NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

El término neoplasias mieloproliferativas crónicas incluye un conjunto de hemopatías con origen

en una célula madre pluripotencial de la hematopoyesis común a las series granulocítica, eritroide,
megacariocítica y, al menos, a algunos linfocitos; que comparten características hematológicas,
clínicas y evolutivas, fundamentalmente: la leucemia mieloide crónica (LMC), la policitemia vera
(PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP).

Como se ha señalado, las citadas afecciones se originan en una célula madre pluripotencial de la
hematopoyesis, común a las series granulocítica, eritroide, megacariocítica y, al menos, a algunos
linfocitos. Ello explica que en todas exista una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de
las tres series hematopoyéticas.

Por otra parte, en todas puede observarse fibrosis de la médula ósea como fenómeno reactivo a la
proliferación neoplásica.

Esta última, debido al incremento del recambio celular que produce, determina la aparición
frecuente de hiperuricemia y el aumento en los valores séricos de lactato deshidrogenasa (LDH).

Son asimismo comunes el incremento en las concentraciones séricas de vitamina B12 y sus
proteínas transportadoras, así como las alteraciones de la actividad de la FAG.

Desde el punto de vista clínico, los individuos con neoplasias mieloproliferativas crónicas
presentan a menudo esplenomegalia (debida a la metaplasia mieloide del bazo), trombosis o
propensión a sufrir hemorragias (en relación con el funcionalismo anómalo de sus plaquetas).

Además, no es raro observar la transformación de una entidad en otra. Tal ocurre con la transición
de la PV o la TE a mielofibrosis o de la TE a la PV. Por otra parte, estas entidades, en especial la
LMC, tienden a evolucionar a leucemia aguda.

Los estudios citogenéticos y de biología molecular permitieron diferenciar dentro de este grupo a
la LMC de las neoplasias mieloproliferativas crónicas cromosoma Philadelphia negativas, las cuales
en una elevada proporción de los casos presentan la mutación V617F del gen JAK2 en las células
hematopoyéticas.

El origen clonal de las neoplasias mieloproliferativas crónicas se pudo demostrar gracias a los
estudios del grupo de Fialkow sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD).
De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos isoenzimas, A y B. De acuerdo con la hipótesis
de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6- PD se produciría, en una fase temprana del
desarrollo embrionario, la inactivación de uno de los cromosomas X de cada célula. De esta forma,
una célula determinada y toda su descendencia serían capaces de sintetizar un único tipo de
isoenzima. Dicha inactivación ocurre al azar pero, como resultado de ella, cada tejido queda
constituido por un 50% de células con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando una mujer
heterocigota presenta una NMPC las células neoplásicas tienen una única isoenzima (A o B), a
diferencia del resto de tejidos, en los que la mitad de las células tiene la isoenzima A y la otra
mitad la B, lo que permite deducir que la neoplasia se ha originado en una sola célula o, lo que es
lo mismo, que es una proliferación clonal.
Leucemia mieloide crónica
Concepto
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa crónica clonal con origen
en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, el cuadro clínico,
biológico e histológico de la enfermedad se halla dominado por una intensa proliferación de la
serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica y otros órganos hematopoyéticos (sobre
todo, el bazo).

Etiopatogenia

El cromosoma Ph es un trastorno adquirido. Consiste en un cromosoma 22 de menor tamaño,

debido a la pérdida de parte del material de sus brazos largos por traslocación al cromosoma 9, es
recíproca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequeña porción de sus brazos largos al
22.

Dicho material constituye el protooncogén ABL que, al unirse a la región BCR (breakpoint cluster
region) del cromosoma 22, da origen al oncogén BCR-ABL.

Este sintetiza un RNA mensajero quimérico, que codifica la síntesis de una proteína con actividad
tirosín-cinasa aumentada. Dicha proteína regula el crecimiento celular (proliferación
descontrolada de los neutrofilos) por lo tanto habrá una acumulación de células diferenciadas en
la medula osea (fase crónica) Entonces estas células que van a comenzar a acumularse van a
comenzar a sufrir mutaciones a su vez porque toda célula que se divide en la suficiente cantidad
de tiempo especialmente si supera el número de visiones normales que debería ser comienza a
acumular mutaciones, y es cuestión de tiempo para que alguna desencadene una neoplasia aguda,
o sea las células se comienza a generar y a mutar tanto que eventualmente progresa a un estadio
con células menos diferenciadas o con formas inmadura (fase acelerada) explico las fases crónica y
acelerada y eventualmente esta fase acelerada va a llevar a una fase blastica en donde los clones
no diferenciados son los que se vuelven el cáncer primario y aquí ya es tal cual como si
hubieramos pasado de una leucemia mieloide crónica a una leucemia mieloide aguda

EPIDEMIOLOGIA
La LMC representa el 15%-20% del total de leucemias y su incidencia en los países occidentales se
estima en 1 caso por 100 000 habitantes y año. Debido a la eficacia terapéutica de los inhibidores
de tirosíncinasa, la supervivencia de los pacientes se ha alargado notablemente, lo que ha hecho
que la prevalencia de la enfermedad vaya en aumento. La LMC aparece a cualquier edad, pero es
más frecuente en las edades media y avanzada de la vida y rara en la infancia. La edad mediana de
aparición es de 55 años y la incidencia máxima se da entre los 30 y los 70. Predomina ligeramente
en varones.

CUADRO CLINICO
Fase crónica

Por lo general son pacientes asintomáticos en un 25-60%, van referidos por algún examen
hematológico de rutina y se encuentra una gran leucocitosis marcada
un período de varios meses en que los pacientes presentan síntomas inespecíficos (astenia,
anorexia, pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna), atribuibles a un estado de
hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio granulocítico, o bien molestias por la
esplenomegalia (dolores abdominales, sensación de repleción posprandial, dolor agudo en el
hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a infarto esplénico, y diarreas).

El dato más constante de la exploración física es la esplenomegalia, presente inicialmente en algo

menos del 50% de los pacientes. Su tamaño suele guardar relación con la cifra de leucocitos. En un
10% de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada.

Durante la fase crónica es fácil de controlar y permite una vida normal. Sin embargo, al cabo de
un período variable (habitualmente de unos años), con el tratamiento convencional en todos los
casos y con los inhibidores de tirosín-cinasa en una minoría, la enfermedad entra en una fase
agresiva y resistente al tratamiento. Este período final sigue dos grandes patrones clínico-
hematológicos: la fase de aceleración y la crisis blástica

La fase de aceleración se observa en un 40% de los pacientes. En ella cambian las características
de la enfermedad, sin que la proporción de blastos en sangre periférica o médula ósea sea aún
suficiente para el diagnóstico de crisis blástica. Si bien no existen unos criterios de aceptación
generalizada, la aparición de alguno de los siguientes datos permite diagnosticar con bastante
seguridad esta fase: clínica (esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, Los pacientes
presentan con frecuencia fiebre o sudoración nocturna inexplicadas, dolores óseos persistentes,
pérdida de peso)

La crisis blástica consiste en el paso de la fase crónica a un cuadro superponible al de la leucemia

aguda, con la invasión más o menos rápida de la médula ósea, la sangre periférica y, a veces, otros
órganos por blastos.

Desde el punto de vista clínico se observa un rápido empeoramiento de los enfermos, que
presentan anorexia, astenia, pérdida de peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias
por el crecimiento masivo del bazo, síndrome anémico, infecciones, hemorragias o síntomas de
leucostasis. Estas tres últimas complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.

Una forma de presentación poco habitual de la LMC (5% en la serie del autor) es la crisis blástica
inicial, en pacientes en quienes la fase crónica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En
algunos casos el cuadro remeda una leucemia aguda y en otros, con localización extramedular de
la crisis blástica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un linfoma también lesiones
cutáneas infiltrativas

Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes, como dolores óseos, crisis de gota, litiasis renal,
priapismo o síntomas de leucostasis por hiperleucocitosis (fenómenos hemorrágicos y tromboticos
cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria, angina) son menos frecuentes

Diagnostico

Después de la sospecha por la historia clínica se piden los siguientes exámenes como:

En cuanto a laboratorio
  Mediana de leucocitosis en 100.000 (12K-1m) hiperleucocitosis de todas las formas
de los leucocitos (neutrófilos,eosinofilos,basófilos elevados) De todas las formas de
los leucocitos y en realidad es una pista que orienta hacia el diferencial porque si
encontramos lo mismo 50 mil leucocitos pero todos son neutrófilos encontramos
algunas bandas pero a final de cuentas todos son polimorfo nucleares uno dice
bueno esto podría ser una infección pero si encontramos neutrófilos o eosinofilos
basófilos todo el diferencial todo aumentado y bastante aumentado la lesión
mieloide crónica tiene que estar en nuestra mente
• Granulocitosis con “bulto mielocitico”

• Eosinofilia y basofilia

• Anemia normocitica (50%)

• Trombocitopenia

• Trombocitosis (15-30%)

Estas formas maduras de las formas mieloides de cierta manera van a apagar la producción de
otras células como lo son los eritrocitos y plauqetas entonces no es raro observar una anemia
normocitica y hay trombocitopenia en un porcentaje de pacientes sin embargo también se
puede encontrar trombocitosis en el 15 a 30% de los casos y presentan alteraciones en el
funcionalismo, lo que explica la tendencia a las hemorragias

Tambien hay aumento en los valores séricos de vitamina B12, transcobalaminas y LDH es
constante y, como el del ácido úrico, refleja el incremento del recambio granulocitario

Frotis de sangre periférica

Es típico observar todos los estadios madurativos de los granulocitos, La proporción de blastos en
sangre periférica es habitualmente pequeña (0%-5%). La basofilia es constante y la eosinofilia más
rara. A veces se observan eritroblastos circulantes

también Puede observarse desgranulación de los neutrófilos, seudo-Pelger Huët (se observa
una limitación de la segmentación nuclear de los granulocitos.) y anisocitosis y poiquilocitosis.

La presencia de datos como esplenomegalia, basofilia, o trombocitosis permite sospechar el

diagnóstico de LMC, que confirmará la demostración del cromosoma Ph en la médula ósea o el
órgano afecto.

Estudios medulares

Aspirado medular

Aquí veremos que porcentaje de formas maduras vs blastos hay esto ayudara a saber en que fase
de la enfermedad está el paciente
En el examen del aspirado medular se observa un intenso aumento de la celularidad
hematopoyética, en especial de la serie granulocítica, con una relación mieloeritroide
notablemente aumentada.

(Granulocitosis con bulto mielocitico) Los mielocitos y metamielocitos son los elementos
predominantes y la proporción inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia se
evidencia una notable hiperplasia megacariocítica. No es raro observar histiocitos de color azul
marino o macrófagos que recuerdan a las células de Gaucher. Aunque la disminución del hierro
medular y de los sideroblastos es habitual, ello no suele traducir un auténtico estado de
ferropenia.

Es frecuente encontrar fibrosis, pero rara vez tan intensa como en la mielofibrosis

La prueba fundamental es la parte molecular toda la parte de genes

porque recordemos que esta leucemia nosotros la definimos a través de la translocación 922 pues
nosotros vamos a confirmar diagnóstico una vez haya evidencia de que tenemos ya sea este gen o
el producto de éste que era el BCR/ ABL, para hacerlo hay muchas maneras entonces la primera
manera es

 Citogenética
El estudio citogenético de la médula ósea demuestra la existencia del cromosoma Ph en el
95% de los casos.

En la crisis blástica se añaden otras anomalías cariotípicas en el 60%-80% de los casos; las más
frecuentes son la trisomía 8, la aparición de un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y
la trisomía 19.

1-8% de los pacientes son Ph-negativo y el gen o trascrito deben ser identificado por otros
métodos

 Moleculares
PCR lo que buscan es el transcrito no el cromosoma filadeldia entonces busca el arnm es
sencilla rápida y no tan cara

 Citometria de flujo
Es el gold estándar, es para ver el inmunifenotipo y es el que saca de dudas de si hay o no un
transcrito, esta se realiza por ejemplo si existe un PCR negativo

Una vez ya tenemos el diagnostico confrimado el siguiente fase es clasificarlo

Los criterios depende de las guias seguimos las de la oms

Fases de aceleración y blastica

La fase de aceleración
  trombocitopenia no atribuible al tratamiento
 basofilia superior al 20% en sangre periférica
 blastosis del 10%-20% en sangre periférica o médula ósea
 aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromosoma Ph.
Crisis blastica

Cabe resaltar que rara vez las crisis blásticas de fenotipo linfoide van precedidas por una fase de
aceleración.

La crisis blástica sin fase de aceleración previa se da en el 60% de los pacientes. Para el diagnóstico
de crisis blástica se exige la presencia de uno de los siguientes criterios:

a) blastos en proporción igual o superior al 20% en sangre periférica o médula ósea

b) blastos más promielocitos en proporción igual o superior al 30% en sangre periférica o igual o
mayor al 50% en médula ósea

c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extramedular) en ganglios linfáticos, periostio,

SNC, piel o partes blandas.

 Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombocitopenia.

Los blastos son de estirpe mieloide en el 50% de los pacientes, linfoide en el 35% y
megacarioblástica o, más raramente, eritroide en el resto,

mientras que en el 60%-80% de los casos se observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8,
duplicación del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19). La supervivencia mediana es de
sólo 6 meses desde el diagnóstico de la crisis blástica, mayor (12 meses de mediana) en los
pacientes con blastos de fenotipo linfoide.

Tratamiento
Cuando la LMC se deja a su libre evolución, sin tratamiento, la supervivencia mediana de los
enfermos es de unos 30 meses (2 años y medio). El tratamiento quimioterápico convencional
(hidroxiurea) la alarga hasta 5 años y mejora la calidad de vida de los pacientes. El IFN prolonga
algo más la supervivencia, mientras que el TPH alogénico es la única terapéutica con potencial
curativo.

La introducción de imatinib mesilato revolucionó el tratamiento de la LMC, dada la alta frecuencia

e intensidad de las respuestas citogenéticas y moleculares que permite obtener y su notable
efecto sobre la supervivencia.

Fase crónica

Quimioterapia convencional

La hidroxiurea es un fármaco de administración oral que bloquea la síntesis del DNA y provoca la
detención de las células en la fase S del ciclo celular. Su efecto es muy rápido, por lo que es útil en
los casos de leucocitosis extrema, pero rápidamente reversible, lo que obliga a una administración
continua. La dosis inicial es de 30-50 mg/kg de peso y día (1,5-3 g/día) y la de mantenimiento
oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, según la sensibilidad individual.

El principal efecto secundario de la hidroxiurea es la inducción de macrocitosis y megaloblastosis.

Es posible que sea teratogénica durante el primer trimestre del embarazo. En la actualidad, el uso
de la hidroxiurea ha quedado reservado a la fase inicial de la enfermedad (como tratamiento
previo al imatinib en caso de leucocitosis superior a 150 células por microlitro de sangre a ml ) o
para los pacientes de edad avanzada que no toleran los inhibidores de tirosín-cinasa.

Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, el tratamiento citorreductor debe

complementarse con la administración de alopurinol (5 mg/kg de peso y día), una ingestión hídrica
abundante y la alcalinización de la orina.

Otra modalidad terapéutica de escasa aplicación actual son las leucoaféresis (reservadas para
reducir rápidamente la leucocitosis en el embarazo y el priapismo).

Interferón El IFN-a

constituyó el tratamiento de primera línea de la LMC hasta la introducción del imatinib. Con ese
fármaco se obtenían respuestas citogenéticas completas (desaparición de las células Ph-positivas
de la médula ósea, aunque con persistencia de enfermedad a nivel molecular) en el 10% de los
casos. En los pacientes con respuesta citogenética mayor (disminución de las metafases Ph-
positivas hasta ≤ 35%) se alargaba significativamente la supervivencia. Sus efectos secundarios son
importantes. Actualmente la única indicación del interferón en la LMC es en las pacientes
embarazadas, ya que no pueden recibir inhibidores de tirosín-cinasa.

Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

La única medida que ha logrado hasta ahora curar la LMC es el TPH alogénico, en el que los
progenitores proceden de la médula ósea o la sangre periférica de un donante HLA idéntico al
paciente (por lo general, un hermano, a veces otro familiar o un donante no emparentado
procedente de los registros internacionales). Para que este procedimiento tenga posibilidades de
éxito debe realizarse en la fase crónica y en pacientes menores de 65 años. De esta forma se
obtiene una supervivencia del 60% a los 5 años, con una probabilidad de recaída del 25% a los 20
años. Los resultados son mejores en los individuos más jóvenes y peores cuando el donante no es
un familiar.

este procedimiento se considere como terapéutica de segunda línea únicamente en los pacientes
con bajo riesgo para el trasplante (fundamentalmente los más jóvenes), mientras que en los
demás enfermos se aconseja el uso de otro inhibidor de tirosín-cinasa antes de considerar el
trasplante

Imatinib mesilato y otros inhibidores de tirosín-cinasa

El imatinib mesilato es un inhibidor de la transducción de señal específico de la proteína tirosín-

cinasa BCR/ABL. Actúa en competencia con el ATP para unirse a la cinasa ABL, lo que impide la
fosforilación de la proteína tirosín-cinasa. Ello da lugar a la pérdida de actividad de dicha proteína
y, como resultado, a la pérdida de viabilidad de las células leucémicas.

La administración de imatinib, a la dosis de 400 mg/día, induce respuestas hematológicas

completas en el 98% de los pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico, lo que se
acompaña de una respuesta citogenética completa en el 87% de los casos, si bien casi siempre
persiste enfermedad a nivel molecular. El logro de una respuesta citogenética completa dentro de
los primeros 12 meses de tratamiento, sobre todo si se acompaña de una respuesta molecular
mayor (es decir, cuando la ratio de los transcritos del gen BCR/ABL con respecto al gen control es
igual o menor de 0,1%) protege de la aparición de la crisis blástica y ha prolongado de forma
sustancial la supervivencia de los pacientes, para convertir la LMC en una enfermedad
auténticamente crónica, con una esperanza de vida que podría ser superponible a la de la
población normal. Ello ha permitido establecer a imatinib como tratamiento de primera línea de la
LMC.

Imatinib se administra por vía oral y es, por lo general, bien tolerado.

Puede producir toxicidad hematológica (fundamentalmente neutropenia y, en menor medida,

plaquetopenia) o extrahematológica (calambres, mialgias, edema periorbitario, epigastralgias,
náuseas, diarrea, dolores óseos, erupción cutánea u otros), pero habitualmente moderadas y en
los primeros meses del tratamiento.

Los inhibidores de tirosín-cinasa de segunda generación

dasatinib y nilotinib

producen respuestas hematológicas en el 80%-90% de los pacientes resistentes a imatinib y

respuestas citogenéticas mayores (la mayoría de ellas completas) en más de la mitad de los casos.
Dado su éxito en muchos de los pacientes resistentes a imatinib, se han realizado ensayos clínicos
comparando estos fármacos con imatinib como tratamiento de primera línea de la LMC, que han
demostrado su superioridad en cuanto a la obtención de respuestas moleculares más precoces y
profundas.

Sin embargo, ello no se acompaña de mayor supervivencia global ni mayor supervivencia libre de
progresión, mientras que una proporción de los pacientes presentan toxicidades de mayor
gravedad que las de imatinib. Por ello, el uso generalizado de los nuevos inhibidores de tirosín-
cinasa como tratamiento de primera línea de la LMC es objeto de debate.

Fase de aceleración

La fase de aceleración, cuando constituye la forma de presentación de la LMC, se trata con

imatinib a la dosis de 600-800 mg/día o con dasatinib a dosis altas (140 mg/día), con lo que se
consigue controlar temporalmente la enfermedad en una proporción apreciable de casos, si bien a
medio plazo es frecuente la pérdida de respuesta. En cambio, cuando la fase de aceleración
aparece en un paciente que recibe imatinib, el tratamiento de elección se basa en inhibidores de
tirosín-cinasa de segunda generación a dosis altas.

Crisis blástica
No existe un tratamiento auténticamente efectivo para la crisis blástica. Las combinaciones de
fármacos eficaces en la leucemia aguda mieloblástica provocan aplasias intensas y prolongadas y
rara vez consiguen la remisión.

Cuando el fenotipo de los blastos es linfoide se obtiene una remisión temporal en el 60% de los
casos mediante la asociación de vincristina, prednisona y adriamicina.

El tratamiento con imatinib, a la dosis de 800 mg/día, permite obtener remisiones en menos del
20% de las crisis blásticas mieloides y en más del 60% de las linfoides, pero la duración de las
mismas es generalmente corta.

Los resultados han mejorado algo con los nuevos inhibidores de tirosín-cinasa, en especial con
dasatinib a dosis altas (140 mg/día), que consigue respuestas con relativa frecuencia, pero
habitualmente de escasa duración. Por ello, se considera su uso como un paso intermedio para la
realización de un TPH alogénico cuando ello es posible.

POLICITEMIA VERA y otras poliglobulias

Los términos policitemia y poliglobulia se utilizan para expresar que existe un aumento del
volumen total de los hematíes circulantes. Sin embargo, un aumento de las cifras de Hb,
hematocrito o hematíes no significa necesariamente que exista un aumento absoluto de la masa
eritrocitaria, hallazgo que define a la poliglobulia o eritrocitosis.

El aumento de dichas cifras puede obedecer a tres mecanismos diferentes:

a) incremento absoluto de la masa globular, de forma primaria y sin aumento acompañante de la

Epo (policitemia vera)

b) aumento de la masa globular como respuesta a un aumento, fisiológico o no, de la producción

de Epo (poliglobulias secundarias)

c) disminución del volumen plasmático, con normalidad de la masa globular, lo que da lugar a un
aumento relativo de esta (poliglobulia relativa).

Esto sirve para establecer un diagnostico diferencial entre la policitemia vera con otra poliglobulias

Por tanto, únicamente la determinación mediante métodos radioisotópicos de la masa globular, el

volumen plasmático y la volemia permite saber con certeza si existe o no una eritrocitosis.

Se sospecha eritrocitosis cuando se encuentra una hemoglobina >18,5 g/dl y (hematocrito)

>0,52% en los hombres, y 16,5 g/dl y 0,48% , respectivamente, en las mujeres

Un hematocrito superior a 0,56% y 0,60 % en el sexo femenino y masculino, respectivamente, se

asocia casi siempre a un aumento absoluto de la masa eritrocitaria.

Concepto

La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa crónica clonal Ph-negativa, con origen
en una célula madre común a las tres series hematopoyéticas. Esta panmielosis explica que, si bien
el predominio de la proliferación eritrocitaria es el hecho característico de la enfermedad, la
trombocitosis y la leucocitosis neutrofílica sean también frecuentes.

En la PV la eritropoyesis es independiente de los mecanismos que intervienen en su regulación,

por lo que los valores séricos de Epo suelen estar disminuidos

Etiopatogenia
JAK2 es una es una tirosina kinasa que está implicada en vías de señalizaciones activadas
por diferentes receptores que se unen a ligandos como la EPO TPO, factores
estimulantes de colonia granulocitica y monolítica
una vez activado el complejo JAKreceptor comienza el reclutamiento y fosforilación de
sustratos como el factor de transcripción stat que tras su activación dimerizan y se
traslocan al núcleo dónde van a interactuar con elementos reguladores e inducir la
transcripción de sus genes diana
esta vía de señalización es esencial para el desarrollo, proliferación y supervivencia
celular
ahora lo que pasa en la policitemia vera es que va a existir una mutación somática en el
gen jack 2 ubicada en el cromosoma 9, dicha mutación es que se conoce como
JAK2V617F y se da en el exón 14 del gen JAK2, aunque también se presenta en el exón
12

esto sucede porque la mutación en el cromosoma 9 se da en un dominio pseudoquinasa el

cual es regulador negativo de la quinasa real, osea es el que lo va a mantener reprimido,
entonces como está mutado este dominio no va a funcionar por lo que la regulación las
vías de señalización van estar permanentemente activas lo que conduce a una ganancia
de función y a una actividad constitutiva de la proteína en ausencia de ligando que es la
EPO
Epidemiologia
• Incidencia es de 0,7-2,6 casos por 100 000 habitantes y año.
• Predomina ligeramente en los varones
• Máxima incidencia se da entre los 50 y los 70 años

cuadro clínico

El inicio de las manifestaciones clínicas suele ser insidioso. Junto con síntomas generales (astenia,
adelgazamiento)
los signos y síntomas más frecuentes están relacionados con el aumento de la viscosidad
sanguínea y de la volemia (cefalea, visión borrosa, diplopía, acúfenos, sensación vertiginosa,
parestesias en las extremidades, hipertensión arterial).

Un síntoma muy frecuente es el prurito hidrogenico, que aparece de forma característica tras el
baño o la ducha

La exploración física pone de manifiesto una esplenomegalia, de tamaño moderado, en el 30% de

los pacientes.

La eritrosis o plétora facial acompañada de quemosis conjuntival es también frecuente junto con
la eritromelalgia y eritema

Complicaciones

Las complicaciones más graves y frecuentes son los fenómenos trombóticos, tanto arteriales (dos
tercios de los casos) como venosos. Las trombosis comprenden desde los accidentes vasculares
cerebrales hasta la angina o el infarto de miocardio, la trombosis de venas abdominales (portal,
esplénica, mesentérica, síndrome de Budd-Chiari, del cual la PV constituye la primera causa) o de
las extremidades,

tromboembolia pulmonar y la claudicación intermitente.

Las complicaciones hemorrágicas

aparecen en menos del 20% de los pacientes en el curso de la enfermedad, en forma de

hemorragia digestiva (los individuos con PV tienen una incidencia aumentada de úlcera péptica),
epistaxis o hemorragia postoperatoria en los pacientes sin un control adecuado de la enfermedad.

La predisposición a la hemorragia se atribuye a las alteraciones cualitativas de las plaquetas,

acentuadas en ocasiones por la administración de antiagregantes o antiinflamatorios

Diagnostico

El dato más destacado es el aumento de la cifra de hematíes, que suele superar los 6 millones de
células por microlitro, la Hb (18-22 g/dL) y el hematocrito (53%-65%).

Los hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos,

En el 40% de los pacientes se observa leucocitosis neutrofílica, y basofilia

así como trombocitosis, que en el 10% de los casos es superior a 1 millon de plaquetas por
microlitro

El índice de fosfatasa alcalina ,LDH, La vitamina B12 sérica y la uricemia acostumbran a estar
elevadas.

Valores disminuidos

La Epo sérica se halla disminuida (valor normal 2.6 a 18.5 miliunidades por mililitro) y es
recomendable determinarla en el momento del diagnóstico, pues puede normalizarse con las
sangrías terapéuticas
Hierro disminuido , debido al consumo férrico excesivo por la hiperplasia eritroide.

La VSG es baja.

Frotis periférico

Los hallazgos dependen del estadio en el momento del diagnóstico.

 Poiquilocitosis (eritrocitos de forma anormal)

 Eritrocitos nucleados circulantes
 Hipocromía y microcitosis en caso de deficiencia de hierro
 Leucocitosis en ausencia de fiebre o infección
Estudios medulares

Ningún hallazgo en la médula ósea diferencia absolutamente la policitemia vera de otros

trastornos causantes de eritrocitosis.

El aspirado medula y La biopsia medular revelan un aumento de las tres series hematopoyéticas
(panmielosis) con hiperplasia megacariocítica. Puede apreciarse fibrosis reticulínica.

El estudio citogenético

detecta alteraciones en el 10% de los pacientes al diagnóstico. las del cromosoma 9 (alteraciones
de 9p o trisomía 9),

molecular

la PCR alelo-específica o la PCR cuantitativa en tiempo real veremos si hay mutación JAK2 V617F
que está presente en el 90%-95% de los pacientes con PV

Si la mutación V617F es negativa, debe descartarse que la mutación de JAK2 esté localizada en el
exón 12 (2% de los pacientes).

Junto con las concentraciones de Epo, la mutación de JAK2 constituye un elemento diagnóstico
imprescindible en la evaluación de una eritrocitosis

En la tabla 200-2 se exponen los criterios diagnósticos propuestos por la OMS.

Como puede verse, se establecen como criterios mayores

 una concentración de Hb superior a 16.5 g/dL en el varón o a 16 g/dL en la mujer o

hematocrito >49% en hombres y >48% en mujeres o el aumento de la masa
eritrocitaria determinada mediante métodos isotópicos (por encima del 25% del
límite superior de la normalidad)
  biopsia medular con panmielosis con megacariocitos maduros pleomorfos
(diferentes tamaños)
 presencia de la mutación V617F del gen JAK2 (situada en el exón 14) o de la
mutación en el exón 12 de JAK2.
Además, se consideran los siguientes criterios menores:

disminución de la Epo sérica

El diagnóstico de PV exige la presencia de los 3 criterios mayores o los 2 primeros criterios

mayores y el criterio menor

FASES
 son tres la pre politécnica
lo único que vamos a ver es una eritrocitos isley
 la policita mika
ya vamos a ver gananulocitos inmaduros ocasionales
trombosis prominente
médula ósea hipercelular o sea van a aumentar los precursores y van a aumentar
los megacariositos
megacariocitos con núcleos y hiperlobados
la morfología compartida de estas dos primeras fases G.R norociticos y
normocrónicos, granulocitos de aumentados también
 fase mielofibrosis post poli sistémico
en estas se dan citopenias asociadas a hematopoyesis ineficaz
fibrosis medular
hiperesplenismo
hematopoyesis extramedular
disminuye la eritropoyesis y la granulopoyesis, va a aparecer mielofibrosis que
esto se evidencian en el extendido de sangre periférica con dacriocitos(forma de
gota)
entonces cómo hay fibrosis medular la médula va a estar hipo celular y no va estar
produciendo bien las células sanguíneas por lo que la hematopoyesis se va a
volver extra medular y generalmente se va a recurrir al vaso y se presenta la
esplenomegalia y también vamos a ver megacariocitos dismórfico

Pronostico

Los pacientes con PV sin tratamiento tienen una mediana de supervivencia de tan sólo 18 meses
(año y medio) , dada la elevada frecuencia de complicaciones vasculares. Con un tratamiento
adecuado, su supervivencia es de más de 15 años, aunque se considera que la supervivencia global
es inferior a la de una población control.

En un 8%-10% de pacientes, la PV evoluciona hacia la denominada fase estable, como resultado

del aumento de la fibrosis medular y de la disminución de la capacidad proliferativa de la médula
ósea.

La mayoría de estos pacientes presentan finalmente un cuadro típico de mielofibrosis, con

acusada hepatoesplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV (spent polycythemia
o policitemia «quemada») se da la paradoja de que el tratamiento debe dirigirse a la corrección de
las citopenias, fundamentalmente de la anemia, mediante Epo o anabolizantes y transfusiones.

La evolución leucémica se observa en una pequeña proporción de pacientes tratados únicamente

con sangrías, lo que indica que dicha evolución forma parte de la historia natural de la PV. La
leucemia suele ser mieloblástica, rara vez con fase preleucémica, y es resistente al tratamiento.

Tratamiento

Sangrías

Constituyen el tratamiento fundamental de la PV. Su objetivo es reducir de forma rápida el

riesgo trombótico causado por el aumento de la masa globular

• Se efectúan a razón de 450 mL cada 3-4 días en pacientes menores de 70 años hasta
conseguir un hematocrito igual o inferior a 45%

Pacientes mayores
 • 200-300 mL una o dos veces por semana

La intervención quirúrgica electiva se pospondrá hasta que se haya controlado la enfermedad

durante al menos 2 meses

Antiagregantes

las dosis bajas de AAS (100 mg/día) en el estudio ECLAP redujeron el riesgo de complicaciones
trombóticas no mortales (infarto de miocardio, infarto cerebral, TEP o muerte por causa
cardiovascular), aunque no la mortalidad global o de causa cardiovascular.

pacientes sin historia de hemorragia, intolerancia gástrica o trombocitosis extrema

Citorredcutor

la hidroxiurea es el agente más utilizado en el tratamiento de la PV y constituye el tratamiento

citorreductor de primera línea. Se administra por vía oral y a la dosis de 15 mg/kg de peso y
día

Pacientes de edad avanzada (más de 75 años), con historia de trombosis, escasa tolerancia a las
sangrías o requerimiento frecuente de las mismas, actividad mieloproliferativa (esplenomegalia,
leucocitosis y trombocitosis intensas, prurito) o cifras de plaquetas superiores a 1500 × 109 /L por
riesgo de aplasia medular

Inhibidores de JAK2

El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2 de administración oral, ha sido aprobado recientemente

para los pacientes con resistencia o intolerancia a la hidroxiurea. La dosis recomendada es de 10
mg cada 12 h. En general es bien tolerado, si bien aún se carece de información sobre sus
resultados y efectos a largo plazo.

Otras medidas

 La hiperuricemia debe tratarse con alopurinol (300 mg/día).

 Si el prurito no remite con el tratamiento de la PV, puede administrarse
ciproheptadina (4-16 mg/día), pizotifeno (1,5 mg/día) o colestiramina (4 g/día).
 Debe interrumpirse el AAS 7-10 días antes y realizar anticoagulación con heparina
de bajo peso molecular a dosis profilácticas durante las 6 primeras semanas del
período postoperatorio