CASOS CLÍNICOS

DE HEMATOLOGÍA
Ed Cont Lab Clín; 31: 10 - 19

PACIENTE DE 67 AÑOS QUE ACUDE A URGENCIAS POR

SÍNCOPE.

Dra. María Elena Redín.

Servicio de Bioquímica. Core hematología. Hospital Universitario Donostia.

EXPOSICIÓN DEL CASO CLÍNICO

Historia clínica:
Paciente mujer de 67 años, que consulta por síncope

ANTECEDENTES PERSONALES
No alergias medicamentosas conocidas. Hipertensión arterial. Histerectomízada. Trata-
miento con Ameride y Deanxit.

ENFERMEDAD ACTUAL
Consulta por Síncope. TA (Tensión arterial): 146/84 mmHg. Tª 38 ºC, axilar. FC (Frecuencia
cardíaca): 92 latidos por minuto. Sat O2 93 %.

ANALÍTICA
En la analítica realizada se observa glucosa, Hb A1C y triglicéridos elevados. Leucocitosis
de 88,78 x103 / µL con 46 % de neutrófilos, 6 % de cayados, 13 % de linfocitos, 2 % de
monocitos, 1 % de eosinófilos, 10 % de basófilos. 9 % de metamielocitos, 11 % de mielo-
citos, 1 % de promielocitos y 1 % de blastos.

Alarmas en el autoanalizador: Leucocitosis > 30 x103 / µL, Blastos, Basofilia, Eosinofilia e

IG > 5 %.

Los gráficos del autoanalizador se pueden ver en las Figuras 1, 2 y 3.

En la Figura 1 se pude apreciar que el autoanalizador no distingue las poblaciones en el

gráfico WDF (Canal diferencial). En este gráfico se deberían poder distinguir linfocitos,
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monocitos, neutrófilos y eosinófilos, en colores: fucsia, verde, azul y rojo, en ese orden de
izquierda a derecha.

Figura 1: Gráfico WDF.

En la Figura 2 se aprecia el gráfico WNR (Canal de diferenciación de basófilos del resto de

leucocitos y eritroblastos. Corrige la cifra de eritroblastos separándolos de los leucocitos).
Este gráfico distingue los neutrófilos (azul) de los eritroblastos (fucsia) y basófilos (verde
amarillo). En muestras normales solo se aprecian neutrófilos en este gráfico. En esta pa-
ciente se aprecian eritroblastos y basófilos.

Figura 2: Gráfico WNR.

En la Figura 3 se puede ver el gráfico WPC (Diferenciación de células patológicas) Este grá-
fico diferencia linfocitos anormales y blastos en color rojo, por encima y por debajo respec-
tivamente, de la población normal de leucocitos en azul. En este caso muestra la posible
existencia de blastos (rojo).

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El frotis de sangre periférica se informó:

- Serie roja: Ligera anisocitosis y policromasia. No se observan dacriocitos. Se confirma 1

eritroblasto por cada 100 leucocitos.

- Serie blanca: La fórmula leucocitaria ha sido realizada manualmente. Mielemia y basofilia

con 1 % blastos.

- Serie plaquetar: Plaquetas de aspecto normal.

Algunas de las imágenes obtenidas en el CellaVision se muestran en las Figuras 4,5 y 6

Figura 3: Gráfico WPC.

Figura 4: Neutrófilos.

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Figura 5: Basófilos.

Figura 6: Metamielocitos.

Exploraciones complementarias

ECOGRAFIA ABDOMINAL
HALLAZGOS: Hígado normal. Colelitiasis. Litiasis renal derecha

MÉDULA ÓSEA
La médula ósea es hipercelular con representación de las 3 series hematopoyéticas y del
3%

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Celularidad: Presencia de grumos HIPERCELULARES con borramiento de la grasa medu-

lar. La celularidad dispersa está muy aumentada.

Serie megacariocítica: Presente, en cantidad adecuada con presencia de precursores me-

gacarioticos de aspecto normal.

CONCLUSIÓN:
Mielograma hipercelular con representación de las tres series hematopoyéticas.
Hiperplasia mieloide. Eosinofilia y basofilia medular.
Compatible con Neoplasia mieloproliferativa crónica tipo leucemia mieloide crónica
(LMC) en fase crónica

CARIOTIPO
Cariotipo con t(9;22) en 12,5 % de las metafases.

GENÉTICA MOLECULAR
BCR-ABL p210 t(9;22) positivo
Metodología: Técnica RT-PCR-Cuantitativa a tiempo real con sondas Taqman

DIAGNÓSTICO
Neoplasia mieloproliferativa tipo Leucemia mieloide crónica en fase crónica

Diagnóstico diferencial: Foro de discusión

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo crónico caracteri-
zada por una proliferación descontrolada de granulocitos maduros e inmaduros general-
mente bien diferenciados. Pertenece al grupo de Neoplasias mieloides Filadelfia positivas
de la clasificación de la OMS del 2008.

Epidemiología
La LMC constituye el 15 % de las leucemias en el adulto, con predominio ligeramente
femenino. La edad media de presentación es de 50 años, siendo la exposición a radiación
ionizante un factor de riesgo. Raras veces se presenta familiarmente, y en esos casos los
estudios realizados sugieren una neoplasia mieloproliferativa Filadelfia negativa con la
presencia de la mutación JAK 2.

Manifestaciones clínicas
La LMC presenta un curso clínico bifásico o trifásico:

Fase crónica: presente al diagnóstico en el 85 % de los pacientes

Fase acelerada: aumento no controlado de leucocitos totales y de la diferenciación de

neutrófilos.

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Fase blástica: proliferación no controlada de blastos mieloides o linfoides

Del 20 al 50 % de pacientes no presentan sintomatología y el descubrimiento es casual por

un análisis de rutina.

La sintomatología que puede referir el paciente en la fase crónica es fatiga, malestar ge-
neral, pérdida de peso, sudoración excesiva, plenitud abdominal y a menudo episodios de
sangrado debido a la disfunción plaquetar.

Conforme aumenta la proliferación celular y la esplenomegalia, el paciente puede referir

dolor abdominal en cuadrante superior izquierdo, a veces referido al hombro y saciedad
temprana.

El exceso de producción de ácido úrico por destrucción celular puede producir artritis go-
tosa.

Morfología de sangre periférica

Se observa al diagnóstico una leucocitosis. Es característico que la fórmula leucocitaria
muestre neutrófilos en todos los estadíos de maduración, con un pico en mielocitos y neu-
trófilos, con presencia basofilia y eosinofilia. La presencia de blastos en sangre periférica
en la fase crónica de la LMC puede estar ausente o no exceder del 2 %. En la fase acelerada
se observa un porcentaje de blastos entre el 10 y 19 %, y mayor del 20 % en fase de crisis
blástica.

La presencia de mayor porcentaje de mielocitos que de metamielocitos es un signo tam-

bién característico de la LMC denominándose “hiato leucémico” o “myelocyte bulge”.

La morfología de los neutrófilos es normal en la fase crónica, pudiendo aparecer displasia

en las fases acelerada y blástica.

Citoquímica, aunque en la actualidad no es tan utilizada, se caracteriza por una Fosfatasa

alcalina granulocitaria (FAG) disminuida, la cual es útil para diferenciar la LMC de una leu-
cocitosis reactiva o reacción leucemoide, y de la Policitemia vera en las cuales se encuentra
aumentada.

Recuento de plaquetas suele ser normal o elevado. Las plaquetas sin embargo tienen al-
terada su función por lo que se asocian a sangrado. La existencia de trombopenia debe de
hacernos reconsiderar el diagnóstico, ya que podría ser un Síndrome mielodisplásico (SMD)

Médula ósea
En general refleja lo visto en Sangre periférica con un porcentaje de blastos entre el 10 y
19 % en la fase acelerada y mayor del 20 % en fase de crisis blástica.

Diagnóstico
El diagnóstico de sospecha se realiza por el estudio de la morfología de sangre periférica y
actualmente se confirma por la demostración del reordenamiento BCR-ABL1.

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Este reordenamiento se caracteriza por la fusión de 2 genes: BCR en el cromosoma 22 y

ABL1 en el cromosoma 9, originando el gen de fusión BCR-ABL1: translocación recíproca
entre los genes 9 y 22, t(9;22)(q34;q11) que también se denomina cromosoma Fladelfia.

El gen normal ABL1 codifica una proteína con actividad catalítica tirosina quinasa que
regula la proliferación celular. Sin embargo, la proteína codificada por el gen fusionado
BCR-ABL1 tienen una actividad tirosina quinasa aumentada, lo que produce la prolifera-
ción celular anómala y neoplásica. Esta proteína anómala puede ser la proteína p210 o la
p190.

Diagnóstico diferencial
• Reacción leucemoide

Se observa generalmente en infecciones graves, y consiste en una leucocitosis alrededor de

50000/µL con desviación a la izquierda importante, sin presencia de granulocitos en todos
los estadíos de maduración (típico de LMC) y con presencia de granulación tóxica. Presen-
cia de FAG aumentada. Los tests citogenéticos y moleculares en estos casos son negativos.

• Leucemia mielomonocítica juvenil

Es una enfermedad rara y fatal que ocurre en la infancia y juventud temprana que cursa
con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, palidez, fiebre y rash cutáneo con cariotipo
normal.

• Leucemia mielomonocítica crónica

Es un síndrome mielodisplásico-mieloproliferativo que se caracteriza por una proliferación

de monocitos maduros y neutrófilos displásicos, acompañado muchas veces de anemia o
trombopenia.

Se distingue de la LMC por los signos displásicos y los tests genéticos normales.

• Leucemia mieloide crónica atípica

Es una neoplasia mielodisplásica-mieloproliferativa que se caracteriza por displasia y pro-

liferación al mismo tiempo.

Es característico la presencia de neutrófilos displásicos y ocasionalmente displasia mega-

cariocítica y eritroide. No existe monocitosis ni en sangre periférica ni en médula ósea. Es
BCR-ABL1 negativo.

• Leucemia eosinofílica crónica

• Leucemia neutrofílica crónica

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Pronóstico
El pronóstico de los pacientes ha mejorado mucho desde el comienzo del tratamiento con
inhibidores de la Tirosina quinasa. Actualmente es muy rara la evolución a crisis blástica
ya que la enfermedad se controla farmacológicamente a lo largo de la vida del paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1. Uptodate: Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia: Oct 05, 2015

2. Anna Merino. Manual de citología de sangre periférica. Editorial Acción Médica. Badrid, 2005.

3. Cross et al. Laboratory recommendatinos for scoring deep molecular responses following

treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia 2015;29 (5):999-1003.

4. Anna Merino. Neoplasias mieloproliferativas. Tema de formación continuada a distancia 2013.

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RESOLUCIÓN DEL CASO

La paciente presenta una leucemia mieloide crónica en fase crónica, con demostración del
reordenamiento BCR-ABL1 mediante genética molecular. Se inicia tratamiento con Imati-
nib. Se le controla a los 3 y 6 meses para ver evolución y pronóstico con el ratio normaliza-
do del gen de fusión BCR-ABL1 determinado por PCR cuantitativa y calibrado con estándar
internacional (IS)

GENETICA MOLECULAR
En el momento del diagnóstico:

San-BCR-ABL p210 t(9;22) 111 Ratio%-IS

Evolución:
San-BCR-ABL p210 t(9;22) Ratio%-IS
Al diagnóstico 111
A los 3 meses 4,1
A los 6 meses 0,4

El objetivo terapéutico es disminuir el ratio a los 3 meses a < 10 %, a los 6 meses a < 1 % y
a los 12 meses a < 0,1 %. Por lo que la evolución en nuestra paciente es buena hasta ahora.

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PARA RECORDAR:
- En sangre periférica (SP) la LMC se caracteriza por presentar serie blanca en
todos los estadíos de maduración, con predominio de mielocitos sobre meta-
mielocitos (hiato leucémico).

- Ante una basofilia, junto a leucocitosis y mielemia, pensar en el diagnóstico de

una LMC.

- El diagnóstico definitivo es genético, con sospecha en la revisión del frotis de

sangre periférica, ya que muy frecuentemente la sintomatología clínica está
ausente al diagnóstico.

- Hoy en día la LMC se controla con tratamiento, por lo que es muy importante
su diagnóstico precoz.

COMISIÓN DE BIOLOGIA HEMATOLÓGICA

Anna Merino (Presidenta), Mª José Alcaide, Eduardo Arellano, Laura Bigorra, Gabriela Gutiérrez,
Cristian Morales, Mª Elena Redin, Maite Serrando, Salvador Orient, María Sanz de Pedro, Xavier
Tejedor, Eloisa Urrechaga, Teresa Villalba.

ACTIVIDADES FORMATIVAS DEL COMITÉ DE EDUCACIÓN

D. Balsells, B. Battikhi (Residente), R. Deulofeu, M. Gassó, N. Giménez, J.A. Lillo, A. Merino,
A. Moreno, A. Peña (Residente), N. Rico, M. Rodríguez (Presidente), MC. Villà.

ISSN 1887-6463 – Noviembre 2016 (recibido para publicación Julio 2016).

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