Inicio Cirugla Esparola _Xenatrasplantes, una realidad cereana en la prictica clinica: revisi6n de la Inicio Todos os contenidos Publique su aticulo ‘Acerca dela revista Apartados REVISION DE CONJUNTO Resumen or 10.1016). cresp.2016.12.008 ‘Acceso texto completo Palabras clave Xenotrasplantes, una realidad cercana Abstract Keywords en la practica clinica: revisién de la literatura Introduccién Clinical xenotransplantation, a closer reality: Literature review ‘Ana Marla Aristizabal®, Luis Armando Caicedo", Juan Manuel Martinez", ‘Manuel Moreno", Gabriel): Echeverri" ® Centro de Investigaciones Clinicas, Fundaeién Valle del Lil, Cali, Colombia centro paral Investgacisn en Cirugia Avanzada y Teasplantes(CICAT), Universidad leesi, Cali, Colombia Informacién del arteulo Resumen Testocompleto_ibiografia, Descargar PDF Estadisticas RESUMEN Los xenotrasplantes podrian prover un suministro ilimitado de érganos y resolver |a actual escasez de estos para trasplantes. Para que los xenotrasplantes se conviertan en una realidad en la préctica clinica, se deben resolver las barreras inmunolégicas, Si No Métricas Espafol Este articulo ha recibido 81435 visitas 13 Citas Suscribase a la newsletter Introduzea su email Contenido especial sobre COVID-19 Prevalencia preoperatoria de portadores asintornsticos de COVID-19 en hospitales de a durante la primera @s usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicéindn fatal Pt el reinicio dela 1d quirdrgica Joma del misculo con lo que se ha logrado evitar el rechazo hiperagudo. Acerca de la xenozoonosis, la mayor atencién ha sido dirigida al riesgo de transmisién de retrovirus endégenos porcinos; sin embargo, en la actualidad, se considera que el riesgo es muy bajo y que la transmisién inevitable no deberfa impedir el xenotrasplante clinico. En cuanto a las barreras fisiolgicas, se han obtenido resultados POW bilateral por infeccién SARS-CoV-? en paciente ceritico Comentario: «Doceneia en tiempos de crisis: Aula Virtual AEC. Impacto de COVID-19 en los cirujanos del futuro»Hematoma retroperitoneal : cespontineo en pacientes se solucionen por medio de las modificaciones genéticas. ‘con neumonta bilateral grave por SARS-CoV-2 alentadores y se espera que las barreras que atin faltan por corregir Palabras clave: Ver mas. 4 Herramientas Xenotrasplantes Xenozoonosis Ingenierfa genética ABSTRACT Imprimir Xenotransplantation could provide an unlimited supply of organs and solve the current shortage of organs for transplantation. Enviar a un amigo Exportar referencia To become a reality in clinical practice, the immunological and CrossMark physiological barriers and the risk of xenozoonosis that they possess Mendeley should be resolved. Estadisticas From the immunological point of view, in the last 30 years a significant progress in the production of transgenic pigs has prevented the hyperacute rejection About xenozoonosis, attention has been focused on the risk of ‘ Articulos transmission of porcine endogenous retroviruses; however, today, it recomendados is considered that the risk is very low and the inevitable transmission should not prevent the clinical xenotransplantation Aplicacién de la técnica Regarding the physiological barriers, encouraging results have been ROLL-enmométoda de obtained and it's expected that the barriers that still need to be Cibo. 20249949-54 corrected can be solved in the future through genetic modifications. as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicéindn€ssal_ Pt Texto COMPLETO Gufa para autores Edo de manusortor Introduccién Eta editorial Opcién Open Access Visual abstractLos xenotrasplantes son el trasplante de células, tejidos u érganos entre especies filogenéticamente diferentes’ El principal problema actual en los trasplantes de érganos es la brecha que existe entre el nuimero de érganos disponibles para trasplantar cada afio y el numero de pacientes en espera de un injerto. Segiin la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) mas de 114.000 trasplantes de érganos se llevan a cabo anualmente en el mundo, ntimero que es <10% de las necesidades mundiales’. La ventaja que tendrian los xenotrasplantes es la de proveer una fuente animal fécilmente disponible (cerdo) y conseguir un suministro ilimitado de érganos «donantes». Eticamente, los cerdos representan una opcién aceptable como fuente de érganos alternativa’. No obstante, inmunolégicamente es menos deseable que los primates no humanos (PNH), esto debido a la distancia genética entre los cerdos y los humanos. Historia Los xenotrasplantes han llamado la atencién de la humanidad a lo largo de la historia y sorprendentemente, ha habido un gran ndmero de intents clinicos desde hace més de 300 afios’ La primera descripcién documentada de una transfusién en un hombre fue una xenotransfusién realizada en 1667 por Jean Baptiste Denis. Este transfundié sangre de un cordero a un joven’ y lo curd de una fiebre alta, Realizé més xenotransfusiones con las cuales obtuvo resultados mixtos que llevaron a que la xenotransfusién fuera bibida on 6 oct Normas para videos Videos Videos y secuencias nimages que apayan vestigation cienffca Nuevas normas de publicacién - Visual abstract = Videos ICMIE ERATOR MEDICAL JOU DATORS AL Cirugia Espfils sigue las recomendaciones para la preparacisn, presentacidny publiccién de Vabajos [eodémicos en Yevistas biomédieas as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicéindn taal Pt fueron infrecuentes y, @ pesar de no haberse encontrado ningun efecto benéfico, muchos de los hombres reportaban un «notable rejuvenecimienton. Entre 1963 y 1964 el Dr. Keith Reemtsma llevé a cabo 13 trasplantes renales de PNH en humanos'. La mayorla de los pacientes fallecieron en las siguientes semanas debido a rechazo 0 a complicacionesinfecciosas. Uno de los pacientes vivié 9 meses, hasta que sufrié un fallecimiento repentino; en la autopsia no se evidenciaron signos de rechazo y se considerd que probablemente habia fallecido por un trastorno hidroelectrolitico. En 1969, Thomas Starzl Ilevo a cabo xenotrasplantes hepaticos entre babuinos y pacientes jévenes sin lograr supervivencias a largo plazo. Cuando el tacrolimus se sumé al arsenal terapéutico, él y su equipo en los aos 90 realizaron 2 xenotrasplantes de higado de babuino: uno de estos pacientes logré sobrevivir 70 dias’ James Hardy realizé el primer xenotrasplante cardiaco de chimpancé en 1964 en un paciente moribundo al que no se le logré identificar un donante humano fallecido. EI corazén no resulté ser suficiente para apoyar la circulacidn y el paciente fallecié a las pocas horas”. En 1977, Barnard et al. llevaron a cabo 2 xenotrasplantes cardiacos heterotépicos de un chimpancé y un babuino™”, El mas conocido de los xenotrasplantes cardiacos vino en 1984, cuando Leonard Bailey trasplanté el corazén de un babuino en una lactante. El procedimiento fue técnicamente exitoso, sin embargo, hubo rechazo del injerto y la paciente murié 20 dias después". En 1993 Carl Gustav Groth trasplanté islotes de cerdo en un paciente diabético, Sin embargo, a pesar de que se documenté péptido C en la sangre del paciente, lo que indica que algunos islotes sobrevivieron, no se obtuvo ningtin beneficio clinico™. En el 2001 Rafael Valdes y David White realizaron trasplantes de islotes de cerdos combinados con células de Sertoli testiculares en as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicaindnfasal Pteee 2009 eect roe lade sae 667 baer Figura 1 Linea de tiempo. (0,5MB) Animales utilizados A pesar de que desde el punto de vista inmunolégico, los PNH serian preferibles como fuente de érganos para los seres humanos, en la préctica los PNH son demasiado pequefios para proporcionar érganos adecuados en humanos adultos’. Por otra parte, se han planteado inquietudes acerca de la transmisién de agentes infecciosos de PNH a los seres humanos, sobre todo porque la as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfssal Pt Tabla L Ventajas y desventajas del cerdo come potencial fuente de drganos y eélulas para humanos, en comparacién con los babuinos Cerdo Babuino Disponibilidad Tlimitada LimitadaCerdo Babuino Potencial de reproduccién Buena Pobre Madurez sexual 4-8 meses 3-5 afios Duracién del embarazo 14 +2 173193 (cia) Numero de crias saa Ww Crecimiento Répido (tamaho de un Lento (9 alos en humano adulto en 6 aleanzar el tamano meses) maximo) Tamafio de drganos adultos Adecuado Inadecuado? Costos de mantenimiento Significativamente més Alto bajo Similitudes anatémicas con Moderadamente cercanos Cercanos los humanos Similitudes fisiolégicas con Moderadamente cercanos Cercanos los humanos Relacién del sistema inmune Lejano Cercano con los humanos Conocimiento en fa Considerable Limitada ‘ipificacisn de tejidos Necesidad de compatibilidad Probablemente Importante del tipo sanguineo con los innecesaria humanos Experiencia con ingenieria Considerable Ninguna genética Riesgo dexenozoonosis. Bajo Alto Capacidad de producir st No animales libres de patégenos Opinién pablica Mis a favor Mista a El tamafo de ciertos érganos, por ejemplo el corazén, podria ser inadecuado as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfssal Pt Tn peso MaNTMTO Ge apronimadamvente a SU% de Tas razay SseaNaT Fuente: Extraido de Cooper y Bottino”, Ahora la atencién esté dirigida a los cerdos como fuente potencial de érganos y células, campo en el que se han realizado grandes avances en los dltimos 30 afios. En 1992 se logré la produccién de la primeracerda transgénica para el factor de aceleracién de decaimiento del complemento (hDAF)". Posteriormente, en el 2001 se logré inhibir el gen de la al,3-galactosiltransferasa (GTKO) y con esto se ha logrado reducir el rechazo hiperagudo de los xenotrasplantes (fig. 2) Figura 2 Enfermedades para ls que el xenotrasplante podria ser una terapia alternativa, Fuente: Extraida de Ekser et al.”. (048m8). Recientemente se han introducido nuevas técnicas genéticas como son las nucleasas del tipo activadores de transcripcién (TALEN)” y las repeticiones palindrémicas cortas agrupadas_y_regularmente interespaciadas asociada a la protefna 9 (CRISPR/Cas9)", las cuales se han convertido en las herramientas moleculares més utilizadas en la edicién genética. Se estima que en la actualidad existen 40 tipos diferentes de cerdos genéticamente modificados a nivel mundial, as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfssal Pt cen xenotrasplantes Regulacién del complemento por medio de la expresién de un gen regulador del complemento humano CD46 (proteina cofactor de membrana) CDSS (factor acelerador de la degradacién) CD59 (protectina)Delecién 0 supresin de antigenos Gal 0 noGal Expresién del gen de la H-transferasa humana (expresién del antigeno del grupo sanguineo ©) Endobetagalactosidasa C (reduccién de Ia expresién del antigeno Gal) Inactivacin del gen de la al,3-galactosiltransferasa (TKO) Inactivacin del gen del écido N-acetiineuraminico citidina monofosfato (NewGexo) Inactivacién del gen del Bl N-acetilglucosaminiltansferasa Expresin del gen de la N-glucosalminitranférasa (0! (GoT-Il) Expresién del receptor Ide factor de necrosis tumoral a Supresin de la respuesta inmune celular por la expresin o regulacién de genes CITA-DN (supresién del CMH de clase Il lo que resulta en supresién de los antigenos leucocitarios de clase I!) Supresién del CMH de clase | HLA-E/mieroglobulina humana- 2 (inhibicin de las efllas natura killer humanas y la citotoxicidad por macréfagos) Ligandos FAS humanos (CD9SL) CTLAd-Ig porcino fantigeno 4 de linfocitoT citotéxico 0 CD152) ‘TRAIL humane (ligando inductor de apoptosis relacionada con el factor de necrosis tumoral) Expresin o delecin de genes anticoagulants o antinflamatorias Deficiencia dl factor de von Willebrand (mutacin natural) Inhibidor humano del factor tsular (TFPI) Trombomedulina humana Receptor humane endotelial de proteina C(EPCR) CD39 humane (ectonucledsido trifesfato difesfohidrolasa-1) Expresin de genes anticoagulantes, antiinflamatorios y antiapeptosis ‘A20 humano (factor de necrosis tumoral a inductor de proteina 3) as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicsindnfabal Pt (disminucién de la fagocitosis de plaquetas) Proteina humana reguladora de sefal-a (SIRPa) (Disminucién de la fagocitosis plaquetaria por autorreconacimiento) Prevencién de la activacién de retrovirus endgenos porcinas (PERV) PERV siRNA CMH: complejo mayor de histocompatibilidad,Fuente: Extrafdo de Cooper y Bottino". Barreras de los xenotrasplantes Barreras fisiolégicas Anatémicamente, el corazén del cerdo es similar, mas no es idéntico al humano, Fisiolégicamente, el gasto cardiaco y el volumen sistélico son comparables entre las 2 especies". La presidn arterial media, la frecuencia cardiaca y el flujo sanguineo son casi idénticos. La postura, erecta, de los humanos, a diferencia de los cerdos, tiene un impacto evolutivo en Ia estructura de las valvulas del corazén; sin embargo, se ha demostrado que es un problema insignificante en estudios entre porcinos y PNH”. Existe un potencial de accién diferente entre los cardiomiocitos que se relaciona con las diferencias morfoldgicas en el nodo auriculoventricular entre especies, lo que podria resultar en un aumento de la arritmogenicidad en un corazdn porcino trasplantado en un humano. Sin embargo, las observaciones en PNH no han demostrado que esto sea un problema”. La anatomia del rifién porcino es muy similar a la del humano. La capacidad maxima de concentracién (1.080 mOsm/l) y la tasa de filtracién glomerular (126-175 mifh) de los rifones porcinos son similares a las de los humanos". A pesar de que el potasio en los cerdos es ligeramente mayor, los demés electrélitos séricos, la creatinina y el nitrégeno ureico son similares. Los rifones porcinos han demostrado mantener una homeostasis, un balance electrolitico as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicsindnfssal Pt medio se divide a su vez por una fisura umbilical profunda que se extiende casi hasta el hilio, La vena cava inferior es intraparenquimatosa y corre hasta el Iébulo caudado. Existen similitudes en la funcién hepdtica porcina y la humana’, sin embargo, los cerdos tienen niveles altos de fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa y gamma glutamiltransferasaLos estudios realizados por Ekser et al." y Kim et al indican que el higado porcino puede funcionar adecuadamente en PNH. A pesar de que la experiencia con xenotrasplantes de pulmones porcinos es limitada, en gran parte debido a la grave y temprana vasoconstriccién que se produce en los pulmones trasplantados, el pulmén porcino ha demostrado proporcionar una adecuada oxigenacién e intercambio gaseoso en los PNH”. La insulina porcina difiere de la humana solo por un aminodcido y ha sido utilizada durante muchos afios en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1. En la actualidad se le ha prestado especial atencidn al trasplante de islotes de Langerhans como fuente de insulina para pacientes con diabetes mellitus“ y tanto los islotes de cerdos no modificados como los de cerdos transgénicos han demostrado que mantienen la normoglucemia en monos diabéticos por periodos de mas de un afio”. La cérneas porcinas cuentan con un poder de refraccién, tamajio y resistencia a la traccién similares a las humanas”. La cérnea es un tejido inusual en términos de sus caracteristicas inmunoldgicas; por ejemplo, es avascular, tiene expresién débil de antigenos del complejo mayor de histocompatibilidad y tiene presencia de moléculas inmunomoduladoras en el humor acuoso™. No obstante, a pesar de estas caracteristicas ventajosas, la antigenicidad de la cérnea del cerdo ha sido un obstdculo para el xenotrasplante” Recientemente, un grupo chino ha logrado resultados alentadores ands Aeneas as decelularizadas tos as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfasal Pt xenotrasplante de cérnea clinico puede ser una solucién cercana para resolver la escasez de estas™. Barreras inmunoldégicas Rechazo hiperagudoCuando se trasplanta un érgano porcino en un humano o en un PNH se produce una respuesta inmune inmediata conocida con rechazo hiperagudo. Esta se ha definido como la destruccién del injerto en menos de 24h, sin embargo, generalmente sucede en la primera hora. Esta es debido a la unién de los anticuerpos (AC) antiporcinos preformados a las células endoteliales del injerto. El depésito de AC inicia una respuesta mediada por el complemento con lesién del endotelio, lo que resulta en la trombosis, hemorragia intersticial y edema, con posterior disfuncidn del injerto™. Posteriormente se determiné que los AC se unen al epitopo de carbohidrato, galactosa-ol,3-galactosa (Gal), expresado en el endotelio vascular porcino. Este oligosacdrido est presente en otros mamiferos, exceptuando a los humanos y los primates. Estos AC se producen como respuesta a los virus y microorganismos que expresan Gal y colonizan el tracto gastrointestinal de los primates. Rechazo agudo humoral y respuesta inmune adaptativa A pesar de que el rechazo hiperagudo se prevenga, una reaccién similar se genera dias o semanas después. Esta también es debida al depésito de AC y complemento que activa el endotelio y, ademés, hay infiltracién de células de la inmunidad innata (polimorfonucleares, macréfagos, células natural killers) lo que en conjunto destruye el tejido”. L seadacuad a wu és usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdthdn®ss?] Pt — + indistinguibles del rechazo agudo”. Sorprendentemente, el rechazo celular agudo, como se ve en la mayoria de los trasplantes, casi nunca se ha presentado en los xenotrasplantes de cerdos a PNH. Esto probablemente sea debido aque la respuesta humoral es més répida y solapa la respuesta celular’. Disfuncién de la coagulacién La alteracién de la coagulacidn en los vasos del injerto juega un papel importante en su fracaso. La alteracién de la coagulacién resulta en una microangiopatla trombética, en el que la vasculatura del érgano se ocluye de forma constante por trombos, y da como resultado necrosis isquémica de los tejidos®. La causa de la microangiopatia trombética es la activacién de las células endoteliales vasculares por los AC, el complemento o las células de la respuesta inmune innata, las cuales cambian el fenotipo de las células de un estado anticoagulante a un estado procoagulante" (fig. 3). Bw F TT Figura 3, Visién esquemética de la respuesta inmediata posterior al xenotrasplante. La expresién del factor tisular y la unién de anticuerpos a antigenos Gal y noGal en los islotes porcinos neonatales lleva a la activacién del complemento y de la cascada de la coagulacién. Se genera formacién de codgulas y dafo directo de la membrana celular através del complejo de ataque a membrana (MAC), asi come reclutamiento as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicaindntssal Pt (12M), Rechazo crénico El rechazo crénico se ha documentado en xenotrasplantes cardiacos de cerdos que han funcionado mas de 3 meses en babuinos” y seevidencia con cambios histopatolégicos similares a los que aparecen después de un alotrasplante. Induccién de tolerancia La meta tanto en los xenotrasplantes como en los alotrasplantes es lograr la «tolerancia inmunolégican, en la que el sistema inmune del receptor se manipula para lograr que el cuerpo acepte las células 0 el érgano trasplantado sin esfuerzo ni intentos de rechazo. Los esfuerzos en este sentido se han realizado a través de la induccién de quimerismo en las células hematopoyéticas® o mediante el trasplante de timo porcino”, pero hasta la fecha no han tenido éxito” El término «xenozoonosis» es utilizado para referirse a la posibilidad de la aparicién de nuevos agentes patégenos en los xenotrasplantes. El riesgo infeccioso del xenotrasplante clinico es desconocido debido a la falta de ensayos clinicos. Basado en la experiencia con los alotrasplantes humanos, se ha asumido el potencial riesgo de infeccién por la transmisién a través de los xenoinjertos". El riesgo se amplificé ante el peligro de la transmisidn de infecciones zoonsticas de los animales (porcinos) a los receptores humanos, para las cuales no contamos con herramientas de diagnéstico y cuyo comportamiento en el receptor inmunosuprimido es impredecible. Los resultados de ensayos clinicos como el de Wynyard et al.“ indican que los episodios de transmisién son infrecuentes y que pueden ser iteconocibles entre las infecciones cue se nrevé se yan a producir en as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfssal Pt los ensayos clinicos y en el momento se cuenta con miltiples pruebas microbiolégicas. Tanto los cerdos como los humanos poseen retrovirus en su genoma, llamados en el cerdo retrovirus porcinos endégenos (PERV). Estos son el resultado de la infeccidn por retrovirus de célulasgerminales del cerdo, de manera que entran a formar parte del cédigo genético y son transmitidos de una generacién a otra. La preocupacién por [a transmisién de retrovirus en los xenotrasplantes se debe a la posibilidad de transmisién «silenciosa» que puede causar alteracién de Ia regulacién de los genes, oncogénesis 0 recombinacién genética. Se han identificado 3 subgrupos de gammarretrovirus (PERV A-B-C) que poseen potencial infeccioso". De estos, el PERV A y B tienen la capacidad de infectar células porcinas y células humanas en cultivos in vitro, mientras que PERV C solo infecta células porcinas. No hay evidencia de infeccién por retrovirus en las células humanas in vivo pero parece que podrian ser susceptibles a ciertos agentes antivirales®. El enfoque para garantizar la seguridad de los xenotrasplantes dinicos se ha derivado del enfoque que se hace en los alotrasplantes humanos. No obstante, en ambos casos la prevencién absoluta de la transmisién de la infeccién con el trasplante no es posible. El screening para todos los potenciales patégenos es imposible. En el xenotrasplante clinico el nivel de seguridad se ha desarrollado més allé del disponible para los alotrasplantes. Se cuenta con una produccién porcina que asegura el nacimiento de lechones completamente libres de patégenos especificos y que pueden ser probados de forma rutinaria para una bateria extensa de patégenos humanos. Soluciones a las barreras as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicsindnfasal Pt — Ee xenoinjerto son similares a los del rechazo de los aloinjertos ABO- incompatibles, se empleé la plasmaféresis para depletar el receptor de anticuerpos anticerdoy, después, se intentd agotar especificamente los anticuerpos anti-Gal por medio de columnas de inmunoafinidad™. No obstante, estos manejos consegufan solo unéxito parcial, ya que retrasaban el rechazo, pero los injertos se perdian cuando se recuperaban los niveles de anticuerpos, Otro enfoque era administrar un agente que inhibiera el complemento tal como el factor del veneno de cobra, sin embargo, este aumentaba la supervivencia del injerto, pero solo tenfa un efecto temporal”. Posteriormente, cuando la modificacién genética porcina fue posible, se propuso un enfoque diferente para evitar el rechazo por medio de proteinas reguladoras del complemento. Ejemplos de estas son el factor de aceleracién de decaimiento del complemento (CD55 o DAF) © la proteina cofactor de membrana (MCP o CD46)", Cuando se establecié la importancia de Gal en el rechazo, se apunté a atacar al gen que produce la enzima que une el Gal a las terminales de las cadenas de oligosacéridos, llamada ai,3-galactosiltransferasa: fue en el 2001 cuando se produjo el primer cerdo con supresién de este gen (GTKO) y hasta ahora los estudios muestran proteccién del rechazo hiperagudo”. Respuesta inmune adaptativa La respuesta de células T a un aloinerto 0 un xenoinjerto se compone de una respuesta a los antigenos del injerto, pero también requiere una segunda respuesta, conocida como la coestimulacién. La prevencién de la coestimulacién resulta en la inhibicién de las células Tt A pesar de que altas dosis de inmunosupresién convencional han ds usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdthdn®ssil Pt TARSGENICOS para eT agente estmulador ae ceTuras Tt [CTLAT Tey", pero debido a los altos niveles de inmunosupresién que produce, impide la supervivencia a largo plazo. Los esfuerzos posteriores se han dirigido a expresar CTLA4-Ig en tejidos seleccionados. Blancos noGal*‘Aun cuando las respuestas innata y adaptativa son controladas gracias a la combinacién de ingenieria genética y a un régimen inmunosupresor adecuado, sigue existiendo en bajo grado la activacién de células endoteliales vasculares del injerto debido a la unin de AC con otros antigenos porcinos Los seres humanos tenemos al menos otros 2 AC naturales, llamadas dcidoN-glicolineuraminico (NeuGe) y_—el_—«bAN- acetilgalactosaminiltransferasa*”. La reciente produccién de cerdos en los que se ha eliminado el gen que codifica para el NeuGc ha permitido el inicio de estudios in vitro, que se encuentran en proceso™™. Disfuncién de la coagulacién Se han realizado esfuerzos para controlar este problema por medio de la administracién de anticoagulantes 0 agentes antitrombsticos al receptor, con resultados parcialmente exitosos. La evidencia sefiala que el aumento en la inmunosupresién es més efectivo que los agentes anticoagulantes. Adicionalmente este problema se esté tratando de solucionar por medio de la manipulacién genética en el intento de desarrollar cerdos que expresen proteinas reguladoras de la coagulacién como la trombomodulina (TBM), el receptor endotelial de proteina C (CD39) © el inhibidor del factor tisular. Esto generarfa un equilibrio procoagulante y anticoagulante con aumento en la supervivencia del tejido". as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfssal Pt En el 2009 van der Windt et al transgénica de una proteina reguladora del complemento humano investigaron si la expresién (hCD46) en islotes porcinos mejoraria el resultado de los xenotrasplantes de islotes en monos macacos con diabetes inducida con estreptozotocina. Después del trasplante de islotes de cerdos sin 2) 0 de cerdos GTKO (n modificaciones genéticas (1 2), los islotessobrevivieron un maximo de 46 dias. El trasplante de cerdos hCD46 resulté en la supervivencia del injerto y normoglucemia los 3 meses de seguimiento del experimento y uno de ellos por més de un afio. Rifién Higginbotham et al. estudiaron la importancia de los niveles de AC antiporcinos preformados previos al xenotrasplante’. Utilizaron 34 Macacos rhesus para medir los niveles de AC antiporcinos y los trasplantaron con rifiones de cerdos GTKO/CD55. Todos los animales recibieron deplecién de células T seguida de terapia de inmunosupresién con bloqueo de la coestimulacién (anti-DC154 m Ab o belatacept), micofenolato y esteroides. Los animales con los titulos més altos tuvieron rechazo dentro de la primera semana. Los PNH con titulos mas bajos tratados con AC anti-CD154 mostraron una supervivencia del injerto renal prolongada (>133, >126 vs. 14, 21 dias respectivamente). Los macacos con supervivencia del xenoinjerto prolongada tuvieron una funcién renal normal, sin evidencia de rechazo en la biopsia del dia 100. Iwase et al. reportaron una supervivencia de un xenotrasplante renal prolongada®. Realizaron un trasplante renal de un cerdo GTKO/CD45/CD55/TBM/EPCR/CD39 a un babuino, el cual sobrevivié 136 dias con una creatinina sérica estable (0,6-1,06 mg/dl) hasta el final. Higado El xenotrasplante hepatico ha tenido poca atencién debido a la aculonatia letal oue acomnafia el trasplante de hieade norcing en as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfssal Pt porcinos en babuinos (3 de cerdos no modificados y 2 de cerdos transgénicos para hDAF), mostré que aquellos babuinos que recibieron higados de cerdos no modificados tuvieron una supervivencia menor a 12 h, mientras que los que recibieron higados transgénicos para hDAF lograron sobrevivir 4 y 8 dias, sin evident de rechazo hiperagudo. La muerte al dia 8 fue por sepsis y coagulopatia y al otro animal se le hizo eutanasia al dia 4 por unepisodio de vémito y aspiracién; sin embargo, se evidencid una produccién adecuada de factores de coagulacién y niveles de proteinas durante la sobrevida y en la autopsia no se encontraron signos de rechazo en el xenoinjerto. En el 2010 Ekser et al. reportaron xenotrasplantes hepiticos en babuinos usando higados de cerdos genéticamente modificados (GTKO n =2 y DC46 n= 8) asociados a regimenes inmunosupresores comunes**. De los 10 babuinos, 6 sobrevivieron por 4-7 dias. En todos los casos la funcién hepatica fue adecuada. El principal problema que impedia la prolongacién de la supervivencia fue la trombocitopenia intensa que se desarrollé después de la primera hora de reperfusién que llevé a sangrado esponténeo. Recientemente Shah et al. reportaron su experimento histérico en el que superaron la coagulopatia y lograron la supervivencia de 25 dias de un PNH que recibié un xenoinjerto ortotdpico de higado porcino GTKO“. Tras el xenotrasplante se realizé administracién de factores de coagulacidn exégenos y se logré controlar la coagulopatia, mantener la circulacién de plaquetas y prevenir la microangiopatia trombética. Se hizo eutanasia del PNH al dia 25 por colestasis y hemolisis; en la biopsia post morten hubo evidencia de necrosis focal hepatica del 30% y leve congestién; sin embargo, los tractos portales estaban intactos, sin evidencia de rechazo, inflamacién ni microangiopatia trombética. Este experimento proporciona la primera evidencia de que un xenotrasplante hepatico porcino podria dar soporte durante un periodo prolongado”. Corazén és usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdthdn@ss?l Pt expresaban el gen regulador de la trombomodulina humana (hTBM) (grupo D), Los injertos del grupo D (n= 5) llevan una sobrevida de mas de 200 dfas y contintian en seguimiento por més de un ato (fig. 4.‘oe cn ere es I os arco Figura 4 Supervivencias més largas de xenoinjertos porcinos en primates no humanos. Islotes. pancresticos microencapsulados de cerdos no modificados lograron sobrevivir 804 dias con retrasplante y 250 dias sin un nuevo trasplante”. Islotes pancresticos de cerdos hCD46 sobrevivieron 396 dias en babuinos". Corazones heterotépicos de cerdos GTKO/hCD46/hTBM lograron una supervivencia de mas de tun aio”. Rifiones de cerdos GTKO/CD46/CD55/TBM/EPCR/CD39 lograron una supervivencia de 136 dias con una exeatinina estable". Un xenoinjerto ortot6pico de higado porcino GTKO logré supervivencia de 25 dias en un babuino con administraci6n continua de factores de coagulacisn exdgenos postrasplante (0,098), Discusién La escasez de érganos es un problema innegable en el trasplante de brganos. Incluso si somos capaces de aumentar significativamente los indices de donacién, los alotrasplantes nunca serén capaces de proporcionar suficientes islotes para todos los pacientes diabéticos del mundo. El xenotrasplante es una realidad cercana que se podria iniciar a través de los xenotrasplantes celulares © como un «puente» para el alotrasplante". Los xenotrasplantes de cerdos a PNH han progresado muchisimo y probablemente los primeros ensayos clinicos de xenotrasplantes de as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicdindnfasal Pt aloinjerto, 0 se podria elegir a aquellos pacientes que ya no cuentan con accesos éptimos para continuar con la dilisis. Acerca de la seguridad frente a las zoonosis, la mayor atencién se ha dirigido al riesgo de transmisién de PERV. En [a actualidad, se considera que el riesgo es muy bajo y que la transmisién inevitable no deberfa impedir el xenotrasplante clinico”.Cuando todas las barreras patobiolégicas se hayan superado, serd mucho més facil estudiar las diferencias fisioldgicas que puedan limitar la eficacia de los xenotrasplantes”. Por ejemplo, a pesar de que algunos de los productos del higado porcino parecen funcionar adecuadamente en PNH™, es poco probable que estos higados cumplan con todas las necesidades metabélicas del receptor humano, En estos casos, la ingenieria genética del cerdo fuente podria corregir las diferencias. Los expertos esperan que en los préximos 5 afios las barreras que atin quedan se solucionen con [a introduccién de la ingenierfa genética de cerdos, la cual cada vez logra més rapidez y facilidad para hacer modificaciones genémicas Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningtin conflicto de intereses. Autoria/colaboradores AM, Aristizabal ha contribuido con la concepcién y disefio de la revisién, con la escritura del manuscrito y el disefio de diagramas y figuras. LA. Caicedo ha realizado la revisin critica del contenido y la aprobacién de la versién final del manuscrito. J.M. Martinez y M. Moreno han realizado la escritura del manuscrito. G. Echeverri ha contribuido con la concepcién y disefio de la revisidn, nel disefio de diacramas fiouras y el concents neral También as usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicsindnfssal Pt BIBLIOGRAFIA D]_PeRamires, A ios.) Yelams, A. Mure, P Pati Estado actual del xenotrasplante de 6rgancs ir sp, 726(2002) pp. 222-281 2]. Lopex-Frag,B. Domingue AM. Capron, Kwan Assche, O. Martin, Coz el A needed convention agsins taficking n hum organsLancet, 383 2014), pp. 21872189 BB] x. Cooper, 8. Golckner, DH. Sachs Wl the pig se the transplantation backlog? Annu Rev Med, 53 (2002), pp 1836147 4]. cooper A brit history af exossspeces organ transplantation Proc Byl Univ Med Cent, 25 (2012 Jan, p. 9-57 Medline [5] Ao.rar. The frst human bled transfusion Med His, 24 4980 Apr pp. M162 Medline [6] FA.Rous Sat. Deschamps enotransusions, past and present Xenotransplantatin, 1 (2007 May), pp 208-216 hnupifde di orgloanny. 1399-3088 200700408 | Medine 17) 0. 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