Cap.

5: Interacciones medicamentosas 161

IV. Reacción Adversa

Medicamentosa (RAM)
Existe cierta confusión con relación a los siguientes términos: efecto
colateral, reacción adversa (efecto adverso), evento adverso (experiencia
adversa) y problemas relacionados con medicamentos. Las definiciones de la
OMS pueden ayudar:
■ Reacción adversa (RAM) o efecto adverso: “Una respuesta a un fármaco
que es nociva y no intencionada, capaz de producir alteraciones clínicas o
de laboratorio indeseables, y que ocurre al administrar dosis usuales de un
determinado fármaco a un ser humano para profilaxis, diagnóstico o terapia
de alguna enfermedad, o para la modificación de las funciones fisiológicas”.
En las RAMs existe una relación de causalidad entre el medicamento y
el daño que experimenta el paciente. Por ejemplo: el desarrollo de úlcera
péptica en un paciente que recibe ácido acetilsalicílico (AAS).
Esta definición de RAM excluye los fallos terapéuticos, la intoxicación intencional o
accidental y el abuso de drogas; no incluye los efectos nocivos derivados de errores en la
administración de fármacos o del no-cumplimiento de la terapia farmacológica; muchos casos
de sobredosis no se ajustan tampoco, ya que muchos casos implican la administración de dosis
que no debieran usarse “...en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos..”.

■ Evento adverso/Experiencia adversa: “Cualquier suceso médico

desfavorable que puede aparecer durante el tratamiento con un producto
farmacéutica pero que no necesariamente tiene una relación causal con el
tratamiento”. También se denominan “reacciones coincidentes” .
Por ejemplo: la aparición de apendicitis en un paciente que está tomando
AAS, o la aparición de un exantema viral en un paciente que recibe penicilina.
En el evento adverso no existe relación de causalidad entre el medicamento
y el daño que experimenta el paciente.

Como se ve, tanto la RAM como el evento adverso implican la

generación de daño al usuario de un medicamento (paciente). La
principal diferencia entre ambos términos estriba en la relación de
causalidad entre el medicamento y el daño, que para el caso del evento
adverso puede no ser evidente.
162 Sección I: Farmacología General

■ Efecto colateral: “Cualquier efecto involuntario de un producto farmacéutico

que ocurre a las dosis normalmente utilizadas en el hombre, que está
relacionado con las propiedades farmacológicas del fármaco”.
A diferencia de la RAM y el evento adverso, que denotan el carácter deletéreo
. de la situación clínica en el paciente, el efecto colateral no necesariamente es
nocivo. Cuando lo es, debe llamarse RAM.
El efecto colateral forma parte de la acción farmacológica del medicamento,
pero su aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación. Por ej., la
atropina (un anticolinérgico) ejerce un efecto antiespasmódico primario y,
como efectos colaterales, sequedad bucal y trastornos de la visión que por lo
general son bien tolerados por el paciente.
En algunos casos el efecto colateral puede ser benéfico para el paciente, por
ej., el aumento de la reabsorción de calcio a nivel renal en un paciente que
toma hidroclorotiazida como antihipertensivo, es un efecto colateral para ese
paciente, pero puede ser un efecto benéfico si además la persona padece de
osteoporosis.

■ Efecto secundario: no se debe a la acción farmacológica primaria de un

medicamento (que, como se ha visto, vienen a ser los efectos colaterales),
sino que constituyen la eventual consecuencia de la acción para la cual fue
administrado el medicamento. Por ej., la diarrea asociada con el uso de
antibióticos de amplio espectro (cuya acción altera el equilibrio de la fiord,
bacteriana intestinal), o la candidiasis oral por corticoides inhalados.

No siempre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral; en

ocasiones, la distinción es simplemente académica.

■ Problemas relacionados con medicamentos (PRM): “Problemas de salud,

entendidos como resultados clínicos negativos, derivados de la farmacoterapia
que, producidos por diversas causas, conducen a la no consecución del
objetivo terapéutico o a la aparición de efectos no deseados”.
El concepto de PRM es mucho más amplio que el de RAM y evento adverso,
- pues implica todo problema de salud derivado de la farmacoterapia y no sólo
los producidos por el uso de fármacos. Por ejemplo, incluiría también la falta
de acceso a medicamentos como causa de enfermedad en los pacientes.
 Cap. 5: Interacciones medicamentosas 163

Las RAMs ocurrirían más frecuentemente en América Latina que en otras

regiones debido a la automedicación (responsabilidad del paciente) y a
la polifarmacia (responsabilidad del médico), lo que se ve facilitado por
el libre acceso a los medicamentos, que se pueden adquirir sin receta
médica. No obstante, los reportes de RAMs en la región son escasos.
Esto se debería a la información equivocada que tienen los médicos
sobre el tema, quienes consideran que informar consume su tiempo y los
compromete, y sobre todo a que los sistemas de farmacovigilancia no
han desarrollado mecanismos de autorregulación que permitirían que los
médicos sientan su aporte como algo útil.

Clasificación general de las RAMs

Esta clasificación está centrada en el mecanismo de generación de las RAMs y
tiene gran interés desde el punto de vista académico:
■ RAM de tipo A (“Augmented ’) o “Aumentadas”: reacciones dependientes
del medicamento. Constituyen el tipo más frecuente de RAM. Suelen
ser dependientes de la dosis y representan una extensión de la acción
farmacológica de la molécula.
Las reacciones de tipo A pueden ocurrir:
- Por sobredosis relativa: cuando un fármaco es administrado a las
dosis habituales pero, debido a alteraciones en el proceso LADME,
alcanza concentraciones superiores a las habituales. Por ej., en caso
de insuficiencia renal (donde está alterado el proceso de excreción) se
pueden alcanzar niveles elevados de los fármacos que son eliminados
primariamente por esta vía.
Por Id tanto, no constituyen RAM los efectos den vadós de la prescripción
o administración de dosis demasiado altas de un fármaco.
- Por intensificación de los efectos colaterales: los efectos colaterales no
deben ser considerados como RAMs, excepto cuando son tan intensos
que resultan nocivos para el paciente.
- Por efectos secundarios.
- Por interacciones medicamentosas.
Las RAM de tipo A por lo general se detectan tempranamente en los
estudios clínicos previos a la comercialización de un medicamento. Por sus
características pueden ser pronosticados y esperados, y tienen el potencial de
ser prevenibles si los medicamentos se utilizan de forma adecuada.
164 Sección I: Farmacología General

Tabla. 5-7. Comparación entre las RAM tipo A y B.

Características Tipo A | TipoB

Farmacológicas

Relación con la farmacología Importante Ninguna o muy limitada

del medicamento

Posibilidad de predicción Presente Usualmente no

Dependencia de la dosis Generalmente notable Ninguna (o dependencia

muy compleja)

Epidemiológicas

Frecuencia Alta (80% de todas las RAM) Relativamente baja (< 20%)

Factores genéticos Posible relación con los Se acepta que la

mismos dependencia es baja

Impacto clínico

Morbilidad Alta Alta

Severidad Variable, usualmente leves Variable, proporcionalmente

más severas
*
Mortalidad Usualmente baja (por ser Relativamente alta (por ser
predecibles no predecibles)

Estudios farmacológicos

Detección inicial Generalmente en fases l-lll del Usualmente en la fase IV;

desarrollo de nuevos fármacos ocasionalmente en la III

Modelos animales Generalmente reproducibles Modelos inexistentes o de

en animales utilidad muy limitada

■ RAM de tipo B (“Bizarres”) o “Bizarras”: reacciones no dependientes del

medicamento o idiosincráticas. Por ejemplo, la agranulocitosis inducida por
dipirona. Son menos comunes que las reacciones de tipo A y, a diferencia de
ellas, generalmente pasan desapercibidas durante los estudios clínicos previos
a la comercialización del medicamento. Además, no guardan relación con la
dosis ni con el efecto farmacológico del fármaco. Por sus características estas
reacciones son inesperadas y difícilmente prevenibles.
 Cap. 5: Interacciones medicamentosas 165

Las reacciones de tipo B son más bien dependientes del paciente, que suelen
presentarse en sujetos susceptibles y pueden deberse a:
- Intolerancia: cuando se producen efectos farmacológicos normales con
dosis mucho más bajas que la requerida usualmente. Por ej., la reacción
hipoglicémica que ocurre con dosis mínimas de hipoglicemiantes
orales, o la somnolencia con dosis bajas de antihistamínicos.
- Idiosincracia: es la respuesta anormal a un medicamento, diferente
de la respuesta farmacológica usual. Es una forma de susceptibilidad
peculiar del individuo sin que participe, mecanismo inmune alguno. Por "
ej., la anemia aplásica provocada por el cloranfenicol, o la hemolisis
farmacológica por deficiencia de G6 PD.
- Hipersensibilidad: reacciones mediadas inmunológicamente. Existen
4 tipos de reacción inmunoalérgica:
o Tipo I (reacción anafiláctica por respuesta mediada por la
IgE u otros mediadores como la histamina).. Responsables de
urticaria, angioedema, broncoespasmo e hipotensión arterial,
ej: la reacción anafiláctica a la penicilina.
o Tipo II (reacción citotóxica). Caracterizada por anticuerpos
dirigidos contra células sensibilizadas, ej: anemia hemolítica
autoinmune. *
o Tipo III (reacción de inmunocomplejos circulantes). Es la que
se ve clínicamente en la enfermedad del suero.
o Tipo IV (reacción mediada por linfocitos sensibilizados).
Se manifiesta como dermatitis de contacto, ej., la Penicilina
aplicada tópicamente
■ RAM de tipo C (Continuous) o continuas: Están relacionadas con el tiempo
de uso y la dosis de un medicamento. Resultan de la exposición prolongada
a un fármaco y a dosis acumulativas del mismo. Por ej., la supresión del
eje hipotálamo - hipófisis - suprarrenales por el uso prolongado de
corticosteroides. Generalmente son bastante predecibles.
■ RAM de tipo D (“Delayed”), “Demoradas” o retardadas: Están relacionadas
con el tiempo de exposición a un medicamento. En este grupo se encuentran
los fármacos teratogénicos y carcinogénicos. Por ejemplo, el adenocarcinoma
vaginal en hijas de mujeres expuestas al dietilestilbestrol.
166 Secaón I: Farmacología General

• RAM de tipo E (“End of use): Derivan de la suspensión de un medicamento.

Por ej., la ocurrencia de un infarto de miocardio por la suspensión abrupta de
metoprolol en un paciente con enfermedad coronaria.
■ RAM de tipo F: estas reacciones incluyen el fallo inesperado de una terapia.
Son frecuentas y muchas veces dependen de la dosificación inadecuada, o
, de la existencia de interacciones con otros fármacos. Por ej., puede ocurrir
^ u n erfíbarazo cuando un anticonceptivo se utiliza a dosis inadecuadas, o
simultáneamente con fármacos inductores enzimáticos.
Las RAMs de tipo A, E y F tienen el potencial de ser prevenibles
pues suelen depender del uso inadecuado de los medicamentos. En cambio,
las de tipo B, C y D no son fácilmente detectables pues, inicialmente, pueden
presentarse como eventos adversos que aparentemente no guardan relación
con el medicamento. Generalmente, es a través del análisis ulterior de grandes
bases de datos sobre eventos adversos que muestran una desproporcionalidad
estadística, que es posible detectar este tipo de efectos. Por ej., así se detectó
que la exposición prolongada a anticonceptivos orales aumenta el riesgo de
sufrir trombosis venosa profunda al tiempo que disminuye la probabilidad de
sufrir cáncer de ovario.
De ahí la importancia de vigilar eventos adversos, más que reacciones adversas. Por otra parte,
para lo eventos adversos con una frecuencia tan pequeña como los de tipo B que en ocasiones
pueden presentarse en por ejemplo, menos de 1 paciente entre 50.000 personas tratadas, resulta
fundamental para su detección, el reporte espontáneo de eventos adversos. Entre más reportes
se obtengan, resulta más probable que se puedan detectar este tipo de reacciones.

Clasificación de las RAM por el nivel de compromiso ^

- Leves: aquellas que no alteran el régimen terapéutico, autolimitadas y
de resolución espontánea en el lapso de horas o días.
- Moderadas: aquellas que, sin amenazar la vida del paciente (por ej.
convulsión o distonía aguda), provocan hospitalización, atención en
servicios de urgencia o baja laboral, alteran el régimen terapéutico
provocando modificaciones en la dosis o intervalos con intervenciones
de control sintomático, suspensión temporal o definitiva del fármaco.
- Graves: amenazan directamente la vida del paciente (por ej.
tromboembolia pulmonar, agranulocitosis o insuficiencia renal aguda).
Demandan suspender el medicamento causante, tratamiento específico
para su control, hospitalización o prolongación de la misma.
- Grave Mortal: provocan la muerte del paciente.
 Cap. 5: Interacciones medicamentosas 167

Fármacos y Gestación:
En general, el uso de cualquier fármaco durante el embarazo implica un riesgo
potencial para el producto, por lo cual sólo deben prescribirse cuando la
consideración riesgo/beneficio lo acredite. Según lo establecido por la FDA,
los fármacos se clasifican en 5 categorías según el grado de riesgo para el feto:
- Categoría A (Inocuos): estudios adecuados y bien controlados
realizados en gestantes no han demostrado riesgo para el feto en
el primer trimestre del embarazo y no existe evidencia de riesgo en
los trimestres posteriores. Pueden ser administrados en el curso de la
gestación con seguridad., i
- Categoría B (Cautelosos): estudios de reproducción realizados en
animales no han demostrado riesgo para el feto, pero no se han realizado
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Pueden administrarse en el transcurso del embarazo teniendo alguna,
precaución.
- Categoría C (Riesgosos): estudios de reproducción realizados en
animales han demostrado efectos adversos para el feto y no se han
realizado estudios bien controlados en seres humanos, pero los
beneficios potenciales pueden justificar el uso del fármaco en mujeres
embarazadas a pesar de los riesgos potenciales. Sólo deben administrarse
si el potencial beneficio a la madre supera el riesgo potencial sobre el
feto.
- Categoría D: existe evidencia positiva de riesgo para el feto humano,
basada-en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias o
estudios en humanos, pero los beneficios potenciales pueden justificar
el uso en mujeres embarazadas, a pesar de los riesgos potenciales.
- Categoría X: estudios realizados en animales o en humanos han
demostrado anormalidades fetales y/o evidencia positiva de riesgo para
el feto,.basada en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias
o estudios en humanos, los riesgos implicados en el uso del fármaco,
superan claramente los beneficios potenciales. Están contraindicadas en
mujeres embarazadas o que pueden embarazarse. Algunas sólo pueden
manejarse bajo estricta monitorización y control de especialistas.
Los fármacos catalogados como “NC” no han sido clasificados por la FDA.
168
" ....................
Sección■■ I: Farmacología
......... —
General
■' ■■■.. — ................. ... 1'T--
.V l
RAMs por excipientes:
Los excipientes son sustancias que se añaden al principio activo para servirles
de vehículo, modificar sus propiedades organolépticas o su biodisponibilidad:
- Unos intervienen sólo en la fabricación y ayudan a darle forma, pero
no persisten obligatoriamente en la forma definitiva. Por ej., el alcohol
usado en la granulación de tabletas, nitrógeno en ampollas inyectables,
. etc.
- Otros se añaden en un proceso tecnológico y subsisten para aumentar
el tiempo de conservación (conservadores), prevenir la oxidación
(antioxidantes), facilitar la preparación (emulgentes, solubilizantes,
espesantes, etc.), mejorar las características organolépticas (colorantes,
edulcorantes, aromatizantes), etc.
En muchas formas farmacéuticas el principio activo sólo representa un
mínimo de la fórmula; el resto son excipientes cuya posible toxicidad habría
que tener en cuenta. Entre los excipientes considerados de riesgo se incluye a
los colorantes, conservadores, disolventes, antioxidantes, sulfitos, etc.
La toxicidad por excipientes puede presentarse como una reacción de
hipersensibilidad, por ej., alergia a ciertos colorantes. Los excipientes también
pueden producir RAMs en forma indirecta, al influir en la biodisponibilidad del
principio activo.
El diagnóstico y tratamiento de las RAMs por excipientes es difícil,
debido al desconocimiento en este campo, a las actitudes restrictivas de la
industria farmacéutica para facilitar datos sobre ellos y a la protección que
hacen los laboratorios sobre sus productos.

En conclusión, los excipientes no pueden ser considerados como

inertes; el facilitar información sobre ellos puede ayudar a un correcto
diagnóstico de RAM y permitir un tratamiento apropiado.
 Cap. 5: Interacciones medicamentosas 169

Tabla 5-8. Sistema Peruano de Farm acovigilancia. D ispositivos legales referidos al reporte de
sospecha de reacciones adversas a m edicam entos.

Ley General de Salud - Ley N9 26842

Artículo 34°: Los profesionales de salud que detecten reacciones adversas a medicamentos que
revistan gravedad, están obligados a comunicarlas a la Autoridad de Salud de nivel
nacional, o a quién ésta delegue, bajo responsabilidad.
Artículo 74ó: La Autoridad de Salud de nivel nacional recoge y evalúa la información sobre reacciones
adversas de los medicamentos que se comercializan en el país y adopta las medidas a
que hubiere lugar en resguardo de la salud de la población.
DS 010-97-SA/DM. Aprueban el Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de
Productos Farmacéuticos y Afines
Artículo 136°: La DIGEMID conduce las acciones de Farmacovigilancia.
La Farmacovigilancia se desarrolla a partir de:
a) Información publicada en documentos oficiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la
Food and Drug Administration (FDA) y en la literatura científica.
b)Información sobre diagnósticos de Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) registrados en el país.
c) Información Ixal sobre efectos inesperados o tóxicos reportada por los fabricantes, distribuidores
o dispensadores de medicamentos registrados en el país
Artículo 139°: Los efectos inesperados o tóxicos que conozcan los fabricantes nacionales,
importadores, distribuidores o dispensadores de medicamentos registrados en el país, serán
informados a la DIGEMID por el químico farmacéutico responsable del establecimiento.
Sustentada debidamente en reportes de farmacovigilancia, la DIGEMID podrá disponer la modificación
de las condiciones aprobadas en el Registro Sanitario de un producto farmacéutico.
En tanto el titular del registro cumpla con efectuar las modificaciones pertinentes, se podrá ordenar la
suspensión del Registro Sanitario del producto.
RD N° 354-99-DG-DIGEMID: Aprueba el Sistema Peruano de Farmacovigilancia, que incluye objetivos,
estrategias, estructura y organización, métodos de evaluación de RAM, supervisión y monitoreo,
recursos, etapas y la hoja de notificación para el reporte de sospecha de reacciones adversas a
medicamentos por los profesionales de la salud.
RD N° 813-2000-DG-DIGÉMID: Aprueba el Algoritmo de decisión para la evaluación de la relación de
causalidad de una. reacción adversa a medicamentos.
DS N° 018-2001-SA: Establecen Disposiciones para el control de calidad y el suministro de información
sobre medicamentos.
Artículo 8o: El médico tratante o el personal de salud informarán bp.jo responsabilidad al Director del
Establecimiento o a la Autoridad de Salud, según corresponda las RAM que diagnostiquen en sus
pacientes dentro de las 72 horas posteriores al diagnóstico.
La información reportada por el médico tratante o el personal de salud, bajo responsabilidad del
Director del Establecimiento o de la dependencia desconcentrada de salud, según corresponda, será
puesta en conocimiento de la Autoridad de Salud en el término máximo de 48 horas.
DS N° 021-2001-SA: Aprueba el Reglamento de Establecimientos Farmacéuticos.
Artículo 22°: El regente es responsable de:
k) Reportar las reacciones adversas medicamentosas que conozca, con arreglo a lo dispuesto
en los Artículos 136° y 139° del Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de
Productos Farmacéuticos y Afines.