ACIDO ARAQUIDÓNICO
El termino eicosanoides o icosanoides fue usado por primera vez por Corey y sus
colaboradores en 1980 para nombrar a un grupo de moléculas de carácter lipídico
originadas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo
y omega-6. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema
nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune tanto en
vertebrados como en invertebrados, constituyen las moléculas involucradas en las
redes de comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo al
ser humano. 1
El ácido araquidónico (AA) o ácido eicosatetraenoico es un ácido graso
poliinsaturado formado por 20 átomos de carbono que pertenece a la familia de los
omega-6. Forma parte de los fosfolípidos de la membrana celular de los
mamíferos, y se sintetiza a partir de uno de los ácidos grasos esenciales, el ácido
linoleico. La presencia de dobles enlaces ofrece a la molécula varios sitios
potenciales de oxidación enzimática y química, que junto con el posterior
reordenamiento permite la formación de diferentes lípidos con distintas actividades
biológicas; es, pues, precursor de diversas moléculas. 2,1
Por acción de las enzimas fosfolipasa A2, el AA es liberado de la membrana
celular hacia el citosol para ser metabolizado por acción enzimática, derivado en la
formación de diferentes eicosanoides a través de varias rutas metabólicas distintas
como son: La ruta mediada por las ciclooxigenasas que dan origen a los
prostaglandinas y los tromboxanos , la ruta mediada por las lipoxigenasas que
dan origen a las leucotrienos y a las lipoxinas y por último la ruta mediada por
el citocromo P 450 que da origen a los ácidos hidroeicosatetraenoicos y a los
epoxieicosatrienoico.2
La ruta metabólica del ácido araquidónico implica una serie de reacciones
químicas cuyos productos están estrechamente relacionados con la inflamación.
Las enzimas lipooxigenasas (LOXs) y ciclooxigenasas (COXs) catalizan los
primeros pasos de esta ruta, razón por la cual son blancos importantes para el
desarrollo de fármacos anti-inflamatorios.3
Debido a la complejidad metabólica y su papel en la inflamación, Daniele Piomelli
destaca que es argumentable que la cascada del ácido araquidónico sea la
más elaborada de los sistemas de comunicación celular que un
neurobiólogo tenga que enfrentar.1
Una vez secretados por las células productoras, los eicosanoides actúan en forma
autocrina, es decir que ejercen su acción por medio de receptores ubicados en la
misma célula que l produce, o en forma paracrina, o sea que los receptores sobre
los que actúa se ubican en el entorno cercano a la célula que lo produce,
modulando diferentes mecanismos fisiológicos relacionados con el sistema
nervioso central, el cardiovascular, el digestivo, el genitourinario, el endocrino, el
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respiratorio, y el sistema inmune. Frente a situaciones patológicas pueden
producirse y secretarse en exceso generando dolor, fiebre e inflamación. 2
A)RUTA DE LAS CICLOOXIGENASAS
Este proceso se inicia con el ácido araquidónico(AA) presente en la bicapa lipídica
de la membrana celular, desencadenando la vía de biosíntesis prostanoide debida
a la presencia de diferentes estímulos. Esta secuencia implica tres pasos
principales: inicialmente el AA se libera por hidrolisis a través de la acción de la
fosfolipasa A2; una vez liberado comienza el segundo paso con la oxigenación
por la prostaglandina G/H sintasa o ciclooxigenasa, resultando en la
prostaglandina endoperoxido G2(PGG2). Luego la enzima COX reducen la PGG2
en prostaglandinas H2 (PGH2), esta será responsable de la formación de
diferentes tipos de prostanoides como: en el caso de la enzima tromboxano
sintetasa está presente en las plaquetas y los macrófagos de la sangre y da origen
al tromboxano, la prostaglandina F sintetasa se encuentra principalmente en el
útero y origina a las prostaglandina F2 α, y las prostaciclina sintetasa se
encuentra presente en las células endoteliales y origina a la prostaciclina o
prostaglandina I2(PGI2). Se hallaron dos tipos de prostaglandina D2 sintetasa,
una en el cerebro y la otra en los macrófagos, y en ambos casos originan a la
prostaglandina D2. 2,4
La PGI2 incrementa su producción y secreción en el sitio en que se haya
producido daño tisular o inflamación. Su interacción esta interrelacionada con
receptores IP está directamente relacionada con la sensación de dolor tanto a
nivel periférico como a nivel central. Es producido por el endotelio vascular al igual
que por las células musculares lisas de la pared de los vasos sanguíneos, y por
las células progenitoras del endotelio. Ejerce un efecto vasodilatador cuando actúa
a nivel de las células musculares de la pared vascular inhibe la agregación
plaquetaria como así también la adhesión leucocitaria y, por acción anti mitogenica
inhibe la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular ya que
genera un bloqueo en la síntesis de ADN. Al ser generada, secretada rápidamente
y ejerciendo sus acciones interactúa con los receptores IP localizados en los
riñones, los pulmones, las plaquetas, el corazón y la aorta, esta no se acumula,
por ende, esta es degradada a su metabolito inactivo denominado 6-ceto-FGF1
α.2
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La PGD2 se caracteriza por presentar acción tanto pro como antiinflamatoria en
diversos tejidos y es producida por los mastocitos activados de la piel participando
de reacciones alérgicas inducidas por la IGE. Esta prostaglandina actúa como
agente anti-agregante plaquetario, vasodilatador y vasoconstrictor, también
participa en la contracción y relajación del musculo liso, en la secreción de moco,
a nivel del sistema nervioso central en la inducción de sueño y de la percepción el
dolor. 2
Las PGF2α tiene escasa evidencia en relación a procesos inflamatorios. Está
presente principalmente en el aparato reproductor femenino, participa en la
ovulación, luteolisis, contracción del musculo liso uterino y del comienzo del
parto. se produce en el ciclo menstrual a nivel del endometrio. 2
El tromboxano es un compuesto inestable cuya vida media es de
aproximadamente 30 segundos y luego se convierte en un metabolito inestable
inactivo denominado TXB2. Presenta principalmente acciones cardiovasculares
y hemodinámicos, estando involucrado en procesos de adhesión y
agregación plaquetaria regulando la coagulación sanguínea. Al ser producido
por los macrófagos y las células dendríticas, podría regular la diferenciación y
proliferación de los linfocitos T y de esta forma regular en parte la respuesta
inmune. 2
B) RUTA DE LAS LIPOXIGENASA
La ruta mediadora por la enzima llamada lipoxigenasa(LXS) da origen a los
leucotrienos(LTS) y a las lipoxinas(LXS). Existen varias lipoxigenasas 5,12, y la 15
que son las principales enzimas involucradas, que están presentes en leucocitos,
plaquetas y células endoteliales respectivamente. La enzima 5 LXS es la
responsable de la formación de sustancias anafilácticas de reacción lenta, entre
ellas los leucotrienos C4, D4 Y E4. Todos esto compuestos proinflamatorios
generados por leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y mstocitos. 2
Los leucotrienos son sintetizados principalmente en neutrófilos, pero además por
eosinófilos, macrófagos, linfocitos T y queratinocitos, actuando además como una
potente molécula quimiotáctica para neutrófilos, lo que amplifica aún más la
inflamación aguda. Regulan la producción de diversas citoquinas en linfocitos T,
por lo tanto, también se le atribuye funciones inmunorreguladoras. En pacientes
con periodontitis su concentración está aumentada en la saliva, encontrándose
una disminución de la concentración luego del tratamiento periodontal activo, lo
que sugiere un rol en la progresión de la enfermedad periodontal. 5
Las lipoxinas poseen propiedades tanto antiinflamatorias como prorresolutivas.
Son generadas principalmente dentro del lumen vascular por interacciones
plaqueto-leucocitarias durante la respuesta inflamatoria. La biosíntesis de
lipoxinas se realiza, entre otros tipos celulares, en células epiteliales, endotelio
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vascular y leucocitos mediante las lipooxigenasas, interacciones que son
reguladas por citoquinas específicas. Lipoxinas A4 (LXA4) provee potentes
señales a diferentes tipos de células tales como neutrófilos y monocitos, en los
cuales bloquea la liberación de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF- e
IL-1, inhibiendo así el tráfico de neutrófilos hacia el sitio anatómico afectado. Se ha
encontrado que lipoxinas A4 es secretada por macrófagos y que además estimula
su actividad fagocítica, lo que implica un importante mecanismo prorresolutivo
ayudando a restaurar la homeostasis tisular. 5
C) RUTA DEL CITOCROMO 450
La familia del citocromo P450 son enzimas ancladas a la membrana celular que
contiene un grupo hemo en su estructura y están presentes en el hígado, cerebro,
riñones, pulmones, corazón y aparato cardiovascular. Los ácidos
epoxieicosatrienos (EETS) obtenidos a partir del AA por acción de las enzimas
CYP2C Y CYP2J y los ácidos hidroxieicosatetraenoico por intermedio de la
enzima CYP4A. 2
Se sabe que los EETS son mediadores lipídicos que actúan en forma autocrina y
paracrina por unión a receptores de membrana acoplados a proteínas G. Poseen
efectos antiinflamatorios y antihipertensivos. Experimentalmente se observó
que tendría una acción beneficiosa en la enfermedad cardiovascular, la diabetes y
el dolor de origen inflamatorio. Ejerce una acción antiinflamatoria a nivel endotelial
por inhibición de la enzima quinasa IKB y del factor de necrosis tumoral alfa
disminuyendo la activación de la citoquina inducible NK-KB y en consecuencia su
actividad transcripcional, estando las dos últimas moléculas mencionadas
involucradas en procesos inflamatorios. 2
BIBLIOGRAFÍA
ALUMNO: Jesús Miguel Toledo Duran
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la inhibición dual de la lipoxigenasa (15-LOX) y ciclooxigenasas (COX-1 Y COX-2).
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