- Kuzniecky Rl. Knowlton RC. (20021. Neuroim aging of epilepsy .Semin Neurol. Sep; 22(3):279-88.
- la Fougére C. Rom inger A. Forster S, Geisler J, Bartenstein P. (2009). PET and S P E C T in epilepsy;
a critical review. Epilepsy Behav. May; 15(11:50-5.
- Nam er IJ. Bolo NR. Sellal F, Nguyen VH, Nedelec JF. Hirsch E, Marescaux C. (1999). Combined mea-
surements of hippocampal N-acetyl-aspartate and T2 relaxation time in the evaluation of mesial temporal
lobe epilepsy: correlation with clinical severity and memory performances. Epilepsia. Oct; 40(10):U24*32.
- Pittau F. Bisulli F. Mai R, Fares JE, Vignatelli L, Labate A. Naldi I. Avoni P. Parm eggiani A,
Santucci M. Capannelli D. Di Vito L, Gambardella A. Baruzzi A, Tinuper P. (20091 Prognostic factors in
patients with m esial temporal lobe epilepsy.Epilepsia. Jan; 50 Suppl 1:¿1-A.
- Sm yth MD. Lim brick D D Jr, Ojemann JG, Zem pel J. Robinson S, 0 ‘Brien DF, Saneto RP, Goyal M,
Appleton RE. M angano FT, Park TS. (20071 Outcome following surgery for temporal lobe epilepsy with
hippocam pal involvement in preadolescent children: e m p h a sis on m esial temporal sclerosis.J
Neurosurg. Mar;1 06(3 Suppl);205-10.
- Shorvon SD. (20091. A history of neuroim aging in epilepsy 1909-2009. Epilepsia Volume 50, Issu e
Supplem ent s3, pages 3 9 -i9 . March 2009.
- Van Paesschen W. Dupont P. Sunaert S, Goffin K. Van Laere K.(2007). The use of S P E C T and PET
in routine clinical practice in epilepsy C u rr Opin Neurol. Apr; 20(2):194-202.
- Watson. C., Jack, C.R., Jr. Cendes. F. (1997). Volumetric magnetic resonance imaging.Clinical appli-
cations and contributions to the understanding of temporal lobe epilepsy Arch Neurol; 54:1521-1531.
- Yoo SY, C hang KH, So n g IC, Han MH, Kwon BJ, Lee SH. et al. (2002). Apparent diffusion coefficient
valúes oí hippocam pus in patients with hippocam pal scle ro sis and in healthy volunteers. A J N R A m J
Neuroradiol; 23:809-12.
- Zaveri HP, Duckrow RB. de Lanerolle NC, Spencer SS. (2001). Distinguishing subtypes of tempo­
ral lobe epilepsy with background hippocam pal activity. Epilepsia. Jun; 42(61:725-30.

222
 Esta edición de 5.300 ejemplares
se terminó de imprimir en
P R IM E R IMPACTO
Tham es 1791, Ciudad Autónoma de Buenos Aires
en el m es de mayo de 2011.

225
 Psícofarm acología
y Neurociencia
Volumen III
Trastornos del estado de ánimo: bipolaridad
Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia
D i r e c t o r L u is M a r r s f f i h e r / / E d i t o r a c i e n t í f i c a M a r í a C r is t in a B r ió

El tercer volum en de la serie Psicofarmacologfa y Neurociencia reúne los trabajos de

renom brados especialistas psiquiatras clínicos, neurólogos e investigadores básicos en
la compleja em presa de analizar dos grand e s categorizaciones diagnósticas en
psiquiatría: la enferm edad bipolar y los trastornos secundarios a la epilepsia desde
varias perspectivas: la neurobiológica. la clínica y la terapéutica.

SCIKXS