CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 279

nuevamente manifiesta. En un seguimiento a nivel nacional de 2.795 Tumores asintomáticos subtipo 3

pacientes con tumores no funcionantes en Suecia, se informó de un
exceso de mortalidad general, especialmente para pacientes menores Esta entidad generalmente expresa GH, PRL y/o TSH (es decir, células
de 40 años y mujeres con hipopituitarismo.339 Como la ACTH y la del linaje Pit1). Son adenomas clínicamente agresivos, no secretores,
deficiencia de gonadotropina son importantes determinantes de la mor­ que presentan características citológicas de atipia nuclear.348
talidad en pacientes con adenomas no funcionantes (un aumento de
entre dos y cinco veces), se requieren pautas cuidadosas de tratamiento Tumores asintomáticos que expresan GH
hormonal sustitutivo.340
Los tumores asintomáticos que expresan GH tienen una prevalencia
Embarazo aproximadamente del 2% de todos los adenomas hipofisarios. Estos
Los microadenomas inducen deterioro de la visión durante el embarazo pacientes deben ser seguidos prospectivamente por recurrencias y por
solo muy raras veces, a diferencia de los macroadenomas, que lo hacen posible progresión a la acromegalia.349
con mayor frecuencia.341 Teniendo en cuenta que los macroadenomas
no suelen contraerse cuando se tratan médicamente, los riesgos de dete­
rioro visual durante el embarazo han de sopesarse con detenimiento,
Acromegalia
y en ocasiones está indicada la resección tumoral previa al embarazo. En 1886, Pierre Marie publicó la primera descripción clínica del tras­
torno del crecimiento y la proporción somáticos para el que propuso
Fármacos el nombre de «acromegalia».350 Cuando, más tarde, se reconoció la
En general, los fármacos no son eficaces en la disminución del tamaño relación entre este síndrome y un tumor hipofisario, Benda mostró,
del tumor y de la afectación visual. Como la mayoría de los adenomas en 1900, que estos tumores constaban principalmente de células ade­
no funcionantes manifiestan receptores D2, se ha recomendado el nohipofisarias eosinófilas, para las que propuso un estado hiperfuncio­
tratamiento con cabergolina para reducir algunos tumores no fun­ nante.351 Cushing, Davidoff y Bailey documentaron las características
cionantes o para prevenir el recrecimiento de los posibles restos post­ clínico-patológicas de la acromegalia y constataron un proceso de
operatorios.342 El tratamiento en 79 pacientes con cabergolina (dosis remisión clínica de los signos de los tejidos blandos tras la resección
semanal media de 1,5 mg) durante una media de 8,8 años dio como del adenoma.352 Evans y Long indujeron gigantismo en ratas a las que
resultado un control general del crecimiento tumoral en el 87%, con se había inyectado extracto de adenohipófisis, confirmando la relación
un 38% de reducción tumoral. En general, el 13% de los pacientes entre un factor hipofisario y el crecimiento somático.353 El estableci­
tratados frente al 42% de los pacientes no tratados requirieron cirugía miento de un vínculo fisiopatológico inequívoco entre el adenoma
adicional o radioterapia.343 hiperfuncionante y la acromegalia constituyó el primer ejemplo de tras­
torno hipofisario que fue tipificado clínica y anatomopatológicamente
y que fue abordado de modo satisfactorio por escisión quirúrgica de
Tumores corticótropos asintomáticos su origen hipersecretor.
Estos tumores generalmente se operan con el diagnóstico clínico
de macroadenomas no funcionantes y el diagnóstico se realiza pos­ Incidencia
teriormente mediante evaluación de la anatomía patológica. Presentan
inmunohistoquímica positiva para ACTH y POMC, pero son clíni­ Se estima que la prevalencia de la acromegalia oscila entre 28 y 137
camente asintomáticos y más agresivos que los tumores no secretores casos por millón. Encuestas recientes indican un aumento en la inci­
de células gonadótropas de origen puro.344 La secreción de ACTH dencia anual de aproximadamente 10 casos por millón213,215,217,354-363
no está alterada, y no presentan características clínicas o bioquímicas (tabla 9.23). En EE. UU., son diagnosticados anualmente más de
asociadas de hipercortisolismo, aunque estos tumores son morfológi­ 3.000 nuevos casos de acromegalia, con una prevalencia estimada en
camente indistinguibles de los adenomas asociados con la enfermedad la población de 25.000 pacientes.363
de Cushing. Un origen mixto de células corticótropas y gonadótropas
puede ser el origen del tipo de célula tumoral primitiva, con un creci­ Patogenia
miento agresivo asociado.345 Los tumores corticótropos asintomáticos
pueden representar hasta el 7% de todos los adenomas extirpados La GH y el IGF-1 actúan, tanto independientemente como de manera
quirúrgicamente, y generalmente son hemorrágicos e invariablemente dependiente, para inducir características de hipersomatotropismo. La
macroadenomas. A diferencia de la enfermedad de Cushing, tienen una acromegalia es provocada por tumores hipofisarios secretores de GH
preponderancia masculina 2:1, a menudo se presentan con efecto masa, o, en casos muy aislados, por trastornos extrahipofisarios364 (fig. 9.31).
y aproximadamente un tercio tienen evidencia en el preoperatorio de Con independencia de su causa, la enfermedad se caracteriza por con­
insuficiencia hipofisaria. Aproximadamente la mitad presentan invasión centraciones altas de GH e IGF-1, con los consiguientes signos y
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de seno cavernoso u ósea, hemorragia, necrosis y formación de quistes. síntomas de hipersomatotropismo.

A menudo recurren y se requiere radiación postoperatoria y reoperación
para erradicar el recrecimiento tumoral o la masa residual.346 Acromegalia hipofisaria
Una revisión de 20 casos de macroadenomas asintomáticos produc­ Más del 95% de los pacientes acromegálicos están afectados por un adeno­
tores de ACTH informó de que la disfunción visual era la forma de ma hipofisario secretor de GH (fig. 9.32 y tabla 9.24). Los adenomas
presentación más común (38%) y de que el 13% presentaban apoplejía de células secretoras de GH puros contienen gránulos de GH cito­
hipofisaria.346 En un estudio de 50 pacientes sometidos a resección plásmicos susceptibles de tinción, de distribución densa o escasa,
quirúrgica y radiocirugía estereotáctica para tumores secretores de y ambas variantes corresponden a crecimiento lento (granulación
ACTH asintomáticos y seguidos durante una mediana de 40 meses, densa) o rápido (granulación escasa). 365 El primero de los tipos es
el 82% mostraron control de crecimiento tumoral frente al 91% de de evolución gradual y se presenta durante la mediana edad o des­
control logrado en los adenomas no funcionantes.347 Se requiere un pués de ella, mientras que el segundo afecta a personas más jóvenes,
seguimiento regular con RM debido al alto riesgo de recurrencia. con crecimiento tumoral más agresivo y enfermedad plenamente
A menos que se realice una inmunohistoquímica apropiada, muchos desarrollada. Los adenomas mixtos de células secretoras de GH y
de estos tumores permanecen sin diagnosticar y se clasifican inadvertida­ PRL están compuestos por somatótropos que expresan GH y por
mente como macroadenomas recurrentes no funcionantes. lactótropos que expresan PRL. Los adenomas acidófilos de células

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280 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

TABLA 9.23  Epidemiología de la acromegalia por parte de tumores neuroendocrinos hipotalámicos, abdominales o
torácicos provoca hiperplasia somatótropa y, ocasionalmente, adenoma,
Incidencia con las consiguientes secreción no restringida de GH y acromegalia.159
Población Prevalencia anual No obstante, el examen histológico de la mayoría de las muestras
Estudio estudiada (por 100.000) (por 100.000) de tejido de adenomas de células secretoras de GH no revela tejido
somatótropo hiperplásico en torno al adenoma, lo que supone falta de
Mestron (2004) Población 3,4 0,2 sobreestimulación hipotalámica generalizada. La ausencia de regulación
de España a la baja de la secreción de GH durante la estimulación prolongada
en 2001 con GHRH también apunta a una posible intervención de la GHRH
Daly (2006) 72.792 12,5 ND en el mantenimiento de la hipersecreción persistente de GH. Además,
un antagonista de la GHRH redujo la producción de hormona del
Bex (2007) 10.850.000 4 0,2 crecimiento humana en 50 pacientes con acromegalia, lo que indica
Fernandez (2010) 81.449 8,6 ND una potencial implicación de la GHRH endógena.367 La expresión
de abundancia de la GHRH intraadenomatosa se correlaciona con
Raappana (2010) 722.000-733.000 ND 0,3 el tamaño y la actividad del tumor, e incorpora una función para­
Gruppetta (2013) 417.608 12,4 0,3 crina de la GHRH en la mediación del crecimiento del adenoma.368
Sin embargo, la resección quirúrgica completa de microadenomas
Kwon (2013) 48.456.369 2,8 0,4 secretores de GH bien definidos suele inducir curación definitiva del
Tjornstrand (2014) 1.590.640 3,3 0,4 exceso de secreción hormonal, con tasas muy bajas de recidiva tumoral
postoperatoria, lo que constituye un significativo indicio de función
Agustsson (2015) 321.857 13,7 ND hipotalámica intacta en estos pacientes.
Hoskuldsdottir (2015) 316.075 13,3 0,8
Función celular somatótropa alterada
Broder (2016) 24.508.019 8,78 1,17 La secuencia de episodios que da lugar a las expansiones clonales
(prevalencia) somatótropas parece multifactorial (v. anteriormente). En ocasiones
14.785.312 es necesario un oncogén activado para el inicio de la génesis tumoral,
(incidencia) y la promoción de la proliferación del tumor requiere estimulación
Burton (2016) 50.170.946 7,8 1,1 de GHRH y de otros factores de crecimiento. La mutación celular
puede no ser suficiente para aportar una ventaja de crecimiento para
Dal (2016) 5.534.738 8,5 0,4 un adenoma secretor de GH, sin señalización adicional de factores de
crecimiento hipotalámicos o paracrinos alterados.
Modificado de Lavrentaki A, Paluzzi A, Wass JAH, et al. Epidemiology of acromegaly: review
of population studies. Pituitary. 2017;20:4–9; Broder MS, Change E, Cherepanov D, et al.
El origen monoclonal de los adenomas somatótropos se determinó
Incidence and prevalence of acromegaly in the United States: a claims-based analysis. Endocr mediante un análisis de inactivación del cromosoma X del ADN del
Pract. 2016;22:1327–1335. tumor somatótropo.155 Una proteína Gαs alterada identificada en un
subgrupo de adenomas hipofisarios secretores de GH conduce a altos
niveles de AMPc intracelular e hipersecreción de GH.161 Mutaciones
puntuales en dos sitios críticos, Arg201, el sitio para la ribosilación del
madre monomorfos se desarrollan a partir de células madre comu­ difosfato de adenosina, y Gly227, el dominio de unión al trifosfato
nes de GH y PRL y, a menudo, presentan mitocondrias gigantes y de guanosina (GTP) de las proteínas Gαs, evitan la actividad de la
exocitosis de gránulos de GH en un lugar inadecuado. Se desarrollan GTPasa y provocan la activación constitutiva de la adenilato ciclasa.
con rapidez, son invasivos y tienen características predominantes de Este mutante dominante de GSP imita los efectos de la GHRH, pro­
hiperprolactinemia. Los adenomas de células mamosomatótropas duce niveles elevados de AMPc y está presente aproximadamente en el
monomorfos expresan tanto GH como PRL a partir de una única 30% de los tumores que secretan GH. Se han encontrado mutaciones
célula, si bien los tumores plurihormonales pueden expresar GH inactivadoras de la línea germinal de AIP en un subgrupo de somato­
con una combinación de PRL, TSH, ACTH y subunidad α. Estos tropinomas familiares,203,253 especialmente en pacientes más jóvenes
pacientes presentan características clínicas propias de la acromegalia, con acromegalia o gigantismo.
pero también de la hiperprolactinemia, la enfermedad de Cushing
o, en casos muy aislados, de la hipertiroxinemia. La hiperplasia Síndrome de McCune-Albright
somatótropa es difícil de distinguir del adenoma de células secretoras Este raro síndrome hipersecretor consiste en displasia fibrosa polios­
de GH; la tinción de plata proporciona una red de reticulina bien tótica, pigmentación cutánea, pubertad precoz, hipertiroidismo,
preservada, sin seudocápsula circundante. El diagnóstico morfológi­ hipercortisolismo, hiperprolactinemia y acromegalia debida a hiper­
co preciso de hiperplasia de células secretoras de GH suele asociarse plasia somatótropa. En una revisión general de 112 pacientes, la
a estimulación por GHRH derivada de un tumor extrahipofisario acromegalia se notificó hasta en el 30% de los casos de este síndrome,
causante de acromegalia. y se asoció de manera sistemática a displasia fibrosa de la base del
En la patogenia de los tumores hipofisarios influyen factores aso­ cráneo.369 En torno a la mitad de estos pacientes presentan evidencias
ciados tanto a la hipófisis como al hipotálamo. Aun cuando muestran de imagen concluyentes de presencia de adenoma hipofisario. Las
pleomorfismo nuclear, actividad mitótica e invasividad pronunciados, mutaciones en Gαs se han hallado en tejidos tanto endocrinos como
estos tumores son invariablemente benignos. no endocrinos. 162 La hipersecreción de GH rara vez se controla
mediante cirugía, por lo que se ha de recurrir a ligandos del receptor
Secreción o acción alterada de la GHRH de la somatostatina, antagonistas del receptor de GH o radiación de
Los adenomas expresan receptores de GHRH, grelina366 y somatos­ la hipófisis.
tatina, aunque no se han referido casos de mutaciones funcionales
de los receptores de GHRH o somatostatina. La GHRH estimula Acromegalia extrahipofisaria
directamente la expresión de genes de GH e induce actividad mitótica El exceso de la secreción de GH en la acromegalia no tiene por qué
somatótropa. Desde el punto de vista clínico, la producción de GHRH ser necesariamente de origen hipofisario. Dado que el abordaje de la

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 281

••Figura 9.31 Patogenia de la acromegalia. GH, hormona del crecimiento; GHRH, hormona liberadora de hormona
del crecimiento; GHS, secretagogo de hormona del crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1;
PRL, prolactina; SRIF, somatostatina (factor inhibidor de la liberación de somatotropina). (Tomado de Melmed S.
Medical progress: acromegaly. N Engl J Med. 2006;355:2558–2573.)

acromegalia ectópica difiere del de la hipersecreción de GH depen­ de GHRH de pacientes con acromegalia.158 La inmunorreactividad a
diente de la hipófisis, el diagnóstico de esta clase de acromegalia GHRH es detectable en alrededor del 25% de las muestras de tumo­
debe confirmarse mediante cumplimiento de rigurosos criterios res neuroendocrinos, y los de origen bronquial (intestino anterior)
clínicos y bioquímicos. 370 Entre ellos cabe citar la detección de comprenden la mayor parte de los tumores asociados a secreción de
concentraciones elevadas de GHRH o GH circulantes en ausencia GHRH ectópica.372 No obstante, la acromegalia en pacientes con
de lesión hipofisaria primaria, un gradiente hormonal arteriovenoso tumores neuroendocrinos es inhabitual. En una revisión retrospectiva
significativo en el origen tumoral ectópico, la curación bioquímica de 177 pacientes con acromegalia, solo en un único caso se detec­
y clínica de la acromegalia tras la resección del tumor productor taron concentraciones plasmáticas elevadas de GHRH.373 Ciertos
de hormonas ectópicas y la normalización del eje GHRH/GH/ tumores de células pancreáticas infrecuentes, cánceres microcíticos
IGF-1. Por último, es preciso constatar la expresión de productos de pulmón, adenomas suprarrenales, feocromocitomas y cánceres
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génicos de GHRH o GH. Los pacientes con estudios de imagen no medulares de tiroides, endometriales y de mama, expresan GHRH y
concluyentes o con características bioquímicas o clínicas de acrome­ son potenciales causas de acromegalia.374,375 La resección quirúrgica
galia hipofisaria pueden ser erróneamente diagnosticados de exceso del tumor secretor de GHRH ectópica debe revertir la hipersecreción
de secreción de GH de origen no hipofisario, y, en consecuencia, de GH, sin que en estos pacientes se requiera cirugía hipofisaria. El
tratados inadecuadamente. síndrome carcinoide con secreción de GHRH ectópica se aborda
también mediante ligandos del receptor de somatostatina (LRS),
Hipersecreción de GHRH que disminuyen la GH y el IGF-1 e inhiben la elaboración tumoral
Los tumores hipotalámicos, incluidos hamartomas, coristomas, ectópica de GHRH.376
gliomas y gangliocitomas, producen GHRH, con posterior hiper­
plasia somatótropa y la consiguiente acromegalia159 (v. fig. 9.31). La Adenomas hipofisarios ectópicos
hiperplasia mamosomatótropa sin evidencia de adenoma, o de una Los adenomas secretores de GH se desarrollan a partir de residuos hipo­
fuente tumoral extrahipofisaria de GHRH, se describió en el marco fisarios ectópicos en el seno esfenoidal, el hueso temporal petroso o la
del gigantismo.371 De hecho, la estructura de la GHRH hipotalámica cavidad nasofaríngea.377 Muy ocasionalmente, el carcinoma hipofisario
se dedujo de material extraído de tumores neuroendocrinos secretores se disemina a meninges, LCR o ganglios linfáticos cervicales, y genera

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282 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

••Figura 9.32 Eje GHRH/GH/IGF-1 normal y alterado y dianas moleculares del tratamiento. El eje GHRH/GH/
IGF-1 normal o alterado en los adenomas somatótropos secretores de GH, el desarrollo de las células somató­
tropas hipofisarias y la expresión de los genes son determinados por el factor de transcripción POU1F1. La
secreción neta de GH es determinada por la integración de las señales hipotalámicas, nutricionales, hormonales
e intrahipofisarias. La síntesis y la secreción de GH son inducidas por la GHRH hipotalámica y la grelina de origen
intestinal. La somatostatina (SRIF) hipotalámica suprime la secreción de GH, principalmente porque se une con
gran afinidad a los receptores de tipo SSTR2 y SSTR5 expresados en las células somatótropas. El SRIF o sus
análogos transmiten sus señales a través de SSTR2 y SSTR5 para controlar la hipersecreción de GH y reducir
la masa tumoral. Los patrones de secreción de GH en una persona sana y en la acromegalia se muestran en
los recuadros pequeños, que confirman los picos secretores (principalmente por la noche) y los valles diurnos.
AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; GH, hormona del crecimiento; GHRH, hormona liberadora de hormona
del crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; MAPK, proteína cinasa activada por mitógenos;
PTP, tirosina fosfatasa de las proteínas; SRIF, somatostatina (factor inhibidor de la liberación de somatotropina);
SSTR, subtipos del receptor SRIF. (Modificado de Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin
Invest. 2009;119:3189–3202, usado con autorización.)

metástasis secretoras de GH funcionantes, diagnosticables mediante extrahipofisarios demostrables, denominados acromegaloideos. En el

imagen con octreotida radiomarcada (Octreoscan).378 diagnóstico diferencial de estos casos se debe considerar la paquider­
moperiostosis. En células derivadas de algunos pacientes con acantosis
Tumores secretores de hormona del crecimiento periférica nigricans se han detectado resistencia a la insulina y unión defectuosa
El adenocarcinoma de pulmón, el cáncer de mama y los tejidos ováricos a IGF-1, cuadros cuyo tratamiento es sintomático.
contienen GH inmunorreactiva sin indicios clínicos de acromegalia.
En casos aislados, la acromegalia se debe a un tumor de células de los Gigantismo
islotes pancreáticos intramesentérico secretor de GH370 o a un linfoma La estatura alta puede deberse a un tumor hipofisario secretor de
no hodgkiniano.379 Estos pacientes presentan una glándula hipofisaria GH o a hiperplasia asociada a diversos síndromes específicos, como
de tamaño normal o reducido en la RM, ausencia de respuesta de GH el síndrome de McCune-Albright, con hiperplasia somatótropa o, de
a la inyección de TRH y concentraciones plasmáticas normales de modo ocasional, con adenomas hipofisarios.380 Las mutaciones en
GHRH circulante. AIP se han rastreado en el linaje de algunos pacientes con gigantis­
mo. 381 La hiperplasia somatótropa y los adenomas acidófilos de
Acromegaloidismo células madre (con hiperprolactinemia) son causas poco comunes
En ocasiones, los pacientes muestran alteraciones de los tejidos blandos de gigantismo durante la lactancia o la primera infancia, lo que
y la piel, en general asociadas a acromegalia, pero con valores basales indica posible hipersecreción precoz de GHRH o alteración de
y dinámicos de GH e IGF-1 normales y sin tumores hipofisarios o la diferenciación de los pituicitos.371 Dieciocho pacientes fueron

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 283

TABLA 9.24  Causas de la acromegalia

Prevalencia Productos
Causa (%) hormonales Características clínicas Características anatomopatológicas
Secreción de GH excesiva
Hipófisis 98
Adenoma de células secretoras de GH 30 GH Crecimiento lento, síntomas Células similares a los somatótropos
densamente granuladas clínicos graduales normales, numerosos gránulos
secretores grandes
Adenoma escasamente granulado 30 GH Crecimiento rápido, a menudo Pleomorfismo celular, ultraestructura
invasivo característica
Adenoma mixto de células secretoras 25 GH y PRL Variables Somatótropos densamente granulados,
de GH y PRL lactótropos escasamente granulados
Adenoma de células 10 GH y PRL Frecuente en niños; gigantismo, GH y PRL en la misma célula, a menudo
mamosomatótropas hiperprolactinemia leve en el mismo gránulo secretor
Adenoma acidófilo de células madre PRL y GH Crecimiento rápido, invasivo, Ultraestructura diferenciada,
hiperprolactinemia dominante mitocondrias gigantes
Adenoma plurihormonal GH (PRL con Los productos hormonales Variables; monomorfo o polimorfo
αGSU, FSH/LH, secundarios son a menudo
TSH, o ACTH) clínicamente asintomáticos
Carcinoma o metástasis de células GH Generalmente agresivos Metástasis documentada
secretoras de GH
MEN1 (adenoma) GH o PRL Tumores pancreáticos, Adenoma
paratiroideos o hipofisarios
Síndrome de McCune-Albright GH, PRL Tríada clásica Hiperplasia
Adenoma hipofisario ectópico GH Masa ectópica Adenoma
de senos esfenoidales o parafaríngeos
Acromegalia familiar GH Pacientes jóvenes Adenomas grandes
Síndrome de Carney GH Síndrome clásico Adenoma

Tumor extrahipofisario
Tumor de células de islotes pancreáticos <1 Hipofisario pequeño

Secreción de GHRH excesiva

Central: hamartoma, coristoma, <1 Masa hipotalámica Hiperplasia somatótropa
ganglioneuroma hipotalámico
Periférica: carcinoide bronquial, tumor 1 GH, PRL Características sistémicas Hiperplasia somatótropa, ocasionalmente
de islotes pancreáticos, cáncer adenoma
microcítico de pulmón, adenoma
suprarrenal, carcinoma tiroideo
medular, feocromocitoma

ACTH, hormona adrenocorticótropa; FSH, hormona estimulante del folículo; GH, hormona del crecimiento; GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; αGSU, subunidad α de la glucoproteína;
LH, hormona luteinizante; MEN1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; PRL, prolactina; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
Adaptado de Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med. 2006;355:2558–2573; Melmed S, Braunstein GD, Horvath E, et al. Pathophysiology of acromegaly. Endocr Rev. 1983;4:271–290.
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notificados con gigantismo ligado a X (síndrome X-LAG), con son a veces paradójicas y los valores séricos de IGF-1 están a menudo
microduplicaciones cromosómicas Xq26.3 (fig. 9.33). Estos pacien­ fisiológicamente elevados. Por consiguiente, el diagnóstico requiere
tes presentan características de gigantismo acelerado muy temprano. una evidencia clara de lesión hipofisaria en la RM. El diagnóstico
Los tumores derivados de estos pacientes sobreexpresan GPR101, diferencial comprende estatura familiar alta, cromosomas Y redun­
un supuesto regulador de la GH.382 El gigantismo hipofisario ha dantes, síndrome de Marfan y homocistinuria. El control agresivo
de considerarse en niños con más de tres desviaciones estándar de la masa tumoral y de la hipersecreción hormonal es importante
por encima de la estatura media normal para la edad, o con más para mitigar el daño tisular a largo plazo debido a exceso de GH e
de dos desviaciones estándar sobre la estatura media de los padres IGF-1. Como primera opción terapéutica se recomienda la cirugía,
ajustada. El diagnóstico bioquímico es similar al de la acromegalia considerando, no obstante, que también han demostrado eficacia
(p. ej., concentración de GH > 1 ng/l tras una carga de glucosa y postoperatoria los LRS y los antagonistas del receptor de GH.383,384
concentraciones séricas de IGF-1 elevadas). Durante las etapas de La radioterapia debe ir seguida de evaluación seriada de por vida de
crecimiento rápido puberales, las respuestas de la GH a la glucosa la función hipofisaria.

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284 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

••Figura 9.33 Patrones de crecimiento debido a la microduplicación Xq26.3. A. Paciente de 3 años de edad
y gráfica de crecimiento hasta los 24 meses de edad que representa una aceleración rápida temprana en el
peso; la aceleración de la altura no comenzó hasta después de los 2 años. B. Paciente de 3 años de 120 cm
de altura y su madre que no está afectada. C. Gráfico de crecimiento para otra paciente femenina que muestra
un aumento temprano de la altura y el peso a partir de los 6 meses. (Tomado de Trivellin G, Daly AF, Faucz FR,
et al. Gigantism and acromegaly due to Xq26 microduplications and GPR101 mutation. N Engl J Med. 2014;
371:2363–2374.)

Características clínicas de la acromegalia manifiestan de modo gradual a lo largo de varios años386 (tabla 9.25
Las manifestaciones de la acromegalia obedecen a efectos de presión y figs. 9.34 y 9.35). Por ello, la acromegalia es en muchos casos infra­
central de la masa hipofisaria o a acciones periféricas debidas al exceso diagnosticada. La evolución lenta y lo equívoco de la sintomatología a
de GH e IGF-1. La cefalea es muchas veces intensa y debilitante. Los menudo retardan sensiblemente el diagnóstico, con un retraso medio de
signos locales son rasgos de presentación especialmente importantes, casi 10 años, especialmente en las mujeres.387 En sendas comparaciones
dada la mayor preponderancia de los macroadenomas (> 65%) en la de los rasgos de la acromegalia, desarrolladas entre 1981 y 1994 y entre
acromegalia, en comparación con los microadenomas, mayoritarios 1995 y 2006, el retraso fue bastante similar (5,9 frente a 5,2 años).
entre los tumores secretores de PRL.385 Aunque las características bioquímicas eran también sustancialmente
Los efectos del hipersomatotropismo sobre el crecimiento de las semejantes, la apnea del sueño y los pólipos de colon se registraron
extremidades y los tejidos blandos y sobre la función metabólica se con mayor frecuencia en el estudio más tardío, probablemente como

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 285

TABLA 9.25  Características clínicas TABLA 9.25  Características clínicas

de la acromegaliaa de la acromegaliaa (cont.)
Efectos tumorales locales Minerales
Hipertrofia hipofisaria Hipercalciuria, 1,25-hidroxivitamina D3 aumentada
Defectos del campo visual Hidroxiprolina urinaria
Parálisis de los pares craneales
Electrólitos
Cefalea
Renina baja
Efectos somáticos Aldosterona elevada
Aumento de tamaño de las partes acras Tiroides
Engrosamiento de tejidos blandos en manos y pies Globulina fijadora de hormonas sexuales baja
Musculoesqueléticos Bocio
Gigantismo
aLa mayoría de las alteraciones de los tejidos blandos y metabólicas son reversibles con un
Prognatismo
control hormonal estrecho. Las alteraciones óseas, la hipertensión y la apnea del sueño central
Maloclusión maxilar
no suelen ser reversibles.
Artralgias y artritis
Modificado de Bonert V, Melmed S. Acromegaly. In: Bar S, ed. Contemporary Endocrinology.
Síndrome del túnel carpiano Totowa, NJ: Humana Press; 2002:201–228.
Acroparestesia
Miopatía proximal
Hipertrofia de huesos frontales
Piel
Hiperhidrosis
Grasa consecuencia de la mayor concienciación sobre tales trastornos. 388
Acrocordones Los pacientes suelen requerir asistencia dental, ortopédica, reumato­
Colon lógica o cardíaca. Solo el 13% de 256 pacientes, diagnosticados a lo
Pólipos largo de un período de 20 años presentaron síntomas primarios de
aspecto facial característico o crecimiento anómalo de las extremida­
Cardiovasculares des.389 En una revisión de varios cientos de pacientes acromegálicos
Hipertrofia ventricular izquierda de todo el mundo, el 98% registraban aumento del tamaño de las
Hipertrofia septal asimétrica extremidades, y la hiperhidrosis era relevante en el 70% de ellos.386
Miocardiopatía En las presentaciones tempranas, los rasgos faciales y periféricos no
Hipertensión suelen ser patentes, por lo que la revisión seriada de antiguas foto­
Insuficiencia cardíaca congestiva grafías suele servir para valorar la evolución de los cambios físicos
Pulmonares menos manifiestos. Entre los rasgos característicos se cuentan labios
Trastornos del sueño
y nariz grandes y carnosos, manos en azada, prominencia craneal
Apnea del sueño central u obstructiva frontal y crestas craneales. El aumento del tamaño de la lengua, los
Narcolepsia huesos, las glándulas salivales, la tiroides, el corazón, el hígado y el
bazo es consecuencia de la organomegalia generalizada. Se refiere con
Organomegalia frecuencia el uso de calzado, anillos o sombreros de tallas superiores a
Lengua las normales. Los progresivos cambios en las extremidades dan paso a
Tiroides menudo a rasgos faciales toscos y deformaciones óseas, particularmente
Glándulas salivales si la secreción excesiva de GH comienza antes del cierre epifisario.390
Hígado Tales deformaciones comprenden desarrollo mandibular excesivo
Bazo con prognatismo, ensanchamiento maxilar, separación de dientes,
Riñón sobremordida con maloclusión mandibular, nariz grande, y piel grasa
Próstata y rugosa. El desarrollo de tono de voz grave se asocia a hipertrofia
Efectos endocrino-metabólicos laríngea y aumento de tamaño de los senos paranasales. Hasta la mitad
Reproducción de los pacientes experimentan síntomas articulares lo suficientemente
Anomalías menstruales
graves como para limitar las actividades cotidianas. La artropatía está
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presente en alrededor del 70% de los casos, la mayoría de los cuales

Galactorrea registran inflamación e hipermovilidad articular y engrosamiento de
Libido reducida, impotencia, globulina fijadora de hormonas sexuales baja cartílagos.391 Los tiempos de relajación T2 del cartílago en las imágenes
de la RM son altos, lo que refleja un mayor contenido de agua.392 Estos
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1)
signos con frecuencia persisten tras la remisión completa del cuadro.393
Hiperparatiroidismo
El engrosamiento del tejido fibroso periarticular local produce a veces
Tumores de células de los islotes pancreáticos
rigidez o deformidades de las articulaciones y atrapamiento nervioso.
Hidratos de carbono Se registran artritis mono- o poliarticulares en las rodillas, las caderas,
Tolerancia a la glucosa alterada los hombros, las articulaciones lumbosacras, los codos y los tobillos,
Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia aunque los derrames articulares son inhabituales. Entre las afectaciones
Diabetes mellitus vertebrales cabe mencionar osteofitosis, ensanchamiento del espacio
discal y aumento de la longitud vertebral anteroposterior, potencial
Lípidos
causa de cifosis dorsal. La hipertrofia neural y la inflamación del tejido
Hipertrigliceridemia
de la muñeca inducen síndrome del túnel carpiano hasta en la mitad

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286 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

••Figura 9.34Primer paciente de Harvey Cushing con acromegalia. Algunos años antes de la presentación (A) y
en el momento del ingreso (B). (Tomado de Jane JA, Laws ER. History of acromegaly. In: Wass J, ed. Handbook
of Acromegaly. Bristol, UK: BioScientifica; 2001:3–15.)

de los pacientes. Las áreas de corte transversal de los nervios mediano diastólica VI subclínica se debe a hipertrofia miocárdica, fibrosis inters­
y cubital están incrementadas y la conducción nerviosa es anómala.394 ticial e infiltrados miocárdicos linfocíticos. En el 26% de los pacientes
La proliferación de condrocitos en el espacio articular aumentado se han notificado aumento del tamaño de la raíz de la aorta y ectasia
se registra en etapas tempranas, y las úlceras y fisuras de las áreas de aórtica.402 Los electrocardiogramas en reposo son anómalos en el 50%
los cartílagos que soportan peso van acompañadas con frecuencia de los pacientes, con depresión del segmento ST, anomalías en la onda T,
de neoformación ósea. La artrosis debilitante da lugar en ocasiones defectos de conducción y arritmias. Las concentraciones de renina
a remodelación ósea, formación de osteófitos, quistes subcondrales, plasmática están reducidas y la actividad de los canales de sodio renales
espacios articulares estenosados y ligamentos periarticulares laxos. Se es inducida por la GH en la nefrona distal sensible a aldosterona.403
producen fracturas vertebrales con frecuencia creciente, y son comu­ En un estudio prospectivo de 30 pacientes, las respuestas cardiovas­
nes, por otra parte, los osteófitos en los extremos falángicos y en las culares al tratamiento con LRS se mostraron muy variables, a pesar
caras anteriores de las vértebras.395-397 El edema sinovial conduce a de la consecución de un control bioquímico idóneo.404 A pesar del
ligamentos y tendones hiperplásicos de la muñeca que contribuyen a la aumento de los factores de riesgo cardiovascular,405 no se ha informado
compresión dolorosa del nervio mediano. Las acroparestesias periféricas un aumento del infarto de miocardio en la acromegalia.406
y la neuropatía periférica simétrica deben distinguirse de la neuropatía Rasgos como prognatismo, labios gruesos, macroglosia y estructuras
diabética, que puede ocurrir secundariamente a la acromegalia. 398 nasales hipertrofiadas pueden obstruir las vías aéreas. La mucosa larín­
La miopatía proximal también puede ir acompañada de mialgias y gea irregular, la hipertrofia de cartílagos, la calcificación traqueal y la
calambres. Son posibles la osificación de ligamentos y la formación de artropatía en la articulación cricoaritenoidea provocan fijación de cuer­
depósitos de pirofosfato cálcico periarticulares. La hiperhidrosis y la das vocales, unilateral o bilateral, o estenosis laríngea con alteraciones
piel grasa maloliente son signos iniciales frecuentes, presentes hasta en de la voz. La intubación traqueal puede ser especialmente compleja en
el 70% de los pacientes. Las arrugas faciales, los pliegues nasolabiales, pacientes sometidos a anestesia, y a veces es necesaria una traqueotomía.
las almohadillas de los talones engrosadas y el vello corporal áspero399 Tanto la depresión respiratoria central como la obstrucción de las vías
se atribuyen al depósito de glucosaminoglucano e intensificación de aéreas generan sueño diurno paroxístico (narcolepsia), apnea del sueño
la producción de colágeno tisular conjuntivo. Los acrocordones son y ronquido excesivo habitual. La somnolencia diurna por apnea obs­
comunes y en ocasiones indican presencia de pólipos adenomatosos en tructiva del sueño se observa en especial en hombres acromegálicos
el colon. El fenómeno de Raynaud se refiere en un tercio de los casos. que, a veces, también presentan defecto en la ventilación-perfusión
En alrededor del 20% de los pacientes, en el momento del diagnósti­ con hipoxemia. En ocasiones, la apnea del sueño es de origen central
co hay enfermedad cardíaca sintomática, causa destacada de morbilidad y se asocia a mayores concentraciones de GH e IGF-1.407
y mortalidad.400 La hipertensión se registra en el 50% de los pacientes Es posible que el tejido hipertrofiado que rodea el conducto de
con acromegalia activa, y la mitad de ellos presentan evidencia de dis­ Schlemm obstruya la filtración del humor acuoso, originando un glau­
función ventricular izquierda (VI) con o sin insuficiencia valvular.401 coma de ángulo abierto. La progresiva deformación facial y corporal
Se puede producir hipertrofia septal asimétrica e insuficiencia cardíaca con frecuencia afecta a la autoestima del paciente, y provoca depresión
con aumento de la fracción de eyección ventricular y la disfunción y cambios del estado de ánimo, que repercuten en su calidad de vida.408

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••Figura 9.35 Características clínicas de la acromegalia. A-C. Características de la acromegalia/gigantismo en

dos gemelos idénticos. La imagen corresponde a un hombre de 22 años con gigantismo por exceso de hormona
del crecimiento, que está a la izquierda de su gemelo idéntico. Son evidentes la mayor talla y el prognatismo
(A), así como el aumento de tamaño de las manos (B) y los pies (C) del gemelo afectado. Las diferencias
clínicas comenzaron a manifestarse a los 13 años. D. Aumento de la distancia entre los incisivos inferiores y
superiores y prognatismo en el paciente con acromegalia. E. Macroglosia (izquierda) y lengua normal (derecha).
F. Dolicomegalocolon en la acromegalia en una colonografía con tomografía computarizada. (A-C, tomado de
Gagel R, McCutcheon IE. Images in clinical medicine: pituitary gigantism. N Engl J Med. 1999;324:524, usado
con autorización; D y E, tomado de Turner HE. Clinical features, investigation and complications of acromegaly.
In: Wass J, ed. Handbook of Acromegaly. Bristol, UK: BioScientifica; 2001, usado con autorización; F, tomado
de Resmini E, Tagliafico A, Bacigalupo L, et al. Computed tomography colonography in acromegaly. J Clin
Endocrinol Metab. 2009;94:218–222, usado con autorización.)

Hormona del crecimiento y formación tumoral renal y tiroideo parece ser la más elevada.418-420 Por lo tanto, aunque
La GH y el IGF-1, así como la insulina, muestran efectos mitógenos, podría anticiparse una proliferación celular desordenada y un mayor
directos o indirectos, en células de mamífero, y actúan como estimu­ riesgo de promover el crecimiento de neoplasias coexistentes, así como
ladores tolerantes del crecimiento celular.409 En un metaanálisis, los la mortalidad a partir de niveles elevados de GH e IGF-1, no se ha
riesgos de pólipos adenomatosos e hiperplásicos y el cáncer colorrectal observado una incidencia de cáncer significativamente mayor. El cáncer
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aumentaron 2,5, 3,6 y 4,4 veces, respectivamente.410 La prevalencia de colon es una preocupación especial, y la detección por colonoscopia
de pólipos fue del 32% en 165 pacientes en un estudio de casos y debe realizarse en el momento del diagnóstico en todos los pacientes.
controles, con un riesgo relativo estimado de 6,21 (IC del 95%, 4,08- A partir de entonces, la detección debe seguir las pautas establecidas.
9,48). Los niveles más altos de IGF-1 en el momento del diagnós­ Como los pacientes con acromegalia ahora viven más tiempo como
tico se asociaron más probablemente con lesiones del colon distal.411 resultado de un mejor control bioquímico y cardíaco, se requieren
Frecuentemente se presentan pliegues hipertróficos de la mucosa e estudios prospectivos a largo plazo para resolver esta cuestión en una
hipertrofia colónica, así como divertículos,412 y se puede visualizar población que envejece.
dolicomegacolon mediante colonoscopia por TC.413 Se ha informado
de una mayor incidencia de pólipos vesiculares414 e hipertrofia pros­ Complicaciones endocrinas
tática benigna.415 Aunque el Registro de Acromegalia Alemán no Alrededor del 30% de los pacientes presentan concentraciones séricas
informa de una mayor incidencia de cáncer,416 una encuesta de 1.512 de PRL elevadas (hasta 100 ng/ml o más), con o sin galactorrea. La
pacientes en Italia reveló un aumento moderado de la incidencia de compresión del tallo hipofisario funcionante por una masa hipofisaria
cáncer.417 Del mismo modo, un estudio a nivel nacional en Dinamarca impide el acceso a las células lactótropas de la dopamina hipotalámica, lo
de 529 pacientes con acromegalia reveló un CIE global de cáncer que libera a la célula de la inhibición hipotalámica tónica. Los subtipos
de 1,5 (IC del 95%, 1,2-1,8). La incidencia de cáncer colorrectal, de adenomas secretores de GH también secretan PRL simultáneamente.

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288 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

Dado que la GH actúa como agonista para los sitios de unión a la PRL
mamaria, es posible que el tumor produzca galactorrea con concen­
traciones normales de concentraciones de PRL. La masa tumoral que
comprime el tejido hipofisario sano circundante también induce hipo­
pituitarismo. Más de la mitad del total de los pacientes experimentan
amenorrea o impotencia,385-421 y la insuficiencia tiroidea o suprarrenal
secundaria afecta a alrededor del 20% de ellos. La disfunción gonadal
puede exacerbar la pérdida ósea y las fracturas vertebrales.396,397 En un
estudio prospectivo controlado de 22 pacientes, la acromegalia activa
se asoció con un equilibrio de calcio-fósforo independiente de la PTH,
con niveles bajos de PTH y altos de fósforo asociados con una mayor
formación y resorción ósea acoplada.422 La fragilidad esquelética puede
persistir a pesar del control bioquímico a largo plazo.423,424
La GH suprime la función de las células β y antagoniza la acción de
la insulina, por lo que la acromegalia se asocia con una mayor resistencia
a la insulina, lipólisis y gluconeogenia,425,426 a pesar del aumento de la
masa corporal magra, la disminución de la masa grasa y las elevadas ••Figura 9.36 Mortalidad en estudios retrospectivos sobre la acromegalia.
concentraciones de IGF-1 que se espera que mejoren la sensibilidad a (Datos integrados de Holdaway IM, Rajasoorya RC, Wong J, et al. The
la insulina. En consecuencia, la intolerancia a la glucosa en ayunas y la natural history of treated functional pituitary adenomas. In: Webb S, ed.
diabetes mellitus ocurren aproximadamente en el 50% de los pacien­ Pituitary Tumors. Bristol, UK: BioScientifica; 1998:31–42.)
tes.426,427 En un estudio de cohortes a nivel nacional en Dinamarca se
informó de un mayor riesgo de diabetes con una razón de riesgo del 4 TABLA 9.26  Factores asociados a la mortalidad
(IC del 95%, 2,7-5,8).361 Las características típicas de la cardiomiopatía
están también asociadas con diabetes y acromegalia.425 La intolerancia por acromegalia por todas las causas
a los hidratos de carbono y los requerimientos de insulina mejoran en el análisis multivariablea
rápidamente al reducir la GH después de la cirugía o con la terapia con
Variable HR IC del 95% Valor p
análogos de somatostatina; sin embargo, la diabetes puede persistir en
algunos pacientes después de la remisión bioquímica.428 También se Edad en el momento 1,1 1,08-1,13 < 0,001
registran hipertrigliceridemia (tipo IV), hipercalciuria e hipercalcemia. La del diagnóstico (años)
disfunción tiroidea se asocia a veces a bocio difuso o nodular, tóxico o no,
Sexo (H/M)
o a enfermedad de Graves, sobre todo porque el IGF-1 es un importante
determinante del crecimiento de las células tiroideas.429 Rasgos asociados Hasta los 20 años 2,5 1,46-4,17 < 0,001
a la MEN1 pueden estar presentes en personas afectadas; cabe citar entre desde el diagnóstico
ellos hipercalcemia con hiperparatiroidismo o tumores pancreáticos.
Después de los 20 años 0,9 0,42-1,91 0,78
Morbilidad y mortalidad desde el diagnóstico
En un metaanálisis de 16 estudios, se refirió que la tasa de mortali­ GH basal sérica en el momento 1 0,99-1,01 0,91
dad global aumentó en la acromegalia con un índice de mortalidad del diagnóstico (µg/l)
estandarizado de 1,72. Las recientes tasas de mortalidad inferiores
Cirugía inicial (no frente a sí) 1,5 0,86-2,61 0,15
probablemente reflejan el efecto positivo de la introducción de los
análogos de la somatostatina y la mejora de la técnica quirúrgica y Radioterapia (no frente a sí) 0,5 0,34-0,88 0,012
de los tratamientos cardíacos430 (fig. 9.36). Las afecciones cardiovas­
Última GH sérica basal conocida 1,8 1,21-2,83 0,048
culares son la principal causa de muerte, seguidas de las enfermedades
< 2,5 µg/l después del tratamiento
respiratorias (18%) y cerebrovasculares (14%). La diabetes mellitus,
primario (no frente a sí)b
que afecta al 20% de los pacientes, se asocia a un aumento en 2,5
veces de la tasa de mortalidad prevista, y la hipertensión está presente aModelo de regresión de Cox fragmentado por partes.
aproximadamente en la mitad de los casos.431 Los determinantes más bMedida de medianas de 5 años después del diagnóstico.
significativos de la mortalidad son concentraciones de GH superiores GH, hormona del crecimiento; H, hombre; HR, razón de riesgo; IC, intervalo de confianza;
a 2,5 µg/l, valores elevados de IGF-1, presencia de hipertensión y M, mujer.
cardiopatía coexistente, edad avanzada, antecedentes de radiación Modificado de Ritvonen E, Löyttyniemi E, Jaatinen P, et al. Mortality in acromegaly: a 20-year
hipofisaria e insuficiencia suprarrenal dependiente de ACTH con follow-up study. Endocr Relat Cancer. 2016;23:469–480.
reposición excesiva.59 El exceso de tratamiento de la insuficiencia supra­
rrenal con dosis de hidrocortisona superiores a 25 mg/día es indicativo
de mayor mortalidad previsible.59 En la extensa región británica de los
de muerte cambiaron con el tiempo de diagnósticos predominante­
Midlands del oeste, cuyo registro de enfermos de acromegalia incluía
mente cardiovasculares a cáncer.434
a 501 pacientes, la última cifra disponible de concentración de GH
de 1 ng/ml o menos, frente a la de 1 ng/ml o más, resultaba altamente
predictiva en lo que respecta a la tasa de mortalidad. No obstante, si se Diagnóstico
suma a lo largo del tiempo siguiendo un patrón no sesgado, el riesgo
relativo de letalidad parece asociarse a un valor de corte de concen­ Medición de concentraciones de hormona
tración de GH de 5 ng/ml.423 Además, el control de los valores de del crecimiento e IGF-1
GH mantenidos por debajo de 2,5 µg/l y de los de IGF-1 mantenidos El diagnóstico de acromegalia requiere la medición durante una sobrecarga
en niveles normales se correlaciona con reducciones significativas de oral de 75 g de glucosa de menos de 0,4 µg/l, utilizando análisis de GH
la morbilidad y la mortalidad.431,133 Sin embargo, en un estudio con­ ultrasensibles, o de menos de 1 µg/l empleando métodos estándar, con
trolado de seguimiento de 20 años, las tasas de mortalidad por todas una concentración de IGF-1 concomitante elevada435,436 (fig. 9.37). En
las causas se mantuvieron elevadas (odds ratio [OR], 1,6; IC del 95%, personas sanas, los valores séricos de GH inicialmente descienden tras la
1,2-2,2) y fueron más evidentes en las mujeres (tabla 9.26). Las causas administración de glucosa oral y, a continuación, aumentan, a medida

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 289

que disminuye la glucosa plasmática. En pacientes con acromegalia, la y evitar las secuelas clínicas a largo plazo del hipersomatotropismo,
glucosa oral no logra inhibir la GH. De hecho, los valores de GH se incre­ manteniendo una función adenohipofisaria normal.442,443 Los niveles
mentan, permanecen inalterados o se reducen levemente en alrededor de séricos de la GH deben suprimirse hasta al menos 1 µg/l o menos des­
un tercio de los pacientes. En la acromegalia, las concentraciones de GH pués de una sobrecarga oral de glucosa, y los niveles séricos de IGF-1
basales matutinas o las aleatorias suelen estar elevadas. Dada la naturaleza deben ser normales según el sexo y la edad. Idealmente, en un paciente
episódica de la secreción de la hormona, sus concentraciones séricas controlado también es deseable que la secreción integrada de GH de
normalmente fluctúan desde niveles «indetectables» hasta los 30 µg/l. 24 h sea «normal» (< 2,5 µg/l), pero estas mediciones no se utilizan en
A diferencia de los niveles mínimos de GH en gran medida indetectables la práctica. Como las opciones terapéuticas actuales para el manejo de la
en sujetos normales, los que tienen acromegalia tienen niveles medios acromegalia, incluida la cirugía, la radioterapia y el tratamiento médico,
de GH muestreada durante 24 h por encima de 2 µg/l.436 Las respuestas de no siempre cumplen de manera uniforme con estos objetivos,444 se han
GH inducidas por la administración de GHRH no son de uso diagnós­ propuesto enfoques personalizados (v. a continuación).
tico. Las concentraciones de GH aleatorias medidas con técnicas sensibles
en la acromegalia pueden alcanzar niveles bajos, del orden de 0,37 µg/l, Tratamiento quirúrgico
con valores de IGF-1 postoperatorios persistentemente elevados.437 Las Los adenomas de células somatótropas bien circunscritos deben extir­
concentraciones séricas de IGF-1 son altas438,439 y se correlacionan con parse preferiblemente por cirugía transesfenoidal, mediante técnicas
las características clínicas (fig. 9.38). El contenido basal de GH determina microscópicas o laparoscópicas.445-447 La resección satisfactoria alivia
los valores de IGF-1 circulantes, según un patrón logarítmico-lineal.440 los efectos de la compresión y controla la secreción de hormonas
Las elevaciones de IGF-1 emparejadas por edad y sexo perduran en oca­ tróficas. Corresponde a un cirujano experimentado equilibrar el
siones durante varios meses después de que las concentraciones de GH alcance máximo de la extirpación de tejido tumoral, preservando la
sean controladas bioquímicamente tras la cirugía. Aunque los valores función adenohipofisaria. A las 2 h de una resección satisfactoria, la
de IGF-1 elevados se pueden registrar durante el embarazo y en la fase disfunción metabólica y la inflamación de tejidos blandos comienzan
tardía de la pubertad, una concentración elevada de IGF-1 corregida de a mejorar, y a veces quedan controlados los valores de GH en apenas
forma adecuada es altamente específica de la acromegalia y se correla­ 1 h. En conjunto, entre el 38 y el 83% de los pacientes consiguen la
ciona con los índices clínicos de actividad de la enfermedad. Los niveles normalización del IGF-1. En los pacientes con macroadenomas, el
de proteína 3 de unión a IGF (IGFBP3) también están aumentados, aunque nivel del control es menor. De 1.018 pacientes de 13 estudios, el 73%
aportan escaso valor diagnóstico adicional. Los adenomas secretores de los afectados por microadenomas y el 61% de los que presentaban
de GH muestran respuestas de GH discordantes ante la administración de macroadenomas registraron valores de GH inferiores a 1 µg/l durante
TRH y GnRH hasta en el 50% de los pacientes, si bien estas pruebas la carga de glucosa, junto con valores séricos de IGF-1 normales
complementarias rara vez son necesarias para confirmar el diagnóstico. (tabla 9.27).448-450 Cuando la remisión quedó estrictamente definida,
Diagnóstico diferencial con valores normales de IGF-1 y, o bien un valor mínimo de GH
reducida con glucosa inferior a 0,4 µg/l, o bien una concentración de
La gran mayoría de los pacientes con acromegalia padecen un adenoma GH aleatoria menor de 1 µg/l, todos los integrantes de un grupo de
hipofisario de células secretoras de GH. Ocasionalmente es posible 14 pacientes con microadenomas y 28 de 46 pacientes con macroade­
considerar la acromegalia extrahipofisaria. Con independencia de la nomas lograron la remisión.445 Como más de un tercio de las mujeres
causa de la secreción de GH no restringida, los valores de IGF-1 están premenopáusicas presentan invasión del tumor del seno cavernoso,
invariablemente elevados, mientras que los de GH no se reducen tras las tasas de remisión son más bajas que en los hombres menores de
una carga oral de glucosa. Cuando las características clínicas de la 50 años.451 La experiencia del neurocirujano,38 tamaños tumorales
acromegalia se asocian a GH e IGF-1 normales, cabe considerar una más pequeños, puntaciones más bajas en la escala Knosp y niveles
posible acromegalia «agotada» o «asintomática», asociada a un adenoma preoperatorios de IGF-1 y GH más bajos son causas predictivas de la
hipofisario infartado, a menudo con espacio de la silla turca vacío.441 En remisión posquirúrgica (tabla 9.28). La concentración postoperatoria
torno al 5% de los pacientes con adenomas de células secretoras de GH de GH medida en las 24 h siguientes a la cirugía es un importante
confirmado tienen valores de GH «normales» y de IGF-1 elevados. Las predictor del resultado (fig. 9.39).42 En casos aislados, las dificultades
concentraciones plasmáticas de GHRH están sistemáticamente elevadas para la intubación traqueal, por macroglosia o cifosis grave, obligan
en pacientes con tumores secretores periféricos de esta hormona, mien­ a practicar una traqueotomía para administrar la anestesia.
tras que son normales o bajas en los afectados por tumores secretores
de GHRH hipotalámicas.373 Presumiblemente el exceso de secreción de Efectos secundarios
GHRH hipotalámica eutópica al sistema porta hipofisario no implica Aunque muchas veces son transitorias, las complicaciones quirúrgicas
paso apreciable de la hormona a la circulación sistémica. pueden requerir reposición de hormonas hipofisarias de por vida. El
La RM y la TC se aplican en la localización de tumores tanto hipofi­ hipopituitarismo de nuevo desarrollo, que afecta aproximadamente
sarios como extrahipofisarios. Las pruebas de imagen rutinarias de abdo­ al 20% de los pacientes, es consecuencia de la afectación del tejido
men o de tórax en todos los pacientes con acromegalia diagnosticarán hipofisario sano circundante en la cirugía. La diabetes insípida, las
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una incidencia muy baja de tumores ectópicos y no se recomiendan. Una fugas de LCR, la hemorragia y la meningitis se presentan en un 10%
hipófisis de tamaño normal o pequeño, o rasgos clínicos y bioquímicos de los casos (v. tabla 9.3). Los déficits hipofisarios postoperatorios
de presencia de otros tumores con asociación conocida a acromegalia evaluados en un metaanálisis ocurren en ∼15% de los pacientes en
extrahipofisaria y con concentraciones de GHRH circulante elevadas, general. La deficiencia de la GH puede requerir un reemplazo cuida­
son indicaciones para realizar las pertinentes pruebas de imagen. No doso si las características clínicas de la deficiencia de GH se manifies­
obstante, una hipófisis hiperplásica hipertrofiada está con frecuencia tan. 452 La insuficiencia suprarrenal secundaria es un importante
presente en pacientes con tumores secretores de GHRH, y es difícil des­ determinante de la mortalidad453 y la incidencia postoperatoria es de
cartar el diagnóstico radiológico de adenoma hipofisario. El síndrome de 2/1.000 persona-años en pacientes con acromegalia en remisión.454
McCune-Albright muy raro también ha de tenerse en cuenta, una vez El alcance y la prevalencia de las complicaciones locales dependen
excluidos definitivamente los tumores hipofisarios y extrahipofisarios. del tamaño y la invasividad del tumor. Los cirujanos hipofisarios
experimentados refieren tasas de complicaciones más favorables.38,39
Tratamiento La recidiva de la acromegalia bioquímica o anatómica (∼7% a 10
años) o la persistencia tumoral postoperatoria son posibles indicios de
Objetivos resección incompleta del tejido adenomatoso, de tejido de los senos
Una estrategia global para abordar la acromegalia ha de centrarse en cavernosos inaccesible o de anidación de tejido tumoral funcionante
tratar la masa hipofisaria, inhibir la hipersecreción de GH e IGF-1, en la duramadre.

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290 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

••Figura 9.37 Diagnóstico y tratamiento de la acromegalia. Se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa oral
(SOG) con 75 g de glucosa y se mide la hormona del crecimiento (GH) durante 2 h. El control de la enfermedad
implica un nivel mínimo de GH de menos de 1 µg/l después de SOG usando ensayos estándar y de menos
de 0,4 µg/l usando ensayos ultrasensibles, y un nivel de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1)
normal dentro el rango de la edad y el género. Los recuadros muestran un adenoma hipofisario (izquierda) y
una acromegalia extrahipofisaria (derecha). GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; H, hígado;
LRS, ligando del receptor de somatostatina; P, páncreas; RM, resonancia magnética; T, tumor secretor de GH;
TC, tomografía computarizada; (Tomado de Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med. 2006;355:2558–2573. Figura
de características clínicas tomada de Minkowski O. Ueber einen Fal von Akromegalie Berliner. Klin Wochenschr.
1887;21:371–374.)

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 291

Radioterapia capacidad y la experiencia del radioterapeuta, y ha de ir precedida de una

La radiación primaria o complementaria de los tumores secretores de cuidadosa evaluación por parte del médico y del paciente de sus beneficios
GH se realiza mediante rayos X externos profundos convencionales, por y sus potenciales riesgos. En el tratamiento convencional se aplican hasta
radiocirugía con partículas pesadas (haz de protones) o estereotáctica. En 5.000 rad en dosis divididas de 180 rad distribuidas a lo largo de 6 sema­
términos ideales, la radiación ha de aplicarse con mínima lesión de los nas. La radiación detiene el crecimiento tumoral y, en última instancia,
tejidos blandos. La radiación debe individualizarse, dependiendo de la la mayoría de los adenomas se contraen. Como los niveles de la GH dis­

••Figura 9.38 El análisis de la regresión lineal entre las concentraciones de somatomedina C (o factor de crecimiento
similar a la insulina 1 [IGF-1]) y de hormona del crecimiento a la hora de la administración de glucosa oral muestra
correlación entre la concentración del IGF-1 y los índices clínicos. (Adaptado de Clemmons DR, Van Wyk JJ, Ridgway
EC, et al. Evaluation of acromegaly by radioimmunoassay of somatomedin-C. N Engl J Med. 1979;301:1138–1142.)

TABLA 9.27  Datos publicados desde 2010 de remisión de adenomas hipofisarios secretores de GH
después de la cirugía transesfenoidal
REMISIÓN
Criterios de remisión
Estudio n Global Microadenomas Macroadenomas (GH mínima), (µg/l) Técnica
Hofstetter (2010) 24 38 NA NA <1 Endoscopia
Gondim (2010) 67 75 86 72 <1 Endoscopia
Campbell (2010) 26 58 75 55 <1 Endoscopia
Jane (2011) 60 70 100 61 <1 Endoscopia
Wang (2012) 43 67 77 63 <1 Endoscopia
Starke (2013) 43 70 82 66 <1 Microscopio
Starke (2013) 72 71 88 66 <1 Endoscopia
Shin (2013) 53 49 83 46 <1 Endoscopia
Hazer (2013) 214 63 63 63 <1 Endoscopia
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Yilidirim (2014) 56 66 80 67 <1 Endoscopia

Fathalla (2015) 41 45 NA NA <1 Endoscopia
Fathalla (2015) 23 34 NA NA <1 Microscopio
Netuka (2016) 105 61 75 58 <1 Endoscopia
Babu (2017) 55 78 35 65 <1 Endoscopia
Sarkar (2017) 66 29 13 44 <1 Endoscopia
Kim (2017) 134 73 87 72 < 0,4 Endoscopia

Datos tomados de Buchfelder M, Schlaffer SM. The surgical treatment of acromegaly. Pituitary. 2017;20:76–83; Babu H, Ortega A, Nuno M, et al. Long-term endocrine outcomes following endoscopic
endonasal transsphenoidal surgery for acromegaly and associated prognostic factors. Neurosurgery. 2017;81:357–366; Kim JH, Hur KY, Lee JH, et al. Outcome of endoscopic transsphenoidal surgery for
acromegaly. World Neurosurg. 2017;104:272–278.

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292 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

minuyen gradualmente durante el primer año después del tratamiento, la Efectos secundarios
mayoría de los pacientes aún están expuestos a niveles inaceptablemente Después de 10 años, en torno a la mitad del total de pacientes que reci­
altos de GH e IGF-1 circulantes durante los años iniciales si no reciben ben radioterapia presentan signos de alteración de las hormonas tróficas
tratamiento médico concomitante. La radiocirugía estereotáctica se enfoca hipofisarias, aumentando la prevalencia anualmente con posterioridad,
efectivamente en el adenoma, evitando así las estructuras circundantes lo que hace necesario recurrir a esteroides gonadales, hormona tiroidea
normales.51,455-457 De 136 pacientes seguidos durante una mediana o reposición de corticoesteroides. Hasta en un 2% de los pacientes se
de 61,5 meses, el 65% lograron niveles normalizados de IGF-1 o nivel han documentado efectos secundarios de la radiación convencional,
mínimo de GH inferior a 1 ng/ml después de una sobrecarga oral de como caída del cabello, parálisis de pares craneales, necrosis tumoral
glucosa.51 Las dosis de radioterapia más altas en el margen del tumor, así con hemorragia y, rara vez, pérdida de visión o apoplejía hipofisaria.
como las dosis máximas y los niveles iniciales más bajos de IGF-1, auguran También se registran letargo, pérdida de memoria y cambios de per­
un resultado significativamente más favorable.51 En un metaanálisis sonalidad. En un estudio con seguimiento a 10 años de 35 pacientes
integral, se demostró que la radiocirugía estereotáctica es modestamente tratados mediante radiocirugía con bisturí de rayos γ, la mitad desarro­
más efectiva que la radioterapia convencional, con niveles de IGF-1 llaron alteraciones de las hormonas hipofisarias (hiposuprarrenalismo,
alcanzados significativamente más bajos.458 En un estudio multicéntrico 40%; hipotiroidismo, 11%; hipogonadismo, 13%, y carencia de GH,
que incluyó a 371 pacientes que recibieron radiocirugía estereotáctica, se 6%).458 En otros estudios, se refirieron nuevos déficits hormonales en
logró la remisión endocrina en el 59% de los pacientes, con un tiempo el 31% de los pacientes en 61,5 meses, aunque el deterioro visual y las
medio de remisión de 38 meses. La recaída bioquímica se observó en el parálisis de pares craneales de nuevo desarrollo se observaron en con­
9%, con un tiempo medio de recurrencia de 17 meses.459 tadas ocasiones.51 Dados sus efectos secundarios y la lentitud del inicio
de su eficacia, la radioterapia se emplea como abordaje complementario
en casos no controlados mediante tratamientos quirúrgicos o médicos
TABLA 9.28  Factores predictivos significativos
o en los que no tienen acceso a ellos. La radioterapia previa se ha
de remisión bioquímica postoperatoria asociado con un aumento de la mortalidad por acromegalia, especial­
por análisis multifactorial en pacientes mente para las muertes cerebrovasculares, con una tasa de mortalidad
con acromegalia estandarizada de 4,42 (IC del 95%, 2,71-7,22).453
Edad avanzada Tratamiento médico
Tamaño tumoral pequeño
Agonistas de la dopamina
Grado de Knosp bajo
Concentración preoperatoria de GH baja Los agonistas del receptor D2 se han aplicado como tratamiento pri­
Concentración preoperatoria de IGF-1 baja mario o complementario de la acromegalia, en especial en pacientes
con concentraciones de GH e IGF-1 ligeramente elevadas.460 En
GH, hormona del crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1. estudios abiertos no aleatorizados, se ha referido que la cabergolina
Modificado de Sun H, Brzana J, Yedinak CG, et al. Factors associated with biochemical remis- disminuye la GH hasta menos de 2 µg/l y normaliza el IGF-1 hasta
sion after microscopic transsphenoidal surgery for acromegaly. J Neurol Surg B Skull Base. en un tercio de los pacientes con elevaciones relativamente leves de
2014;75:47–52. IGF-1.460 En pacientes resistentes a LRS, la adición de la cabergolina
puede normalizar los niveles de IGF-1 aproximadamente en el 50%

••Figura 9.39 Control postoperatorio de la GH. Probabilidad de remisión quirúrgica según la concentración
mínima de hormona del crecimiento (GH) en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (SOG) en la primera semana
postoperatoria. Cuando la concentración mínima de GH en la SOG de la primera semana postoperatoria es de
1 µg/l, se espera una probabilidad de remisión quirúrgica del 88,9%. Sin embargo, si supera los 4 µg/l, es poco
probable que los pacientes experimenten remisión quirúrgica tardía. (Adaptado de Kim, Oh MC, Lee EJ, et al.
Predicting long-term remission by measuring immediate postoperative growth hormone levels and oral glucose
tolerance test in acromegaly. Neurosurgery. 2012;70:1106–1113.)

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 293

••Figura 9.40 A. Concentraciones de hormona del crecimiento (GH) y factor de crecimiento similar a la insulina 1
(IGF-1) durante el tratamiento a largo plazo con octreotida. Comparación del tratamiento primario con octreotida
en 25 pacientes no tratados previamente y 80 sometidos con anterioridad a resección quirúrgica o radioterapia.
B. Farmacodinamia de la octreotida de acción prolongada. Concentraciones séricas medias de octreotida durante
12 h y concentraciones de GH en un paciente representativo, tratado con una dosis única de 30 mg en inyección
de octreotida de acción prolongada y sometido a seguimiento durante 60 días. Tras la inyección se alcanzaron las
concentraciones máximas del fármaco a los 28 días y las concentraciones valle de GH se mantuvieron durante
4 semanas. C. Concentración media de GH durante el tratamiento a largo plazo con octreotida de acción
prolongada. Concentraciones séricas de GH en la acromegalia tras las inyecciones mensuales de octreotida
de acción prolongada en 12 pacientes durante 1 año y en 8 pacientes durante 31 meses. D. Influencia clínica de
la octreotida sobre la reducción del edema de los tejidos blandos. Acromegalia en un paciente con apnea obs­
tructiva del sueño antes de recibir octreotida. Obsérvese la macroglosia, la traqueotomía por obstrucción de
las vías aéreas y la sonda de alimentación intranasal. Tras 6 meses de tratamiento con octreotida, el tamaño de
la lengua se redujo a la mitad. Se consiguió retirar la traqueotomía y la sonda nasal, y se resolvió la apnea del
sueño. (A, tomado de Newman C, Melmed S, George A, et al. Octreotide as primary therapy for acromegaly.
J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3034–3040; B, adaptado de Lancranjan I, Bruns C, Grass P, et al. Sandostatin
LAR: a promising therapeutic tool in the management of acromegalic patients. Metabolism. 1996;45:S67–S71;
C, tomado de Davies PH, Stewart SE, Lancranjan I, et al: Long-term therapy with long-acting octreotide [Sandos­
tatin-LAR] for the management of acromegaly. Clin Endocrinol. 1998;48:311–316; D, por cortesía de Seymour
Reichlin, University of Arizona, Treson.)

de los pacientes.461 La eficacia de los agonistas de la dopamina parece es solo 1,3 veces superior a la de la somatostatina. La semivida in vivo
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independiente de la concentración de PRL.462 Entre los efectos secun­ del análogo es prolongada (hasta 2 h), por su relativa resistencia a la
darios de la cabergolina se cuentan síntomas digestivos, mareo, cefalea degradación enzimática. Tales propiedades resultan ventajosas para su
y alteraciones del estado de ánimo. uso a largo plazo en la acromegalia.466 La respuesta a la GH se correla­
ciona directamente con la abundancia de receptores hipofisarios SST2.
Ligandos del receptor de somatostatina La administración subcutánea de octreotida (50 o 100 µg) inhibe
De los cinco subtipos de receptores de somatostatina, el SST2 y el SST5 la secreción de GH hasta 5 h. En pacientes con microadenomas, las
se expresan preferentemente en superficies de células somatótropas concentraciones de GH e IGF-1 integradas están casi invariablemen­
y tirótropas y actúan como mediadores de la inhibición de GH y la te normalizadas, aunque la respuesta en tumores grandes es menos
secreción de TSH.463,464 Varios LRS se han utilizado en condiciones pronunciada.
seguras como fármacos ya autorizados o en fase experimental para la Los LRS de acción prolongada son cómodos de utilizar y permi­
acromegalia (fig. 9.40). La octreotida (d-Phe-Cys-Phe-d-Trp-Lys- ten un mayor cumplimiento y un control bioquímico sostenido. Las
Thr-Cys-Thr-OH), un octapéptido análogo de la somatostatina, se concentraciones séricas de octreotida de acción prolongada (20-30 mg
une de modo predominante a SST2 y, con menos avidez, a SST5,465 e intramusculares), un preparado del fármaco de liberación retardada,467
inhibe la secreción de GH con una potencia 45 veces superior a la de alcanzan su máximo a los 28 días, con inhibición eficaz de las concen­
la somatostatina nativa, si bien su potencia de inhibición de la insulina traciones de GH integradas durante hasta 49 días. Las inyecciones

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294 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

mensuales durante 9 años redujeron las concentraciones séricas inte­

gradas de GH por debajo de 2 µg/l en más del 75% de los pacientes.468
Un preparado de acción prolongada de lanreotida (autogel) se
administra en una inyección subcutánea profunda mensual. En un
estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, con una
extensión abierta de 52 semanas, las concentraciones séricas de GH
disminuyeron en más del 50% con respecto a los valores basales en el
63% de los pacientes que recibieron lanreotida.469 Cuando se adminis­
traron (60, 90 o 120 mg) cada 28-42 días, la GH se suprimió a menos
de 2,5 µg/l en 130 pacientes en 1 año.470
La pasireotida, un LRS dirigido a múltiples receptores, exhibe una
afinidad más alta por SST5 que por SST2471 y presenta una eficacia
superior sobre la octreotida.472 En un estudio aleatorizado de 12
meses en 358 pacientes, la pasireotida de acción prolongada (40 mg)
u octreotida (20 mg) causó control bioquímico en el 31 y el 19% de
los pacientes, respectivamente.472 De los pacientes resistentes a las dosis
máximas de octreotida o lanreotida, el 20% posteriormente lograron
el control cuando se les administraron 60 mg de pasireotida.473 Los
efectos secundarios reportados incluyeron los esperados para los LRS,
y la hiperglucemia observada en el 57% de los pacientes.
La octreotida oral formulada con un potenciador de la permea­
bilidad transitoria atenúa los niveles de GH basal y estimulada por
GHRH en voluntarios sanos.474 Cuando se administró a pacientes
con acromegalia, los niveles de GH e IGF-1 se controlaron en un 65%
después del cambio de LRS inyectables, y aproximadamente el 90%
mantuvieron la capacidad de respuesta hasta los 13 meses. Aunque aún
no está aprobada, esta formulación puede ofrecer una alternativa de
tratamiento en un futuro.475
Efectos de los LRS en los adenomas hipofisarios. Los tumores
rara vez crecen mientras los pacientes reciben preparaciones del LRS ••Figura 9.41 Metaanálisis de la respuesta al ligando del receptor de soma­
de depósito, y a menudo presentan disminuciones significativas del tostatina (LRS) en la acromegalia. A. Frecuencia de respuestas al factor de
tamaño tumoral. En un metaanálisis integral de 64 estudios, se informó crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) e intervalos de confianza al 95%
de que el 59% de los pacientes experimentaron una reducción del en 90 cohortes analizadas. B. Frecuencia de respuestas a la hormona
50% de la masa tumoral; este efecto generalmente se correlaciona con del crecimiento (GH) e intervalos de confianza al 95% en las 90 cohortes
los niveles controlados de GH e IGF-1476 y puede observarse dentro analizadas. Las frecuencias de respuestas medianas frente a GH e IGF-1 se
de los primeros 6 meses.477 Como la magnitud de la reducción es muestran con líneas verticales. Las figuras se han elegido desde la menor
variable, se ha debatido el uso preoperatorio del LRS para mejorar a la mayor respuesta porcentual. (Tomado de Carmichael J, Bonert VS,
los resultados quirúrgicos posteriores;478-480 sin embargo, el entusias­ Nuno M, et al. Acromegaly clinical trial methodology impact on reported
mo por este enfoque se ve amortiguado por la corta duración del biochemical efficacy rates of somatostatin receptor ligand treatments: a
seguimiento prospectivo. meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1825–1833.)
Efectos sobre las características clínicas. Más del 70% de los pacien­
tes experimentan mejora del bienestar general, y la inflamación de los
tejidos blandos se disipa en un plazo de varios días de tratamiento.481 166 pacientes con acromegalia, los resultados de las pruebas de toleran­
La cefalea, un síntoma común, remite pocos minutos después de la cia oral a la glucosa fueron concordantes con el diagnóstico apropiado
inyección de octreotida,482 lo que probablemente obedece a un efecto y establecieron la eficacia de la cirugía y la radioterapia, pero no fueron
analgésico central específico. Se informa de la disminución de la fre­ útiles para evaluar la efectividad de la terapia médica de los LRS. La
cuencia cardíaca, de la disminución del grosor de la pared del VI, de la medición de los niveles séricos de IGF-1 fue el marcador más riguroso
reducción de la resistencia arterial sistémica y del volumen circulante, para evaluar la efectividad de la terapia con LRS.487 Los resultados de
y de la recuperación de la actividad funcional. El control de los niveles estudios prospectivos controlados muestran que los niveles de IGF-1
de IGF-1 y GH se asocia con una función mejorada de la eyección del se normalizaron hasta en el 35% de los pacientes.469,472,488,489
VI.483 La función articular mejora y la crepitación se reduce, la eco­ La compresión de los mecanismos que generan la capacidad de res­
grafía muestra evidencia de reparación ósea o del cartílago, y después puesta y la resistencia a los LRS, incluidas las características individuales
de varios meses se resuelve la apnea del sueño.415 Aunque la mayoría de del paciente y del tumor, han permitido un enfoque personalizado para
las comorbilidades de las enfermedades de los tejidos blandos mejoran la clasificación y el manejo de la acromegalia.365 Los predictores nega­
una vez que se ha logrado el control bioquímico, pueden persistir las tivos de las respuestas terapéuticas a los LRS, así como los marcadores
mediciones de baja calidad de vida en los test, incluidas la ansiedad y la de enfermedad agresiva, se correlacionan con resultados más adversos a
depresión.484 La hipertensión, el estrechamiento del espacio articular y largo plazo. Estos determinantes incluyen la edad del paciente, la dura­
las fracturas vertebrales de nueva aparición no parecen mejorar a pesar ción del tratamiento, la frecuencia de la administración del fármaco,
de los niveles controlados de GH e IGF-1.424 la dosis diaria total, el tamaño del tumor, el grado de granularidad de
Determinantes de la capacidad de respuesta de los LRS. En un la GH del tumor, y los niveles de GH e IGF-1 previos al tratamiento.
metaanálisis de 4.464 pacientes tratados con un LRS, las tasas de con­ Los resultados más favorables informados en estudios anteriores pueden
trol de GH promedio y las tasas de normalización del IGF-1 fueron reflejar el diseño del ensayo clínico, la heterogeneidad de los pacientes
el 56 y el 55%, respectivamente (fig. 9.41).485 La lanreotida autogel y la incluidos y posiblemente la selección de pacientes sensibles. Aumentar
octreotida de acción prolongada presentan perfiles similares de eficacia la dosis mensual de octreotida de acción prolongada a 40-60 mg o la
clínica y efectos secundarios, y se mostraron equivalentes en el control dosis mensual de lanreotida autogel a 180 mg, o, alternativamente,
de los síntomas de acromegalia y los marcadores bioquímicos.486 En aumentar la frecuencia de dosis de lanreotida a 120 mg cada 21 días,

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 295

••Figura 9.42 Patrón de granulación de la hormona del crecimiento (GH) y características clínicas de los adeno­
mas secretores de GH. A. Los microadenomas pequeños no invasivos generalmente contienen (B) gránulos de
GH citoplásmicos densamente compactos (acromegalia de tipo 1).369 C. Los macroadenomas más grandes e
invasivos generalmente están (D) muy escasamente granulados, y estas características auguran un resultado más
adverso (acromegalia de tipo 3). (A, de la colección personal del autor; B a D, por cortesía de Luis V. Syro, MD.)

puede mejorar la eficacia.490,491 Las tasas de control también mejoran la glucosa, y la hiperglucemia puede correlacionarse con enfermedad
con el tiempo.492 El determinante más importante de la capacidad de subyacente no controlada.510 La pasireotida, sin embargo, se asocia
respuesta terapéutica es la expresión de SST2 tumoral.493 Los tumores con hiperglucemia y diabetes de nueva aparición aproximadamente
inmunopositivos para la expresión de SST2 tienen más probabilidades en el 50% de los pacientes.511 Los fármacos atenúan la contractilidad
de responder a octreotida y lanreotida,494 y los que tienen una relación de la vesícula biliar, y el retraso de su vaciamiento provoca formación
SST2 a SST5 más alta muestran mejores resultados terapéuticos.495 de barro biliar (microlitiasis), detectado en la ecografía hasta en el
Los tumores que carecen de inmunorreactividad para SST5 son 25% de los casos.512 La colecistitis es muy inhabitual.467 La octreotida
resistentes a la pasireotida, mientras que los inmunorreactivos para interactúa con diferentes fármacos, como la ciclosporina, aumentando
SST5 tuvieron respuestas bioquímicas superiores.496 Las variantes el riesgo de rechazo de trasplantes. Los ajustes posológicos de los LRS
de SST5 truncadas pueden correlacionarse inversamente con las res­ han de precisarse minuciosamente en pacientes que necesitan insulina
puestas de GH a los LRS.497 o hipoglucemiantes orales, antagonistas del calcio o β-bloqueantes. Se
Los tumores que contienen gránulos de GH intratumorales grandes han detectado casos de bradicardia sinusal asintomática.
y densos distribuidos difusamente en todo el citosol responden mejor
a los LRS que los que tienen gránulos de GH dispersos498 (fig. 9.42). Antagonista del receptor de la hormona del crecimiento
Los adenomas escasamente granulados expresan SST2 con menos La acción de la GH a través de la membrana superficial del recep­
abundancia y más SST5, y son más resistentes a los LRS.495,499-501 Los tor de GH es mediada por la señalización del receptor inducido por
gránulos dispersos también se asocian con tumores más grandes y más ligandos513 (fig. 9.43). La señal de GH posreceptor no se genera si el
invasivos, especialmente en pacientes más jóvenes,502 que muestran receptor es fijado por pegvisomant, antagonista del receptor de GH,
características de hiperintensidad ponderada en T2 en la RM. Los que bloquea la producción de IGF-1 subsiguiente.514 El fármaco blo­
adenomas hipointensos son más pequeños y menos invasivos que quea la acción de la GH periférica que no se dirige al tumor hipofisario.
los adenomas hiperintensos e isointensos, y presentan niveles más altos La medición del IGF-1 es un marcador apropiado del grado de res­
de IGF-1. Estas características histológicas y de RM son útiles para puesta del paciente, y no lo es, en cambio, la de GH. Estudios iniciales
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predecir tanto las respuestas bioquímicas como la reducción del tumor mostraron que las inyecciones diarias (hasta 40 mg/día) normalizan
en respuesta a los LRS.503,504 los valores de IGF-1 en alrededor del 90% de los pacientes y, en un
Los marcadores tumorales moleculares asociados con la capacidad grado variable en función de la dosis, mejoran la fatiga, reducen la
de respuesta a los LRS incluyen la expresión de p21, la baja expresión inflamación de los tejidos blandos, valorada en virtud del tamaño de
de AIP,505-507 la β-arrestina alta508 y la presencia de la mutación del los anillos, y aminoran la transpiración.515 En un posterior informe de
oncogén gsp.509 vigilancia farmacológica relativo a 1.288 pacientes, se notificó control
Efectos secundarios. Los LRS son generalmente seguros y bien del IGF-1 en el 63% de los casos,516 lo que probablemente refleja un
tolerados. Los efectos secundarios digestivos son los predominantes, ajuste de dosis submáximo en comparación con las dosis controladas
se producen precozmente y comprenden heces sueltas transitorias, propias de un ensayo clínico. En conformidad con tales datos, en un
náuseas, calambres, malabsorción leve y flatulencia, referidos en alrede­ seguimiento de 91 meses (mediana de 18 meses), las IGF-1 se con­
dor de un tercio de los pacientes. La hipoglucemia y la hiperglucemia trolaron en un 95% de los pacientes tratados en dos centros.517 Se
no son frecuentes, en tanto que los requerimientos de insulina en obtuvieron resultados similares en un seguimiento de tratamientos
diabéticos con acromegalia se reducen a las pocas horas de adminis­ de 9 años.518 El fármaco se puede usar como monoterapia en primera
trarles octreotida, en concomitancia con reducción de la GH. En línea519 y es particularmente útil en pacientes resistentes a la terapia con
general, los LRS no inducen efectos destacados sobre la homeostasis de LRS, porque normaliza de forma efectiva los niveles de IGF-1 cuando

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••Figura 9.43 Acción de los antagonistas del receptor de la hormona del crecimiento (GHR), de los ligandos del receptor
de somatostatina (LRS) y de los agonistas de la dopamina (D2). Normalmente, una sola molécula de GH se une a dos
receptores de GH a través de los sitios 1 y 2, y se activa de este modo la vía de transducción de señales de GH. El
pegvisomant aumenta la unión de GHR al sitio 1 y bloquea la unión al sitio 2, para evitar la dimerización funcional de
GHR, el inicio de la acción de GH y la inducción de la síntesis y secreción del factor de crecimiento similar a la insuli­
na 1 (IGF-1). Los efectos periféricos de este exceso de GH se antagonizan en las células, independientemente de la
presencia de receptores de somatostatina (SST) o dopamina en el tumor hipofisario. Los LRS inhiben la secreción de
GH y la síntesis de IGF-1 e inhiben el crecimiento del tumor hipofisario. Los adenomas secretores de GH expresan
principalmente SST2 y SST5. La figura muestra las afinidades por los subtipos del receptor SST y por el receptor
D2. a.a., aminoácido; ALS, subunidad lábil con ácido; C, extremo carboxilo; CI50, concentración inhibidora al 50%;
GHRH, hormona liberadora de gonadotropina; GHS, secretagogo de la gonadotropina; IGFBP3, proteína 3 trans­
portadora del factor de crecimiento similar a la insulina; JAK2, tirosina cinasa de la cinasa Janus 2; MAPK, proteína cinasa
activada por mitógenos; N, extremo amino; ns, no significativo; P, fósforo elemental; PI3K, fosfatidilinositol 3-cinasa;
PL-C, fosfolipasa C; PTP, proteína tirosina fosfatasa; SHC, proteína que contiene la homología de Src; SRIF, somatos­
tatina; STAT, transductor de señal y activador de la transcripción. (Adaptado de Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med.
2006;355:2558–2573; Heaney AP, Melmed S. Molecular targets in pituitary tumours. Nat Rev Cancer. 2004;4:285–295.)

se administra a estos pacientes.520,521 Los parámetros significativos de masa de rebote. Sin embargo, este aumento de la masa tumoral de
la respuesta al fármaco incluyen la edad, el índice de masa corporal rebote rara vez se produce y puede ser reflejo de la interrupción del
y los niveles basales de IGF-1.522 Preocupa la posibilidad de que la uso de LRS. No obstante, el crecimiento tumoral mientras se está
pérdida de control de la retroalimentación negativa de IGF-1 sobre administrando pegvisomant ha de ser sometido a vigilancia mediante
la proliferación tumoral somatótropa dé lugar a una expansión de la RM, en especial si la masa tumoral residual está en contacto con las

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 CAPÍTULO 9 Masas y tumores hipofisarios 297

TABLA 9.29  Subclasificación de la acromegalia

para un enfoque preciso y personalizado
del tratamiento
TIPOS DE ACROMEGALIA
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
Frecuencia 50% 19% 31%
Tumor Forma del tumor Cóncava Plana Cacahuete
e ISC
Tamaño Micro Macro Macro
o macro
Invasividad por RM Intermedia Raramente Siempre
Granulación de Densa Ambas Escasa
••Figura 9.44 Porcentajes de pacientes con factor de crecimiento similar la GH
a la insulina 1 (IGF-1) < 1,2 × LSN (eje izquierdo) y medianas de dosis
de pegvisomant (línea de puntos, eje derecho) cada año durante 9 años Inmunohis­ Subunidad α Positiva Positiva o Negativa
resultado de combinar los ligandos del receptor de somatostatina (LRS) toquímica negativa
con el tratamiento con pegvisomant. El número de pacientes por cada año Índice Ki-67 < 3% 90% 30% 42%
de tratamiento se muestra en la parte inferior de la barra. (Reproducido a SST2 58% 33% 22%
partir de Neggers SJ, Franck SE, de Rooij FW, et al. Long-term efficacy and p21 38% 15% 4%
safety of pegvisomant in combination with long-acting somatostatin analogs
in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3644–3652.)
Bioquímica IGF-1 Inferior Intermedia Mayor
al diagnóstico
Gestión N.° de ≤2 ≤2 ≥2
y resultados medicamentos
vías ópticas.523-526 Los antagonistas del receptor de GH mejoran la N.° de cirugías 1 1o2 ≥2
sensibilidad a la insulina, por lo que son particularmente idóneos para Control de Frecuente Intermedio Raro
pacientes con diabetes concomitante.517,527 enfermedades
Efectos secundarios. Puesto que se han comunicado valores elevados
GH, hormona del crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; ISC, invasión
(triples o más) de transaminasas hepáticas,528 estas enzimas deben medirse del seno cavernoso; RM, resonancia magnética.
cada 6 meses. Se han referido casos de inflamación local del sitio de inyec­ Modificado de Cuevas-Ramos D, Carmichael JD, Cooper O, et al. A structural and functional
ción y lipodistrofia.529 Las concentraciones de GH aumentan a medida acromegaly classification. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:122–131.
que se pierde la retroalimentación negativa de IGF-1 en la hipófisis.

Combinación de antagonista del receptor de GH y LRS

El tratamiento combinado de la acromegalia es más eficaz en pacientes
en los que se ha registrado contracción tumoral al administrar un
análogo de la somatostatina, con reducción, sin embargo, inadecuada, uso prospectivo de estos parámetros permitirá un enfoque personalizado
de los valores de GH o IGF-1 (fig. 9.44). En 11 de estos pacientes, para determinar el manejo óptimo de estos pacientes.
no controlados, el bloqueo dual del eje de GH con pegvisomant y Idealmente, el objetivo de la terapia debería ser un control estricto
LRS se ha mostrado más eficaz que el obtenido con cada fármaco por de la secreción de GH y la normalización de los niveles de IGF-1, ya
separado.530 Dosis mensuales de un análogo de la somatostatina de que las comorbilidades adversas y las tasas de mortalidad se correlacio­
acción prolongada se han combinado de manera satisfactoria con dosis nan con los niveles de GH. Los resultados discordantes de GH e IGF-1
semanales de pegvisomant.531 Un estudio realizado con 63 pacientes después del tratamiento deberían requerir la repetición de ensayo(s)
puso de manifiesto que 4 años de tratamiento de combinación resul­ respectivo(s) en un laboratorio acreditado utilizando estandarizaciones
taban seguros, aunque en 23 casos se registraron elevaciones de las rigurosas del ensayo y límites de sensibilidad apropiados.439 En caso de
enzimas hepáticas, más comunes en diabéticos.532 enfermedad sistémica o malnutrición, es posible hallar concentraciones
de IGF-1 normales o bajas y elevaciones de GH que reflejan la persis­
Protocolos de manejo tencia de la actividad patológica. Cada modalidad terapéutica tiene
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Empleando una base de clasificación integrada en características clíni­ sus correspondientes ventajas e inconvenientes, que han de evaluarse
cas, bioquímicas, patológicas y de imagen, la acromegalia puede clasi­ para individualizar el abordaje de cada paciente (fig. 9.45 y tablas 9.30
ficarse para permitir un manejo personalizado basado en la evidencia y 9.31).534 Contra lo que se pudiera pensar, tras un tratamiento eficaz,
(tabla 9.29).365 La acromegalia de tipo I representa más del 50% de los en ocasiones se registran valores deficitarios de GH, por lo que a veces
pacientes. Suelen tratarse de pacientes mayores con tumores más pequeños es necesario proceder a reposición prudente de esta, a fin de revertir
que contienen granularidad densa de GH y abundante expresión de SST2 los efectos adversos para la calidad de vida y los trastornos lipídicos.535
y p21. Los niveles de IGF-1 son más bajos y los resultados terapéuticos La extirpación quirúrgica selectiva de masas hipofisarias bien definida
son más favorables. En contraste, la acromegalia de tipo 3 se encuentra en se recomienda en la mayoría de los microadenomas.536 Dado que en los
pacientes más jóvenes con tumores más pequeños, escasamente granulados macroadenomas y los tumores localmente invasivos las tasas de remisión
y baja expresión de p21 y SST2. Los niveles de IGF-1 son más altos, y son más bajas, se deduce que la citorreducción médica de la masa selar
los resultados tanto quirúrgicos como médicos son menos favorables. Los antes de la cirugía es un abordaje deseable. Un número limitado de
pacientes de tipo 2 presentan características intermedias.365 Dado el desa­ estudios prospectivos parece confirmar la validez de este planteamiento
fío de elegir la terapia más adecuada, el uso de sistemas de clasificación, en lo que respecta a la mejora de los resultados, sobre todo en pacientes
así como instrumentos de resultados clínicos, puede permitir un enfoque con tejido tumoral quirúrgicamente inaccesible e invasión de senos
riguroso y personalizado para la atención basada en evidencia.365,533 El cavernosos.537 La citorreducción quirúrgica mejora asimismo el grado

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298 SE CC I Ó N I I Hipotálamo e hipófisis

casos que se hallan en remisión bioquímica y que no presentan tejido

tumoral residual, la RM se repite cada 1 o 2 años. La valoración de
seguimiento comprende el tratamiento del crecimiento excesivo nuevo
de tejido blando, atrapamientos nerviosos y sobremordidas mandi­
bulares, evaluaciones reumatológica, dental y cardíaca, y valoración
metabólica. El control, máximo y sostenido a largo plazo, de la GH
y el IGF-1 mejora la mayoría de las comorbilidades nocivas cuando
se hace un uso prudente de las modalidades terapéuticas disponibles.

Tumores secretores de ACTH

(enfermedad de Cushing)
La evaluación y el tratamiento de los pacientes con un tumor hipofisario
secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) se describen con detalle en
el capítulo 15. En términos breves, el diagnóstico de un tumor hipofisario
secretor de ACTH es sugerido por rasgos de hipercortisolismo, concen­
traciones altas de cortisol libre en orina de 24 h y valores elevados de
cortisol salival nocturno, además de por concentraciones séricas de ACTH
no inhibidas. La ausencia de reducción de los niveles matutinos de cortisol
hasta menos de 1,8 µg/dl, tras administrar 1 mg de dexametasona a las
11 de la mañana, avala el diagnóstico.541 En personas sanas, la retro­
alimentación de glucocorticoides inhibe la CRH y la ACTH, atenuando
la secreción de cortisol. La resección quirúrgica del adenoma secretor de
ACTH es el tratamiento de elección. Dado que estos tumores suelen ser
pequeños, a veces menores de 2 mm de diámetro, pueden no ser visibles
mediante RM sensible o muestreo venoso de ACTH. En consecuen­
cia, estos tumores plantean un importante reto, incluso para cirujanos
experimentados. Antes de la cirugía, lo más apropiado es proceder a
un muestreo venoso bilateral de los senos petrosos para determinar las
concentraciones de ACTH, y a una venografía de los senos cavernosos.
••Figura 9.45 Algoritmo propuesto para el tratamiento de la acromegalia en No obstante, si el drenaje del seno venoso selar es predominantemente
pacientes controlados inadecuadamente con LRS de primera generación, unilateral, es posible que los gradientes de ACTH de izquierda a derecha
lanreotida, autogel y octreotida de acción prolongada. La extensión tumoral se no lateralicen la lesión de modo fiable. Cuando se detecta un gradiente
define como tumor residual clínicamente relevante en la imagen y/o sospecha de ACTH con patrones de drenaje venoso normal, la hemihipofisectomía
clínica por el crecimiento tumoral. GH, hormona del crecimiento; IGF-1, factor puede, de hecho, resultar curativa en la mayoría de los pacientes con
de crecimiento similar a la insulina 1; LRS, ligando del receptor de somatos­ características bioquímicas claramente definidas de enfermedad de Cushing
tatina; PegV, pegvisomant; RCE, radiocirugía estereotáctica. (Reproducido a dependiente de la ACTH. Estos diminutos tumores requieren una meti­
partir de Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, et al. A consensus statement culosa exploración quirúrgica de los lóbulos anterior y posterior, ya que
on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018;14:552–561.) a menudo son blanquecinos y moteados por petequias y pueden ser
succionados inadvertidamente. La cuidadosa lateralización preoperatoria
de respuesta a los LRS.538,539 En pacientes no controlados después de no es infalible, y el lado «normal» debe ser también explorado a fondo.
la cirugía es posible administrar un LRS de acción prolongada.443 Los
pacientes con elevaciones escasas de la GH también pueden ser tratados Valoración del pronóstico quirúrgico
con cabergolina; aunque la eficacia de este fármaco no es alta, es de coste
relativamente bajo y carece de efectos secundarios relevantes. La resección transesfenoidal del adenoma es la opción preferida en estos
El tratamiento primario con LRS ha de proponerse para pacientes casos.542 Tras una adenomectomía selectiva de adenomas claramente
en los que la extirpación completa del tumor es poco probable, los que identificables, se logró la remisión en el 75% de 295 pacientes. Sin
rechazan la cirugía o en los que los riesgos quirúrgicos o anestésicos son embargo, en ciertos casos, la hipofisectomía parcial cuando el adenoma
inasumibles (fig. 9.46). Como los macroadenomas invasores hiperse­ no consigue identificarse da lugar a remisión bioquímica.543 En el tercer
cretan invariablemente GH después de la cirugía en pacientes cuya día del postoperatorio puede administrarse 1 mg de dexametasona a las
lesión hipofisaria no comprime las estructuras vitales, el tratamiento 10 de la mañana, midiendo el cortisol a la mañana siguiente, antes de
médico primario puede ser una opción terapéutica adecuada.489,540 El iniciar el tratamiento con hidrocortisona. Si la concentración de cortisol
pegvisomant, solo o combinado con un LRS, es una opción apropiada en el postoperatorio inmediato es inferior a 3 µg/dl, es previsible una tasa
para pacientes resistentes. La radiación se aplica a casos resistentes o de remisión a 5 años del 95%. En 21 de 27 pacientes evaluados antes de
que no toleran los fármacos, a los que prefieren no recibir inyecciones la administración de glucocorticoides, valores postoperatorios de cortisol
a largo plazo o a los que no pueden asumir el coste de la medicación. menores de los obtenidos en el muestreo preoperatorio a media noche
Después de la radiación, es necesario tratamiento farmacológico duran­ y valores inferiores a 10 µg/dl, son factores predictivos de remisión.544
te varios años, hasta lograr un control eficaz de las concentraciones
de GH. Los tumores que recidivan a pesar del abordaje médico o la Tratamiento médico
radiación rara vez precisan reintervención quirúrgica.
Los pacientes con acromegalia también precisan asesoramiento para La pasireotida, un LRS, se ha aprobado para tratar la hipersecreción
abordar la ansiedad generada por posibles deformaciones y una ade­ de ACTH asociada a enfermedad de Cushing. 545 En torno al 20%
cuada interpretación de los resultados analíticos. Los pacientes deben de los pacientes presentan concentraciones de cortisol libre en orina
someterse a seguimiento hasta la consecución del control bioquímico; normalizadas, asociadas a mejora de las características clínicas. Hasta
a continuación, la evaluación hormonal se efectúa cada 6 meses. En en el 50% de los casos se registra hiperglucemia, y se debe proceder a

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