Aut ores

J.I. Redon do [1];

M. Rubio [1];
J.M. Carrillo [1];
J.J. Sopen a [1];
I. Serra [1];
C. Soler [1];
R.J. Góm ez-
AN ESTESIA Villam an dos [2].

1. Dpto. Medicina y
Ciru gía An im al.
Un iversidad
El objetivo de este trabajo es evaluar la eficacia clínica Carden al Herrera-
CEU. Valencia.
de la medetomidina en la premedicación anestésica
2. Dpto. Medicina y
del perro. Para ello se han estudiado 561 anestesias Ciru gía An im al.
realizadas en perros que necesitaron anestesia general Un iversidad de
Córdoba. Córdoba.
para la realización de diversos procedimientos
quirúrgicos y/o diagnósticos. La medetomidina a la
dosis de 10-20 µg/kg IV ó IM es un sedante seguro, útil
y efectivo en la premedicación anestésica en el perro.
Permite un manejo preanestésico óptimo, reduce las
dosis de hipnóticos necesarias para inducir y mantener
la anestesia y y proporciona una recuperación
tranquila, suave y sin excitación en el postoperatorio.

Estudio retrospectivo en 561 pacientes

Medetom idin e
in th e

M edetomidina
prean esth esia
in th e dog: a
retrospective
study in 561
patien ts

en la premedicación
Summary
The aim of this paper
is to evaluate the
clinical effectiveness
of medetomidine as a
premedicant in dogs.
For this, 561

anestésica del perro

anaesthesias were
studied.
Medetomidine at the
studied dose is a safe
and effective sedative
in premedication
before general

L
a medetomidina es un sedante adrenérgico α2, el atipamezol. Así, podemos revertir su efecto anaesthesia. It
facilitates the
α2 agonista. Es el sedante más potente de cuando el procedimiento termina o si aparece algu- preanaesthetic
entre los disponibles actualmente en la na complicación, lo que también aumenta de forma management, it
reduces the doses for
práctica clínica canina. Además de sedación, pro- destacada la seguridad de este fármaco (Cullen, induction and
duce analgesia y relajación muscular (Cullen, 1996; 1996; Sinclair, 2003). La medetomidina no sólo es anaesthetic
Sinclair, 2003). Su uso facilita enormemente el una excelente elección en sedación, sino tam- maintenance, and it
provides a quiet and
manejo del paciente y reduce el estrés preoperatorio bién en la premedicación anestésica. peaceful recovery.
que sufre, evitando que aparezcan problemas gra- La estimulación de los receptores α2 provoca cam-
ves: agresividad, arritmias cardíacas, taquicardia, bios cardiorrespiratorios significativos de una
hipertensión, aumento del consumo de oxígeno del forma dosis-dependiente: una marcada bradicar-
miocardio, etc. (Bednarski, 2003). Asimismo, la dia y variaciones en la presión arterial -inicialmente Palabras clave:
medetomidina reduce notablemente las dosis de hip- hipertensión seguida de un descenso progresivo de Medetomidina; Sedación;

nóticos necesarias para mantener la anestesia, lo que la misma-, aumento de la resistencia vascular perifé- Premedicación anestésica;
Perro; Estudio retrospectivo;
aumenta, en definitiva, la seguridad del protocolo rica y una disminución del gasto cardíaco (Vainio, ensayo clínico.

(Vainio, 1991; Cullen y Reynoldson, 1993; Redondo, 1997). A nivel respiratorio ocasiona un descenso del Key words:
1998; Palacios, 2003). Por otra parte, también se dis- volumen respiratorio minuto (Cullen, 1996). Otros Medetomidine; Sedation;
Preanesthesia; Dog;
pone de un antagonista específico de los sedantes efectos secundarios típicos son el vómito y bloque- Retrospective study; Clinical trial.

consulta • 1
 os aurículo-ventriculares de primer y segundo grado
Tabla 1
(Cullen, 1996; Sinclair, 2003). Estos efectos, pese a
Tipo de intervención su espectacularidad, son bien tolerados por los
pacientes.
Tipo de intervención Ejemplos N %
Cirugía externa Sutura de heridas, extirpación de 119 22,0 La medetomidina es uno de los fármacos anesté-
tumores de mama, orquidectomía, sicos más estudiados de los últimos años; sin
cirugía oftálmica etc. embargo, no hay en la bibliografía ningún ensayo
Cirugía abdominal Enterectomía, cesáreas, cistotomía, 46 8,5 clínico en un número amplio de pacientes. El obje-
ovariohisterectomía, etc. tivo de este trabajo es, pues, presentar nuestra
Diagnóstico Mielografías, endoscopias digestivas, experiencia en el empleo de medetomidina en la
exploraciones oculares, etc. 42 7,7 premedicación anestésica del perro, evaluar su efi-
Traumatología Resolución de fracturas y luxaciones, cacia clínica, su seguridad, y los beneficios y las
cirugía de columna, etc. 142 26,1 complicaciones que ocasiona su uso.
Cirugía torácica Neumotórax, CAP, etc. 4 0,7
Experimental Animales anestesiados en 190 35,0
estudios experimentales
Material y método

Tabla 2 Se han estudiado 561 anestesias realizadas en

perros, de los cuales 322 fueron machos y 239 hem-
Datos referenciados en la bibliografía de valores bras. La edad media de los pacientes fue 40±34 meses
cardiorrespiratorios y de la temperatura normales y de las
y su peso medio 17,8±9,8 kg. Todos los animales
complicaciones estudiadas.
necesitaron anestesia general para poder llevar a cabo
Complicación Criterio unidades referencia diversos procedimientos quirúrgicos y diagnósticos,
que fueron agrupados como se describe en la tabla 1.
Bradicardia grave FC< 50 lat/min Haskins (1993) Tras la evaluación preanestésica se clasificó su riesgo
FC normal FC= 80- 150 lat/min Haskins (1993) según las recomendaciones de la Sociedad Americana
Taquicardia grave FC> 180 lat/min Haskins (1993); de Anestesiólogos (ASA), y se registraron 259 ASA I,
Evans (2003) 192 ASA II, 77 ASA III y 33 ASA IV. La duración media
Hipotensión grave PAM < 60 ó PS< 80 mm Hg Littman (1995); de las anestesias fue 103±57 minutos. En total se han
Gaynor et al. (1999) estudiado 963 horas de anestesia.
Normotensión PAM = 80- 120 mm Hg Hall et al., (2000);
PS= 100- 160 Haskins, (2003) Protocolo anestésico
PD= 60- 100
Hipertensión grave PAM>180 ó PS>200 mm Hg Dukes, (1992) Tras la cateterización de la vena cefálica y la admi-
PVC normal PVC= 0- 7 mm Hg Haskins (2003) nist ración de f luidot erapia (Ringer Lact at o o
PVC grave PVC> 11 mm Hg M cKelvey (2003) Solución glucosalina 0,9% ; la velocidad de infusión
Bradipnea grave FR< 4 resp/min Wilson (2002) estándar empleada durante el procedimiento fue 10
FR normal FR= 10- 30 resp/min Gómez-Villamandos (2001) ml/kg/h), se administró medetomidina a la dosis de
Taquipnea grave FR> 50 resp/min 10 mcg/kg IV (en 519 casos) ó 20 mcg/kg IM (en 42
pacientes), asociada a atropina (10 mcg/kg IM 15
Hipoventilación grave VM e< 100 ml/kg/min Ynaraja (2001)
minutos antes de la administración del sedante) en
Normoventilación VM e= 150- 250 ml/kg/min Haskins (1993);
228 casos, o no (en 333 animales). El inductor más
Haskins (2003)
utilizado fue el propofol (n=543), mientras que se
Hiperventilación grave VM e> 300 ml/kg/min
utilizaron otros en 18 casos (ketamina en 5, tiopen-
Hipocapnia grave EtCO2< 20 mm Hg Ynaraja (2001); tal en 3, e inducción inhalatoria con mascarilla en
Haskins (2003)
los otros 10). En el mantenimiento se han emplea-
Normocapnia EtCO2= 35- 45 mm Hg M cKelvey (2003); do halotano (n=42), isoflurano (n=181), sevoflura-
Haskins (2003)
no (n=228), desflurano (n=61), propofol (n=44) y
Hipercapnia grave EtCO2> 60 mm Hg Haskins (1993); otros (n=5). Como analgésicos narcóticos agonistas
Ynaraja (2001);
puros intraoperatorios se utilizaron remifentanilo
Wilson (2002)
(n=205), fentanilo (n=43), morfina (n=22) y petidi-
Hipoxia grave SpO2< 90 % Ynaraja (2001);
Wilson (2002);
na (n=3). Se ha empleado ventilación mecánica en
Gaynor et al. (1999) 359 casos (se utilizó atracurio en 333 y pancuronio
Normoxia SpO2≥90 % Grubb (2002)
en 26) y espontánea en 202.
Hipotermia grave T< 34 ºC Haskins (1993);
Harvey (2002a) Variables estudiadas
Normotermia T= 37,5- 39,2 ºC M cKelvey (2003)
Las variables estudiadas fueron: calidad de la
Hipertermia grave T> 41 ºC Haskins (1993)
sedación (registrada como satisfactoria si el manejo
FC: frecuencia cardíaca. PAM : presión arterial media no invasiva. PS: presión sistólica no invasiva. preanestésico fue correcto y no se necesitaron dosis
PD : presión diastólica no invasiva. PVC: presión venosa central. FR: frecuencia respiratoria.
VM e: volumen minuto espirado. EtCO 2: fracción final espirada de CO2. SpO 2: saturación arterial de O2.
adicionales de sedante, e insatisfactoria si el pacien-
T : temperatura rectal o esofágica. te se mostró nervioso, agresivo, o el manejo fue

2 • consulta
difícil), de la inducción (clasificada como satisfacto-
Resultados
ria si fue rápida y suave, y el sondaje endotraqueal
se realizó sin problemas, e insatisfactoria si hubo
excitación) y de la recuperación (anotada como La calidad de la sedación fue clasificada como
satisfactoria si fue suave, tranquila y sin complica- satisfactoria en el 98,7% de los casos, e insatisfac-
ciones, e insatisfactoria si fue violenta, con aullidos, toria en el 1,3% . La inducción fue satisfactoria en el
vocalizaciones, etc.), diversas variables cardiorrespi- 100% de los animales. La recuperación fue satisfac-
ratorias durante el procedimiento, la dosis de induc- toria en el 93,0% de los casos e insatisfactoria en el
ción de propofol, los porcentajes de halotano 7,0% . Los valores medios de las variables estudiadas
(EtHal), isoflurano (EtIso), sevoflurano (EtSev) y des- aparecen en las tablas 3 y 4. Los resultados se expre-
flurano (EtDes) necesarios para el mantenimiento de san como media±desviación estándar. Tras la seda-
la anestesia y los efectos adversos que aparecieron, ción se observó un descenso significativo de la fre-
tales como apnea postinducción, vómito o regurgi- cuencia cardíaca y de la frecuencia respiratoria y un
tación, convulsiones, excitación en la recuperación, aumento de la presión arterial diastólica. Durante la
etc. anestesia aumentaron significativamente los valores
de FC, PAM, PS y PD respecto a los tomados 15
Se han estudiado diversas variables cardiorrespirato- minutos después de la administración de medetomi-
rias. Se anotaron los valores obtenidos en estado basal
y postsedación (10 minutos después de la administra-
Tabla 3
ción del sedante) de: frecuencia cardíaca (FC); presión
arterial no invasiva medida con el método oscilométri- Valores medios y evolución de las variables estudiadas
co -media (PAM), sistólica (PS) y diastólica (PD)-, fre-
cuencia respiratoria (FR) y temperatura rectal (T). BASAL SED ACION AN ESTESIA
Durante el procedimiento se registraron además, n X± SD n X± SD n X± SD
alguno o algunos de los siguientes parámetros: FC, FC 435 109± 26 # 423 59± 25 * 10500 86± 23 *#
presión arterial no invasiva -PAM, PS y PD- e invasiva - PAM 195 111± 23 ns 167 114± 31 ns 8842 84± 22 *#
tras punción en la arteria femoral con la técnica de
PS 195 131± 27 ns 167 132± 35 ns 8842 113± 23 *#
Seldinger, tomando las correspondientes presiones
PD 195 91± 22 # 167 99± 30 * 8842 64± 23 *#
invasivas PAMI, PSI y PDI-; presión venosa central
(PVC); FR; volumen tidal espirado (VTe); volumen res- FR 393 31±14 # 417 19± 9 * 10471 16,7 *#
piratorio minuto espirado (VMe); fracción final espira- T 409 38,7± 0,5 ns 391 38,7± 0,7 ns 10193 36,7± 2 *#
da de CO2 (EtCO2), saturación arterial de oxígeno
FC: frecuencia cardíaca. PAM : presión arterial media no invasiva. PAM I : presión arterial media invasiva.
(SpO2); fracción inspirada de O2 (FiO2); fracción final PS: presión sistólica no invasiva. PSI : presión sistólica invasiva. PD : presión diastólica no invasiva.
espirada de O2 (EtO2); temperatura rectal o esofágica T: temperatura. n: número de lecturas estudiadas.*: diferencia con basal. # : diferencia con sedación.
ns: diferencias no significativas. X± SD : los resultados se expresan como media± desviación estándar.
(T). Además, se calculó la diferencia entre FiO2 y EtO2
(DifO2). Se anotó la duración del procedimiento
(Tiempo de anestesia –TA-: tiempo en minutos desde
la inducción al cese de la administración de hipnótico). Tabla 4
Se emplearon t res monit ores: RGM 5250
Valores medios de las variables estudiadas durante la anestesia
Ohmeda, BOC Health Care, Inc., -Louisville CO,
EEUU-; Dinamap TM Plus 8720 -Critikon, Inc. Tampa: Pacientes n X± SD
Estados Unidos-; y AS3 ® . -Monitor hemodinámico y FC 533 10500 86± 23
respiratorio, Datex- Ohmeda, Madrid, España.-. FR 534 10471 16,7
Por último, se ha estudiado la incidencia de otras PAM 488 8842 84± 22
complicaciones perianestésicas, como apnea, vómi- Vte 265 6119 14± 5
to y muerte. PAM I 226 4932 80± 23
VM e 230 5562 218±7
Estudio estadístico PS 488 8842 113± 23
EtCO 2 504 10107 41±7
El trabajo consistió en la descripción en los estadí- PSI 226 4932 109± 26
os basal, postsedación y durante la anestesia de las SpO 2 528 10378 98± 2
variables estudiadas en cada momento: FC, PAM, PD 488 8842 64± 23
PAMI, PS, PSI, PD, PDI, FR, VTe, VTi, VMe, VMe, FiO 2 286 6780 95± 4
EtCO2, SpO2, DifO2, T y TA. También se han compa- PD I 226 4932 67± 23
rado los registros basales (Basal) con los tomados 10 EtO 2 285 6767 90± 5
minutos después de la sedación (Sedación) y duran- PVC 256 5893 5± 3
te los primeros 180 minutos de anestesia (Anestesia) DifO 2 285 6767 5± 3
de FC, PAM, PS, PD, FR y T con un ANOVA y una T 520 10193 36,7±1,8
comparación múltiple de medias de Tukey para dife-
rente n. Se consideró que había diferencias signifi- FC: frecuencia cardíaca. PAM : presión arterial media no invasiva. PAM I : presión arterial media invasiva.
PS: presión sistólica no invasiva. PSI : presión sistólica invasiva. PD : presión diastólica no invasiva. PDI :
cativas si p<0,05. En el estudio de las complicacio- presión diastólica invasiva. PVC: presión venosa central. FR: frecuencia respiratoria. VTe: volumen tidal
nes se han tomado como valores normales y anor- espirado. VM e: volumen minuto espirado. EtCO 2: fracción final espirada de CO2. SpO 2: saturación
males graves los referenciados en la bibliografía y arterial de O2. FiO 2: fracción inspirada de O2. EtO 2: fracción final espirada de O2. DifO 2: diferencia entre
FiO2 y EtO2. T: temperatura rectal o esofágica. Pacientes: número de pacientes monitorizados.
que aparecen expuestos en la tabla 2. n: número de lecturas. X± SD : Los resultados se expresan como media± desviación estándar.

consulta • 3
 Figura 1. Evolución de la frecuencia cardíaca y de la presión Discusión
arterial hasta los primeros 30 minutos de anestesia.
Preanestesia

La administración de medetomidina a la dosis indi-

cada facilitó el manejo preoperatorio de los pacien-
tes y redujo el estrés de la manipulación previa a la
anestesia. La calidad de la sedación fue clasificada
como satisfactoria en casi todos los pacientes (el
98,7% ), hecho ya citado en trabajos anteriores (Clarke
y England, 1989; Redondo, 1998; Redondo et al.,
1999). Tras la administración intravenosa, los signos
de sedación son evidentes en menos de 1 minuto;
después de la inyección intramuscular aparecen más
lentamente, en general, entre 5 y 10 minutos (Cullen,
1996; Sinclair, 2003). Los pacientes primero muestran
ataxia y relajación muscular; después adoptan el decú-
bito lateral o esternal, bajan la cabeza, y, algunos, cie-
rran los ojos (England et al., 1996; Redondo, 1998).
Otros autores han empleado dosis superiores de este
sedante, apreciando un grado de sedación más pro-
FC: frecuencia cardíaca. PAM : presión arterial media no invasiva. B: Estado basal. S: Postsedación. fundo; sin embargo, la depresión cardiorrespiratoria
Los datos se muestran como media± desviación estándar.
que provoca también es dependiente de la dosis, lo
que desaconseja el uso de dosis altas en premedica-
dina, aunque no alcanzaron los valores basales ción anestésica (Simon et al., 1989; Vainio et al.,
(figura 1). La frecuencia respiratoria y la temperatu- 1989). En estudios experimentales recientes se han
ra descendieron aún más si las comparamos con el empleado dosis de 2 y 4 mcg/kg IV, registrando una
estado basal y postsedación. sedación calificada de moderada a profunda y que
El tiempo medio que transcurrió entre la adminis- también permiten el manejo preanestésico correcto del
tración de medetomidina y la inducción fue de animal (Grimm et al., 2000; Palacios, 2003). Asimismo,
25±17 minutos. La dosis de inducción de propofol la medetomidina tiene propiedades analgésicas
necesaria para abolir el reflejo deglutor y permitir la (Cullen, 1996). Los sedantes α2 agonistas producen
intubación traqueal fue de 2,5±1,3 mg/kg IV. Las analgesia estimulando varios lugares de las vías nervio-
fracciones finales espiradas de los anestésicos inha- sas que transmiten la sensación dolorosa, tanto a nivel
latorios estudiados han sido: EtHal: 1,0±0,2% ; espinal como supraespinal (Ossipov et al., 1989;
Et Iso: 1,4±0,4% ; Et Sev: 2,1±0,5% y Et Des: Pertovaara, 1993). La manipulación de un paciente
6,7±1,6% . Los efectos secundarios más frecuentes enfermo y la preparación del campo quirúrgico deben
fueron vómito postsedación (5,1% ) y apnea postin- realizarse bajo una sedación profunda y con una
ducción (2,3% ). Murieron 5 pacientes (2 ASA I, 2 cobertura analgésica adecuada, ya que el estrés en la
ASA III y 1 ASA IV), por lo que el índice de mortali- fase de preanestesia puede facilitar la aparición de
dad registrado fue de 0,9% . muchos problemas, como arritmias cardíacas, hiper-
Treinta y cuatro pacientes vomitaron o tuvieron tensión, etc. (Bednarski, 2003) por lo que se cree ade-
reflujo gastroesofágico durante el procedimiento: cuado el fármaco y la dosis empleada.
27 vomitaron en la sedación, 1 en la recuperación, En el perro, diversos autores han aconsejado la
2 tanto en la sedación como en la recuperación, 1 administración de atropina o de glicopirrolato
en la inducción y tres regurgitaron durante el man- junto con la medetomidina en la premedicación
tenimiento. Nueve animales presentaron un patrón anestésica (Komar y Lipp, 1994; Bufalari et al.,
respiratorio de Cheyne-Stokes tras la sedación, 13 1996). Los anticolinérgicos previenen la bradicardia y
apnea postinducción y 5 durante el mantenimien- los bloqueos atrioventriculares que originan tanto los
to. sedantes α2 agonistas (Wallner et al., 1982; Vainio y
La incidencia de complicaciones cardiorrespirato- Palmu, 1989; Bufalari et al., 1996; Ko et al., 2001)
rias se indica en las tablas 5 y 6. De los 9179 tiem- como diversas maniobras que se realizan durante la
pos en que se monitorizaron simultáneamente la anestesia y que estimulan al nervio vago, por ejem-
frecuencia cardíaca y la presión arterial, se observa- plo, la intubación endotraqueal y la manipulación de
ron 35 lecturas de bradicardia e hipotensión seve- las vísceras durante la cirugía (M cKelvey y
ras, (es decir, un 0,4% ), que afectaron a 17 de los Hollingshead, 2003). Sin embargo, también pueden
488 pacientes controlados (un 3,5% ). Respecto a las aumentar la hipertensión que provocan los α2 agonis-
alteraciones electrocardiográficas, la más frecuente tas en la fase inicial, el consumo de O2 del miocardio
fue la aparición de bloqueos aurículo-ventriculares y las arritmias cardíacas durante las fases de preanes-
de segundo grado, descrita en 17 pacientes. Otro tesia y mantenimiento (Muir, 1978; Hsu, 1985;
t uvo complejos supravent riculares premat uros Tranquilli y Benson, 1992; Ko et al., 2001), por lo que
durante la anestesia y otro más taquicardia ventri- su uso rutinario en preanestesia se discute (Sinclair,
cular. 2003). Teniendo en cuenta estas consideraciones,

4 • consulta
cuando se decidió emplear atropina, se utiliza una conocido (Clarke y England, 1989; Redondo, 1998;
dosis baja (0,01 mg/kg IM), que también fue utiliza- Muir et al., 1999; Ko et al., 2001; Villalobos 2002,
da por Muir (1978) y Redondo (1998) con buenos Palacios, 2003). Se debe al descenso de la actividad
resultados. Bufalari et al. (1996) emplearon 0,02 simpática y al aumento simultáneo de la parasimpática
mg/kg IM y tampoco observaron problemas. en el SNC, y al reflejo vagal que se origina en los baro-
Se ha registrado una caída significativa de la fre- rreceptores como respuesta a la hipertensión que pro-
cuencia cardíaca si se comparan los valores recogidos voca inicialmente (Short, 1992; England et al., 1992).
10 minutos después de la administración de medeto- No hay evidencia de que los α2 agonistas tengan una
midina con los basales. Este hecho es sobradamente acción directa sobre el miocardio (Day y Muir, 1993).

Tabla 5
Estudio de las complicaciones hemodinámicas.

Complicación Criterio U nidad Pacientes Lecturas lecturas/paciente

N % N %
FC bradicardia grave ↓↓ < 50 lat/min 263 49,3 600 5,3 2,3
bradicardia moderada ↓ 50- 79 lat/min 399 74,9 4103 36,1 10,3
FC normal = 80-150 lat/min 6553 57,7
taquicardia moderada ↑ 151-180 lat/min 41 7,7 85 0,7 2,1
taquicardia grave ↑↑ >180 lat/min 10 1,9 17 0,1 1,7
PA hipotensión arterial grave ↓↓ PAM < 60 ó PS< 80 mm Hg 198 37,1 1041 11,3 5,3
hipotensión arterial moderada ↓ PAM : 60-79 mm Hg 351 65,9 3275 35,6 9,3
PA normal = PAM : 80-120 mm Hg 4218 45,9
hipertensión arterial moderada ↑ PAM: 121-180 mm Hg 167 31,3 628 6,8 3,8
hipertensión arterial grave ↑↑ PAM > 180 ó PS> 200 mm Hg 14 2,6 32 0,3 2,3
PVC PVC normal = 0- 7 mm Hg 4705 82,9
hipertensión venosa moderada ↑ 8-10 mm Hg 107 20,1 878 15,5 8,2
hipertensión venosa grave ↑↑ >10 mm Hg 23 4,3 93 1,6 4,0
FC: frecuencia cardíaca. PA: presión arterial. PVC: presión venosa central. N : número de datos estudiados. %: porcentaje respecto al total. PAM : presión arterial media no invasiva.
PS: presión sistólica no invasiva. ↓↓: descenso grave de la variable estudiada. ↓: descenso moderado. = : valor normal. ↑: aumento moderado. ↑↑: aumento grave.

Tabla 6
Estudio de las complicaciones respiratorias y de la temperatura

Complicación Criterio U nidad Pacientes Lecturas lecturas/paciente

N % N %
FR bradipnea grave ↓↓ <4 resp/min 25 4,7 32 0,3 1,3
bradipnea moderada ↓ 4- 9 resp/min 282 52,9 937 8,3 3,3
FR normal = 10-30 resp/min 9838 87,2
taquipnea moderada ↑ 31-50 resp/min 181 34,0 389 3,4 2,1
taquipnea grave ↑↑ > 50 resp/min 61 11,4 85 0,8 1,4
VM hipoventilación grave ↓↓ <100 ml/kg/min 118 22,1 286 5,1 2,4
hipoventilación moderada ↓ 100-149 ml/kg/min 124 23,3 591 10,6 4,8
VM normal = 150-250 ml/kg/min 3062 55,0
hiperventilación moderada ↑ 251-300 ml/kg/min 122 22,9 1005 18,1 8,2
hiperventilación grave ↑↑ > 300 ml/kg/min 76 14,3 619 11,1 8,1
EtCO 2 hipocapnia grave ↓↓ < 20 mm Hg 15 2,8 51 0,5 3,4
hipocapnia moderada ↓ 20- 34 mm Hg 208 39,0 1244 12,3 6,0
EtCO2 normal = 35- 45 mm Hg 6975 69,0
hipercapnia moderada ↑ 46- 60 mm Hg 370 69,4 1700 16,8 4,6
hipercapnia grave ↑↑ > 60 mm Hg 65 12,2 142 1,4 2,2
SpO 2 hipoxia grave ↓↓ < 90 % 34 6,4 80 0,8 2,4
SpO2 normal = ≥90 % 10306 99,2
T hipotermia grave ↓↓ < 34,0 ºC 25 4,7 240 2,2 9,6
hipotermia moderada ↓ 34,0- 37,4 ºC 377 70,7 6578 59,8 17,4
T normal = 37,5- 39,2 ºC 3843 35,0
hipertermia moderada ↑ 39,3-41,0 ºC 90 16,9 327 3,0 3,6
hipertermia grave ↑↑ >41,0 ºC 1 0,2 5 0,0 5,0
FR: frecuencia respiratoria. VM : volumen minuto EtCO 2 : fracción final espirada de CO2. SpO 2: saturación arterial de oxígeno. T : temperatura
rectal o esofágica. N : nº de pacientes afectados o de lecturas. %: Porcentaje respecto al total. ↓↓: descenso grave de la variable estudiada.
↓: descenso moderado. = : valor normal. ↑: aumento moderado. ↑↑: aumento grave.

consulta • 5
 Diez minutos después de la administración de la mas en todos los casos. En consecuencia, la calidad
medetomidina no hubo ningún efecto de la presión de la inducción fue clasificada como satisfactoria en
arterial. Al principio, los α2 agonistas producen un el 100% de los pacientes. La dosis media observada
aumento de esta variable al actuar sobre los recep- fue de 2,5±1,3 mg/kg IV, significativamente inferior a
tores adrenérgicos de la pared vascular y, más tarde, la necesaria si no se premedica al paciente (Robertson
un descenso progresivo (Short, 1992; Vainio, 1997). et al., 1992; Keegan y Greene, 1993; Bufalari et al.,
Este efecto es dosis-dependiente. Así, cuando se 1996). Este hecho ha sido constatado, ya que existe
emplean dosis bajas, la hipertensión puede no apa- una sinergia evidente entre ambos fármacos (Vainio,
recer, mientras que si se usan dosis altas persiste 1991; Cullen y Reynoldson, 1993; Redondo, 1998). El
durante horas (Vainio, 1985). Cullen y Reynoldson propofol se ha empleado para realizar la inducción
(1993) registraron el aumento de la PAM en perros anestésica en perros premedicados con medetomidi-
sedados con medetomidina a partir del minuto 15, na antes del mantenimiento con todos los anestési-
pero no antes. Por tanto, el corto espacio de tiempo cos conocidos con excelentes resultados (Redondo et
que hubo entre la administración de medetomidina al., 1999; Villalobos 2002; Palacios 2003).
y la toma de los valores (10 minutos) pudo impedir
la detección de cambios significativos. Asimismo, y Mantenimiento
como ya se ha comentado, el empleo de atropina
contribuye a mantener una presión arterial alta. La medetomidina reduce la dosis de anestésico
La medetomidina causa una suave depresión respi- necesaria para inducir o mantener el plano qui-
ratoria central al disminuir el volumen inspiratorio y rúrgico (Aantaa y col., 1993). Los sedantes α2 ago-
la frecuencia respiratoria, lo que provoca un descenso nistas producen analgesia estimulando varios luga-
del volumen minuto (England y Clarke, 1989; Ko et al., res de las vías nerviosas que transmiten la sensación
1998; Sinclair, 2003). Después de la inyección, la respi- dolorosa, tanto a nivel espinal como supraespinal
ración se hace más lenta y profunda durante un tiem- (Ossipov et al., 1989; Pertovaara, 1993), lo que oca-
po variable y puede aparecer un patrón respiratorio de siona una reducción de la concentración alveolar
Cheyne-Stokes -períodos de apnea seguidos de respi- mínima (CAM) de los agentes anestésicos inhalato-
raciones rápidas- (Clarke y England, 1989; England y rios, los fármacos más empleados para el manteni-
Clarke, 1989; Vainio, 1990; Hammond y England, miento en el presente trabajo. También los analgési-
1994; Venugopalan et al., 1994; Cullen, 1996; cos reducen las necesidades de hipnóticos (Rubio,
Redondo 1998). Las variaciones en las presiones par- 2004). Un amplio porcentaje de los animales estu-
ciales de oxígeno arterial son mínimas o inexistentes, diados recibieron opiodes agonistas puros antes,
aunque hay un ligero aumento de la presión parcial de durante y después del procedimiento, por lo que no
CO2 en sangre arterial (England y Clarke, 1989; Vainio se debe olvidar su influencia y atribuir los efectos
et., 1989; Vainio, 1990; Cullen y Reynoldson, 1993; observados exclusivamente al sedante.
Venugopalan et al., 1994). Efectivamente, tras la admi- Ha de recordarse que la CAM es la concentración
nistración de medetomidina la frecuencia respiratoria alveolar mínima de un agente anestésico, a una
disminuyó significativamente en estudio. Antes de atmósfera de presión, que produce inmovilidad en el
comenzar el procedimiento anestésico los pacientes 50% de los sujetos sometidos a un estímulo nocivo
presentaban una frecuencia respiratoria media alta, (Eger et al., 1965). En el presente estudio se ha ano-
previsiblemente como consecuencia del estrés que tado la concentración alveolar que abole la respuesta
padecían y/o la patología que sufrían, lo que también en el 100% de los animales, ya que todos ellos pre-
explica esta observación. sentaron un plano quirúrgico en todo momento. Es
Veintinueve animales vomitaron tras la sedación. La evidente que no son valores comparables. Se ha cita-
emesis ha sido descrita por numerosos autores tras la do que a 1,4-1,8 CAM se consigue anestesia quirúr-
sedación con medetomidina (Clarke y England, 1989; gica en el 100% de los pacientes (Steffey, 1994).
England y Clarke, 1989; Redondo 1998; Rubio, 2004). La CAM del halotano en el perro es 0,87%
El vómito se describe como una complicación grave (Kazama e Ikeda, 1988). La EtHal observada en este
cuando se produce durante la anestesia, ya que el refle- estudio fue 1,0±0,2% . La medetomidina reduce las
jo deglutor está abolido y puede producir neumonía necesidades de halotano (Bergstrom, 1988; Raiha et
por aspiración y obstrucción de las vías aéreas (Haskins, al., 1989). En otro estudio se observó que el por-
1993), pero no debería considerarse del mismo modo centaje de halotano necesario para mantener un
durante la fase de preanestesia. Si el perro vomita antes plano anestésico fue menor si se emplea medetomi-
de la inducción se asegura que su estómago se vacía, dina en premedicación si se compara con xilacina o
por lo que en definitiva se disminuye el riesgo de neu- romifidina en perros anestesiados con propofol-
monía. Lógicamente, la medetomidina está claramente halotano (Redondo, 1998). Por otra parte, Redondo
contraindicada en algunas enfermedades en las que el et al. (1997b) señalaron que el porcentaje de halo-
vómito tiene consecuencias fatales, como, por ejemplo, tano necesario fue mayor en perros premedicados
obstrucciones esofágicas, hernias o roturas diafragmá- con acepromacina-atropina que en pacientes seda-
ticas, o la dilatación torsión gástrica. dos con xilacina-atropina y anestesiados con propo-
fol-halotano-N2O.
Inducción Por otro lado, la CAM del isoflurano en el perro
es de 1,28% (Koblin, 2000). Ewing et al. (1993) seña-
El empleo de propofol indujo un plano anestésico laron una reducción en la CAM del isoflurano del
que permitió la intubación endotraqueal sin proble- 47,2% premedicando con medetomidina a 30

6 • consulta
mcg/kg IV. Nosotros hemos observado una EtIso de Tranquilli, 1991). Otros estudios, sin embargo, indican
1,4±0,4% . En dos estudios clínicos, Gómez- que la presión arterial no varía significativamente en
Villamandos et al. (2002) y Villalobos (2002) reseña- relación con los valores basales en perros premedica-
ron una fracción final espirada de isoflurano de 1,4- dos con atropina y medetomidina y anestesiados con
1,6% para el mantenimiento de la anestesia en propofol (Vainio, 1991; Thurmon et al., 1994). La
perros premedicados con medetomidina o romifidina mayoría de los hipnóticos y analgésicos empleados en
e inducidos con propofol, resultado similar al obteni- este estudio pueden provocar descenso dosis depen-
do en el presente trabajo. diente de la presión arterial (Redondo et al., 1999;
En el caso del sevoflurano, la CAM publicada Rubio, 2004), lo que explica que el valor medio medi-
varía en el perro entre 2,09% y 2,36% (Kazama e do durante el procedimiento sea estadísticamente infe-
Ikeda, 1988a; Mutoh et al., 1997). En dos estudios rior al basal y al tomado postsedación. Sin embargo, y
realizados por Gómez- Villamandos et al., (2002), y como ya se ha comentado, la incidencia de bradicardia
Villalobos (2002) se hallaron unas fracciones finales e hipotensión graves simultáneas es mínima.
espiradas de 2,1±0,5% y 2,2±0,4% , respectivamen- Según O’Rourke (1982) los cambios de la PVC
te, en perros premedicados con medetomidina o durante la anestesia y la intervención quirúrgica resul-
romifidina e inducidos con propofol. En nuestro tan muy útiles a la hora de determinar el efecto de las
estudio, la EtSev fue de 2,1±0,4% . pérdidas hemáticas o líquidas, especialmente en el
La CAM del desflurano en el perro es 7,2% caso de animales intervenidos quirúrgicamente, para
(Doorley et al., 1988). Hemos observado una EtDes: monitorizar correctamente la fluidoterapia. La res-
6,7±1,6% , inferior a la CAM publicada. Ya se ha puesta de la PVC a los bolos de líquido puede apor-
señalado que los agonist as α 2 adrenérgicos tar información sobre el estado global del volumen
(Bettschart-Wolfensberger et al., 2001) disminuyen de líquidos, la distensibilidad venosa y la función y
la CAM del desflurano. eficacia de las cámaras derechas del corazón
(O’Rourke, 1982). En casos de buena función ventri-
Tras la inducción, la frecuencia cardíaca aumentó cular y ausencia de patología pulmonar, puede ser un
significativamente con respecto a los valores post- reflejo de las presiones de las cavidades izquierdas
sedación, pero no recuperó los valores basales. (Mangano, 1980). Este parámetro se mantuvo muy
Diversos autores han observado esta subida tras la anes- estable durante todo el procedimiento.
tesia con propofol en perros premedicados con mede- Ya se ha comentado que la medetomidina provo-
tomidina (Redondo et al., 1999; Rubio, 2004). Según ca depresión respiratoria dosis dependiente (Sinclair,
Bufalari et al. (1996) y Redondo (1998), se produce el 2003; England y Clarke, 1989). Diversos autores
aumento de la frecuencia cardíaca que se debe a que la también han observado que existe un cierto grado
vasodilatación producida por el propofol contrarresta la de depresión respiratoria tras la administración de
vasoconstricción y la hipertensión inicial que producen propofol (Taylor et al., 1986; Grounds et al., 1987;
los sedantes α2, lo que abole el reflejo vagal que produ- Goodman et al., 1987). Esta depresión es dosis-
ce la bradicardia. La incidencia de bradicardia grave dependiente (Marsico et al, 1991). Clínicamente se
durante el procedimiento fue del 3,8% , aunque en sólo observa un descenso del volumen minuto, debido al
el 0,3% del total de lecturas hubo simultáneamente descenso del volumen tidal y de la frecuencia respi-
hipotensión grave. La medetomidina, al igual que otros ratoria (Taylor et al., 1986), lo que origina un
sedantes α2 agonistas, provoca bloqueos aurículo-ventri- aumento de la presión parcial de CO2 y un descenso
culares de primer y segundo grado (Clarke y England, en la de O2. Sin embargo, por lo general, la fracción
1989; Ko et al., 2001). Esta última arritmia fue observa- final espirada de CO2 (EtCO2) y la saturación arterial
da en 17 pacientes, aunque sólo en uno tuvo repercu- de O2 (SpO2) se mantienen dentro de los niveles nor-
sión hemodinámica y necesitó un tratamiento con males (Bufalari et al., 1996).
anticolinérgicos. Cuando se inyecta una dosis excesiva o bien una dosis
Después de la inyección de propofol se ha observa- adecuada pero a velocidad alta, puede aparecer un breve
do un descenso de la presión arterial. Su origen período de apnea reversible y de fácil tratamiento, con-
reside en su acción vasodilatadora directa (efecto virtiéndose así la inducción con este agente en una técni-
dosis-dependiente), lo que reduce la precarga y el ca segura (Marsico et al., 1991). Este período de apnea
gasto cardíaco, y produce hipotensión (Goodchild y suele ser menor de 30-45 segundos, aunque dosis exce-
Serrano, 1989; Nakamura et al., 1992). Redondo sivas pueden producir una apnea más prolongada
(1998) observó que tras la inducción anestésica con (Marsico et al., 1991). En el presente trabajo se ha regis-
propofol en perros sedados con xilacina, romifidina o trado esta complicación en un 2,3% de los casos. Todos
medetomidina se produjo una caída brusca de la pre- los halogenados estudiados provocan también depresión
sión arterial media, con descensos cifrados entre el respiratoria dosis dependiente (Redondo, 1998;
10,4% y el 21,2% con respecto a los valores basales. Villalobos, 2002; Rubio, 2004). Asimismo, los narcóticos
Por otra parte, Cullen y Reynoldson (1993) determina- agonistas puros, sobre todo el fentanilo y el remifentani-
ron que en perros premedicados con xilacina o mede- lo (más empleados en este trabajo) provocan una depre-
tomidina y anestesiados con propofol, la presión arte- sión respiratoria grave (Rubio, 2004). Ello justifica el
rial media aumenta, hecho que los autores explicaron empleo de ventilación mecánica, utilizado en el 64% de
por la constricción arteriolar que provoca directamen- los casos, ya que permite mantener una ventilación ade-
te el propofol (Nakamura et al., 1992) o por acción de cuada y la normocapnia. En este sentido, la incidencia de
los α2 agonistas, que estimulan los receptores postsi- hipoxemia e hipercapnia graves observadas es mínima
nápticos de la musculatura vascular lisa (Maze y (un 0,8% y un 1,4% , respectivamente).

consulta • 7
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Vet Pharmacol Ther 1992; 15(2):194-201. ne. Am J Vet Res 1982; 43(12):2259-65.
Evans AT. Urgencias y accidentes anestésicos. En: Thurmon JC, Tranquilli WJ, Benson GJ Wilson DV. Respiratory monitoring. En: Greene SA, Ed. Veterinary Anesthesia and Pain
(Eds.). Fundamentos de anestesia y analgesia en pequeños animales. 1ª edición. Management Secrets. 1ª edición. Philadelphia: Hanley & Belfus Inc., 2002: 113-9.
Barcelona: Masson, 2003: 411-29. Ynaraja E. Monitorización en animales de compañía. En: García Fernández JR, Álvarez Gómez de
Ewing KK, Mohammed HO, Scarlett JM, Short CE. Reduction of isoflurane anesthetic Segura I, Ynaraja Ramírez E, González Cantalapiedra A (Eds.). Manual Práctico de Anestesia del
requirement by medetomidine and its restoration by atipamezole in dogs. Am J Vet Perro y el Gato. 1ª edición. Guadalajara: Pfizer Salud Animal S.A., 2001: 121-36.

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 DEPARTAMENTO DE
MEDICAMENTOS
VETERINARIOS

Área de Gestión de Procedimientos

RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VETERINARIO

DOMIDINE 10 mg/ml
Solución inyectable, para caballos y ganado bovino

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución inyectable contiene:

Principio activo:
Hidrocloruro de detomidina 10,0 mg
corresponde a 8,36 mg de detomidina base

Excipientes:
Parahidroxibenzoato de metilo (E 218) 1,0 mg
Para la lista completa de excipientes, véase la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable
Solución clara y transparente

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Especies a las que va destinado el medicamento

Caballo, ganado bovino.

4.2. Indicaciones de uso

Para la sedación y leve analgesia de caballos y ganado bovino, para facilitar la exploración
física y tratamientos tales como intervenciones quirúrgicas menores.
La detomidina se puede utilizar para:
 Exploraciones (por ejemplo, endoscopias, exploraciones rectales y ginecológicas,
radiografías).
 Intervenciones quirúrgicas menores (por ejemplo, tratamiento de heridas, tratamiento
odontológico, tratamiento en tendones, escisión de tumores cutáneos, tratamientos en
pezones).
 Antes del tratamiento y la medicación (por ejemplo, sonda nasogástrica, herrar caballos).

Para premedicación antes de la administración de anestésicos inyectables o inhalatorios.

4.3. Contraindicaciones
No usar en animales con alteraciones cardíacas o enfermedades respiratorias.
No usar en animales con insuficiencia hepática o renal.
No usar en animales con problemas generales de salud (por ejemplo, diabetes mellitus,
animales deshidratados, choque o cualquier otra situación de estrés extremo).
C/ CAMPEZO, 1 –
EDIFICIO 8
28022 MADRID
No usar en combinación con butorfanol en caballos que padezcan cólico. Véanse también
las secciones 4.7 y 4.8.

4.4. Advertencias especiales especificando las especies a las que va destinado

No procede.

4.5. Precauciones especiales que deben adoptarse durante su empleo

Precauciones especiales para su uso en animales
Cuando comienza la sedación puede que, sobre todo los caballos, empiecen a tambalearse
y a bajar rápidamente la cabeza al tiempo que permanecen de pie. Los bovinos, sobre todo
las reses jóvenes, tratarán de tumbarse. Por lo tanto, para evitar lesiones, el lugar donde se
vaya a realizar la intervención debe elegirse minuciosamente. Para evitar la aspiración de
alimento o saliva, el ganado vacuno debe mantenerse en posición vertical tras el tratamiento
y, en el caso de animales en decúbito, mantener la cabeza y el cuello del animal en posición
baja. Sobre todo con los caballos deben tomarse las precauciones habituales para impedir
que puedan autolesionarse. La detomidina deberá prescribirse con precaución en caballos
que presenten signos de cólico o estreñimiento.
Los animales que sufran shock o enfermedad hepática o renal sólo deben ser tratados en
función de la evaluación riesgo-beneficio realizada por el veterinario. No se debe utilizar la
combinación de detomidina/butorfanol en caballos con antecedentes de hepatopatía o
alteraciones cardíacas.
Se recomienda que se retire el alimento durante un mínimo de 12 horas previas a la
anestesia.
No se debe administrar agua ni alimento a los animales tratados antes de que haya pasado
el efecto del fármaco.
En intervenciones dolorosas, se recomienda el uso exclusivo de detomidina en combinación
con un analgésico o un anestésico local.
Los animales en espera para la sedación deben permanecer en un entorno tranquilo.

Precauciones especiales que deberá adoptar la persona que administre el

medicamento a los animales
En caso de autoinyección o ingestión accidental, acuda inmediatamente al médico y
muéstrele el prospecto. NO CONDUZCA, ya que puede producirse sedación y cambios en la
presión sanguínea.
Evite el contacto con la piel, los ojos y las mucosas.
En caso de exposición cutánea, lave inmediatamente la zona expuesta con agua abundante.
Quítese la ropa manchada que esté en contacto directo con la piel.
En caso de contacto accidental del producto con los ojos, lave abundantemente con agua
limpia. Si aparecen síntomas, acuda al médico.
Las mujeres embarazadas deben tomar precauciones especiales durante la manipulación
del producto para evitar la autoinyección. Se pueden producir contracciones uterinas y una
disminución de la presión sanguínea del feto tras una exposición sistémica accidental.
Aviso para médicos: La detomidina es un agonista de los receptores adrenérgicos -2. Los
síntomas después de su absorción pueden comprender efectos clínicos tales como sedación
dosis-dependiente, depresión respiratoria, bradicardia, hipotensión, sequedad de boca e
hiperglucemia. También se han referido casos de arritmias ventriculares. Los síntomas
respiratorios y hemodinámicos deben tratarse sintomáticamente.

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4.6. Reacciones adversas (frecuencia y gravedad)
La detomidina inyectable puede producir los siguientes efectos secundarios:
 Bradicardia
 Hipotensión o hipertensión, pasajeras ambas
 Depresión respiratoria, rara vez hiperventilación
 Aumento de la glucemia
 Al igual que ocurre con otros sedantes, se puede desarrollar, en raras ocasiones,
reacciones paradójicas (excitación)
 Ataxia
 En caballos: arritmia cardíaca, bloqueo auriculoventricular y bloqueo sinoauricular
 En ganado bovino: inhibición de la motilidad del rumen, timpanismo, parálisis lingual

A dosis superiores a 40 µg/kg de peso vivo, se pueden observar también los siguientes
síntomas: sudoración, piloerección y temblor muscular, prolapso pasajero del pene en
sementales y caballos castrados, timpanismo leve y pasajero del rumen y aumento de la
salivación en el ganado bovino.
En muy raros casos, pueden aparecer en caballos síntomas leves de cólico tras la
administración de simpaticomiméticos -2, porque las sustancias de esta clase inhiben de
forma pasajera la motilidad intestinal.
Se suele observar un efecto diurético entre los 45 y 60 minutos posteriores a la
administración del tratamiento.

4.7. Uso durante la gestación y la lactancia

No use este medicamento durante el último trimestre de la gestación. Utilícese únicamente
de acuerdo con la evaluación beneficio/riesgo efectuada por el veterinario responsable
durante la gestación.

4.8. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso simultáneo con otros sedantes sólo debe realizarse tras consultar las advertencias y
precauciones del producto de que se trate.
No se debe administrar la detomidina en combinación con aminas simpatomiméticas, como
adrenalina, dobutamina y efedrina.
La administración simultánea con determinadas sulfamidas potenciadas puede ocasionar
arritmias cardíacas con resultado de muerte. No usar en combinación con sulfamidas.
Se recomienda utilizar con precaución la detomidina en combinación con otros sedantes y
anestésicos por los posibles efectos aditivos/sinérgicos. En el caso de anestesia inducida
con una combinación de detomidina y ketamina previa al mantenimiento con halotano, los
efectos del halotano se pueden retrasar y se deberá tener cuidado para evitar sobredosis.
En el caso de que se utilice detomidina como medicación preanestésica previa a la
anestesia general, el producto puede retrasar el inicio de la inducción.

4.9. Posología y forma de administración

Para administración intravenosa (i.v.) o intramuscular (i.m.). El producto se debe inyectar
lentamente. El efecto deseado se consigue con mayor rapidez mediante la administración
intravenosa.

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Dosis Dosis Grado de Inicio Duración del efecto
en g/kg en ml/100 kg sedación del efecto (min) (horas)
caballo bovino
10-20 0,1-0,2 Leve 3-5 5-8 0,5-1
20-40 0,2-0,4 Moderada 3-5 5-8 0,5-1

Cuando se precisa una sedación y analgesia prolongadas, se pueden utilizar dosis de 40

µg/kg a 80 µg/kg de peso vivo. La duración del efecto es de hasta 3 horas.
Para combinar con otros productos para potenciar la sedación o como medicación previa a
la administración de anestesia general, se pueden usar dosis de 10 a 30 µg/kg.
Se recomienda esperar 15 minutos tras la administración de la detomidina antes de dar
comienzo a la intervención prevista.

Para evitar una sobredosis debe determinarse con exactitud el peso corporal o peso vivo
del animal que se vaya a tratar.

4.10. Sobredosificación (síntomas, procedimientos de emergencia, antídotos), si

procede
En caso de sobredosis accidental, se pueden producir arritmias cardíacas, hipotensión,
reanimación tardía y depresión respiratoria y del SNC profundas. Si los efectos de la
detomidina suponen una amenaza para la vida del animal, se recomienda administrar
antagonistas adrenérgicos -2.

4.11. Tiempos de espera

Caballo, ganado bovino:
Carne y vísceras: 2 días
Leche: 12 horas

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Y DATOS FARMACOCINÉTICOS

Grupo farmacoterapéutico: hipnóticos y sedantes.
Código ATCvet: QN05CM90

5.1. Propiedades farmacodinámicas

La detomidina es un agonista adrenoreceptor -2.
La detomidina es un sedante con propiedades analgésicas (agonista adrenoreceptor -2).
La detomidina causa sedación en animales y alivia el dolor. La duración y la intensidad del
efecto dependen de la dosis. El modo de acción de la detomidina se basa en la estimulación
específica de los adrenoreceptores -2 centrales. El efecto analgésico se basa en la
inhibición de la transmisión de impulsos analgésicos en el SNC.

Como la detomidina también actúa en los alfareceptores periféricos, puede producirse

aumento de la glucemia y, a dosis más elevadas, piloerección, sudoración y diuresis. Tras
una reducción inicial de la presión arterial, volverá a niveles normales o ligeramente
inferiores a los normales y disminuirá la frecuencia cardíaca. El ECG mostrará un intervalo
PR más amplio y, en caballos, un leve bloqueo auriculoventricular. Estos efectos son
pasajeros. En la mayoría de los animales, disminuye la frecuencia respiratoria. Rara vez se
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ha observado hiperventilación.

5.2. Datos farmacocinéticos

La detomidina se absorbe rápidamente tras inyección intramuscular. T máx es 15-30 min. La
biodisponibilidad tras administración intramuscular es de 66-85%. Tras una rápida
distribución de la detomidina en los tejidos, se metaboliza casi por completo, principalmente
en el hígado, siendo la T½ de 1 a 2 horas. Los metabolitos se excretan principalmente por la
orina y las heces.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Parahidroxibenzoato de metilo (E 218)
Cloruro sódico
Hidróxido sódico (para ajuste del pH)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento veterinario no debe
mezclarse con otros medicamentos.

6.3. Periodo de validez

Periodo de validez del medicamento de uso veterinario acondicionado para su venta: 3 años
Periodo de validez después de abierto el envase primario: 28 días

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento veterinario no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y composición del envase primario

Viales de 5, 10 y 20 ml (vidrio incoloro (tipo I), tapón de goma halogenado revestido con
teflón (tipo I), cerrado con cápsula de aluminio)
Es posible que no se comercialicen todas las presentaciones.

6.6. Precauciones especiales que deben observarse al eliminar el medicamento

veterinario no utilizado o, en su caso, sus residuos
Todo medicamento veterinario no utilizado o los residuos derivados del mismo deberán
eliminarse de conformidad con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eurovet Animal Health B.V.
Handelsweg 25, PO Box 179
5530 AD Bladel, Países Bajos

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

01 de febrero de 2007 / 21 de mayo de 2012

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

29 de abril de 2013

Prohibición de venta, dispensación y/o uso:

Medicamento sujeto a prescripción veterinaria
Administración exclusiva por el veterinario

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AN. VET. (MURCIA) 21: 23-33 (2005). AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS EN SEDACIÓN Y ANESTESIA VETERINARIA. BELDA, E., ET AL. 23

AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS EN SEDACIÓN Y ANESTESIA

VETERINARIA
α-2 adrenoceptor agonists for sedation and veterinary anaesthesia.

Belda, E.*, Laredo, F.G., Escobar, M., Agut, A., Soler, M., Lucas, X.
Hospital Clínico Veterinario. Facultad de Veterinaria. Universidad de Murcia.
*
Autor de referencia: [email protected]

RESUMEN

Los sedantes se usan ampliamente en veterinaria para inmovilizar químicamente a los pacientes de cara
a efectuar procedimientos poco cruentos. Estos fármacos también son administrados de forma rutinaria en la
preanestesia, ya que resultan beneficiosos para el desarrollo de la anestesia general. Los agonistas α-2 han ad-
quirido una especial relevancia debido a sus efectos sedantes, analgésicos y anticonvulsivantes. Estos sedantes
producen alteraciones en el sistema cardiovascular, tales como hipertensión/hipotensión, bloqueos auriculo-
ventriculares y bradicardia, que deben considerarse antes de su administración. Existen antagonistas selectivos
que revierten rápidamente las acciones producidas por los mismos.
Palabras clave: Sedantes, agonistas α-2 adrenérgicos, antagonistas α-2 adrenérgicos.

ABSTRACT

Sedative drugs are widely used in veterinary practice to chemically restrain patients undergoing minor and
non invasive procedures. These drugs are also routinely administered for pre-anaesthesia due to its positive
effects on the outcome of the general anaesthesia. The α-2 agonists are most important within these group of
drugs due to its profound and reliable sedative properties as well as its good analgesic and muscle relaxant
properties. Nevertheless, the α-2 agonist drugs also exhibit unwanted effects such as hyper/hypotension,
second degree auriculo-ventricular blocks and bradychardia. Selective α-2 antagonist drugs are now marketed
to reverse these adverse effects as well as to accelerate the recovery after using these drugs.
Key words: Sedatives, α-2 adrenoceptor agonists, α-2 adrenoceptor antagonists.
24 AN. VET. (MURCIA) 21: 23-33 (2005). AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS EN SEDACIÓN Y ANESTESIA VETERINARIA. BELDA, E., ET AL.

INTRODUCCIÓN (SNC), tracto gastrointestinal, útero, riñones y

glóbulos rojos (Cullen, 1996). Existen antago-
Los sedantes se usan ampliamente en vete- nistas selectivos que revierten rápidamente las
rinaria para inmovilizar químicamente a los pa- acciones inducidas tras su activación (Thurmon
cientes de cara a efectuar procedimientos poco et al, 1996).
cruentos (Gleed, 1987; Muir y Hubbell, 1989). Los efectos sedantes y analgésicos produ-
Estos fármacos también son administrados de cidos por este receptor son similares a los in-
forma rutinaria en la preanestesia, ya que resul- ducidos por los receptores µ-opiáceos debido a
tan beneficiosos para el posterior desarrollo de que ambos se encuentran en regiones similares
la anestesia general. Cuando se utilizan de for- del cerebro e incluso en las mismas neuronas.
ma apropiada, proporcionan un estado de cal- Cuando farmacos agonistas µ-opiáceos o ago-
ma y sedación que permite vencer la resistencia nistas α-2 se unen a sus receptores específicos,
y excitación que en condiciones normales, se las proteínas G asociadas a la membrana son ac-
manifestarían durante la inducción anestésica. tivadas, lo que permite la apertura de canales de
Además, reducen el estrés y las dosis necesa- K+ causando la pérdida de este ión. La neurona
rias de anestésicos generales por fenómenos de queda hiperpolarizada siendo incapaz de res-
sinergismo (Price y Ohnishi, 1980; Bednarski ponder a nuevos estímulos. A nivel presináptico
et al, 1984; Gleed, 1987; Hall y Clarke, 1991). se impide la liberación de noradrenalina lo que
Los sedantes más utilizados en las especies do- inhibe la respuesta de las neuronas adrenérgicas,
mesticas son los derivados fenotiacínicos, las produciendo una depresión del SNC por efecto
benzodiacepinas y los agonistas α-2 adrenér- simpaticolítico con pérdida de las funciones de
gicos. Los agonistas α-2 han adquirido una es- alerta y vigilancia (Paddleford, 1999).
pecial relevancia debido a sus potentes efectos Los agonistas α-2 adrenérgicos causan bra-
sedantes. Se calcula que actualmente, más de dicardia, disminución del gasto cardiaco, blo-
siete millones de pacientes son sedados o pre- queos sinoatriales, bloqueos auriculoventricu-
medicados cada año en todo el mundo estos lares de primer y segundo grado, disociación
productos (Maze y Tranquilli, 1991). auriculoventricular, así como marcadas arrit-
mias sinusales. Estas situaciones son inducidas
AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS normalmente por un incremento del tono vagal
(Paddleford, 1999) consecuencia de la activa-
Dentro de la familia de los receptores α- ción postsináptica de los receptores α-2 situa-
adrenérgicos el adrenorreceptor α-2 se carac- dos en la musculatura vascular lisa desarrollan-
teriza por producir efectos analgésicos, sedan- do vasoconstricción periférica y aumento de la
tes y anticonvulsivantes. Si se estimula a bajas presión arterial, la cual es contrarrestada gracias
dosis, produce efectos ansiolíticos similares a a una bradicardia refleja (Sscheinin y Macdo-
los de las benzodiacepinas (Macdonald et al, nald, 1989; Austran de Morais y Muir, 1995;
1989), mientras que estimulado a dosis más ele- Alibhai et al, 1996). El cuadro hipertensivo es
vadas induce una sedación profunda (Clarke y de corta duración y va seguido de una marcada
England, 1989) y analgesia (Ylisela y Vainioo, hipotensión, tras la administración endovenosa
1989). Su activación no suele producir una de- de estos fármacos. En estos casos se recomienda
presión respiratoria profunda y no crea adic- la administración de fluidos intravenosos como
ción. Este receptor ha sido dividido, gracias al soporte de la función cardiovascular. Es conve-
uso de marcadores radiactivos, en los subtipos: niente la cateterización de una vena periférica
α-2A, α-2B, α-2C y α-2D. Se han encontrado de forma previa a la administración de estos
receptores α-2 en el sistema nervioso central fármacos, ya que la vasoconstricción periférica
AN. VET. (MURCIA) 21: 23-33 (2005). AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS EN SEDACIÓN Y ANESTESIA VETERINARIA. BELDA, E., ET AL. 25

que se desarrolla tras el inicio de la sedación, como sedante para el ganado y otros rumiantes
dificulta en gran medida la venoclisis (Alibhai en Europa. En los años 70, distintos artículos
et al, 1996). describieron su utilidad como coadyuvante
Los agonistas α-2 no alteran significativa- anestésico (Clarke y Hall, 1969; Amend et al,
mente la dinámica respiratoria, aunque en oca- 1972; Hoffman, 1974). Estos trabajos reflejaban
siones la respiración puede tornarse superficial la efectividad de la xilacina en la eliminación
e intermitente, llegando en algunos pacientes a de la hipertonicidad muscular en perros y ga-
producir cianosis. El desarrollo de edemas de tos tras la administración de ketamina (Amend
pulmón ha sido asociado al uso de estos fárma- et al, 1972; Yate, 1973), así como una rápida
cos, sobre todo en ovejas (Celly et al, 1997a). sedación, analgesia y relajación muscular tras
Otros efectos secundarios incluyen la eme- su administración endovenosa en rumiantes y
sis, especialmente en gatos, un ligero tremor équidos (Kerr et al, 1972a; Kerr et al, 1972b;
muscular, reducción de la motilidad intestinal e McCashin y Gabel, 1975). Fue también eviden-
incremento del tono uterino. También inhiben la te la necesidad de variar la dosis en función
liberación de insulina, produciendo un aumento de la especie, para conseguir el mismo grado
de la glucemia, así como una disminución en la de sedación y analgesia. Las propiedades de la
ADH incrementando marcadamente la diuresis xilacina no fueron atribuidas a una estimulación
(Lukasik, 1999). central de los adrenorreceptores α-2 hasta 1981
La clonidina es el prototipo de los agonis- (Hsu, 1981).
tas α-2 adrenérgicos (Celly et al, 1997b). La La xilacina debe ser administrada con pre-
xilacina fue el primer agonista α-2-adrenérgico caución en pacientes con alteraciones cardiacas,
utilizado en veterinaria (Clarke y Hall, 1969). hipovolemia, disfunciones respiratorias, insufi-
Posteriormente, se han desarrollado otros como ciencia renal o hepática, desórdenes convulsivos
la detomidina, la medetomidina y la romifidi- o debilitados. Como los agonistas α-2 pueden
na. Tanto la xilacina como la detomidina y la aumentar la motilidad uterina su administración
romifidina son usadas frecuentemente en ca- en hembras gestantes es controvertida. Apare-
ballos (Clarke y Hall, 1969; Hoffman, 1974; ce también una depresión de los mecanismos
Muir, 1981; Alitalo, 1986; Clarke y Taylor, termorreguladores, por lo que en función de la
1986; Clarke, 1988). La xilacina también es temperatura ambiental el paciente puede desa-
utilizada en pequeños animales al igual que la rrollar tanto hipotermias como hipertermias. Un
medetomidina (Arbeiter et al, 1972; Haskins et incremento en la dosis no suele acompañarse de
al, 1986, Vainio et al, 1987; Clarke y England, un aumento de los niveles de sedación aunque
1989; Vaha-Vahe, 1989). sí prolonga la duración de sus efectos (Lukasik,
1999), que en general se sitúan en torno a los
XILACINA 20-30 minutos.

Es un derivado tiacínico con capacidad anal- Usos clínicos:

gésica, sedante y relajante muscular (Paddle-
ford, 1999). Su ratio de especificidad α-2/α-1 La xilacina, debido a sus profundos efectos
es 160/1. Fue el primer agonista α-2 utilizado sedantes, resulta de gran utilidad en la sedación
en veterinaria como sedante y analgésico. Se de animales de cara a la realización de procedi-
sintetizó en Alemania en 1962 con el fin de ser mientos poco cruentos, tales como radiografías,
utilizado como antihipertensivo en humanos, ecografías, curas, etc. No debe olvidarse que la
pero se descubrió que presentaba un gran po- disminución de la motilidad intestinal conlleva
der sedante en animales. Inicialmente se utilizó el acumulo de gases en el tracto gastroentérico,
26 AN. VET. (MURCIA) 21: 23-33 (2005). AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS EN SEDACIÓN Y ANESTESIA VETERINARIA. BELDA, E., ET AL.

Cuadro 1. Combinaciones neuroleptoanalgésica entre xilacina y opiáceos

Perros Xilacina 0,1 mg/Kg Butorfanol 0,3 mg/Kg (IM, IV)

Buprenorfina 10 µg/Kg (IM, IV)
Morfina 0,2 mg/Kg (IM)
Gatos Xilacina 0,2 mg/Kg Butorfanol 0,3 mg/Kg (IM, IV)
Buprenorfina 6 µg/Kg (IM, IV)
Morfina 0,1 mg/Kg (IM)
Caballos Xilacina 0,3 mg/Kg Butorfanol 0,05 mg/Kg (IV)
Morfina 0,1 mg/Kg (IV lenta)
Rumiantes Xilacina 0,05 mg/Kg Butorfanol 0,05 mg/Kg (IM)

resultando contraproducente su administración de gran calidad (Cuadro 1). La sedación tras su

si se van a realizar ecografías a este nivel. La administración intramuscular será efectiva a los
dosis efectiva en perros y gatos oscila en un 10-15 minutos, y tras 3-5 minutos si se inyecta
rango de 0,25 a 0,5 mg/Kg por vía endoveno- endovenosamente.
sa y de 0,5 a 1 mg/Kg por vía intramuscular.
También puede ser administrada como parte de MEDETOMIDINA
la premedicación anestésica de cara a la reali-
zación de una anestesia general, siendo reco- La medetomidina fue descrita por primera
mendable la elección de dosis situadas en el vez hace casi veinte años (Savola et al, 1986), y
rango inferior. Sus propiedades como relajante posee una mayor afinidad por el adrenorrecep-
muscular, la hacen muy adecuada en combina- tor α-2, sobre el que actúa como un agonista
ción a ketamina, sobre todo en la especie feli- casi total (Virtanen et al, 1988). Así, su ratio
na, que tolera particularmente bien la anestesia de selectividad α-2/α-1 es de 1620/1, o sea de
disociativa. La xilacina es uno de los fármacos 5 a 10 veces mayor que el de la detomidina,
de elección para su administración en équidos la clonidina y la xilacina. La medetomidina es
aquejados de cólico, tanto por su acción sedante por tanto el agonista α-2 más selectivo (Virta-
como por la corta duración de sus efectos. Su nen et al, 1988). Existen dos estero-isómeros de
capacidad antespasmódica a nivel del tracto di- esta molécula. El estereo-isómero D es activo
gestivo reduce en gran medida el dolor asociado y afecta al sistema cardiovascular y al SNC,
a este síndrome. En la especie equina las dosis mientras que el estereo-isómero L es inactivo
oscilan en un rango de 0,3-1 mg/Kg administra- (Savola et al, 1986; Vickery et al, 1988; Virta-
das endovenosamene, siendo recomendable la nen, 1989). Los efectos sobre los sistemas car-
elección de las dosis inferiores en animales que diovascular, respiratorio, digestivo, endocrino,
se encuentren depauperados (pacientes ASA IV reproductor y SNC, así como su metabolismo
y V, geriatricos, etc.). Los rumiantes son muy hepático y eliminación renal son similares a los
sensibles a la administración de agonistas α-2 descritos con anterioridad.
adrenérgicos, por lo que las dosis varían entre
0,05-0,1 mg/Kg IV y 0,1-0,2 mg/Kg IM. Usos clínicos:
La xilacina puede ser combinada con fár-
macos opiáceos, lo que permite la reducción de La comercialización de la medetomidina ha
dosis a la vez que mantienen efectos sedantes desplazado en gran medida el uso de xilacina,
AN. VET. (MURCIA) 21: 23-33 (2005). AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS EN SEDACIÓN Y ANESTESIA VETERINARIA. BELDA, E., ET AL. 27

Cuadro 2. Combinaciones neuroleptoanalgésica entre medetomidina y opiáceos

Perros Medetomidina 0,005 mg/Kg Butorfanol 0,3 mg/Kg (IM, IV)

Buprenorfina 10 µg/Kg (IM, IV)
Morfina 0,2 mg/Kg (IM)
Gatos Medetomidina 0,02 mg/Kg Butorfanol 0,3 mg/Kg (IM, IV)
Buprenorfina 6 µg/Kg (IM, IV)
Morfina 0,1 mg/Kg (IM)
Rumiantes Medetomidina 0,005 mg/Kg Butorfanol 0,05 mg/Kg (IM)

Cuadro 3. Combinaciones neuroleptoanalgésica entre detomidina y opiáceos

Caballos Detomidina 0,01 mg/Kg Butorfanol 0,05 mg/Kg (IV)

Morfina 0,1 mg/Kg (IV lenta)
Rumiantes Detomidina 0,01 mg/Kg Butorfanol 0,05 mg/Kg (IV)

ya que aunque presentan características simila- forma habitual en pequeños animales. Ha sido
res, la medetomidina es más potente y tiene un administrada a gatos anestesiados (1-30 µg/Kg
antídoto específico, el atipamezol, autorizado endovenoso), los cuales desarrollaron hipoten-
para su uso. En équidos su elevada potencia sión y bradicardia dosis-dependientes (Savola
produce la caída del animal, por lo que no se et al, 1985). Comparada con la xilacina, la deto-
utiliza. midina presenta una mayor especificidad sobre
El rango de dosis efectivas oscilan en perros los receptores α-2, siendo su ratio de selectivi-
entre 0,01 y 0,04 mg/Kg por vía intramuscular dad α-2/α-1 de 260/1 (Lukasik, 1999).
y endovenosa, mientras que en el gato es de
0,04 a 0,08 mg/Kg (Lukasik, 1999). En rumian- Usos clínicos:
tes dosis de 0,005 mg/Kg IV permiten que el
animal permanezca en estación. El incremento Resulta de gran utilidad en équidos agresi-
de la dosis a 0,01 mg/Kg IV produce el derri- vos ya que su potente efecto sedante permite
bo en estas especies. El periodo la de acción el mejor control de estos animales, además la
de este fármaco varía entre los 60-90 minutos. elevada concentración a la que es comercia-
La combinación de medetomidina con opiáceos lizada, permite su administración rápida por
permite la reducción de su dosis, obteniendo vía intramuscular gracias al reducido volumen
unos efectos sedantes de una calidad similar de la inyección. Su dosis oscila en un ran-
(Cuadro 2). go de 0,01 a 0,04 mg/Kg IM, IV en équidos
(Thurmon et al, 1996), a dosis de 0,02 mg/Kg
DETOMIDINA induce, en caballos, efectos similares a los de
la xilacina (1,1 mg/Kg), aunque sus efectos se
Es un derivado imidazólico lipofílico y lige- prolongan hasta los 45 minutos. En rumian-
ramente básico (Virtanen et al, 1985; Virtanen tes la dosis oscila entre 0,01-0,02 mg/Kg IV
y Macdonald, 1985; Virtanen y Nyman, 1985). y 0,02-0,04 mg/Kg IM. Su combinación con
Fue desarrollada para su uso como sedante/anal- opiáceos permite la reducción de las dosis
gésico en caballos y ganado, no utilizándose de (Cuadro 3).
28 AN. VET. (MURCIA) 21: 23-33 (2005). AGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS EN SEDACIÓN Y ANESTESIA VETERINARIA. BELDA, E., ET AL.

ROMIFIDINA y reducción de la frecuencia respiratoria (En-

gland et al, 1996; England y Hammond, 1997),
La romifidina es un derivado imino-imida- habiéndose realizado muy pocos estudios, hasta
zolidínico sintetizado por primera vez en 1985. el momento, en la especie felina (Gómez-Villa-
Tras estudios farmacológicos en animales de mandos et al, 1994; Selmi et al, 2004; Belda,
laboratorio, se efectuaron pruebas clínicas en 2005), que recomiendan dosis de 0,2-0,6 mg/
équidos en 1988 (Voetgli, 1988). En esta espe- Kg (Belda, 2005). La romifidina manifiesta una
cie, la romifidina ha sido utilizada como sedan- potencia de acción similar, a la misma dosis,
te para el desarrollo de procedimientos clínicos tras su administración en perros por vía endo-
menores, y dentro de la premedicación (Poulsen venosa o subcutánea, con la salvedad de un ini-
Nautrup y Keller, 1989; Diamond et al, 1993; cio de acción más lento (England y Thomson,
Kannegieter, 1993; Keller y Genzow, 1994; 1997). Sin embargo, la medetomidina presenta
Kerr et al, 1994). La romifidina es el agonista una potencia de acción diferente en función de
α-2 adrenérgico de más reciente comercializa- la vía de administración utilizada (Vainio et al,
ción desarrollado principalmente para su uso en 1987; England y Clarke, 1989).
caballos. Su ratio de selectividad α-2/α-1 resul-
ta controvertido, oscilando entre 340/1 (informe Usos clínicos:
técnico Pfizer) y 440/1 (informe técnico Vir-
bac), aunque estudios recientes parecen corregir La romifidina presenta una utilidad clínica
este ratio y reducirlo hasta 93/1 (Pascoe comu- similar a la del resto de agonistas α-2 adrenér-
nicación personal en ACVA-L, 2003). La romi- gicos. En la especie equina resulta una alter-
fidina produce menos ataxia en caballos que la nativa valida a la administración de xilacina
xilacina y la detomidina a dosis equipotentes o detomidina, ya que produce una sedación
(England et al, 1992). En la especie equina, a de mayor duración, lo cual permite el mane-
dosis de 0,08 mg/Kg los signos de sedación jo de los animales durante más tiempo sin la
son menos marcados que con otros agonistas necesidad de redosificar. Su menor potencia la
α-2, pero la duración de los efectos es mayor, hace ideal en la premedicación anestésica de
rondando las 3 horas (England et al, 1992). esta especie a dosis de 0,04-0,08 mg/Kg IM o
En perros han sido realizados estudios con IV. La romifidina ha sido introducida reciente-
romifidina donde produce los efectos típicos de mente en nuestro país en la clínica de peque-
los agonistas α-2, incluyendo la sedación, vó- ños animales con el nombre de Romidys®. Su
mito, bradicardia con taquicardias intermitentes administración valida tanto para perros como

Cuadro 4. Combinaciones neuroleptoanalgésica entre romifidina y opiáceos

Perros Romifidina 0,01 mg/Kg Butorfanol 0,3 mg/Kg (IM, IV)

Buprenorfina 10 µg/Kg (IM, IV)
Morfina 0,2 mg/Kg (IM)
Gatos Romifidina 0,1 mg/Kg Butorfanol 0,3 mg/Kg (IM, IV)
Buprenorfina 6 µg/Kg (IM, IV)
Morfina 0,1 mg/Kg (IM)
Caballos Romifidina 0,04 mg/Kg Butorfanol 0,05 mg/Kg (IV)
Morfina 0,1 mg/Kg (IV lenta)
Rumiantes Romifidina 0,02 mg/Kg Butorfanol 0,05 mg/Kg (IV)
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para gatos, no proporciona una sedación tan YOHIMBINA

profunda como la obtenida por la medetomi-
dina, pero puede resultar interesante de cara a La yohimbina es un antagonista α-2 efecti-
la realización de procedimientos clínicos poco vo, aunque menos específico que el atipamezol
cruentos donde una sedación profunda no sea (Paddleford, 1999). Su rango de dosis oscila de
necesaria, así como de cara a la premedicación 0,1 a 0,11 mg/Kg en perros y el de 0,1 mg/Kg
anestésica (Belda, 2005). En perros la dosis en gatos. Puede causar una hipertensión transi-
recomendada varía entre 0,02-0,08 mg/Kg IM toria, excitación del SNC, tremores muscula-
o IV. La especie felina requiere de dosis signi- res, salivación, incremento del ratio respiratorio
ficativamente más altas, situándose en un ran- y mucosas hiperémicas. Revierte la analgesia
go de 0,2-0,6 mg/Kg IM o IV. En rumiantes inducida por los agonistas α-2, por tanto está
la dosis recomendada es de 0,05 mg/Kg IV. contraindicada en pacientes donde la analge-
La combinación de este fármaco con opiáceos sia dependa únicamente de estos compuestos.
permite la reducción de las dosis anteriormen- Debe ser utilizada con precaución en animales
te expuestas (Cuadro 4). con desórdenes convulsivos o disfunción renal
(Lukasik, 1999). Administrada junto con 4-ami-
ANTAGONISTAS α-2 ADRENÉRGICOS nopiridina, la yohimbina revierte combinacio-
nes de agonistas α-2 con ketamina, opiáceos u
Uno de los avances más importantes de la otros tranquilizantes (Hatch et al, 1984; Heaton
última década en anestesia veterinaria, ha sido y Brauth, 1992).
la síntesis de antagonistas para la reversión
de sedantes. Adquiere especial relevancia, la ATIPAMEZOL
aplicación clínica de antagonistas α-2 como la
yohimbina, la tolazolina, el idazoxan y sobre El atipamezol es el antagonista α-2 adre-
todo el atipamezol para revertir las acciones de nérgico más selectivo. Su ratio de selectividad
los agonistas α-2 adrenérgicos (Thurmon et al, α-2/α-1 es de 200 a 300 veces mayor que el de
1996). la tolazolina (Virtanen et al, 1989) situándose
en 8526/1 (Cullen, 1996). La especificidad del
TOLAZOLINA atipamezol por los receptores α-2 adrenérgicos
es superior a la de otros antagonistas disponi-
Este fármaco ha sido utilizado en diferentes bles y carece de actividad beta, GABAérgica,
especies para antagonizar la sedación inducida histaminérgica, dopaminérgica, serotoninérgi-
por la xilacina, o para revertir parcialmente los ca, muscarínica, opiácea y benzodiacepínica
efectos depresores originados por los agonistas (Virtanen et al, 1989).
α-2 adrenérgicos, dentro de diferentes regíme- Para la reversión de la acción de la medeto-
nes anestésicos (Hsu et al, 1987). midina la dosis recomendada oscila en un rango
En anestesia veterinaria, la tolazolina es de 0,04 a 0,5 mg/Kg, revirtiendo también la ac-
el antagonista α-2 menos específico. Además, ción del resto de agonistas α-2 ajustando su dosis
presenta una potente acción agonista de los re- de acuerdo a la selectividad α-2/α-1 pertinente.
ceptores H2, y ha sido asociado a hemorragias En el perro esto equivale a la administración de
digestivas tras su administración crónica en pa- 5 veces la dosis previa de medetomidina. En
cientes humanos. También ha sido implicada gatos la dosis empleada es 2-4 veces la utilizada
en la producción de dolor abdominal, náuseas, de medetomidina. No se recomienda su admi-
diarrea y exacerbación de úlceras pépticas (Sil- nistración endovenosa. El antagonismo de los
verman et al, 1970). efectos sedantes y analgésicos se produce a los
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5-15 minutos de su administración (Virtanen, Austrand de Morais H.S., Muir W.W III. 1995.
1989). Tras el uso del atipamezol, la analgesia The effects of medetomidine on cardiac
deberá ser complementada con otros fármacos contractility in autonomically blocked dogs.
en aquellos pacientes donde solamente se hayan Veterinary Surgery. 24: 356-364.
empleado agonistas α-2. Tras la administración Bednarski R.M., Bednarski L.S., Muir WW
de este compuesto pueden aparecer temblores III. 1984. Cost comparison of anesthetic
musculares, vómito, hipersalivación, diarrea y regimens in the dog and cat. Journal of the
excitación (Lukasik, 1999). American Veterinary Medical Association.
La administración de antagonistas α-2 adre- 185: 869-872.
nérgicos para revertir sedaciones no está exenta Belda E. 2005. Estudio de la romifidina en
de riesgos. Algunos animales han muerto tras sedación y anestesia disociativa felina. Tesis
una administración rápida endovenosa de yo- doctoral. Universidad de Murcia.
himbina y tolazolina (Hsu et al, 1987). Pueden Celly C.S., McDonell W.N., Black W.D., Young
desarrollarse marcadas hipertensiones y bradi- S.S. 1997a. Cardiopulmonary effects of
cardias tras su administración endovenosa rápi- clonidine, diazepam and the peripheral α-
da. Estos efectos indeseables pueden ser preve- 2 adrenoceptor agonist ST-91 in conscious
nidos disminuyendo la velocidad de inyección sheep. Journal of Veterinary Pharmacology
o mejor administrándolos vía intramuscular. La and Therapeutics. 20: 472-478.
aparición de estos efectos indeseables es extre- Celly C.S., McDonell W.N., Young S.S., Black
madamente rara cuando el antagonista se ad- W.D. 1997b. The comparative hypoxaemic
ministra correctamente. El uso de antagonistas effect of four α-2 adrenoceptor agonists
α-2 más selectivos, como el atipamezol, reduce (xylazine, romifidine, detomidine and
también la posibilidad de aparición de efectos medetomidine) in sheep. Journal of
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 REDVET. Revista Electrónica de
Veterinaria
E-ISSN: 1695-7504
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Veterinaria Organización
España

Cabrejo Saavedra, César Augusto

Dexmedetomidina
REDVET. Revista Electrónica de Veterinaria, vol. 12, núm. 6, junio, 2011, pp. 1-11
Veterinaria Organización
Málaga, España

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Vol. 12, Nº 6 Junio/2011– http://www.veterinaria.org/revistas/redvet/n060611.html

Dexmedetomidina – Dexmedetomidine
Cabrejo Saavedra, César Augusto: Unidad de Anestesiología,
Departamento de Educación Continuada, Clínica Veterinaria
Dover (Bogotá, Colombia)
Contacto: [email protected]

Resumen

Los adrenérgicos α2 agonistas han sido utilizados en medicina

veterinaria desde hace ya varias décadas con el objeto de
proporcionar, de forma dependiente de la dosis, sedación, analgesia y
relajación muscular.

Dentro del amplio grupo de agonistas α2 adrenérgicos encontramos a la

dexmedetomidina. Este fármaco aprobado recientemente para su uso
en perros y gatos, se ha extendido rápidamente por el mundo, gracias
a su gran afinidad por los receptores α2, lo cual hace que este sea el
agonista α2 adrenérgico más potente.

La dexmedetomidina, al igual que los otros fármacos agonistas α2, no

solo produce efectos clínicos deseables, también producen una serie de
efectos secundarios indeseables que se deben tener en cuenta a la
hora de su administración.

Los investigadores siguen encaminando sus estudios al desarrollo de α2

agonistas de mejor calidad, como los que se utilizan hoy en día en la
medicina veterinaria (detomidina, medetomidina y dexmedetomidina).

Abstract

Alfa-2 adrenergic agonist drugs have been used in veterinary medicine

for a few decades now with the objective of providing analgesic,
sedative and muscle relaxation effects, which are dose-dependent.

Within the relatively large group of alfa-2 adrenenergic agonists we

find dexmedetomidine, this drug, approved recently for its use in
canine and feline patients, has extended very quickly around the world
due to its selective affinity to alfa-2 receptors, which makes it the most
powerful alfa-2 adrenergic agonist available.

Dexmedetomidina
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Dexmetomidine, as other alfa-2 agonists drugs, doesn´t just produce

desirable clinical effects, it also produces several secondary undesired
effects which must be taken into account when the time comes to use
it.

Researchers are still routing their investigations towards the

development of better quality alfa-2 agonist drugs, such as
detomidine, medetomidine and dexmedetomidine, nowadays widely
used in veterinary medicine.

Keys word: dexmedetomidina | alfa-2 agonists

Introducción

Actualmente la anestesiología veterinaria está enfocada al aporte de un

adecuado plano anestésico proporcionando estabilidad cardiovascular y
respiratoria, al igual que una buena analgesia. Para esto contamos con
fármacos como los sedantes, relajantes musculares, hipnóticos,
analgésicos entre otros.

Numerosos investigadores han utilizado diferentes fármacos para la

premedicación anestésica entre los cuales se encuentran los
adrenérgicos α2 agonistas, utilizados principalmente en la clínica de
pequeños animales por su potente sedación y sus propiedades
analgésicas (Murrell & Hellebrekers, 2005), al igual que en grandes
animales especialmente en los equinos (Murrell & Hellebrekers, 2005).

Los adrenérgicos α2 agonistas han sido utilizados en medicina

veterinaria desde hace ya varias décadas con el objeto de
proporcionar, de forma dependiente de la dosis, sedación, analgesia y
relajación muscular. La xilazina se sintetizó en el año de 1962 en
Alemania y fue el primer adrenérgico α2 agonista utilizado en la clínica
veterinaria como sedante y analgésico. Las publicaciones sobre la
eficacia de la xilazina como coadyuvante anestésico empiezan a
aparecer en la década de los 70’, pero hasta el año de 1981 la acción
de la xilazina no fue relacionada con la estimulación de los receptores
centrales α2 adrenérgicos (Hsu, 1981; Clough & Hutton, 1981).

En los siguientes años se desarrollaron diferentes fármacos con

características similares como la clonidina y la romifidina. Este último
es un sedante α2 agonista desarrollado a partir de la clonidina. Fue
sintetizado por primera vez en 1985 y se la llamó STH 2130 Cl.
Después de diversas investigaciones farmacológicas en animales de
laboratorio, comenzaron a realizarse ensayos clínicos en caballos
(Voegtli, 1988). Desde entonces las investigaciones se encaminaron a
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desarrollar α2 agonistas de mejor calidad.

Dexmedetomidina

Uno de los fármacos pertenecientes al grupo de los adrenérgicos α2

agonistas es la dexmedetomidina, el cual es utilizado en perros y
gatos, tanto en sedación como en premedicación (Granholm et al,
2007), siendo este tan efectivo y seguro como la medetomidina en
perros, gatos y caballos (Gomez-Villamandos et al, 2006). Sin
embargo en los équidos, son escasos los estudios realizados sobre la
dexmedetomidina, siendo el estudio de Bettschart-Wolfensberger et al,
(2005) el único encontrado en la literatura actual.

Actualmente la dexmedetomidina se utiliza no solo como sedante o en

combinación con otros fármacos para preanestesia, sino como fármaco
intraoperatorio en infusión continúa tanto en medicina veterinaria
como humana (Guan-Yu Lin et al, 2008).

La dexmedetomidina (+) -4-[1-(2,3, dimetilfenil) Etil]-1 H-imidazol

(Virtanen et al, 1988; Aantaa et al, 1993) es el adrenérgico α
agonista de mas reciente aprobación para su uso clínico en perro y
gatos (Granholm et al, 2007), posee gran especificidad y selectividad
α2/α1 (Kästner et al, 2001; Shehabi et al, 2004; Abdalla et al, 2006;
Gomez-Villamandos et al, 2006; Granholm et al, 2007), siendo
superior a la selectividad de fármacos pertenecientes al mismo grupo
como los son: clonidina, detomidina o xilazina (Virtanen et al, 1988;
Aantaa et al, 1993); esta mayor selectividad sobre los receptores α le
confieren una mayor potencia sedante y analgésica, provocando una
menor depresión cardiovascular (Kuusela, 2004). Estas características
hacen de la dexmedetomidina el α2 agonista comercial más potente
hoy en día (Uilenreef et al, 2008).

Farmacocinética

En general los α2 agonistas en comparación con otros sedantes,

muestran unas tasas altas de aclaramiento y una vida media
relativamente más cortas (Salonen, 1992). Estudios de farmacocinética
sobre la dexmedetomidina y levomedetomidina en las especies ovina y
caprina han determinado que la distribución y eliminación de este tipo
de medicamentos en la anestesia general es muy rápida. (Kästner et
al, 2006).

La dexmedetomidina tiene una vida media de distribución de 6 minutos

aproximadamente, una vida media de eliminación de 2 horas (Bhana et
al, 2000; Yazbek-Karam et al, 2006; Szumita et al, 2007), un alto
porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas (94%) (Mantz, 1999;
Bhana et al, 2000) y a las glicoproteínas α-1 (Mantz, 1999), un
volumen de distribución relativamente alto de 118-200 L y un
aclaramiento sistémico de 0.5 L/min después de la administración de
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una infusión intravenosa (Dyck & Shafer, 1993; Bhana et al, 2000;
Yazbek-Karam et al, 2006). Esto parámetros son muy similares a los
que se presentan en medicina humana cuando se utiliza un rango de
dosis de 0.2-0.7 µg/Kg/h durante un tiempo no superior a 24 horas
(Yazbek-Karam et al, 2006).

Metabolismo

El metabolismo de la dexmedetomidina se lleva a cabo en el hígado por

la glucuronización y por el metabolismo del sistema enzimático del
citocromo P450, responsable de la oxidación y reducción de la molécula
(Precedex, 2004; Yazbek-Karam et al, 2006). Debido a su
metabolismo, los pacientes con insuficiencia hepática podrían necesitar
dosis más bajas a las empleadas habitualmente (Maze et al, 2001).

Excreción

El 95% de la excreción de la dexmedetomidina se realiza por vía renal

en metabolitos inactivos (excretado como conjugados metil y
glucurinoides) (Bhana et al, 2000; Maze et al, 2001) y el 5 % restante
por heces (Maze et al, 2001; Yazbek-Karam et al, 2006).

Farmacodinamia

Sistema Nervioso Central

La sedación y analgesia es un efecto de la activación central de los

receptores α2 del SNC, principalmente los que se encuentran en el
locus coeruleus (Tendillo, 1992; Granholm et al, 2006). El locus
coeruleus es un importante modulador de la vigilia, pudiendo ser el
sitio de mayor acción de los α2 agonistas adrenérgicos (Scheinin &
Schwinn, 1992), haciendo que esta área del cerebro se la responsable
de la sedación (Tibirica et al, 1992).

Los perfiles de sedación y analgesia de la dexmedetomidina se basan

en diferentes estudios tanto clínicos como de laboratorio, donde se
registran y evalúan los reflejos, parámetros respiratorios,
cardiovasculares y los efectos encefalográficos (Franken et al, 2008).

Cardiovascular

Los efectos hemodinámicos de los α2 agonistas se describen como una

reacción bifásica de presión sanguínea (aumento inicial de la presión
sanguínea y subsecuente disminución) con reducción de la frecuencia
cardiaca e índice cardiaco, incremento del índice de resistencia
vascular, presión venosa central y mínimos cambios en la presión
arterial pulmonar (Murrell & Hellebrekers, 2005).

El incremento inicial en la presión sanguínea resulta de la

vasoconstricción periférica causada por la activación de receptores α2
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postsinápticos en la musculatura lisa de la vasculatura periférica; esto

va asociado con una disminución de la frecuencia cardiaca mediada por
baroreceptores. (Murrell & Hellebrekers, 2005).

En la segunda fase cae la presión sanguínea y se produce una

predominante hipotensión central. La localización exacta de los
receptores específicos responsables de la hipotensión central es
desconocida. Los receptores α2 e imidazolinicos en el tallo cerebral
están probablemente relacionados (Murrell & Hellebrekers, 2005). Sin
embargo, la variación de presión depende de la dosis de α2 agonista
administrada.

El análisis electrocardiográfico resultante tras la aplicación de un α2

agonista, reveló la arritmia sinusal como alteración del ritmo cardiaco
más frecuente, seguida de la prolongación del segmento Q-T y
bloqueos A-V (Guan-Yu Lin et al, 2008; Uilenreef et al, 2008).

A pesar de las alteraciones cardiovasculares inducidas por la

dexmedetomidina, es bien sabida su aplicación en infusión endovenosa
continua en pacientes humanos con patologías coronarias, produciendo
una disminución de la taquicardia y de la respuesta al estrés, así como
una reducción en la tasa de mortalidad. Las dosis de dexmedetomidina
en infusión continua utilizadas en animales, es superior a las utilizadas
habitualmente en humanos (Pascoe et al, 2006).

Respiratorio

La estimulación de los receptores α2 localizados en el sistema nervioso

central, induce depresión respiratoria (Gomez-Villamandos et al,
2006). Kästner et al, (2001) evidencio que los α2 agonistas en caballos,
perros y gatos producían depresión respiratoria caracterizada por
disminución de los parámetros ventilatorios, seguida de la reducción de
la tensión arterial de oxigeno y un incremento en la tensión de dióxido
de carbono. Así mismo, Granholm et al, (2006) en perros observó una
marcada reducción de la frecuencia respiratoria respecto a los valores
basales tras la administración de dexmedetomidina y medetomidina,
manteniendo dicha depresión respiratoria durante 180 minutos.

Estudios realizados en ovinos han descrito hipoxemia y edema

pulmonar tras la aplicación de α2 agonistas, como la detomidina,
medetomidina, dexmedetomidina y romifidina (Kästner, 2006).

El estudio de Bettschart-Wolfensberger et al, (2005) en équidos,

evidencio una reducción significativa de la frecuencia respiratoria tras
la aplicación de dexmedetomidina a lo largo de todo el período de
observación. Otros autores indican, que los receptores α2 adrenérgicos
presentan una baja actividad sobre el centro respiratorio, induciendo
pocos efectos depresivos sobre la actividad respiratoria (Hall et al,
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2000; Abdalla et al, 2006).

Analgesia

Los agonistas α2 tiene una potente acción antinociceptiva demostrada

en estudios clínico y experimentales, tanto en animales como en
humanos. Mejorando la analgesia intraoperatoria cuando se utiliza
como preanestésico (Murrell & Hellebrekers, 2005).

Los α2 agonistas han sido utilizados en diferentes modelos neuropáticos

en ratas en donde se atenuó o incluso se revirtió el dolor que se
produce tras la ligadura de un nervio (Murrell & Hellebrekers, 2005). El
dolor neuropático es difícil de manejar y los α2 agonistas podrían ser
una opción para el tratamiento de aquellos casos en los que el dolor es
resistente a los opiáceos (Murrell & Hellebrekers, 2005).

Una corta duración de la analgesia (cerca de 1 hora) y un efecto techo

de sedación, se observa con dosis altas de medetomidina, a 40 µg/Kg
y dexmedetomidina a 20 µg/Kg (Guan-Yu Lin et al, 2008). La
combinación de adrenérgicos α2 agonista y opiáceos resulta en un
aumento del efecto analgésico (Ossipov et al, 1989; Drasner & Fields,
1988).

El estudio de Valtolina et al, (2009) en perros observó que la infusión

continua de dexmedetomidina fue igual de efectiva que la morfina en
infusión continua, aportando analgesia postoperatoria y sin efecto
clínicos adversos relevantes. Los resultados de este estudio
demuestran que las infusiones continuas de dexmedetomidina
contribuyen a mantener un plano analgésico postoperatorio estable
durante más de 24 horas en pacientes críticos.

Temperatura

Uno de los efectos que producen la activación de los receptores α2 es la

hipotermia (Tendillo, 1992). Sin embargo, durante una anestesia
general la hipotermia es generalmente producida en pacientes
anestesiados por disminución de un 30% en la producción endógena de
calor por depresión del metabolismo, por el contacto del paciente con
superficies frías y por la administración de fluidos fríos por vía
endovenosa. En consecuencia, la temperatura central disminuye con
rapidez durante la primera hora de anestesia general (Campos &
Zaballo, 2003).

Gastrointestinal

En el tracto gastrointestinal la dexmedetomidina produce una

disminución de la motilidad y de las secreciones (Granholm et al,
2006; Yazbek-Karam et al, 2006).

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Riñón

La respuesta a la actividad de los receptores α2 adrenérgicos incluye la

inhibición de la liberación de renina, incremento en la filtración
glomerular y aumento en la excreción de sodio y agua (Yazbek-Karam
et al, 2006).

Páncreas

La estimulación del los recetores α2 adrenérgicos localizados en la

células β de los islotes de Lan Gerhans, pueden causar temporalmente
una inhibición directa de la liberación de insulina. Esta hiperglicemia
clínica no parece ser un problema en pacientes sanos (Angel & Langer,
1988; Yazbek-Karam et al, 2006).

Reproductivo y Feto

La dexmedetomidina atraviesa la barrera fetoplacentaria, pudiendo

provocar graves alteraciones cardiovasculares en el feto que le lleven a
la muerte. Además, en el útero gestante se pueden producir
contracciones que pueden desencadenar un aborto. El incremento de la
contractibilidad uterina también ha sido demostrado en yeguas tras la
administración de xilazina, detomidina y romifidina (Schatzmann et al,
1994).

Ojo

Un reciente estudio realizado por Gómez et al (2009) indica que la

administración de 5 µg/Kg intravenoso de dexmedetomidina, no afecta
significativamente los valores de presión intraocular ni al espesor
central de la cornea en perros. Siendo una herramienta bastante útil
cuando se tiene que intervenir este órgano.

Músculo

Entre otros efectos de la dexmedetomidina tenemos que, al igual que

el resto de α2 agonistas la dexmedetomidina produce relajación
muscular (Gomez-Villamandos et al, 2006).

Otros efectos

Los receptores α2 se encuentran localizados en numerosos tejidos y

tipos celulares, como por ejemplo en tejido adiposo y plaquetas (Khan
et al, 1999). La estimulación de los receptoras α en plaquetas
provoca agregación plaquetaría (Grant & Scrutton, 1980). También
podemos encontrarlos en la superficie de los macrófagos (Spengler et
al, 1990; Kang, 2003).

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Dosis en algunas especies domesticas

DEXMEDETOMIDINA
ESPECIE DOSISµg/ Kg INFUSIÓN µg/ Kg/ h VÍA
Canina 1-20 1-3 IM, IV
Felina 1-40 IM, IV
Equina 1-5 1-3 IM, IV
Ovina 1-5 IM, IV

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2011 Volumen 12 Número 6

36. Tendillo, F. J. Estudio de la acción de los fármacos agonistas de

los receptores adrenérgicos alfa-2 y su antagonista el atipamezol
en la especie porcina. Tesis Doctoral. Facultad de Veterinaria.
Universidad Complutense de Madrid. 1992.
37. Tibirica, E. Feldman, J. Bousquet, P. Different mechamisms
action of centrally-acting imidazoline drugs in hypotension and
sedation. Fundamental and Clinical Pharmacology. 6 (Suppl. I),
46s. 1992.
38. Uilenreef, J. J; Murrell, J. C; McKusick, B. C; Hellebrekers, L. J.
Dexmedetomidine continuous rate infusion during isoflurane
anaesthesia in canine surgical patients. Veterinary Anaesthesia
and Analgesia. 35, 1-12. 2008.
39. Valtolina, C. Robben, J. H. Uilenreef, J. Murrell, J. C. Aspegrén,
J. McKusick, B. C. Hellebrekers, L. J. Clinical evaluation of the
efficacy and safety of a constant rate infusion of
dexmedetomidine for postoperative pain
40. management in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia.
36(4) pp 369-383. 2009.
41. Virtanen R, Savola J. M, Saano V, Nyman L. Characterization of
the selectivity, specificity, and potency of medetomidine as an
α2-adrenoceptor agonist. Eur. J. Pharmacol. 150, 9-14. 1988.
42. Voegtli K Studies on the sedative and analgesic alpha-2
adrenoceptors agonist (STH 2310, Boheringer Ingelheim) in
horses [Tesis Doctoral]. Hannover, University of Hannover, 1988.
43. Yazbek-karam, V. G & Aouad, M. M. Perioperative uses of
dexmedetomidina. M. E. J. Anesth. 18(6), 1043-1058. 2006.

REDVET: 2011, Vol. 12 Nº 6

Recibido 13.11.2010 / Ref. prov. ABR1029BB_REDVET / Revisado 28.04.2011 / Aceptado 20.05.2011

Ref. def. 061107_REDVET / Publicado: 01.06.2011

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11

Dexmedetomidina
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Detomidina

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DESCRIPCIÓN
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FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable, clara y transparente. Aceptar todas las
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 ESPECIES DE DESTINO
Caballos y ganado bovino.
INDICACIONES

CABALLOS:
Para la sedación y leve analgesia de caballos, para facilitar la exploración física y
tratamientos tales como intervenciones quirúrgicas menores.

DOSIS / APLICACIÓN / ADMINISTRACIÓN

CABALLOS:
Vía de administración:
Para administración intravenosa o intramuscular de forma lenta. El efecto deseado se
consigue con mayor rapidez mediante la administración intravenosa.
Posología:

0,1 – 0,2ml/100kg: Grado de sedación: Leve. / Inicio efecto (min.): 3 – 5

minutos. / Duración efecto (horas): 0,5 – 1 horas.
0,2 – 0,4ml/100kg: Grado de sedación: Moderada. / Inicio efecto (min.): 3 – 5
minutos. / Duración efecto (horas): 0,5 – 1 horas.
Cuando se precisa una sedación y analgesia prolongadas, se pueden utilizar dosis
de 40 µg/kg a 80 µg/kg de peso vivo. La duración del efecto es de hasta 3 horas.
Para combinar con otros productos para potenciar la sedación o como medicación
previa a la administración de anestesia general, se pueden usar dosis de 10 a 30
µg/kg. Se recomienda esperar 15 minutos tras la administración de la detomidina
antes de dar comienzo a la intervención prevista.

No use este medicamento durante el último trimestre de la gestación. Utilícese únicamente

de acuerdo con la evaluación beneficio/riesgo efectuada por el veterinario responsable
durante la gestación.

COMPOSICIÓN
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 PRESENTACIÓN

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LABORATORIO

DECHRA

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 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE VETERINARIA
Departamento de Medicina y Cirugía Animal

EVALUACIÓN DE LA INFUSIÓN CONTINUA DE

DETOMIDINA Y SU REVERSIÓN CON ATIPAMEZOL
DURANTE LA RECUPERACIÓN ANESTÉSICA EN EL
CABALLO

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

Agustín Tabanera de Lucio

Bajo la dirección de los doctores

Martín Santos González

Javier López San Román

MADRID, 2013

© Agustín Tabanera de Lucio, 2013

 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
DE MADRID
FACULTAD DE VETERINARIA
Departamento de Medicina y
Cirugía Animal

Evaluación de la infusión continua

de detomidina y su reversión con
atipamezol durante la recuperación
anestésica en el caballo.

MEMORIA PRESENTADA PARA OPTAR

AL GRADO DE DOCTOR POR
Agustín Tabanera de Lucio.

Bajo la dirección de los Doctores:

Martín Santos González
Javier López San Román

Madrid, 2013.
 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE VETERINARIA
Departamento de Medicina y Cirugía Animal

Evaluación de la infusión continua de detomidina y su

reversión con atipamezol durante la recuperación
anestésica en el caballo

MEMORIA PRESENTADA PARA OPTAR AL GRADO DE

DOCTOR POR

Agustín Tabanera de Lucio

Bajo la dirección de los Doctores:

Martín Santos González

Javier López San Román
D. Martín Santos González, Doctor en Veterinaria, Facultativo Especialista de Área Veterinario
de la Unidad de Apoyo a la Investigación Médico-Quirúrgica del Hospital Universitario Puerta de
Hierro-Majadahonda y Profesor Asociado de la Facultad de Ciencias de la Salud de la
Universidad Camilo José Cela.

D. Javier Lopez San Román, Doctor en Veterinaria, Profesor Titular del Departamento de
Medicina y Cirugía Animal de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de
Madrid.

CERTIFICAN:

Que D. Agustín Tabanera de Lucio, Licenciado en Veterinaria, ha realizado bajo nuestra

dirección el trabajo titulado: <Evaluación de la infusión contínua de detomidina y su
reversión con atipamezol durante la recuperación anestésica en el caballo=, que ha sido
desarrollado en el Departamento Medicina y Cirugía Animal de la Facultad de Veterinaria de la
Universidad Complutense de Madrid para optar al grado de Doctor en Veterinaria.

Este trabajo reúne a nuestro juicio, las condiciones de originalidad y rigor metodológico
necesarias para ser sometido a la lectura ante el Tribunal correspondiente.

Madrid, a 1 de abril de 2013.

Fdo. D. Martín Santos González Fdo. D. Javier Lopez San Román

A mi esposa, Esther.
 AGRADECIMIENTOS

A Dios.
Por darme la oportunidad de vivir y por estar conmigo en cada paso que doy, por fortalecer mi
corazón e iluminar mi mente, por haber puesto en mi camino a aquellas personas tan
maravillosas que han sido mi soporte y compañía durante todo este periplo, pero sobre todo, por
su infinita bondad y amor.

A mi madre Mercedes.
Por ser tu, mi Madre. Madre con mayúsculas. Sin tu dedicación constante y diaria, sin tus
cuidados y tus desvelos, sin tus alegrías y sonrisas, sin tus besos y caricias, nada de lo poco que
tengo, lo tendría, y nada de lo que soy, sería. Por tus consejos y por tu caridad, por tus valores y
por haberme apoyado en todo momento, te estaré eternamente agradecido.

A mi padre Enrique.
Que por tu carisma como militar, por tu profesionalidad como veterinario, por tu protección de la
familia y por tú amor a Dios te has acreditado como un hombre querido y respetado, siendo un
modelo para tus cinco hijos. Pero sobre todo, te doy las gracias por tus desvelos constantes, tus
consejos y tú cariño. Gracias papa, siempre estabas ahí.

A mi mujer Esther.
Citar a la esposa, para algunos puede ser un mero formalismo, en mi caso, es una obligación. Si
he iniciado mis agradecimiento dando gracias a Dios y a mis padres, es porque gracias a cada
uno de ellos, en forma individual y a todos en conjunto, les debo el ser como soy y el poder
haber alcanzado a la mujer más maravillosa del mundo. Por tus virtudes como esposa, por tus
cualidades como madre, por tu integridad como mujer, por tu constancia en el trabajo, por tu fe
inquebrantable, por tu apoyo constante en mis proyectos, por estar siempre a mi lado… gracias
Esther.
A mis hijos Adriana y Ricardo.
Fruto del amor infinito. Ahora, por ser aún unos niños, no sabéis lo que representáis en mi vida,
pero os puedo asegurar que sois el motor que mueve a la familia y nos hacéis día a día mejores
personas. Os quiero.

A mis hermanos Enrique, Alberto, Ricardo y David.

A todos y cada uno de vosotros os dedico una parte de este esfuerzo, pues sois acreedores de
este pequeño mérito mío, ya que formáis parte de la gran familia Tabanera de Lucio.

A mi familia.
Abuelos Alberto, Enrique, Goya y Carmen; a Lolo y Tenta y a mi segunda madre, Mercedes.

A mis tutores.
Que se puede decir de dos personas tan extraordinarias como son el doctor Santos y el doctor
San Román.

Martín: excelente profesor que se ha forjado a sí mismo y que ha llegado a ser un referente
mundial en el campo de la anestesiología; que por sus ansias por seguir aprendiendo, su pasión
por la docencia y por su infinita bondad como amigo, son las características que le hacen ser
acreedor de sus éxitos personales y profesionales. Además, si añadimos que es un magnífico
doctor, creo que es, junto con el doctor San Román, el mejor director de tesis que un doctorando
podría y querría tener. Gracias Martín.

Javier: como persona, no tiene un <pero=, siempre dispuesto, siempre alerta, siempre presente,
cualidades humanas que ha trasladado a su profesión y le han hecho acreedor del respeto y
admiración de todos los veterinarios y en especial de los cirujanos. Además, si añadimos que es
un magnífico doctor, creo que, junto con el doctor Santos, es el mejor director de tesis que un
doctorando podría y querría tener. Gracias Javier.
<Equivocarse es humano, perseverar voluntariamente en el error es diabólico=.

San Agustín.
 Indice general.

INDICE GENERAL

Índice general i
Índice de tablas iii
Índice de figuras vii
Abreviaturas xi
Resumen xiii
Summary xxi
1. Introducción 29
1.1. Recuperación anestésica del caballo 33
1.1.1. Manejo de la recuperación anestésica del caballo 40
1.1.2. Sujeción farmacológica 44
1.2. Receptores adrenérgicos 47
1.2.1. Receptores alfa-2 adrenérgicos 50
1.2.2. Mecanismos bioquímicos de respuesta celular 51
1.2.3. Funciones fisiológicas de los receptores alfa-2 adrenérgicos 52
1.2.4. Subdivisión de los receptores alfa-2 adrenérgicos 54
1.3. Agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos 57
1.3.1. Detomidina 61
1.3.2. Farmacocinética 63
1.3.3. Farmacodinámica 64
1.4. Antagonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos 70
1.4.1. Atipamezol 72
1.4.2. Farmacocinética 73
1.4.3. Farmacodinámica 75
2. Justificación 85
3. Objetivos 91

i
 Indice general.

4. Metodología 93
4.1. Animales 93
4.2. Diseño experimental 94
4.3. Grupos experimentales 98
4.4. Registro de parámetros 100
4.5. Análisis estadístico 104
5. Resultados 105
5.1. Parámetros cardiovasculares 105
5.2. Parámetros respiratorios y gasométricos 105
5.3. Recuperación anestésica 106
6. Discusión 117
6.1. Discusión del método 117
6.1.1. Uso del isoflurano 117
6.1.2. Uso de la detomidina 121
6.1.3. Uso del atipamezol 123
6.1.4. Dosis y administración 125
6.2. Discusión de los resultados 128
6.2.1. Parámetros cardiovasculares 128
6.2.2. Parámetros respiratorios 137
6.2.3. Recuperación anestésica 147
7. Conclusiones 155
8. Bibliografia 157

ii
 Indice de tablas.

INDICE DE TABLAS

Tabla 1.1.
Fármacos preanestésicos en caballos. 46

Tabla 1.2.
Fármacos tranquilizantes y sedantes en caballos. 46

Tabla 1.3.
Combinaciones de fármacos para la sedación y la premedicación. 46

Tabla 1.4.
Localización y funciones fisiológicas asociadas con los receptores
alfa -2 adrenérgicos. 53

Tabla 1.5.
Afinidad del atipamezol a los receptores alfa-1 y alfa-2 adrenérgicos en membranas
de cerebro de ratas. 76

Tabla 5.1.
Tiempos de anestesia, extubación, decúbito esternal y estación,
intentos y calidad de recuperación durante la recuperación anestésica
en el caballo después de la infusión continua de salino (SAL-SAL)
o detomidina (DET-SAL y DET-ATI) y su reversión
con salino (SAL-SAL o DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 108

iii
 Indice de tablas.

Tabla 5.2.
Grados de sedación y ataxia durante la recuperación anestésica en el caballo después
de la infusión continua de salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI)
y su reversión con salino (SAL-SAL o DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 108

Tabla 5.3.
Frecuencia cardiaca en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 109

Tabla 5.4.
Presión arterial sistólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 110

Tabla 5.5.
Presión arterial diastólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 111

Tabla 5.6.
Presión arterial media en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 112

Tabla 5.7.
Frecuencia respiratoria en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 113

iv
 Indice de tablas.

Tabla 5.8.
PaO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 114

Tabla 5.9.
PaCO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 115

Tabla 5.10.
pH en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 116

v
 Indice de tablas.

vi
 Indice de figuras.

INDICE DE FIGURAS

Figura 1.1.
Mecanismo de la acción de los fármacos agonistas de los receptores adrenérgicos
alfa-2 en el LC para producir el efecto sedante. 57

Figura 1.2.
Localización anatómica del LC y sus principales proyecciones hacia otros
lugares del SNC. 58

Figura 1.3.
Estructura química y representación tridimensional del imidazol. 61

Figura 1.4.
Estructura química de la detomidina. 62

Figura 1.5.
Mecanismo de producción del efecto sedante y analgésico de la detomidina. 65

Figura 1.6.
Estructura química tridimensional del atipamezol. 72

Figura 1.7.
Mecanismo de producción del efecto antagonista del atipamezol. 76

vii
 Indice de figuras.

Figura 4.1.
Vista de la máquina de anestesia Matrix Medical INC, EEUU, utilizada
durante el estudio. 95

Figura 4.2.
Vista de la colocación de los caballos durante el estudio y detalle de la monitorización
de la presión arterial invasiva y la pulsimetría 96

Figura 4.3.
Caballo en el box de recuperación en decúbito lateral derecho. 97

Figura 4.4.
Bomba de perfusión Perfusor® compact utilizada para la administración de la
infusión continua de detomidina. 99

Figura 4.5.
Domosedan®, Pfizer, España. 99

Figura 4.6.
Antisedan®, Pfizer, España. 99

Figura 4.7.
Analizador de gases sanguíneos GEM®Premier 3000
para la determinación de gasometrías arteriales. 100

Figura 4.8.
Recogida anaerobia de muestras de sangre arterial para el registro de los
parámetros gasométricos. 101

viii
 Indice de figuras.

Figura 4.9.
Conservación anaerobia de la muestra de sangre arterial para el registro de los
parámetros gasométricos hasta su procesamiento. 101

Figura 4.10.
Escala utilizada para evaluar la calidad de recuperación de los caballos. 103

Figura 5.1.
Frecuencia cardiaca en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 109

Figura 5.2.
Presión arterial sistólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 110

Figura 5.3.
Presión arterial diastólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 111

Figura 5.4.
Presión arterial media en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 112

ix
 Indice de figuras.

Figura 5.5.
Frecuencia respiratoria en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 113

Figura 5.6.
PaO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 114

Figura 5.7.
PaCO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 115

Figura 5.8.
pH en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua
con salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos
de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI). 116

x
 Abreviaturas.

ABREVIATURAS

A continuación se han enumerado las abreviaturas utilizadas en el presente trabajo por orden
alfabético:

% SatO2: Saturación de hemoglobina.

%SpO2: Saturación de hemoglobina en el pulso.
AD: Adrenalina o epinefrina.
ADH: Hormona antidiurética.
AINE: Antiinflamatorios no esteroideos.
AMPc: Adenil monofosfato cíclico.
ARNm: Ácido ribonucleico mensajero.
ASA: American Society of Anesthesiologists.
AST: Aspartato amino transferasa.
ATI: Atipamezol.
Ca++: Calcio.
CAM: Concentración alveolar mínima.
CK: Creatínquinasa
CO2: Dióxido de carbono.
DET: Detomidina.
DO: Dopamina.
DOPA: Dihidroxifenilalanina.
ECG: Electrocardiografía.
ETCO2: Dióxido de carbono teleespiratorio.
FC: Frecuencia cardiaca.
FiO2: Fracción inspirada de oxigeno.
FiISO: Fracción inspirada de isoflurano.
FeISO: Fracción espirada de isoflurano.
FR: Frecuencia respiratoria.

xi
 Abreviaturas.

HCO3ˉ: Hidrogenocarbonato y/o bicarbonato.

IM: Intramuscular.
ISO: Isoflurano.
IUPAC: Unión Internacional de Química pura y aplicada (International Union of Pure and Applied
Chemistry).
IV: Intravenoso.
K+: Potasio.
LC: Locus ceruleus.
LDH 5: Lactato deshidrogenasa 5.
LCR: Líquido cefalorraquídeo.
N: Número de animales en cada grupo de estudio.
NA: Noradrenalina/norepinefrina.
Na+: Sodio.
O2: Oxigeno.
P: Presión.
PA: Presión parcial alveolar.
PaCO2: Presión parcial de dióxido de carbono en sangre arterial.
PAD: Presión arterial directa diastólica.
PAM: Presión arterial directa media.
PaO2: Presión parcial de oxígeno en sangre arterial.
PAO2: Presión parcial de oxigeno alveolar.
PAS: Presión arterial directa sistólica.
pH: Potencial de hidrógeno.
RAF: Reacciones adversas a los fármacos.
SAL: Solución salina fisiológica.
SNC: Sistema nervioso central.
SNP: Sistema nervioso periférico.
SNS: Sistema nervioso simpático.
Tª: Temperatura.
VA: Ventilación alveolar minuto.
VT: Volumen Tidal

xii
 Resumen.

RESUMEN

Introducción.-
Lo que se pretende en todo acto quirúrgico es la resolución del proceso patológico, reduciendo al
máximo la morbi-mortalidad del animal y que, una vez que salga de quirófano, recupere todas
sus constantes fisiológicas y su capacidad motora, sin excitación y sin secuelas.

En la actualidad, tanto en el campo de la medicina humana como veterinaria, la práctica

anestésica tiende hacia la utilización de protocolos cada vez más seguros y eficaces que cubran
todas las acciones farmacológicas requeridas para producir una anestesia general y una
recuperación satisfactoria.

No existe el anestésico ideal y, por tanto, la mezcla elegida para lograr la anestesia general en
equinos debe reunir diferentes características, de tal forma que permita una sedación adecuada
y un estado de inconsciencia profunda, pero sin modificar severamente las funciones vitales del
animal. Por otro lado, tanto la profundidad como la duración de la anestesia deben ser
predecibles a fin de ajustar la magnitud del acto quirúrgico con la combinación anestésica, sin
alterar las funciones cardiovascular y respiratoria, intentando lograr una buena relajación
muscular y evitar el movimiento del caballo a destiempo y, lo más deseable, que al terminar el
acto quirúrgico haya una recuperación normal del animal.

Sabemos que el caballo es una de las especies domésticas más desafiantes para anestesiar y
cuyo riesgo de muerte durante la anestesia es mucho más elevado que en otras especies
domésticas pues es más susceptible de poder presentar complicaciones perianestésicas, sobre
todo durante la fase de recuperación, por ser éste un periodo crítico y poco controlable.

xiii
 Resumen.

Estas situaciones críticas pueden ocasionar complicaciones tales como hipoventilación,

depresión respiratoria, deterioro de la oxigenación (hipoxemia), hipoventilación alveolar
(hipercapnia), vasodilatación cutánea y vasoconstricción muscular, apnea, edemas pulmonares
postanestésicos, hemiplejia laríngea, hipotensión arterial, hipertermia maligna, arritmias
cardiacas, obstrucción aguda de las vías aéreas, excitación, dolor, cólico, diarreas, ceguera
temporal, miopatía, miositis y neuropatías (parálisis del nervio radial y del nervio peroneo) etc.

Las causas de estas complicaciones son debidas a la acción directa de los agentes anestésicos
sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio, y también al manejo, pues los efectos nocivos
del decúbito se potencian con los efectos depresores de las drogas anestésicas empleadas,
especialmente, si consideramos que esta especie no está adaptada anatómica ni
fisiológicamente a períodos prolongados de decúbito.

Si a todo esto añadimos que durante la fase de recuperación anestésica, el caballo trata de
ponerse de pie, en la mayoría de los casos sin éxito, esto le genera un estado de excitación que
junto con la ataxia propia del periodo postanestésico le pueden provocar lesiones que están
relacionadas directamente con el tamaño y el temperamento del caballo, así como con la
naturaleza y la duración del procedimiento quirúrgico.

Por todo ello, es imposible garantizar una fase de recuperación anestésica libre de excitación y
ataxia en la que el caballo se ponga de pie en un periodo de tiempo relativamente corto y sin que
sufra lesiones, aunque son muchos los factores que pueden ayudar a que este periodo sea lo
más tranquilo posible.

Muchas y variadas han sido las alternativas planteadas por diferentes autores para evitar las
complicaciones postanestésicas y evitar situaciones no deseadas durante el periodo de
recuperación, pero todavía, a día de hoy, no se conocen medidas preventivas específicas para
evitar estas complicaciones.

Se han utilizado muchos procedimientos para evitar estas complicaciones (agentes anestésicos,
analgésicos postoperatorios, sedación, duración de la anestesia, ambiente tranquilo, posición del
caballo en el box, hora de la cirugía, etc.) con resultados diversos.

xiv
 Resumen.

En la actualidad, los estudios científicos van encaminados por un lado, a verificar los beneficios
de los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos y por otro, hacia la antagonización de
estos, con la finalidad de controlar farmacológicamente el periodo de recuperación anestésica y
hacerlo más controlable.

Hemos utilizado la detomidina en nuestro trabajo por sus propiedades. Es un compuesto que se
utiliza habitualmente en la clínica equina como sedante-analgésico para la sujeción
farmacológica del caballo, como fármaco preanestésico y, en general, para producir sedación,
analgesia y relajación muscular. Además, es un producto compatible con muchos fármacos
anestésicos, que disminuye la respuesta al estrés quirúrgico, que se aplica en pequeño volumen
de infusión, y con un grado y duración de efecto dosis-dependiente.

Sin embargo, pese a las virtudes indudables de la detomidina, la bibliografía científica y el trabajo
de campo nos demuestran que muchos de los efectos de la acción sedante pueden permanecer
más tiempo que el terapéuticamente deseado y que existen efectos adversos propios de los
agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos (ataxia, bradicardia, arritmias, disminución del
gasto cardiaco, hipotensión, el caballo reacciona al ruido y a los estímulos externos, etc.) que no
benefician a mejorar la recuperación anestésica.

A partir de estos hallazgos, los estudios se han encaminado hacia la investigación en el campo
de la reversión de los efectos adversos producidos por los agonistas de los receptores alfa-2
adrenérgicos, apareciendo el atipamezol como un potente antagonista de los mismos.

Ha quedado demostrado en pequeños animales, que la administración de antagonistas de los

receptores alfa-2 adrenérgicos acorta la duración de los efectos de los agonistas de los
receptores alfa-2 adrenérgicos, y que la eficacia del antagonismo va a depender tanto de la dosis
de los sedantes como del momento de la administración del antagonista. Asimismo, ha quedado
reflejado que estos antagonistas pueden desarrollar diferentes efectos adversos en el animal
(muerte, marcadas hipertensiones, bradicardias, temblores musculares, vómito, hipersalivación,
diarrea, excitación, etc.).

xv
 Resumen.

Material y métodos.-
Se utilizaron 18 caballos, machos enteros, 9 de Pura Raza Española y 9 de raza Hispano-Bretón,
clasificados ASA I, con una edad media de 15 ± 3.5 [8-18] años y un peso de 526.6 ± 143.6
[300-750] kg. Estos caballos fueron sometidos a distintos procedimientos quirúrgicos.

Después de la premedicación anestésica intravenosa con xilacina (1 mg/kg), butorfanol (0,02

mg/kg) y finadine (1 mg/kg) o fenilbutazona (4 mg/kg), se realizó la inducción anestésica
intravenosa con ketamina (2 mg/kg). Tras la intubación endotraqueal, los caballos fueron
colocados en decúbito dorsal o lateral derecho y conectados a la máquina de anestesia a través
de un circuito semicerrado circular para grandes animales equipado con ventilador. La anestesia
fue mantenida con isoflurano vaporizado en oxígeno.

Finalizadas las cirugías, los caballos fueron trasladados al box de recuperación y distribuidos
aleatoriamente en 3 grupos:

I.- Salino-Salino (SAL-SAL): Se les administró vía intravenosa un bolo de solución salina
equivalente al volumen de una dosis de 10 μg/kg de detomidina, seguido de una infusión
continua intravenosa de solución salina equivalente a una dosis de 0,18 μg/kg/min detomidina.

II.- Detomidina-Salino (DET-SAL): Tras la administración intravenosa de un bolo de 10 μg/kg de

detomidina, se procedió a conectar una infusión continua intravenosa de 0,18 μg/kg/min de
detomidina. Finalizada la infusión, se procedió a la administración de un bolo intravenoso de
solución salina equivalente al volumen de una dosis de 100 μg/kg de atipamezol.

III.- Detomidina-Atipamezol (DET-ATI): Tras la administración vía intravenosa de un bolo de 10

μg/kg de detomidina, se procedió a conectar una infusión continua intravenosa de 0,18
μg/kg/min de detomidina. Finalizada la infusión, se administró un bolo intravenoso de 100 μg/kg
de atipamezol (n= 6 animales por grupo).

xvi
 Resumen.

Tomando el tiempo de desconexión del circuito como cero, se determinaron los tiempos de
extubación, de decúbito esternal, tiempo al que el animal permanece en pie durante más de 60
segundos, y el número de intentos requeridos para ello. También tomando como tiempo basal el
momento de la desconexión, se registraron los parámetros cardiovasculares y respiratorios de
FC, PAS, PAD, PAM y FR; así como los gasométricos de pH, PaO2, PaCO2 y %SaO2, en los
momentos basal, 2, 5, 20 y 15 minutos de la infusión intravenosa de detomidina o solución salina
y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con atipamezol o solución salina. Se evaluó la recuperación
de cada animal y los grados de sedación y ataxia durante la recuperación anestésica.

Los resultados fueron presentados como media ± desviación estándar. La normal distribución de
los datos fue analizada mediante un test de normalidad de Shapiro-Wilk, entonces, se realizó un
ANOVA de dos vías para medidas repetidas para los datos paramétricos y un ANOVA de
Kryskall-Wallis para los datos no paramétricos y, y un test de Tukey de comparaciones múltiples.
Fue considerado estadísticamente significativo un valor P < 0.05.

Resultados.-
La infusión intravenosa continua de detomidina (grupos DET-SAL y DET-ATI) produce una
disminución de la frecuencia cardiaca y un aumento de las PAS, PAD y PAM, pero en ningún
caso diferente estadísticamente en comparación con el grupo SAL-SAL. Por otro lado, la
frecuencia respiratoria fue menor en los grupos a los que se administró la infusión de detomidina
en comparación con el grupo SAL-SAL; sin embargo, el resto de parámetros respiratorios y
gasométricos no experimentaron cambios entre grupos durante el periodo de infusión.

La reversión con atipamezol provocó un aumento de la frecuencia cardiaca durante 5 minutos,

para posteriormente retornar a los valores basales; en contraposición se observa una reducción
de las PAS, PAD y PAM, reducción que no se extiende más allá de los 5 minutos. Por otro lado,
provoca una rápida disminución de la frecuencia respiratoria a los 2 minutos, y un aumento en la
PaCO2. La infusión de detomidina provoca un comportamiento tranquilo durante el periodo de
infusión, y posteriormente, durante la recuperación se manifiestan signos moderados de ataxia y
sedación. La administración de atipamezol provocó una recuperación sin violencia y sin
sedación.

xvii
 Resumen.

En nuestro estudio no hemos sido testigo y no hemos evidenciado los efectos adversos que nos
describe la literatura científica al usar antagonistas alfa-2, debido a que en nuestro diseño hemos
tomado las precauciones necesarias para evitarlas: en primer lugar porque hemos optado por
utilizar el atipamezol que está considerado como el antagonista alfa-2 más selectivo, y en
segundo lugar, porque hemos disminuido la velocidad de administración del fármaco vía IV.

Conclusión.-
La infusión intravenosa continua de detomidina a la dosis y en los tiempos propuestos, produce
una disminución de la frecuencia respiratoria y un aumento de la presión arterial durante todo el
periodo de infusión; pero en ningún caso diferente estadísticamente en comparación con el
grupo control.

La infusión intravenosa continua de detomidina a la dosis y en los tiempos propuestos, produce

una disminución de la frecuencia respiratoria en comparación con el grupo control; sin embargo,
el resto de parámetros respiratorios y gasométricos no experimentaron cambios entre grupos
durante el periodo de infusión.

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos propuestos,

origina un aumento drástico y transitorio de la frecuencia cardiaca y en contraposición una
reducción de la presión arterial.

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos propuestos,

provoca una rápida disminución de la frecuencia respiratoria y un aumento en la PaCO2.

La infusión intravenosa continua de detomidina a la dosis y en los tiempos propuestos, provoca

una completa recuperación de todos los reflejos, observándose un comportamiento tranquilo
durante dicho periodo; sin embargo, la recuperación manifiesta signos moderados de ataxia y
sedación.

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos propuestos,

origina en los caballos una completa recuperación sin violencia y sin sedación.

xviii
 Resumen.

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos propuestos

no afecta significativamente a los tiempos de recuperación ni a la calidad de la misma en
comparación con aquellos observados tras la infusión intravenosa continua de detomidina a la
dosis y en los tiempos propuestos sin reversión con atipamezol.

La posibilidad de antagonizar los efectos adversos de la infusión de detomidina con atipamezol

durante la recuperación anestésica en caballos se nos antoja de gran importancia en la práctica
equina; permitiendo al anestesista un mayor control de la misma y dotarle de una nueva
herramienta terapéutica de gran ayuda para el manejo de esta etapa crítica de la anestesia
equina.

Bibliografía.-
1. Clark KW, Taylor PM. Detomidine: A new sedative for horses. Equine Vet J. 1986;18:366-
370.
2. Creighton CM, Lemke KA, Lamont LA, Horney BS, Doyle AJ. Comparison of the effects of
xylazine bolus versus medetomidine constant rate infusion on the stress response, urine
production, and anesthetic recovery characteristics in horses anesthetized with isoflurane. J
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3. Di Concetto S, Archer MR, Sigurdsson SF, et al. Atipamezole in the management of
detomidine overdose in a pony. Vet Anaesth Analg. 2007;34:67-69.
4. Donaldson LL, Dunlop GS, Holland MS, et al. The recovery of horses from inhalant
anesthesia: a comparison of halothane and isoflurane. Vet Surg. 2000;29:92-101.
5. England GC, Clark KW. Alpha-2 adrenoceptor agonist in the horse - a review. Br Vet J.
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6. Grimsrud KN, Mama KR, Thomasy SM, Stanley SD. Pharmacokinetics of detomidine and its
metabolites following intravenous and intramuscular administration in horses. Equine Vet J.
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7. Hubbell JAE, Muir WW. Antagonism of detomomidine sedation in the horse using
intravenous tolazoline or atipamezole. Equine Vet J. 2006;38:238-241.
8. Kerry J, Robert J, Kyvan Q, Gale W, Larry D. Effects of postanesthetic sedation with
romifidine or xylazine on quality of recovery from isoflurane anesthesia in horses. JAVMA.
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9. Lotfi EB. Atipamezole. Compend Contin Educ Vet. 2008;30:256-258.

xix
 Resumen.

10. Matthews NS, Hartsfield SM, Slater MR. Comparison of recoveries from halothane vs
isoflurane anesthesia in horses. JAVMA. 1992;201: 559-563.
11. Matthews NS, Hartsfield SM, Mercer D, et al. Recovery from sevoflurane anesthesia in
horses: comparison to isoflurane and effect of postmedication with xylazine. Vet Surg.
1998;27:480-485.
12. Pertovaara A, Haapalinna A, Sirviö J, et al. Pharmacological properties, central nervous
system effects, and potential therapeutic applications of atipamezole, a selective alpha2-
adrenoceptor antagonist. CNS Drug Reviews. 2005;11:273-88.
13. Ramseyer B, Schumucker N, Schatzmann U. Antagonism of detomidine sedation with
atipamezole in horses. J Vet Anaesth. 1998;25:47-51.
14. Santos M, Fuente M, García-Iturralde P, et al. Effects of alpha-2 adrenoceptor agonists
during recovery from isoflurane anaesthesia in horses. Equine Vet J. 2003;35:170-175.
15. Scheinin H, MacDonald E, Scheinin M. Behavioural and neurochemical effects of
atipamezole, a novel alpha-2- adrenoceptor antagonist. Eur J Pharmacol. 1988;151:35-42.
16. Virtanen R. Pharmacological profiles of medetomidina and its antagonist, atipamezole. Acta
Vet Scand Suppl. 1989; 85:29-37.

xx
 Summary.

SUMMARY

Introduction.-
The aim in each surgical procedure is the resolution of the disease process, minimizing the
mortality of the animal and Once out of the surgery room to achive a complete recoveryof the
Physiological constants and his motor ability, without excitement and without other sequelae.

Nowadays, both in the field of human and veterinary medicine, the anesthetic practice tends to
use increasingly safe and effective protocols, covering all the pharmacological actions required to
produce general anesthesia and a successful recovery.

There is no ideal anesthetic and therefore, the mixture chosen to achieve general anesthesia in
horses must meet different features, allowing an adequate sedation and a state of deep
unconsciousness but without great change of the animal's vital functions. Furthermore, both
depth and duration of the anesthesia should be predictable in order to adjust the magnitude of the
surgery to the anesthesia combination without altering the cardiovascular and respiratory
functions, trying to achieve a good muscular relaxation, preventing unwanted horse movements
and, most desirable, once finished, allowing a normal recovery of the animal.

We know that horses are one of the most challenging domestic species to anesthetize and that its
risk of death during anesthesia is much higher than in other domestic species because is more
susceptible perianesthetic complications especially during the critical and uncontrollable recovery
phase.

xxi
 Summary.

These critical situations cause complications such as hypoventilation, respiratory depression,

impaired oxygenation (hypoxemia), alveolar hypoventilation (hypercarbia / hypercapnia),
cutaneous vasodilation and muscular vasoconstriction, apnea, postanesthetic pulmonary edema,
laryngeal hemiplegia, hypotension, malignant hyperthermia, cardiac arrhythmias, acute airway
obstruction, excitement, pain, cramping, diarrhea, temporary blindness, myopathy, myositis and
neuropathies etc.

The causes of these complications are due to the direct action of anesthetic agents on the
cardiovascular and respiratory systems and also to handling, as the depressant effects of the
anesthetic drugs used enhance the harmful effects of recumbency, especially if we consider that
this species of animal is not anatomically or physiologically adapted to prolonged periods of
recumbency.

Furthermore, during the anesthetic recovery phase, the horse is standing, in most cases, without
success, creating an excited situation which, together with the ataxia produced in the
postoperative period, may finish with an injured horse. These injuries are directly related to the
size and temperament of the horse as well as the nature and duration of the surgical procedure.

Therefore, it is impossible to guarantee an anesthetic recovery phase without excitement and

ataxia with the horse standing in a relatively short period of time and without injuries, although
there are many factors that can help this period to be as calm as possible.

There are different multiple alternatives proposed by different authors to prevent postanesthetic
complications avoiding undesirable situations during the recovery period. But still until today
specific preventive measures to avoid these complications are not known.

Many methods have been used to avoid these complications (anesthetic agents, postoperative
analgesics, sedation, duration of anesthesia, calm and quiet environment, position in the recovery
stall, time of surgery, etc.) with variable results. Currently, scientific studies are aimed to verify the
benefits of agonists of alpha-2 adrenergic receptors and, on the other hand, to the antagonization
of these in order to achieve a pharmacological control of the recovery period and to do it more
controllable.

xxii
 Summary.

The use of detomidine in the present work id justify by its properties. It is widely used in the clinic
as an equine sedative-analgesic drug to manage the horse, as a preanesthetic drug and as a
general rule to produce sedation, analgesia and muscle relaxation. Furthermore, it is a product
compatible with many anesthetic agents, which decreases the response to surgical stress, is
applied in as a small volume, and with a dose-dependent condition and duration of the effect.

Nevertheless, despite the undoubted virtues of detomidine, scientific literature and field work
show that many of the effects of sedation may last longer than desired and that these effects are
adverse and specific of the agonists of alpha-2 adrenergic receptors (ataxia, bradycardia,
arrhythmias, decreased cardiac output, hypotension, reactions to noise and external stimuli, etc.)
which does not benefit neither improve the recovery from anesthesia.

From these findings, studies have been directed towards the investigation in the field of reversing
the adverse effects produced by the agonists of the alpha-2 adrenergic and atipamezole has
appeared as a potent antagonist thereof.

It has been demonstrated in small animals that the administration of antagonists of the alpha-2
adrenergic receptors shortens the duration of the effects of these drugs and that the effectiveness
of the antagonism will depend on both the dose of sedatives and the time of administration of the
antagonist. It has also been reflected that these antagonists may develop different adverse
effects in animals (death, marked hypertension, bradycardia, muscle tremors, vomiting, salivation,
diarrhea, agitation, etc.).

Material and methods.-

Nine mature and male Spanish pure breed horses and nine mature Hispano-Breton were used,
classified ASA I, with an average age of 15 ± 3.5 [8-18] years and weight of 526.6 ± 143.6 [300-
750] kg. These horses were subjected to different surgical procedures.

xxiii
 Summary.

After the intravenous anesthetic premedication with xylazine (1 mg / kg), butorphanol (0.02 mg /
kg) and finadyne (1 mg / kg) or phenylbutazone (4 mg / kg), the intravenous anesthetic induction
was made with ketamine (2 mg / kg). Following the endotracheal intubation, the horses were
placed on dorsal or right recumbency and connected to the circle breathing system of the
anesthesia machine, equipped with a time-cycled ventilator. Anesthesia was maintained with
isoflurane vaporized in oxygen.

Once the surgeries were finished, horses were moved to the recovery stall and randomly
distributed in 3 groups of six animals each:

I. - Saline-Saline (SAL-SAL): A bolus of saline equivalent to the volume of a dose of 10 mg/kg of

detomidine was administered intravenously, followed by a continuous intraveneous infusion of
saline solution equivalent to a dose of 0.18 mcg/kg/min of detomidine.

II. - Detomidine-Saline (DET-SAL): Following the intravenous administration of a bolus of 10

mg/kg of detomidine, a continuous intravenous infusion of 0.18 mcg kg/ min of detomidine was
administered. Once the infusion was finished, an intravenous bolus of saline solution equivalent
to the volume of a dose of 100 mg/kg of atipamezole was further administered.

III. - Detomidine- Atipamezole (DET-ATI): Following the intravenous administration of a bolus of

10 mg/kg of detomidine, a continuous intravenous infusion of 0.18 mcg kg/ min of detomidine
was administered.. Once the infusion was finished, an intravenous bolus of 100 mg / kg of
atipamezole was further administered.

The results were presented as median ± standard deviation. Data were analyzed using Shapiro-
Wilk normality test, and then a two-way ANOVA for repeated measures for parametric data and
ANOVA of Kruskall-Wallis for nonparametric data, and a Tukey’s test for multiple comparisons. A
P < 0.05 value was considered significant.

xxiv
 Summary.

Results.-
The continuous intravenous infusion of detomidine (DET-SAL groups and DET-ATI) causes a
decrease of FC and an increase of PAS, PAD and PAM, but in no case statistically different
compared with the SAL-SAL group. On the other hand, the FR was lower in the groups
administered with detomidine infusion compared to the SAL-SAL group. However, the rest of
respiratory and blood gases parameters were unchanged between groups during the infusion
period. The reversal with atipamezole caused an increased FR for 5 minutes, then returns to
baseline; in contrast, we observe a reduction in PAS, PAD and PAM, a reduction which does not
extend beyond five minutes. On the other hand, it causes a rapid decrease in FR at 2 minutes,
and an increase in PaCO2. The detomidine infusion causes a calm demeanor during the infusion
period, and later, during the recovery period, moderate signs of ataxia and sedation are manifest.
The administration of atipamezole caused a recovery without violence and without sedation.

In our study we have not seen and have not shown the adverse effects described by the scientific
literature when the alpha-2 antagonists are used, because in our design we have taken the
necessary precautions to avoid them: first because we have chosen to use the atipamezole which
is considered the alpha-2 antagonist more selective, and secondly because we have decreased
the rate of intraveneous drug administration.

Conclusion.-
The intravenous continuous infusion of detomidine at the propused doses and times points
selected produces a decrease in the respiratory rate and an increase of the arterial pressure
during all the infusion period but not statistically different compared to control values.

The intravenous continuous infusion of detomidine at the propused doses and times points
selected produces a decrease in the respiratory rate compared to control values; nevertheless,
the rest of respiratory and gasometric parameters dis not resulting changes among groups during
the infusion period.

The intravenous continuous infusion of an atipamezole bolus at the proposed doses and times
points selected, originates a dramatic and transient increase of the heart rate and, in contrast, a
reduction in the arterial pressure.

xxv
 Summary.

The intravenous continuous infusion of an atipamezole bolus at the proposed doses and times
points selected produces a rapid decrese of the respiratory rate and an increase in PaCO2.

The intravenous continuous infusion of detomidine at the propused doses and times points
selected produces a complete recovery of al reflexes, and a quite behaviour is observed during
that period; nevertheles, recovery shows moderate signs of ataxia and sedation.

The intravenous continuous infusion of an atipamezole bolus at the proposed doses and times
points selected does not significativelly after recovery times and quality compared to horses
observed after an intravenous continuos infusion of detomidine at the proposed doses and times
points selected without atipamezole reversion.

The intravenous continuous infusion of an atipamezole bolus at the proposed doses and times
points selected, originates in the anesthetized animals a complete and quite recovery without
sedation.

The ability to antagonize the adverse effects of detomidine infusion with atipamezole during the
anesthesia recovery in horses seems to us of great importance in equine practice; allowing the
anesthetist a greater control of it and providing it with a new therapeutic tool of great help in
managing this critical stage of equine anesthesia.

Bibliography.-
1. Clark KW, Taylor PM. Detomidine: A new sedative for horses. Equine Vet J.
1986;18:366-370.
2. Creighton CM, Lemke KA, Lamont LA, Horney BS, Doyle AJ. Comparison of the effects
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xxvi
 Summary.

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14. Santos M, Fuente M, García-Iturralde P, et al. Effects of alpha-2 adrenoceptor agonists
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atipamezole, a novel alpha-2- adrenoceptor antagonist. Eur J Pharmacol. 1988;151:35-
42.
16. Virtanen R. Pharmacological profiles of medetomidina and its antagonist, atipamezole.
Acta Vet Scand Suppl. 1989; 85:29-37.

xxvii
 Summary.

xxviii
 Introducción

1
INTRODUCCION

El objetivo de la anestesia moderna, es mantener una concentración cerebral de anestésico

suficiente para llevar a cabo la intervención quirúrgica de un modo tal que permita una rápida
recuperación de la misma (Eger, 1999).

El arte y la práctica de la anestesia se basan en un conocimiento general de los términos que:

describan los efectos de la anestesia en los animales, de la farmacología de las sustancias
anestésicas y de sus antagonistas, de los métodos correctos de administración del fármaco
anestésico, y de la manera de responder a las complicaciones o urgencias relacionadas con los
anestésicos (Muir et al, 2008).

Los objetivos fundamentales de cualquier proceso anestésico en veterinaria son (White y Moore,
1990):
Proveer al caballo un estado de inconsciencia.
Inmovilidad del animal.
Analgesia del animal.
Protección neurovegetativa.
Que sea seguro y predecible.
Al terminar el acto quirúrgico se espera que haya una recuperación rápida de las
constantes fisiológicas y la capacidad motora vuelva a su estado de normalidad, sin
excitación y sin secuelas).

Es muy importante tener en cuenta que el resultado de cualquier proceso anestésico no debe
implicar para el caballo ninguna condición de morbilidad y por supuesto menos de mortalidad, sin
olvidarnos que, además del riesgo para el caballo, la anestesia implica un riesgo de lesión para
el clínico (Taylor y Clarke, 2007).

29
 Introducción

La anestesia general se asocia con riesgo de muerte o contratiempos graves en todas las
especies, pero el riesgo de mortalidad o de morbilidad grave es especialmente elevado en
caballos; Taylor y Clarke (2007) cifran en un 1% la mortalidad hasta 7 días después de la
anestesia y la cirugía. Otros autores como Duke (2006) cifran la mortalidad entre un 0,63% y un
1,8% si las patologías por las que se realiza la anestesia son sencillas, aumentando a un 0,9%
(aproximadamente 1:100) y hasta un 1,9% cuando se trata de emergencias tipo cólico.

Por otro lado nos encontramos con la existencia de una serie de factores de riesgo que
incrementan la mortalidad en caballos, tales como la edad, a partir de los 14 años el riesgo es
mayor; ciertas patologías, las fracturas incrementan la mortalidad en caballos mayores y en
neonatos; y el tipo de cirugía, las cirugías de urgencias (no cólicos) el riesgo de mortalidad es
4,25 veces más alto que en cirugías programadas, y en cirugías de cólico el riesgo aumenta al
19,5% (Taylor y Clarke, 2007).

El riesgo de mortalidad en gatos y perros está cifrado en un 1:2065 y 1:1483 respectivamente, lo

que demuestra a tenor de estos datos el riesgo evidente que corren los caballos durante la
anestesia, frente a otros animales domésticos (Muir et al, 2008).

El caballo es una de las especies más desafiantes para anestesiar por las dificultades
anatómicas que presenta, lo cual lo hace muy susceptible para presentar mayores
complicaciones antes, durante y después de la anestesia. Son criaturas grandes y
potencialmente peligrosas; durante las fases de inducción y recuperación se tornan excitados y
atáxicos, por lo cual es muy fácil que lesionen al veterinario (Taylor y Clarke, 2007). Debido a su
peso que varía entre 450-800 kg, a su tamaño de 1,40 a 1,90 metros, a su temperamento y
conformación de grandes masas musculares, a su largo del cuello y de la cavidad oral, a su
amplitud torácica con respecto al tamaño de los pulmones y a su peso visceral: los caballos
adultos pueden presentar, entre otras situaciones críticas en el periodo perianestésico, mayor
riesgo de sufrir hipoventilación, apnea, hipoxemia, hipotensión arterial, hipoperfusión, síndrome
de miopatía-neuropatía, hipertermia maligna, arritmias cardiacas, obstrucción aguda de las vías
aéreas, excitación, dolor, cólico y ceguera temporal (Hubbell y Muir, 2006; Doherty y Valverde,
2006).

30
 Introducción

Estos tres factores citados con anterioridad: temperamento, tamaño y peso del animal,
determinan un abordaje anestésico bastante diferente del utilizado en pequeños animales. Para
asegurar y mantener la normalidad fisiológica, los agentes inductores deben ser de confianza y
predecibles. La excitación y el forcejeo que ocurren bajo planos superficiales de anestesia
pueden conducir a consecuencias desastrosas, tanto para el caballo como para el personal. En
forma similar, durante el periodo de recuperación, el animal debe quedarse quieto hasta que
presente la suficiente capacidad de coordinación para levantarse sin lesionarse (Young y Taylor,
1993; Johnston et al, 1995)

Un caballo que parece estar bien sedado puede responder de forma violenta a un estímulo, por
lo que es importante tomar las precauciones adecuadas en cuanto a las áreas de permanencia y
la manera de sostener al paciente. Tanto la anestesia como la inmovilización química, o ambas,
son procesos reversibles; el objetivo de la anestesia es producir un medio de inmovilización
química cómodo, seguro, eficaz, además de barato, de forma que se puedan llevar a cabo los
procedimientos clínicos con un mínimo de estrés, dolor, molestias y efectos secundarios tóxicos
para el paciente y para el anestesista, así mismo las respuestas del paciente pueden variar
porque las dosificaciones y técnicas están pensadas para el animal <medio o normal= sano; por
ello, es fundamental que el veterinario sepa cómo modificar las técnicas anestésicas para cada
paciente en particular (Taylor y Clarke, 2007).

El decúbito es condición asociada a la anestesia general que exacerba las peculiaridades

anatómicas y fisiológicas, comprometiendo drásticamente la ventilación alveolar, ya que
disminuye la capacidad pulmonar (Hubbell, 1996). En casi todos los caballos y en particular los
de mayor peso, el resultado es, independientemente de la combinación anestésica usada,
hipoxemia e hipercapnia variables, de acuerdo con gran número de factores como: tipo de
sedantes, anestésico, dosis, estado de salud del caballo, tiempo de decúbito, tipo de cirugía, uso
de fármacos perioperatorios (Garner et al, 1971; Dodman y Waterman, 1979).

El desarrollo de nuevos y mejores fármacos, así como de equipos y técnicas de seguimiento,

han hecho que una situación que representaba un altísimo riesgo bajo condiciones muy
precarias, ahora sea un procedimiento con margen de seguridad muy alto en donde existe un
amplio conocimiento de las diferentes condiciones que afectan al paciente en todo el periodo
perianestésico.

31
 Introducción

El considerable aumento en él número de actuaciones quirúrgicas (cólicos, traumatismos, etc.)

que requieren anestesia general y su variabilidad en el tiempo, ha motivado a investigar gran
variedad de combinaciones para tal fin. La tendencia de la anestesia general es la reducción de
problemas en el periodo perianestésico, como son entre otros: arritmias, hipotensión,
insuficiencia respiratoria, excitación motora, ansiedad o irritabilidad, daño neuromuscular o
miopatía postanestésica (Riebold, 1990).

Idealmente se sabe que no existe el anestésico ideal, la mezcla elegida para lograr la anestesia
general en equinos debe reunir diferentes características, de tal forma que permitan una
sedación adecuada y un estado de inconsciencia profunda, pero sin modificar severamente las
funciones vitales del animal. Tanto la profundidad como la duración de la anestesia deben ser
predecibles a fin de ajustar la magnitud del acto quirúrgico con la combinación anestésica, sin
alterar las funciones cardiovascular o respiratoria, a pesar de lograrse una buena relajación
muscular y evitando el movimiento del caballo a destiempo (Hubbell, 1996).

Tenemos que hacer hincapié, que un factor muy importante de la analgesia es que debe suprimir
por completo el dolor para evitar respuestas autonómicas simpáticas y para que la fase de
recuperación del caballo sea lo más tranquila, fácil, y sin que produzcan accidentes a los
operarios y al animal.

32
 Introducción

1.1. Recuperación anestésica del caballo.

Si bien ha quedado demostrado que el riesgo de muerte durante la anestesia es mucho más
elevado en los caballos que en otras especies domésticas y que en seres humanos, es
importante recordar que aun una anestesia sin incidentes puede producir problemas durante el
periodo postoperatorio (Taylor y Clarke, 2007). Es más, muchas de las complicaciones en
anestesia equina se desarrollan durante la fase de recuperación por ser un periodo crítico y poco
controlable, y muchos problemas que se producen durante la anestesia en caballos son
consecuencia de la acción de los agentes anestésicos sobre los sistemas cardiovascular y
respiratorio, y se hacen evidentes durante el periodo de recuperación (Taylor y Clarke, 2007).

En todos los animales sometidos a anestesia general ocurre cierto grado de depresión
respiratoria y deterioro de la oxigenación. En los caballos, los niveles de dióxido de carbono
arterial (PaCO2) pueden elevarse de forma sustancial, mientras que los de oxigeno arterial
(PaO2) pueden descender hasta niveles impredecibles. Esto tiene ciertas implicaciones para el
manejo de la anestesia y el periodo de recuperación (Brownlow et al, 1985).

La anestesia inhalatoria en caballos va acompañada por hipoventilación alveolar y causa la

elevación en la PaCO2 con la concomitante reducción del potencial de hidrógeno (pH) (Gillespie
et al, 1969).

Por lo general, la hipercarbia/hipercapnia se produce porque los quimiorreceptores normalmente

se estimulan por la hipoxia causando un aumento de la ventilación alveolar; sin embargo,
durante la anestesia el caballo está recibiendo una mezcla de aíre rica en oxigeno (O2). De esta
manera, la reducción de esta hipoxemia conduce a la disminución de la ventilación alveolar y a la
reducción de dióxido de carbono (CO2). Esta se evidencia durante el decúbito, sin considerar la
posición del cuerpo del caballo.

Los niveles de PaCO2 del caballo no exceden los 50 mmHg, pudiendo alcanzar a 100 mmHg
durante los niveles profundos de la anestesia. En general los valores superiores a 65 mmHg son
de importancia (Brownlow et al, 1985).

33
 Introducción

Las causas de hipoventilación pueden identificarse al considerar los factores de la siguiente

ecuación:

Ventilación alveolar minuto (VM) = Volumen Tidal (VT) x Frecuencia respiratoria (Fr)

Cuando un caballo se encuentra bajo anestesia general todos los factores que gobiernan la
ventilación alveolar minuto se encuentran alterados. En ciertas circunstancias puede producirse
una depresión respiratoria inducida por drogas, reduciéndose el volumen tidal o corriente y la
frecuencia respiratoria (Steffey y Howland, 1978; Kellman, 1977; Gillespie et al, 1969) debido a
que la mayoría de los anestésicos son depresores del Sistema Nervioso Central (SNC), hay una
disminución tanto de la frecuencia respiratoria (FR) como del volumen tidal (VT) y de la
respuesta ventilatoria ante el acumulo de CO2 (Soma, 1980).

El grado de hipercarbia/hipercapnia se relaciona con la dosis del anestésico; la PaCO2 tiende a

aumentar en proporción directa a la profundidad de la anestesia. Después del aumento inicial
de la PaCO2 un caballo mantenido con una concentración alveolar constante de halotano tiene
pocos cambios de la PaCO2 hasta 2 o 3 horas después, y luego los niveles de CO2 arterial
aumentan en forma gradual (Steffey y Howland, 1978; Steffey et al, 1987).

Es normal que en los caballos anestesiados se produzca un aumento del espacio muerto
fisiológico. Esto significa que hay una mayor proporción del VT que no contribuye al intercambio
gaseoso, en algunos casos llegan al 60% del VT como espacio muerto (Hall et al, 1968).

Además, el CO2 exhalado se puede volver a inspirar si el espacio muerto del circuito anestésico
es excesivo. Esto sucede cuando se utiliza un bajo flujo de gas en un sistema <vaivén= o cuando
hay un defecto en la absorción de CO2 en un sistema circular (Brownlow et al, 1985).

Durante la anestesia general se puede presentar una reducción en la capacidad residual

funcional debido a varias razones. La anestesia general altera la expansión de la pared torácica
y los movimientos del diafragma, provocando un 50% de reducción de la capacidad residual
funcional en el caballo, en comparación con el 16 y el 27% de otras especies (Soma, 1980).

34
 Introducción

En consecuencia, esto conduce al cierre de las vías aéreas, con atrapamiento de gas en los
alvéolos, al colapso alveolar y a un aumento de la derivación intrapulmonar derecha-izquierda
(Hall, 1981).

La resistencia a la respiración aumenta de 3 a 4 veces como resultado directo del circuito

anestésico, llevando a una disminución de la ventilación. El tamaño de las tubuladuras de
inspiración y expiración del circuito anestésico, el diámetro del tubo endotraqueal, el tipo de flujo
que sigue el gas a través de los tubos flexibles y el diseño de las válvulas y el canister presentan
influencias sobre la resistencia (Brownlow et al, 1985).

Las consecuencias de una hipercarbia/hipercapnia moderada a grave (PaCO2 de 65 a 100

mmHg) están asociadas con la naturaleza ubicua del CO2 y sus diversos efectos y sitios de
acción. Con valores de hasta 150 mmHg, el flujo sanguíneo y la presión del líquido
cefalorraquídeo aumentan y hay una depresión progresiva de la actividad del SNC. Con niveles
mayores de CO2 se produce excitación y convulsiones que terminan en una depresión
progresiva e inconsciencia (Nunn, 1972; Scurr y Feldman, 1974).

Los efectos de la hipercarbia sobre la piel y el músculo esquelético están entre los efectos
vasodilatadores directos del CO2 y los vasoconstrictores secundarios a la actividad adrenérgica
simpática. Sin embargo, durante la anestesia la respuesta predominante es la vasodilatación
cutánea y la vasoconstricción muscular (Cullen et al, 1969; Nunn, 1972).

La anestesia general y el decúbito disminuyen de manera marcada la eficiencia del intercambio

gaseoso en los caballos. El deterioro de la oxigenación se caracteriza por la presencia de una
PaO2 por debajo de la presión parcial de oxigeno alveolar (PAO2) (Hall et al, 1968; Weaver,
1968; Gillespie et al, 1969; Hall, 1971; Mitchell y Littejhohn, 1974; Steffey et al, 1977).

35
 Introducción

En teoría, los caballos que respiran altas concentraciones de oxígeno (90%) durante la anestesia
inhalatoria deberían tener una PaO2 de 500-600 mmHg, sin embargo, bajo condiciones clínicas,
muchos caballos tienen valores bastantes más bajos, llegando incluso a 150 mmHg. Esta
diferencia entre lo calculado y lo medido se denomina diferencia de tensión de oxigeno
alveolar/arterial (P(A-a)O2). Durante la anestesia inhalatoria esta diferencia puede varias desde
100 a 450 mmHg. (Weaver, 1968; Brownlow et al, 1985; Hogdson et al, 1986). Así mismo, los
caballos que se encuentran en decúbito dorsal pueden tener una PaO2 inferior a los de aquellos
que se encuentran en decúbito lateral (Steffey et al, 1977).

Los factores que gobiernan el flujo de oxígeno tisular son el flujo sanguíneo y el contenido de
oxígeno en la sangre (Nunn, 1972). El flujo de sangre depende del volumen minuto, mientras que
el contenido de oxígeno está determinado por la concentración de hemoglobina y su saturación
con oxígeno. Por lo tanto, la saturación de hemoglobina con oxígeno determinada por la PaO2,
es solo uno de los tres factores de importancia en la oxigenación tisular.

En el caballo consciente la disminución del 50% de la hemoglobina o de la saturación de la

misma con oxígeno puede ser bien tolerada ya que una aumento compensatorio del volumen
minuto mantiene la oxigenación tisular. Si los tres componentes, concentración y saturación de
hemoglobina y volumen minuto, disminuyen de forma simultánea, tal como puede ocurrir en un
paciente muy enfermo, reducciones de tan solo el 30% pueden llegar a ser fatales, a menos que
se corrijan de inmediato (Freeman y Nunn, 1963).

Debido a que durante la anestesia general inhalatoria el animal respira una alta concentración de
oxígeno, es muy raro que la disminución de la PaO2 sea un problema. Mientras que el caballo
este respirando una mezcla con 90% de oxigeno, la mayoría de los pacientes presentarán una
PaO2 mayor de 150 mmHg y la saturación con oxihemoglobina será del 98% o más. Como el
aumento de la PaCO2 y de la temperatura corporal y la disminución del pH desvían la curva de
disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha reducen la saturación de la hemoglobina, se
debe mantener la PaO2 en la anestesia por encima de 150 mmHg.

36
 Introducción

Es más probable que la hipoxemia se produzca durante la inducción de la anestesia con la

utilización de agentes intravenosos, durante la recuperación de una anestesia inhalatoria y
cuando se permite que el animal respire aire ambiental. Si el caballo se traslada al box de
recuperación teniendo un ligero plano anestésico, con reflejo palpebral enérgico, nistagmo rápido
y reflejo auricular, el volumen minuto aumentará en forma importante y reducirá la hipoxemia.
Además, a menos que se utilice un flujo de oxígeno relativamente alto la elevación real de la
PaO2 es mínima (Stick et al, 1987).

La hipotensión arterial es una complicación común durante la anestesia de un caballo

(Brownlow et al, 1985; Klein et al, 1982).

En general, la reducción de la presión arterial es proporcional a la profundidad de la anestesia.

En consecuencia, si se mantiene al animal en un plano anestésico superficial compatible con el
procedimiento quirúrgico, la presión arterial será satisfactoria. Sin embargo, en ocasiones aun en
estos planos aparece hipotensión en el paciente quirúrgico, presentando una presión arterial
media de 50-60 mmHg. Para asegurarse un buen flujo de sangre a través de los riñones y del
tracto gastrointestinal es necesaria una presión arterial de por lo menos 60 mmHg. Con
presiones más bajas, hay falta de autorregulación del lecho vascular y alteración del flujo
sanguíneo a nivel cerebral, coronario y renal (Hubbell et al, 1984).

También se ha implicado a la hipotensión arterial en el síndrome de miopatía postquirúrgica

(Grandy et al, 1987).

A parte de los efectos agudos de la anestesia sobre los aparatos cardiovascular y respiratorio, la
mayoría de los problemas que tienen lugar durante la anestesia equina se manifiestan o se
desarrollan durante el periodo de recuperación, siendo la miopatía y la neuropatía
postoperatorias los ejemplos más comunes.

37
 Introducción

El equino parece estar particularmente predispuesto a sufrir las alteraciones antes descritas, ya
que los efectos nocivos del decúbito se potencian con los efectos depresores de las drogas
anestésicas empleadas, especialmente, si consideramos que esta especie no está adaptada
anatómica ni fisiológicamente a períodos prolongados de decúbito. Numerosos estudios han
demostrado que el equino permanece sólo un 11% del día en posición de decúbito, siendo éste
preferentemente esternal y repartido en 4 a 5 períodos de descanso sin adoptar voluntariamente
la postura de decúbito dorsal.

Dado los riesgos que involucra la anestesia general en el equino por todas las razones antes
descritas, es de vital importancia realizar previo a la anestesia, una completa evaluación del
estado basal del paciente, de manera tal, que el protocolo anestésico usado otorgue el máximo
de seguridad, minimizando los riesgos pre y postanestésicos, sin prolongar excesivamente el
período de recuperación. Sin embargo, dada la variabilidad que presentan los valores basales
normales, tanto bioquímicos como hematológicos y de constantes vitales en los diferentes
ejemplares, es preferible establecer un registro basal individual en cada uno de ellos, teniendo
presente que la obtención de un valor anormal no implica necesariamente la existencia de un
problema clínico. Se debe considerar, que además de las alteraciones ventilatorias durante la
anestesia producto del decúbito, es posible la presentación de daño muscular postanestésico,
como una complicación de cualquier procedimiento prolongado y que requiera de anestesia
general. El origen de estas miopatías y miositis aún no está completamente dilucidado, sin
embargo, la explicación tradicional establece la relación con la compresión de la masa muscular
durante el decúbito. También se ha sugerido que el origen podría estar en un descenso de la
presión sanguínea asociado con la anestesia y el peso del animal que comprime los grandes
grupos musculares, aumentando la resistencia al flujo sanguíneo en los mismos, con lo cual se
produciría un período de perfusión tisular con isquemia e hipoxia local, resultando el daño, en
algunos casos, provocado por la oclusión temporal del aporte sanguíneo arterial o del retorno
venoso, siendo este daño mayor a medida que aumenta el peso del animal, como así mismo,
mayor es el riesgo de presentar miopatía, mientras más se prolongue el período de anestesia y
por lo tanto el tiempo de decúbito del paciente (Dodman et al, 1988).

38
 Introducción

Se atribuye además como causa de estas complicaciones postanestésicas un origen

neurológico, por la parálisis del nervio radial y el nervio peroneo que suele observarse como
parte de estas alteraciones, sin embargo, es posible que otros factores, como peso del animal,
duración del procedimiento quirúrgico, posición del paciente, tipo de superficie de apoyo, efecto
de las drogas utilizadas sobre la presión sanguínea, gasto cardíaco y aporte de oxígeno a los
tejidos, etc., tengan además del componente neurológico algo que ver en la génesis de estos
cuadros (Dydson et al, 1988).

Cuando el síndrome postanestésico es inducido por una compresión traumática del miembro, la
presión local sobre la piel causa una presión directa en la masa muscular subyacente y sobre su
aporte vascular. Esto origina una isquemia muscular con pérdida de la integridad capilar en el
músculo y eventualmente necrosis de éste (Taylor y Clarke, 2007).

Sin embargo, estudios han demostrado que un 66% de los equinos que presentan miopatías
postanestésicas, muestran signos clínicos bilaterales a pesar de haber sido sometidos a un
decúbito lateral, esto indicaría que la presión directa de la masa muscular no sería la única causa
de esta condición. Las miopatías postanestésicas presentan los signos característicos del cuadro
de rabdomiolisis; músculos duros, dolor a la palpación, dificultad para mantenerse en pie,
sudoración profusa y compromiso sistémico. Además, es posible observar un marcado
incremento en los niveles séricos de las enzimas aspartatoaminotransferasa (AST) y
creatínquinasa (CK). Así, se ha visto que equinos anestesiados y mantenidos en decúbito lateral
con hipotensión (55–65 mmHg), presentan valores significativamente mayores en sus enzimas
AST y CK en relación a ejemplares mantenidos en las mismas condiciones pero con
normotensión (85–95 mmHg), como también una mayor incidencia de cojeras postanestésicas
(Taylor y Clarke, 2007).

Es posible deducir que el decúbito lateral en equinos anestesiados produce un daño muscular
irreversible, el cual obedecería más que a un daño estructural por necrosis o destrucción de la
fibra muscular, a un proceso inflamatorio con aumento de permeabilidad de las fibras. Lo
anteriormente señalado se deduce de la recuperación de los niveles séricos de CK a las 24
horas post anestesia a pesar de mantener aún los niveles altos de AST.

39
 Introducción

No se conocen medidas preventivas específicas para evitar estas complicaciones post

anestésicas, sin embargo, la determinación de niveles séricos de enzimas tales como AST y CK,
junto a otros parámetros del individuo previo a la anestesia, podrían servir para identificar a
aquellos ejemplares de alto riesgo. Asimismo, reducir la duración de la anestesia cuando sea
posible, mantener el paciente bien oxigenado, asegurar que el animal permanezca bien
almohadillado mientras se encuentre en posición de decúbito, mantener un plano mínimo de
anestesia quirúrgica con mínima depresión cardiorrespiratoria y con una presión sanguínea
adecuada, son factores que ayudan a prevenir las complicaciones postanestésicas.

1.1.1. Manejo de la recuperación anestésica del caballo.

La anestesia se debe manejar de tal forma que al aproximarse el final del acto quirúrgico, la
concentración del gas anestésico inhalado se reduzca progresivamente (Brownlow et al, 1985).
Una vez presentes el movimiento de las orejas y el reflejo deglutorio, puede efectuarse la
extubación, teniendo en cuenta que alrededor del 10% de los caballos desarrollan cierto grado
de obstrucción del tracto respiratorio superior y se los debe volver a intubar. Se cree que la
causa de esta obstrucción se debe a desplazamiento del paladar blando, colapso faríngeo y/o
edema de los cornetes (Brownlow et al, 1985).

A medida que el caballo se recupera de la anestesia trata de ponerse de pie, en la mayoría de

los casos sin éxito, lo que genera un estado de excitación que junto con la ataxia propia del
periodo postanestésico pueden conducir a lesiones, las cuales están relacionadas directamente
con el tamaño y el temperamento del caballo así como con la naturaleza y la duración del
procedimiento quirúrgico.

El caballo, por ser un animal que corre para alejarse de todo aquello que lo atemorice o lastime,
tiende a intentar incorporarse y mantenerse en estación antes de estar preparado para hacerlo.

40
 Introducción

Las lesiones importantes durante este periodo de recuperación, en especial las fracturas de
miembros que obligan a la eutanasia, causan una mortalidad sustancial relacionada con la
anestesia (Duke, 2006). Esto se atribuye a una combinación de ataxia y excitación, siendo
probable que algunos caballos, con fractura durante la recuperación, hayan tenido miopatía o
neuropatía (Taylor y Clarke, 2007).

Es imposible garantizar una fase de recuperación anestésica libre de excitación y ataxia en la

que el caballo se ponga de pie en un periodo de tiempo relativamente corto, aunque, son
muchos los factores que pueden ayudar a que este periodo sea lo más tranquilo posible.

Entre estos factores debemos destacar el procedimiento anestésico y analgésico utilizado y las
condiciones en las que se desarrolló el mantenimiento y la recuperación anestésica; sin
embargo, y aun así, en muchas ocasiones nos vemos obligados a utilizar pequeñas dosis de
sedantes que nos aseguren un relativo periodo de calma durante la fase de inconsciencia post-
anestésica.

Agentes anestésicos utilizados.

Los agentes de inducción y mantenimiento producen cierto efecto sobre el comportamiento del
caballo durante la recuperación (Young y Taylor, 1993; Young et al, 1993). Por tal motivo se
recomienda instituir la sedación durante la recuperación para evitar la desorientación del animal.

Analgesia.
La analgesia postoperatoria adecuada mejora el comportamiento del caballo durante la
recuperación. Un caballo con dolor tiene mayor probabilidad de moverse e intentar
levantarse/incorporarse, antes de estar preparado para hacerlo. En teoría, es más eficaz
administrar analgésicos antes del inicio del dolor, para producir el efecto <preferencial=, aunque
aún no se ha demostrado si esta estrategia es adecuada para equinos (Taylor y Clarke, 2007).

Es preferible administrar el analgésico junto con la premedicación, o por lo menos antes de

comenzar la cirugía; después de terminar la intervención, los analgésicos se deben administrar
antes de que el caballo recupere la conciencia, pues de lo contrario se perderá su efecto
beneficioso para la recuperación (Taylor y Clarke, 2007).

41
 Introducción

Sedación.
Se puede emplear para prolongar el periodo en decúbito y suavizar el intervalo entre estado de
inconsciencia y el momento que el animal está preparado para incorporarse (Taylor y Clarke,
2007; Muir, 2009; Kerry et al, 2013).

Inmediatamente después de la anestesia sólo se pueden administrar dosis pequeñas de

agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Los fármacos más usados en veterinaria equina
son la xilacina y la romifidina (Kerry et al, 2013) administrados en bolos intravenosos (IV),
aunque en la actualidad se utiliza con mayor asiduidad la detomidina (DET) (1-2 g/Kg) (Taylor y
Clarke, 2007; Muir, 2009).

Ambiente tranquilo.
A medida que se transporta el animal hacia el área de recuperación, comienza otro periodo
crítico de la anestesia. Debido a su naturaleza, algunos caballos sienten pánico durante la salida
anestésica y tratan de pararse de forma prematura. En consecuencia, debemos asegurarnos de
tener una sala de recuperación que esté a oscuras y tranquila para minimizar los estímulos
extraños (Hubbell y Muir, 2006; Doherty y Valverde, 2006).

Es necesario que la sala de recuperación sea lo suficientemente grande como para permitir que
una o dos personas estén de pie al lado del caballo, pero bastante pequeña como para impedir
que el animal se traumatice a sí mismo si tiene dificultades para pararse en el primer intento. Las
paredes y la puerta de escape deben ser lisas y bien almohadilladas y el piso debe contar con la
suficiente tracción como para permitir que el caballo se pare sin resbalarse (Hubbell y Muir,
2006).

Algunos autores como Brownlow et al. (1985) han observado que cuando los caballos se
recuperan sobre una goma espuma de 25 cm de espesor se reducen las lesiones descritas.

42
 Introducción

Posición del caballo en el box de recuperación.

Existen opiniones diferentes en cuanto a la necesidad de voltear al caballo en recuperación
sobre el lado que estaba hacia arriba durante la cirugía. El animal se debe dar la vuelta de
manera lenta, ya que el movimiento induce la liberación de los productos del metabolismo
anaerobio a la circulación. Por otra parte, el pulmón que queda hacia abajo y los grandes vasos
del tórax serán comprimidos por el otro pulmón, que ahora se encuentra edematoso. Esta
maniobra puede exacerbar la hipoxemia, pero el músculo que antes estaba comprimido tenga
una perfusión más rápida. Por lo tanto, mientras se asegure una vía aérea permeable, la
recuperación se puede mejorar si el paciente se hace rodar a una posición incómoda, porque de
esta manera será incapaz de incorporarse hasta que mejore su nivel de conciencia y se sienta
más fuerte (Young y Taylor, 1993; Taylor y Clarke, 2007).

Hora de la anestesia.
Si se realiza una cirugía fuera del horario normal de trabajo, conlleva un mayor riesgo para los
caballos. Este aumento del riesgo es independiente del hecho de que la mayoría de estos casos
son de emergencia. Operaciones realizadas entre la medianoche y las 6 de la mañana conllevan
el mayor riesgo de mortalidad. Esto puede ser debido a la naturaleza de la emergencia, así como
a la escasez de personal y al cansancio (Doherty y Valverde, 2006).

Duración de la anestesia.
Los largos períodos de la anestesia con anestésicos volátiles se asocian a menudo con
depresión cardiovascular y perfusión tisular deficiente, lo que deriva en serios problemas como
son la parada cardiorrespiratoria o la miopatía postanestésica (Young y Taylor, 1993; Doherty y
Valverde, 2006; Taylor y Clarke, 2007).

43
 Introducción

1.1.2. Sujeción farmacológica.

El desarrollo de la cirugía en el equino ha estado estrechamente ligada a los avances logrados

en el campo de la anestesiología, especialmente en lo que dice relación con cirugía abdominal y
ortopédica, las cuales requieren un estado de anestesia quirúrgica muy prolongado en plano
medio a profundo, con un grado máximo de relajación muscular y analgesia y al mismo tiempo
con un mínimo de depresión cardiorrespiratoria y con una mínima prolongación y/o excitación
durante la recuperación.

Todo esto hoy en día es posible con el uso de anestésicos inhalatorios. Sin embargo, estos
recursos sólo son accesibles en grandes centros de atención de equinos, permaneciendo como
una alternativa viable con todas sus desventajas, el uso de esquemas anestésicos endovenosos
que puedan ser utilizados en terreno con un mínimo de riesgo para el paciente y para el
profesional.

Tenemos que saber que en pequeños animales, los sedantes se usan ampliamente en
veterinaria para inmovilizar químicamente a los pacientes de cara a efectuar procedimientos
poco cruentos (Gleed, 1987; Muir et al, 2008). Estos fármacos también son administrados de
forma rutinaria en la preanestésia, ya que resultan beneficiosos para el posterior desarrollo de la
anestesia general. Cuando se utilizan de forma apropiada, proporcionan un estado de calma y
sedación que permite vencer la resistencia y excitación que en condiciones normales, se
manifestarían durante la inducción anestésica. Además, reducen el estrés y las dosis necesarias
de anestésicos generales por fenómenos de sinergismo (Prince y Ohnishi, 1980; Gleed, 1987;
Hall et al, 2001).

Los sedantes más utilizados en las especies domesticas son los derivados fenotiacínicos, las
benzodiacepinas y los agonistas alfa-2 adrenérgicos. Se calcula que actualmente, más de siete
millones de pacientes son sedados o premedicados cada año en todo el mundo estos productos
(Maze y Tranquilli, 1991).

44
 Introducción

En la práctica de la medicina equina con frecuencia es necesaria la sujeción química (<chemical

restraint") o la anestesia general para controlar al paciente no cooperador durante la realización
de un procedimiento diagnóstico (radiografías, ultrasonografía, artrocentesis o endoscopia);
proveer analgesia durante el examen de un paciente con cólico por ejemplo o inmovilizar a un
caballo a los efectos de llevar a cabo un procedimiento quirúrgico menor. En consecuencia, las
drogas se utilizan para producir tranquilización, sedación, hipnosis y analgesia. En otras
circunstancias, se puede necesitar anestesia general para efectuar algún método
complementario (radiografías de cuello o de pelvis) o un tratamiento quirúrgico de una alteración
específica. Debido a que la duración de la anestesia puede variar desde pocos minutos a varias
horas, se han desarrollado numerosas técnicas y protocolos (Brownlow et al, 1985).

El objetivo de la sujeción química es proveer sedación, inmovilización en estación y algo de

analgesia, de tal forma que puedan llevarse a cabo exámenes clínicos o cirugía menor. Los
fármacos usados como medicación preanestésica y para contención química de pie en caballos,
se clasifican como sedantes-hipnóticos, no opioides y analgésicos opioides (Matthews et al,
1991) (Tabla 1.1).

Sin embargo, si se las administra como único fármaco puede ser necesario utilizar dosis
excesivas. En esta situación, en algunos caballos los efectos adversos se vuelven más
evidentes, sin lograr el efecto deseado.

A pesar de su clasificación, todos estos fármacos producen efectos variables en el sistema

nervioso central. Además la combinación de éstos, ya sean de la misma o diferente familia,
producen efectos aditivos y ocasionalmente sinérgicos (Tabla 1.2 y 1.3).

No existe ningún fármaco sedante o anestésico por si solo ideal para cumplir con todos los
objetivos de la anestesia general, sin alterar la homeostasia del caballo, esta es la razón por la
que se tienen que combinar diferentes fármacos para el desarrollo de la anestesia general
óptima (Riebold, 1990; Hubbell, 1996; Sams y Muir, 2009).

Aunque se recomienden muchos protocolos de combinación, no hay una técnica aceptada

universalmente. La elección del fármaco o de los fármacos y sus dosis se determina sobre la
base del temperamento del animal y el procedimiento que debe realizarse.

45
 Introducción

Tabla 1.1. Fármacos preanestésicos en caballos (adaptada de Colahan et al, 1998).

Sedantes hipnóticos No opioides Opioides

Fenotiacínicos Alfa-2 agonistas Agonistas
Acepromacina Xilacina Morfina
Promacina Detomidina Meperidina
Propiopromacina Medetomidina Oximorfona
Romifidina Metadona
Benzodiacepinas Agonistas-antagonistas
Diacepam Pentazocina
Zolacepam Butorfanol
Midazolam Nalbufina
Buprenorfina

Tabla 1.2. Fármacos tranquilizantes y sedantes en caballos (adaptada de Muir et al, 2008).

Fármaco Dosis (mg/kg) Vía

Acepromacina 0,02-0,08 IV-IM
Promacina 0,2-1 IV-IM
Detomidina 0,01-0,02 IV
Medetomidina 0,010-0,020 IV
Romifidina 0,01-0,02 IV
Xilacina 0,4-1 IV
Diacepam 0,02-0,008 IV
Midazolam 0,02-0,04 IV-IM

Tabla 1.3. Combinaciones de fármacos para la sedación y la premedicación (adaptada de Taylor y Clarke, 2007).

Combinación Dosis sedación (mg/kg) Dosis premedicación (mg/kg)

Acepromacina/Xilacina 0,02-0,05/0,5-0,6 0,03/0,01
Acepromacina/Detomidina 0,03/1 0,03/0,02
Acepromacina/Romifidina 0,03/0,05 0,03/0,1
Acepromacina/Butorfanol 0,02-0,05/0,02-0,04 0,03/0,02
Acepromacina/Metadona 0,05-0,1/0,1 0,03/0,1
Xilacina/Butorfanol 0,5-1/0,02 0,5-1/0,01-0,02
Detomidina/Butorfanol 0,01-0,015/0,02-0,03 0,02/0,02
Romifidina/Butorfanol 0,05/0,02-0,03 0,05-0,1/0,02
Xilacina/Metadona 0,5/0,1 0,5-1/0,1
Detomidina/Metadona 0,01-0,015/0,1 0,01-0,02/0,1
Acepromacina/Butorfanol 0,04-0,06/0,01-0,02 0,03/0,02
Detomidina/Acepromacina 0,01-0,015/0,04-0,06 0,015/0,03
Metadona/Detomidina 0,05-0,1/0,01-0,015 0,05/0,015

46
 Introducción

1.2. Receptores adrenérgicos.

Los receptores adrenérgicos o también denominados adrenorreceptores, son una clase de

receptores asociados a la proteína G (GPCR, del inglés G protein-coupled receptors), los cuales
son activados por las catecolaminas endógenas (drogas simpaticomiméticas que actúa como
agonista del Sistema Nervioso Periférico, a partir de ahora, SNP), constituyendo la noradrenalina
(NA) el neurotransmisor principal de este sistema (Adams, 2001).

Los receptores asociados a proteínas G, comprenden una gran familia de proteínas de

receptores transmembrana que perciben moléculas desde fuera de la célula y activan las vías de
transducción de señales para finalmente elaborar las respuestas celulares. Por otro lado, los
receptores asociados a las proteínas G, están involucrados en multitud de enfermedades, y son
el blanco de aproximadamente el 40% de todos los medicamentos actuales (Overington et al,
2006).

Desde su descubrimiento hasta la actualidad, estos receptores adrenérgicos se han estudiado

ampliamente al representar una población de gran importancia en el mantenimiento de la
fisiología de los animales y del hombre (Mueller et al, 1975; Masson y Angel, 1983), pues se
encuentran ampliamente distribuidos por todo el organismo, localizándose en diferentes tejidos
como el SNC, células musculares lisas de vasos, riñones, hígado, corazón, etc.

Entre las acciones propias del sistema adrenérgico que interesan desde un punto de vista
anestésico, se encuentran (Mueller et al, 1975; Masson y Angel, 1983):
La modulación de la consciencia a nivel cortical.
El procesamiento de los estímulos sensitivos.
La modulación de los requerimientos anestésicos.

47
 Introducción

La primera clasificación de los receptores del sistema adrenérgico la realizó Ahlquist en 1948
basándose en sus acciones farmacológicas y no en su función excitatoria o inhibitoria, como
ciertos investigadores habían sugerido previamente. Ahlquist estudió los efectos de 5
catecolaminas sobre 8 funciones fisiológicas diferentes, observando un efecto muy marcado de
las catecolaminas sobre 5 de las funciones, no siendo igualmente potente el efecto ejercido en
las otras 3 funciones. En base a esto postuló la posible existencia de dos poblaciones diferentes
de receptores adrenérgicos, a unos los llamó <alfa= y a los otros <beta=.

Posteriormente, Lands et al. (1967) dividieron los receptores adrenérgicos beta en beta-1 y beta-
2 basándose en sus características farmacológicas. Estos autores compararon la potencia
relativa de 15 aminas agonistas o simpaticomiméticas sobre la inducción de lipólisis, la
estimulación cardiaca y la relajación de la musculatura lisa vascular y bronquial, lo que utilizaron
para dividir los receptores adrenérgicos beta en beta-1 y beta-2. La existencia de dos subtipos de
receptores adrenérgicos beta ha sido demostrada posteriormente gracias al desarrollo de
agentes antagonistas selectivos mediante estudios de unión a ligandos (<radioligand binding
studies=) (Minneman et al, 1979).

La subdivisión de los receptores adrenérgicos alfa ha recorrido un camino mucho más tortuoso
que la de los receptores adrenérgicos beta. En 1971, cuatro grupos diferentes de investigadores
de forma independiente sugirieron la existencia de receptores adrenérgicos alfa pre-sinápticos
que regularían la liberación de NA (Farnebo y Hamberger, 1971; Kirpekar y Puig, 1971; Starke,
1971). Por ejemplo Kirpeker y Puig (1971) sugirieron que: <La noradrenalina que es liberada por
estimulación nerviosa actúa sobre los receptores adrenérgicos alfa localizados en la membrana
pre-sináptica para inhibir su propia liberación=.

Más tarde, Dodocovich y Langer (1974) por un lado y, Starke et al. (1974) por otro, demostraron
que los receptores adrenérgicos alfa pre-sinápticos y post-sinápticos eran diferentes, lo cual llevó
a Langer (1974) a proponer que: <El receptor adrenérgico alfa que media respuesta del órgano
efector se debería llamar alfa-1, mientras que el receptor alfa pre-sináptico regulador de la
liberación de neurotransmisor debería ser llamado alfa-2=.

48
 Introducción

Esta primera subdivisión estaría basada en la supuesta localización anatómica y las funciones
fisiológicas, estando localizados los receptores alfa-1 a nivel post-sináptico, mediadores de
efectos vasoconstrictores y otros efectos simpaticomiméticos, mientras que los alfa-2 estarían
localizados a nivel pre-sináptico, constituyendo los autorreceptores inhibidores que responden a
la presencia de NA en la unión sináptica para inhibir una mayor liberación de neurotransmisor
(Langer, 1974). Sin embargo, estudios posteriores revelaron la presencia de receptores alfa-2 a
nivel post-sináptico en diversos tejidos orgánicos con distintas funciones fisiológicas.

Berthelson y Pettinger (1977), incluyeron dentro del concepto de receptores adrenérgicos alfa a
otros receptores, tales como los que se encuentran en los órganos neuroendocrinos, que eran
similares a los receptores pre-sinápticos en términos de potencia frente a agentes agonistas y
antagonistas. Estos autores sugirieron la existencia de, al menos, dos subtipos
farmacológicamente diferentes de receptores adrenérgicos alfa: alfa-1 y alfa-2.

La clasificación a partir de ese momento se comenzó a basar en la afinidad relativa de los

diferentes agentes antagonistas por uno u otro tipo de receptor como criterio para su clasificación
(Starke, 1981).

En un intento de definir los mecanismos bioquímicos asociados a los subtipos de receptores

previamente clasificados, Wikberg (1979) por un lado y, Fain y García-Sainz (1980) por otro,
observaron que existía una correlación entre estos mecanismos y la respuesta farmacológica
obtenida. Su hipótesis era que <los receptores alfa-1 median los efectos secundarios a una
elevación intracelular de calcio y un aumento de fosfatidinosistol, mientras que los receptores
alfa-2 median los efectos derivados de una inhibición de la adenilato-ciclasa= (Fain y García-
Sainz, 1980). Sin embargo, como ya demostraron Bylund y U´Prichard (1983), existen otros
mecanismos bioquímicos involucrados, aparte de los descritos anteriormente, en la mediación de
los efectos de los receptores alfa adrenérgicos, principalmente en el caso de los alfa-2.

Estudios de unión a ligandos evidenciaron y apoyaron de manera adicional la subdivisión alfa-1 y

alfa-2 (Bylund, 1985; Nahorski et al, 1985). En la actualidad, cada uno de estos receptores está
perfectamente diferenciado en función de su selectividad relativa frente a los diferentes agentes
agonistas y antagonistas (Doze et al, 1989).

49
 Introducción

Esta diferenciación se hace principalmente en base a los agentes antagonistas yohimbina y

prazosin; siendo el prazosín un potente inhibidor de los receptores alfa-1, mientras que la
yohimbina lo es de los alfa-2 (Sumano y Ocampo, 2006). Los receptores alfa-1 son receptores
postsinápticos mientras que los receptores alfa-2 se encuentran tanto a nivel presináptico como
postsináptico y están presentes en el Sistema Nervioso Autónomo (SNA).

Los receptores adrenérgicos alfa y beta se sitúan en las células a nivel de la membrana
plasmática. Por su superficie externa o extracelular se unen con el neurotransmisor
correspondiente, y por la cara interna se acoplan a una unidad proteica, que dependiendo del
tipo de receptor puede ser estimulante o inhibidora (Velázquez, 2004).

Los receptores beta-1, beta-2 y alfa-2 son glucoproteínas con una estructura semejante entre sí,
mientras que los alfa-1 son estructuralmente diferentes. Los receptores muscarínicos, los
dopaminérgicos, los serotoninérgicos, los opiáceos y los de la adenosina presentan una
estructura similar a la de los receptores adrenérgicos beta y alfa-2 (Hayashi y Maze, 1993;
Velázquez, 2004).

1.2.1. Receptores alfa-2 adrenérgicos.

Dentro de la familia de los receptores adrenérgicos alfa, el que es objeto de nuestro estudio y de
nuestra tesis es el receptor adrenérgico alfa-2. Este se caracteriza por producir efectos
analgésicos, sedantes y anticonvulsivantes. Si se estimula a bajas dosis, produce efectos
ansiolíticos similares a los de las benzodiacepinas (Macdonald et al, 1989), mientras que si se
estimula a dosis más elevadas, induce una sedación profunda y analgesia (Ylisela y Vainio,
1989).

Estos receptores intervienen en la mediación de múltiples funciones fisiológicas en el SNC y en

los tejidos periféricos. Por este motivo, se vienen utilizando diversos fármacos con acciones tanto
activadoras como bloqueantes de estos receptores, dando como resultado una gran diversidad
de efectos en los diferentes órganos y tejidos (Adams, 2001).

50
 Introducción

Se ha demostrado que, de entre todos los fármacos agonistas y antagonistas de los diferentes
subtipos de receptores adrenérgicos, tan solo los agentes agonistas de los receptores alfa-2 son
capaces de dar lugar a efectos deseables en anestesia, tales como: analgesia, efecto ansiolítico,
sedación y simpaticolisis. Y, gracias a estos efectos, estos fármacos son muy utilizados en el
campo de la anestesiología clínica, bien de manera aislada o como coadyuvantes de la
anestesia general (Thurmon et al, 1996; Hall et al, 2001; Adams, 2001).

Desde los años 70, los agonistas de los receptores alfa-2 también han sido utilizados de manera
satisfactoria para el tratamiento de pacientes con hipertensión, migrañas y como coadyuvantes
de terapias de desintoxicación en alcohólicos y drogo-dependientes. Además de estas
aplicaciones, se ha estudiado la posible utilización de la clonidina, un agonista de los receptores
alfa-2, para mejorar o atenuar la pérdida de memoria relacionada con la enfermedad de
Alzheimer.

1.2.2. Mecanismos bioquímicos de respuesta celular.

Los componentes moleculares que participan en la transducción de la señal para producir los
efectos farmacológicos de los agentes agonistas de los receptores alfa-2, incluyen un receptor
adrenérgico alfa-2 post-sináptico y una proteína G sensible a la toxina pertussis, los cuales se
unen a la enzima adenilato ciclasa e inhiben su actividad, disminuyendo los niveles de adenosina
monofosfato cíclico (AMPc) en el interior de la célula. Como consecuencia, se va a producir un
descenso de la estimulación de protein-kinasas dependientes de AMPc y, por lo tanto, de la
fosforilación de proteínas reguladoras y canales iónicos específicos (Velázquez, 2004).

Sin embargo, en muchos casos el descenso de la producción de AMPc no es suficiente para

mediar todos los efectos producidos por los receptores alfa-2 adrenérgicos (Correa-Sales et al,
1992). En respuesta a estos cambios, se va a producir una disminución de la conductancia al
ión calcio voltaje-dependientes y un aumento de la conductancia al ión potasio, lo que conlleva a
una hiperpolarización de la membrana celular (Doze et al, 1990).

51
 Introducción

Estos efectos van a tener importantes consecuencias en la modulación simpático-adrenérgica

del SNC, en la liberación de neurotransmisores, en la contracción del músculo liso y en la
fisiología cardiovascular (Limbird, 1980). La entrada de potasio en la célula y la consecuente
hiperpolarización de la membrana son las causantes de la supresión del disparo neuronal,
mientras que la disminución en la entrada de calcio a la célula puede ser la responsable del
efecto inhibitorio sobre la secreción de neurotransmisores a nivel pre-sináptico (Hayashi y Maze,
1993).

1.2.3. Funciones fisiológicas de los receptores alfa-2 adrenérgicos.

En los tejidos periféricos, los receptores alfa-2 adrenérgicos ejercen diversas funciones
fisiológicas (Tabla 1.4).

En el sistema cardiovascular se encuentran localizados post-sinápticamente, junto con los alfa-1

en las células musculares lisas de vasos sanguíneos, tanto venosos como arteriales, mediando
acciones vasoconstrictoras (Ruffolo, 1985). Sin embargo, los receptores alfa-2 contrariamente a
los betas y alfa-1 están escasamente implicados en la regulación de la contractilidad miocárdica,
estando localizados de forma generalizada en las arterias coronarias y en los nervios cardiacos
previos a la unión neuromuscular, pero no en el miocardio (Schmeling y Bloor, 1993). Se han
encontrado receptores alfa-2 en el SNC, tracto gastrointestinal, útero, riñones y glóbulos rojos
(Cullen, 1996).

También se encuentran en diversos órganos y tejidos como el hígado, en el que inducen

glicogenolisis; el páncreas, donde inhiben la secreción de insulina por las células beta
pancreáticas; el bazo, provocando la contracción de la cápsula, los riñones, produciendo un
aumento de la diuresis por la inhibición de la hormona antidiurética (ADH), el antagonismo de la
acción de la ADH en los túmulos renales y el aumento de la tasa de filtración glomerular, también
inhiben la liberación de renina en las células yuxtaglomerulares; el sistema gastrointestinal,
disminuyendo la producción de saliva, participando en la modulación de la liberación de ácido
clorhídrico en el estómago y modulando la secreción de iones y agua en el intestino grueso; el
tejido adiposos, inhibiendo la lipólisis; la adenohipófisis, donde estimulan la liberación de la
hormona del crecimiento; el ojo, reduciendo la presión intraocular, y las plaquetas, induciendo la
agregación plaquetaria (MacDonald et al, 1988; Hayashi y Maze, 1993).

52
 Introducción

En el SNC se encuentran los ganglios autonómicos tanto pre como post-sinápticos. Los
receptores alfa-2 adrenérgicos situados pre-sinápticamente inhiben la liberación neuronal de
diversos neurotransmisores, entre los que se encuentran la NA, la acetilcolina, la serotonina, la
dopamina y otros aminoácidos excitadores; y los receptores localizados post-sinápticamente
inhiben la actividad simpática cuando son estimulados.

Tanto los receptores pre como los post-sinápticos están íntimamente involucrados en la
modulación del SNP, en la regulación de funciones cardiovasculares y endocrinas, así como en
las emociones, el conocimiento, la vigilia y la nocicepción (Dobocovich, 1984).

Tabla 1.4. Localización y funciones fisiológicas asociadas con los receptores alfa-2 adrenérgicos (Scheinin y
MacDonald, 1989).

Localización Función
Tejido adiposo Inhibición de la lipólisis
Sistema nervioso central Neurotransmisión, efectos complejos
Adenohipofisis Liberación de la hormona del crecimiento
Riñón (células yuxtaglomerulares) Inhibición de la liberación de renina
Páncreas (células beta pancreáticas) Inhibición de la liberación de insulina
Ojo Reducción de la presión intraocular
Presinápticamente en terminaciones nerviosas simpáticas Agregación
y parasimpáticas
Ganglios simpáticos Inhibición de la liberación de neurotransmisores
Músculo liso de vasos Contracción

53
 Introducción

1.2.4. Subdivisión de los receptores alfa-2 adrenérgicos.

Este receptor ha sido dividido, gracias al uso de marcadores radiactivos en 4 subtipos de

receptores alfa 2, y en función de sus características farmacológicas, cada uno de estos
receptores puede ser el responsable de algunas, pero no de todas, las acciones atribuidas a los
agentes agonistas alfa-2.

Estos subtipos son:

Alfa-2A.
Alfa-2B.
Alfa-2C.
Alfa-2D.

Ante la ausencia de agentes agonistas y antagonistas específicos de subtipo, se ha intentado

localizar y estudiar las funciones de los tres subtipos de receptores alfa 2 mediante técnicas de
manipulación genética en líneas de ratones transgénicos, obteniendo así la distribución de los
subtipos alfa-A2 en el SNC (Pertovaara et al, 2005).

Así sabemos por Scheinin y MacDonald (1989) que en el SNC el ácido ribonucleico mensajero
(ARNm) para los receptores alfa-2A se encuentra en todo el cerebro, especialmente en el Locus
Ceruleus (LC) pero también están ampliamente distribuidos en el tronco cerebral, la corteza
cerebral, el septo, el hipotálamo, el hipocampo y la amígdala; el ARNm para los alfa-2B ha sido
encontrado únicamente en el tálamo; y el ARNm para los alfa-2C se encuentra mayormente
distribuido y expresado en los ganglios basales, tubérculo olfatorio, el hipocampo y corteza
cerebral (Scheinin y MacDonald, 1989; MacDonald y Scheinin, 1995).

En la médula espinal, los receptores alfa-2A se encuentran predominantemente en los terminales

centrales nociceptivas aferente primaria de las fibras nerviosas, mientras que los alfa-2C están
situados en las terminaciones axonales interneuronal en el asta dorsal espinal y en el núcleo
espinal lateral (Olave y Maxwell, 2002).

54
 Introducción

En medicina humana se ha concretado que: los receptores adrenérgicos alfa del subtipo alfa-2A
están localizados presinápticamente en el neocortex humano (Feuerstein et al, 2000). También
pertenecen a este subtipo la mayoría de los receptores alfa-2 adrenérgicos que se encuentran en
la médula espinal humana (Fürst, 1999).

En el perro, los receptores alfa adrenérgicos que se encuentran en el tronco encefálico

pertenecen al subtipo alfa-2A (Schwartz et al, 1999). Estos receptores son aparentemente los
moduladores de la transmisión noradrenérgica en el cerebro y son los responsables de los
efectos sedantes-hipnóticos, de la analgesia espinal y supraespinal, de la capacidad de
reducción de los requerimientos anestésicos (Lakhlani et al, 1997) y de la hipotensión mediada a
nivel central (MacMillan et al, 1996). Todos estos efectos se obtienen tras la administración de
los agentes agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos. También se le atribuye al subtipo
alfa-2A el efecto anti epileptógeno asociado a un incremento de la actividad noradrenérgica
(Janumpalli et al, 1998).

Por otro lado, los receptores del subtipo alfa-2B se encuentran en las células musculares lisas de
vasos sanguíneos, siendo los responsables de la acción hipertensora transitoria que se produce
cuando se administra un fármaco agonista a dosis altas (Link et al, 1996). Se ha sugerido incluso
que el subtipo alfa-2B está implicado en el desarrollo de los estados hipertensivos esenciales en
la especie humana. También se cree que este subtipo es el mediador de la hiperalgesia mediada
por la NA (Khasar et al, 1995).

Así mismo, los receptores alfa-2C son los responsables, junto con los alfa-2A, de la capacidad
anti nociceptiva espinal que poseen los agentes agonistas alfa-2 adrenérgicos, al estar
localizados principalmente a nivel post-sináptico en neuronas del asta dorsal de la médula
espinal (Fairbanks et al, 2002). Además el subtipo alfa-2C tiene un papel inhibitorio en el
procesamiento de la información sensorial, así como en el control motor y de las actividades
relacionadas con las emociones en el SNC (Scheinin et al, 2001). También se ha sugerido la
participación de este subtipo en función cardiovascular (MacDonald et al, 1997) y en la
hipotermia inducida por algunos agentes agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos como
dexmedetomidina (Sallinen et al, 1997).

55
 Introducción

Igualmente se han aislado y caracterizado tres subtipos de receptores alfa-2 adrenérgicos

genética o molecularmente diferenciados en el cerebro humano (MacDonald et al, 1997), que
presentan una clara correlación con los tres subtipos farmacológicos (Bylund et al, 1992):

Alfa- 2C10, localizado en el cromosoma humano 10, que se corresponde con el alfa- 2A.
Alfa- 2C2, localizado en el cromosoma humano 2, que se corresponde con el alfa-2B.
Alfa-2C4, localizado en el cromosoma humano 4, que se corresponde con el alfa-2C.

En resumen:
Los receptores adrenérgicos están asociados a las proteínas de membrana a través de
las cuales las catecolaminas actúan para modificar las funciones celulares y de los
diferentes órganos. (Biegon et al, 1992).
Los receptores se pueden dividir en dos tipos: alfa y beta. A su vez, los receptores alfa
adrenérgicos se pueden subdividir en subtipos, alfa-1 y alfa-2, de acuerdo y/o en función
de las afinidades entre los agonistas y sus antagonistas (Goldberg y Robertson, 1983).
Los receptores alfa-2 adrenérgicos están divididos en tres subtipos, alfa-2, alfa-2b y alfa-
2C, en función de sus acciones farmacológicas (Lemke, 2004).
Los receptores alfa-2 adrenérgicos están localizados en el SNC, Sistema Nervioso
Simpático (SNS), sistema vascular y tejidos (Goldberg y Robertson, 1983; Lemke, 2004).
En el SNC los receptores alfa-2A son el subtipo que más prevalece; el núcleo
noradrenérgico más importante en el tronco encefálico, el LC, solo contiene estos
receptores alfa-2A (Lemke, 2004).

56
 Introducción

1.3. Agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos.

Cuando se administra un agente agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos se van a

producir efectos sedantes, ansiolíticos y analgésicos derivados de sus acciones en el SNC.

El efecto sedante o hipnótico se atribuye, principalmente, a la habilidad de estos fármacos para

inhibir la actividad noradrenérgica del LC, como consecuencia de la disminución de la entrada de
iones calcio (Ca++) al interior de las neuronas y al aumento de la salida de iones potasio (K+) al
exterior de las mismas (De Sarro et al, 1987; Correa-Sales et al, 1992) (Figura 1.1).

Inhibición del potencial

de acción debido a la
hiperpolarización

Disminuye la entrada
de Ca++

Aumenta la
salida de K+

Figura 1.1. Mecanismo de la acción de los fármacos agonistas de los receptores alfa-2
adrenérgicos en el LC para producir el efecto sedante (adaptado de Maze, 2001).

57
 Introducción

Una parte del efecto hipnótico producido por estos fármacos también es debida al descenso de
la neurotransmisión serotoninérgica en el hipocampo y en el LC (Rabin et al, 1996). El LC es un
pequeño núcleo neuronal constituido por varios miles de neuronas muy pigmentadas que se
encuentra localizado bilateralmente en el puente del tronco encefálico, concretamente en el
suelo del cuarto ventrículo (Figura 1.2).

Cortex
cerebral
Amígdala
Hipocampo
Cerebro Locus
Ceruleus

Figura 1.2. Localización anatómica del LC y sus principales proyecciones hacia otros lugares del SNC.
(Adaptado de Maze, 2007).

El LC es el centro noradrenérgico más importante y el mayor modulador de la consciencia.

Presenta proyecciones difusas hacia todo el SNC, particularmente al cerebro, al núcleo talámico,
al asta dorsal de la médula espinal y al sistema activador reticular (Jorm y Stamford, 1995).

Por otro lado producen un efecto analgésico. En un principio se pensaba que este efecto estaba
mediado únicamente por los receptores alfa-2 situados en la médula espinal (Yaksh y Reddy,
1981), sin embargo, existen estudios que demuestran que también hay participación supra-
espinal en la antinocicepción que se obtiene cuando se administran los agentes agonistas de
estos receptores (Guo et al, 1996).

58
 Introducción

Este efecto analgésico está mediado posiblemente por la activación de los receptores alfa-2
adrenérgicos localizados en el LC y en el asta dorsal de la médula espinal, especialmente en la
sustancia gelatinosa, donde deprimen la transmisión nociceptiva desde las fibras aferentes
primarias hacia las neuronas aferentes secundarias del dolor, desde donde se proyectan las
señales hacia centros superiores (Fürst, 1999).

La acción analgésica de estos agentes también se debe en parte a la activación colinérgica que
tiene lugar en la médula espinal, como lo demuestra el incremento de acetilcolina en el LCR tras
la administración intratecal de estos fármacos (Klimscha et al, 1997).

La analgesia producida por estos fármacos es incluso más potente que la de la morfina (Fielding
et al, 1978), observándose además, un sinergismo en la acción antinociceptiva entre los
agonistas alfa-2 y los agonistas opiáceos cuando se administran conjuntamente (Ossipov et al,
1990; Meert y De Kock, 1994). También se ha observado un fenómeno de tolerancia cruzada
entre los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos y los agonistas de los receptores
opiáceos mu (Kalso et al, 1993).

La acción más llamativa de los fármacos agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos desde
un punto de vista anestésico, es su capacidad para reducir los requerimientos anestésicos
intraoperatorios de los agentes inhalatorios, como por ejemplo el halotano y el isoflurano (ISO)
(Segal et al, 1988; Segal et al, 1989; Savola et al, 1991). Esta acción está mediada por la
activación de los receptores alfa-2 adrenérgicos centrales tanto pre como post-sinápticos (Segal
et al, 1988; Segal et al, 1989; Kagawa et al, 1997).

En general, los agonistas alfa-2 adrenérgicos causan bradicardia, disminución del gasto
cardiaco, bloqueos sinoatriales, bloqueos auriculoventriculares de primer y segundo grado,
disociación auriculoventricular, así como marcadas arritmias sinusales.

59
 Introducción

Estas situaciones son inducidas normalmente por un incremento del tono vagal (Paddleford,
1999) consecuencia de la activación postsináptica de los receptores alfa-2 situados en la
musculatura vascular lisa desarrollando vasoconstricción periférica y aumento de la presión
arterial, la cual es contrarrestada gracias a una bradicardia refleja (Scheinin y Macdonald, 1989;
Austran de Morais y Muir, 1995). El cuadro hipertensivo es de corta duración y va seguido de
una marcada hipotensión, tras la administración endovenosa de estos fármacos (Muir, 2009).

En resumen:

Los efectos sedantes y analgésicos producidos por este receptor son similares a los inducidos
por los receptores mu-opiáceos, ya que ambos se encuentran en regiones similares del cerebro
e incluso en las mismas neuronas. Cuando fármacos agonistas mu-opiáceos o alfa-2 agonistas
se unen a sus receptores específicos, las proteínas G asociadas a la membrana son activadas,
lo que permite la apertura de canales de K+ causando la pérdida de este ión. La neurona, por
tanto, queda hiperpolarizada por lo que es incapaz de responder a nuevos estímulos. Por otro
lado, a nivel presináptico se impide la liberación de NA, lo que inhibe la respuesta de las
neuronas adrenérgicas, produciendo una depresión del SNC por efecto simpaticolítico con
pérdida de las funciones de alerta y vigilancia (Paddleford, 1999).

Se dividen en tres grupos, en función de su estructura química:

Las feniletilaminas (ej. ametilnoradrenalina).
Los imidazoles (ej. clonidina, dexmedetomidina, DET)
Las oxaloazepinas (ej. azepexol).

60
 Introducción

1.3.1. Detomidina.

La DET es un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos usado frecuentemente en la clínica

de los caballos como sedante-analgésico, como fármaco preanestésico (Clark y Taylor, 1986;
Short, 1986; Short et al, 1986; Matthews et al, 1998) y para la sujeción química en estación del
caballo (Daunt et al, 1993; Taylor y Clarke, 2007; Muir et al, 2008).

Según el Merck Index (2001), la DET queda definida como:

Nombre IUPAC: 5-[(2,3- dimetilfenil) metil]-1H-imidazol.
Fórmula molecular: C12H14N2.
Peso molecular: 186.252960 [g/mol]

La DET es un derivado imidazólico (Figura 1.3), lipofílico y ligeramente básico (Virtanen et al,
1985; Virtanen y Macdonald, 1985; Virtanen y Nyman, 1985, Virtanen et al, 1988) (Figura 1.4).
Fue desarrollada para su uso como sedante/analgésico en caballos y ganado vacuno, pues
clínicamente induce a una depresión del SNC dependiente de la dosis, dando como resultado
una sedación y analgesia más profunda y prolongada que otros fármacos de su grupo (Savola,
1986).

Figura 1.3.
Estructura química y representación tridimensional del imidazol.

61
 Introducción

Figura 1.4.
Estructura química de la detomidina.

No se utiliza de forma habitual en pequeños animales (Virtanen y Nyman, 1985; Jarvis y

England, 1991), pues se comprobó que los gatos anestesiados (1-30 μg/Kg IV), desarrollaron
hipotensión y bradicardia dosis-dependiente (Savola et al, 1985).

Se puede definir la DET como un agente no narcótico con propiedades sedantes y analgésicas y
con efectos clínicos que nos recuerdan a la xilacina, pero con acción más prolongada (Virtanen y
Macdonald, 1985), siendo un potente agonista alfa-2 adrenérgico con efectos
simpaticomiméticos (Jöchle y Hamm, 1986; Hamm et al, 1995; Hall et al, 2001).

Siendo más exactos en nuestra descripción, diremos que, comparada con la xilacina, la DET
presenta una mayor especificidad sobre los receptores alfa-2, siendo su ratio de selectividad
alfa-2/alfa-1 de 260/1 (Virtanen y Macdonald, 1985; Lukasik, 1999).

Al compararla con otros agonistas alfa-2 adrenérgicos, la DET provee una mejor sedación y una
analgesia más real, pudiendo controlarse la intensidad y la duración de sus efectos con mayor
facilidad mediante la variación y/o modificación de la dosis (Jöchle y Hamm, 1986; Savola, 1986,
Raekalio et al, 1992).

En general, los agonistas adrenérgicos alfa-2 fueron primero reportados como agentes que
reducían significativa y consistentemente los requerimientos de la anestesia inhalatoria en
caballos; así estudios realizados por Steffey et al. (2000) con xilacina y por Dunlop et al. (1991)
con DET demostraron que efectivamente reducían de forma marcada dichos requerimientos
anestésicos y que, la magnitud de la reducción dependía de: la dosis del fármaco, del tipo de
agonista alfa-2 adrenérgico y del tiempo tras haberse administrado.

62
 Introducción

Por ello Warner et al. (1992) ya reportaron que: <Una combinación de detomidina y halotano son
una técnica de anestesia equilibrada general en caballos que son sometidos a cirugía=.

La utilización de tranquilizantes para una mejor recuperación post-anestésica en la práctica

equina se limita básicamente a los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos (Jöchle y
Hamm, 1986; Lowe y Hilfiger, 1986). No obstante, aunque durante años se ha utilizado la
xilacina durante el periodo de recuperación, también se pueden utilizar otros agonistas de los
receptores alfa-2 adrenérgicos como son la DET o la romifidina (Taylor y Clarke, 2007).

Sin embargo, muchos efectos de la acción sedante de este fármaco pueden permanecer más
tiempo que el terapéuticamente deseado (Ramseyer et al, 1998) y, debido a que las drogas de
este tipo, estimulan receptores específicos, sus acciones farmacológicas se pueden revertir por
medio de antagonistas específicos que actúan sobre estos mismos receptores (Kamerling,
1991). Por esto, la posibilidad de antagonización puede ser de gran importancia en la práctica
equina (Hubbell y Muir, 2006).

1.3.2. Farmacocinética.

La biodisponibilidad de una droga es una medida de la velocidad y el grado de entrada de esta

en la circulación arterial sistémica tras su administración vía oral, intramuscular (IM), subcutánea
(SC) o IV (Muir et al, 2008).

La medida de mayor biodisponibilidad de la DET, se calcula a partir de las áreas relativas en la

concentración plasmática de esta, enfrentando a las curvas de tiempo tras la administración de
forma no intravenosa (como por ejemplo IM, oral y SC) e IV de la DET (Sams y Muir, 2009).

Siguiendo los estudios de Salonen et al. (1982), acerca de la biodisponibilidad tras su

administración en bolo único vía IV e IM, podemos comparar la concentración de esta en el
plasma, en función del tiempo de acción tras su administración, siendo esta prácticamente
completa en ambas formas de administración.

63
 Introducción

Pero en contraposición a estos trabajos, Grimsrud et al. (2009) y Mama et al. (2009) sobre la
farmacocinética de la DET y de sus metabolitos, 3-hidroxidetomidina-(OH-detomidina) y
detomidina 3-carboxílico (COOH-detomidina), nos sugieren que, a día de hoy no está bien
descrito este proceso, faltando información relativa a la concentración plasmática de estos tras
su aplicación bien vía IV o IM, lo cual nos limita la capacidad de poder correlacionar la
concentración del fármaco con el efecto que proporciona (sedación, relación muscular y
analgesia en los caballos).

La farmacocinética de la DET, como la de cualquier otro tipo de droga del tipo de los agonistas
alfa-2 adrenérgicos (Birkett, 2005), produce una sedación profunda que alcanza su efecto
máximo pocos minutos después de su administración IV y la hacen adecuada para un uso
prolongado en infusión, como puede ser requerido como parte de la técnica de anestesia
endovenosa en caballos (Bettschart-Wolfensberger et al, 1999; 1999a; Taylor y Clarke, 2007).

Tras su aplicación se observa que el animal baja la cabeza y cuello e incluso intenta recargar la
cabeza, los párpados y belfos se relajan y la deambulación es vacilante por la ataxia que induce,
pues es un agente que provoca relajación muscular. Como consecuencia de que los músculos
de los ollares, faríngeos y laríngeos se relajan, se presenta ligera obstrucción al paso del aire y
se escucha, en ocasiones, un ronquido peculiar (Garner et al, 1971).

1.3.3. Farmacodinámica.

Mecanismo de producción del efecto sedante y analgésico (Figura 1.5).-

Hayashi y Maze (1993), nos explican que la DET, produce una depresión del SNC mediante
estimulación de los receptores adrenérgicos presinápticos alfa-2 tanto en el SNC como en el
SNP; esto lo que provoca es la reducción en la liberación de NA a nivel central y periférico;
dando como resultado neto una disminución de las salidas simpáticas del SNC y una
disminución de las catecolaminas circulantes y de otras hormonas relacionas con el estrés
(Adams, 2001; Velázquez et al, 2004; Cruz et al, 2004).

64
 Introducción

(-) Inhibición.
(+) Estimulación.
Síntesis NA

(-)

Alfa-2 Localización de los

receptores presinápticos.

NA (+) Agonistas alfa-2.

Detomidina
Localización de los
receptores
postsinápticos.
Alfa-1 Alfa-2

Figura 1.5. Mecanismo de producción del efecto sedante y analgésico de

la detomidina (adaptación del propio autor de Muir y Hubbell, 2009).

Las acciones de analgesia y sedación que produce la DET se debe a la estimulación directa de
los receptores alfa-2 adrenérgicos que probablemente provocan una disminución en la liberación
de neurotransmisores (Tranquilli y Thurmon, 1984) y, la transmisión nociceptiva de la médula
espinal se inhibe por medio de un mecanismo analgésico alfa-2 noradrenérgico (Stenberg,
1986).

Con la administración de DET en caballos se observa disminución en la concentración de

catecolaminas plasmáticas, pero no del cortisol, lo que puede indicar que se induce una
reducción de la actividad simpático adrenal (Raekalio et al, 1991).

Se inhiben los reflejos polisinápticos (relajantes musculares que actúan a nivel central), pero no
influyen en la unión neuromuscular y se deprime la transmisión en las neuronas intercalares. Los
efectos son aditivos (dosis-dependiente) y pueden ser sinérgicos cuando se combinan con otros
fármacos depresores y analgésicos cuando se usan para producir inmovilización química o
anestesia general (Muir et al, 2008).

65
 Introducción

Su poder de analgesia es comparativamente mejor, incluso que el de los analgésicos opiáceos.

Su manifestación es rápida: 3-5 minutos después de aplicarlos por vía IV y 10-15 minutos
después de la aplicación vía IM (Wagner et al, 1991; Ramsay et al, 2002; Muir et al, 2008).

Sus efectos sedantes son evidentes, lo que le convierte en uno de los tranquilizantes
preanestésicos de primera elección en caballos. La sedación que se logra es profunda, pero
también es dosis-dependiente (Muir, 2009).

La DET por vía epidural induce un efecto de sedación profunda, ataxia, depresión
cardiovascular, sudoración y diuresis, y por vía parenteral, comparte algunos de los efectos de
bloqueo cardiaco que induce la xilacina (Sumano y Ocampo, 2006).

En comparación con otros agonistas adrenérgicos alfa-2 puede ocasionar mayor ataxia que por
ejemplo la romifidina (England et al, 1992).

Se puede presentar una marcada relajación de los cartílagos nasales y de los músculos
laríngeos, lo que ocasiona, en algunos casos, un ruido característico (Leblanc, 1991; Hubbell y
Muir, 1994); además puede haber supresión del reflejo tusígeno (Muir et al, 2008) y una
disminución en la velocidad de depuración mucociliar (Willoughby et al, 1991).

Acciones en el SNC.-
El efecto sedante de la DET está mediado, al igual que el de otros agonistas de los receptores
alfa-2 adrenérgicos, por una inhibición de la liberación de NA en el SNC y por una disminución
de la actividad simpática (Virtanen y Macdonald, 1985; Adams, 2001; Doherty y Valverde, 2006;
Taylor y Clarke, 2007).

Acciones hemodinámicas.-
Como todos los agonistas adrenérgicos alfa-2, induce una disminución de la tensión arterial con
ligera bradicardia dosis-dependiente (20-22 latidos/min), seguido de una elevación de la tensión
arterial y finalmente una normalización de la frecuencia cardiaca (FC) y tensión arterial en 15-20
minutos (Short et al, 1986; Sarazan et al, 1989; Daunt et al, 1993; Thurmon et al, 1996;
Yamashita et al, 2000).

66
 Introducción

El gasto cardiaco puede disminuir un 30-50% y coincide con una disminución de la FC y un

aumento de la resistencia vascular periférica; la vasoconstricción inicial puede provocar palidez
de la mucosa (Muir, 2009). El motivo de esta disminución de la FC nos lo explican Hayashi y
Maze (1993), basándose en la farmacocinética de esta droga (ver apartado 1.3.2.
Farmacocinética).

Se pueden observar efectos agonistas cardiacos y vasculares alfa-1 y alfa-2 después de la

administración IV de DET (Bettschart-Wolfensberger et al, 2005).

Al principio, aumenta la presión sanguínea, como resultado de este agonismo doble (efecto
estimulante de los adrenorreceptores alfa-1 y alfa-2). La respuesta se da después de 15
segundos de haber administrado el fármaco y dura poco menos de 15 minutos (Sarazan et al,
1989; Leblanc, 1991) pero después disminuye debido a la estimulación vagal (disminución en NA
de las salidas simpáticas del SNC y de la liberación de NA en las terminaciones nerviosas
simpáticas) y a los efectos persistentes sobre los receptores alfa-2 en el SNC (Short et al, 1990;
Leblanc, 1991; Wagner et al, 1991; Clarke et al, 1991).

Induce bloqueo auriculo-ventricular (AV) de primero y, en ocasiones de segundo grado (Clarke et

al, 1991; Daunt, 1993; Hubbell y Muir, 1994; Browning y Collins, 1994; Short, 1995) que en
teoría pueden causar colapso cardiovascular, específicamente si se usa una anestesia con
halotano (Vandenbossche et al, 1990) o en pacientes susceptibles. Estos efectos se observan
con mayor frecuencia cuando se administra por vía IV y rara vez con la administración IM
(Greene y Thurmon, 1988).

Hay disminución de la demanda de O2 por el miocardio y del flujo sanguíneo coronario (Gasthuys
et al, 1990). Puede llegar a aumentar la isquemia digital (Hunt et al, 1994) por lo que no debe
considerarse como opción en el tratamiento de la laminitis (Stashak, 1987).

Acciones respiratorias.-
La DET a unas dosis de de 0,005-0,02 µg/kg produce un decremento tanto en la FR como en el
volumen corriente (por debajo de 80 mmHg), mientras que la PaCO2 puede incrementarse
pasajeramente (mayor a 35 mmHg), regresando a niveles basales en unos minutos si el caballo
es anestesiado (Short et al, 1986; Sarazan et al, 1989).

67
 Introducción

Puede haber disminución en la FR, el volumen corriente y la concentración PaO2 (Garner, 1971;
Leblanc, 1991; Lavoie et al, 1992; Bertone, 1993). Sin embargo, Hubbell y Muir (1994)
encontraron que el volumen corriente aumenta de manera refleja a la disminución de la FR en
caballos conscientes, mientras que disminuye en caballos anestesiados.

Los cambios cardiorrespiratorios son transitorios (desaparecen en 1-2 horas) y dependen de la

dosis (Dyke, 1993). Estos efectos pueden ser aditivos con la administración repetida (Muir,
2009). La sobredosis (más de 2 mg/kg) induce disnea, decúbito y muerte con o sin signos
extrapiramidales (movimientos de carrera en decúbito lateral), debido al colapso cardiovascular.

Aunque existen informes de muertes por la administración de xilacina (Clarke y Paton, 1988;
Fuentes, 1978) y por la combinación de DET con sulfa-trimetroprim (Taylor et al, 1988) en ambas
instancias, no se han podido esclarecer los mecanismos farmacodinámicos responsables de
estos casos, si es que los hay.

Acciones endocrino-metabólicas.-
Los agonistas adrenérgicos alfa-2 disminuyen la resistencia vascular y el consumo de O2 en el
tubo intestinal (Stick et al, 1987; Clarke y Paton, 1988) en concreto, Clarke et al. (1988)
observaron disminución del flujo sanguíneo arterial del colon.

Disminuye la liberación de insulina causando hiperglucemia (Gasthuys et al, 1988; Thurmon et

al, 1982) al estimular los receptores alfa-2 presinápticos del páncreas, lo que provoca una
elevación de la concentración plasmática de glucosa y de la glucosuria (Muir et al, 2008) e
hipoinsulinemia (Thurmon et al, 1982; Greene y Thurmon, 1988). Aumento importante de la
diuresis a los 180 minutos de su aplicación, debido a la inhibición de la ADH a nivel renal y
aumento de la tasa de filtración glomerular.

Provoca un incremento transitorio de ADH en plasma, (Greene y Thurmon, 1988) aumento de la

diuresis, (Thurmon et al, 1982) glucosuria, (Greene y Thurmon, 1988; Greene y Thurmon, 1988;
Gasthuys et al, 1988; Leblanc, 1991; Hubbell y Muir, 1994) aumento de la excreción urinaria de
sodio (Na+) (Hubbell y Muir, 1994) K+ y Cl- (Greene y Thurmon, 1988).

68
 Introducción

Otras acciones.-
Atraviesa la placenta, aunque no se ha observado un efecto abortivo en yeguas gestantes;
tampoco producen efectos manifiestos sobre la gestación y/o el parto, originando una
disminución del tono uterino (Muir et al, 2008).

Efectos adversos.-
El conocimiento de las reacciones adversas a los fármacos (RAF) identificadas recientemente o
ya conocidas de antemano, limita la iatrogenia y facilita la pronta recuperación del caballo, en el
caso concreto de la DET, y a tenor de lo descrito en los puntos 1.2.2 y 1.2.3 nos encontramos
como efectos adversos los siguientes:

Según Muir et al. (2008) se pueden originar vómitos, aumento de los volúmenes de orina
(diuresis), cambios en la función endocrina, deprimen el reflejo de la deglución y las secreciones
gástricas, pueden estimular la pica y el apetito, cianosis, disminución de la presión intraocular,
sudoración, ataxia y contracciones musculares.

Los mismos autores citan que los caballos muy excitados o nerviosos pueden reaccionar de
forma adversa, con ataxia generalizada, reacción violenta y agresiva cuando alguien se acerca o
les toca.

Otros autores han reportado hipotermia en potros, disminución transitoria del flujo sanguíneo en
el músculo esquelético (Henning et al, 1995); disminución de la presión intracraneanal, (Hubbell
y Muir, 1994); disminución de la motilidad gastrointestinal (Adams et al, 1984; Stick et al, 1987a;
Hubbell y Muir, 1994) y del esófago (Watson y Sullivan, 1991).

Otros investigadores como Daunt et al. (1993) y England y Clarke (1996) han resumido los
efectos adversos en:
Bradicardia.
Hipertensión arterial temprana.
Inhibición de la motilidad gastrointestinal.
Depresión respiratoria grave (acidosis respiratoria).
Edema facial (Head-down stance).

69
 Introducción

1.4. Antagonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos.

Los antagonistas del receptor alfa-2 adrenérgico son básicamente utilizados en investigación,
teniendo pocas aplicaciones clínicas en medicina humana, si exceptuamos a la yohimbina que
fue utilizada como afrodisiaco. En la actualidad, se está explorando la utilidad de estos
antagonistas para el tratamiento de la depresión y del tratamiento de la enfermedad del
Parkinson (Haapalinna et al, 2003).

Pero a diferencia de los derroteros que toman las investigaciones en humana, en medicina
veterinaria, uno de los avances más importantes de la última década en anestesia veterinaria, ha
sido la síntesis de antagonistas para la reversión de sedantes. Adquiere especial relevancia, la
aplicación clínica de los antagonistas alfa-2 como la yohimbina, la tolazolina, el idazoxan y sobre
todo el atipamezol (ATI), para revertir las acciones de los agonistas alfa-2 adrenérgicos
(Thurmon et al, 1996; Lotfi, 2008).

Nos encontramos en primer lugar con la tolazolina. Fármaco que ha sido utilizado en diferentes
especies para antagonizar la sedación inducida por la xilacina, o para revertir parcialmente los
efectos depresores originados por los agonistas alfa-2 adrenérgicos, dentro de diferentes
regímenes anestésicos (Hsu et al, 1987). Sin embargo en la práctica anestésica veterinaria, es el
antagonista menos específico, y que menos se utiliza, asociándose en humana a hemorragias
digestivas, producción de dolor abdominal, náuseas, diarrea y exacerbación de úlceras pépticas
tras su administración crónica, posiblemente debido a su potente acción agonista de los
receptores H2 (Silverman et al, 1970).

La yohimbina es un antagonista alfa-2 efectivo, aunque menos específico que el ATI (Paddleford,
1999). Puede causar una hipertensión transitoria, excitación del SNC, tremores musculares,
salivación, incremento del ratio respiratorio y mucosas hiperémicas. Revierte la analgesia
inducida por los agonistas alfa-2, por tanto está contraindicada en pacientes donde la analgesia
dependa únicamente de estos compuestos. Debe ser utilizada con precaución en animales con
desórdenes convulsivos o disfunción renal (Lukasik, 1999).

70
 Introducción

Y por último el ATI, que en la actualidad es el antagonista alfa-2 adrenérgico más selectivo
(Plumb, 2002; Lofti, 2008). Pero al ser el fármaco objeto de nuestra investigación, le dedicamos
un capítulo ampliado mas adelante (Ver capítulo 1.4.1. Atipamezol).

La administración de antagonistas alfa-2 adrenérgicos para revertir la sedación no está exenta

de riesgos y/o de las denominadas RAF, identificadas recientemente o ya conocidas de
antemano. Algunos animales han muerto tras una administración rápida endovenosa de
yohimbina y tolazolina (Hsu et al, 1987) y se pueden desarrollar marcadas hipertensiones y
bradicardias tras la administración endovenosa rápida. En el caso concreto del ATI, tras su
administración pueden aparecer temblores musculares, vómito, hipersalivación, diarrea y
excitación (Lukasik, 1999).

Estos efectos indeseables pueden ser prevenidos disminuyendo la velocidad de inyección o

mejor administrándolos vía intramuscular. La aparición de estos efectos indeseables es
extremadamente rara cuando el antagonista se administra correctamente. El uso de antagonistas
alfa-2 más selectivos, como el ATI, reduce también la posibilidad de aparición de efectos
adversos (Thurmon et al, 1996).

71
 Introducción

1.4.1. Atipamezol.

El ATI es un antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos sintetizado por Orion Pharma Ltd.,
Turku, Finlandia (Scheinin et al, 1988; Virtanen et al, 1989). Dicho de otra forma, es una droga
sintética con estructura de imidazol (Figura 1.3) siendo químicamente una base lipofílica débil
(Figura 1.6), que se caracteriza por ser un antagonista altamente selectivo de los receptores alfa-
2 adrenérgicos (Plumb, 2002; Lofti, 2008).

Figura 1.6. Estructura química y tridimensional del atipamezol.

Siendo más precisos en su definición, es un potente antagonista tanto de los receptores

presinápticos como de los postsinápticos alfa-2 adrenérgicos, con un pico de acción rápido y, lo
que le hace más interesante a la hora de su estudio: es capaz de antagonizar los efectos tanto
cerebrales como periféricos de los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos (Karhuvaara
et al, 1991; Puurunen et al, 2001; Pertovaara et al, 2005).

Según el MercK Index (2001) el ATI queda definido:

Nombre IUPAC: (MPV-1248) o 4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol]
Fórmula molecular: C14H16N2.
Peso molecular: 212,29 [g/mol].
MPV-1248.

Históricamente, ha sido utilizado en perros para revertir los efectos de la xilacina (Jarvis, 1991) y
de la medetomidina (Vainio, 1990; Salonen, 1995; Cullen, 1996) y, en caballos para revertir los
efectos de la xilacina (Luna, 1992), la DET (Kamerling et al, 1991; Ramseyer et al, 1998) y de la
medetomidina (Yamashita et al, 1996; Bettschart-Wolfensberger et al, 1999; 1999a; 2011).

72
 Introducción

Ha demostrado ser eficaz en revertir rápidamente la anestesia y la inmovilización, así como los
posibles efectos secundarios indeseables inducidos por dichos agonistas solos o en combinación
con una serie de anestésicos como ISO o ketamina (Jalanka, 1989; Vainio y Vähä-Vahe, 1990).

Así, tras la administración del ATI, los animales se despiertan completamente en unos minutos,
lo que es una ventaja adicional en la cirugía veterinaria menor (Pertovaara et al, 2005). Sin
embargo, en presencia de barbitúricos, la capacidad de este fármaco para revertir los efectos
anestésico/sedante de los alfa-2 adrenérgicos se puede ver reducida (Kauppila et al, 1992).

El ATI es un producto registrado para uso veterinario en varios países de Europa y los Estados
Unidos, indicado para la reversión de los efectos sedantes/analgésicos y de otros efectos
inducidos por el agonista alfa-2 adrenérgicos medetomidina en perros. En seres humanos, se ha
investigado como una droga con un gran potencial anti-parkinsoniano (Pertovaara et al, 2005)
como desarrollaremos más adelante.

Los efectos farmacológicos del ATI quedan resumidos según Muir et al. (2008) en:
Reducir la sedación.
Disminuir la presión sanguínea del corazón.
Aumentar la FR.
Reducir los efectos analgésicos de los agonistas alfa 2-adrenérgicos.

1.4.2. Farmacocinética.

Sabemos por la bibliografía existente que es un producto bien tolerado en los roedores y que en
ratas anestesiadas, normo tensas y, que los efectos cardiovasculares a bajas dosis (0,01-1
mg/kg, IV) son más bien modestos. En un primer momento se puede apreciar y/o detectar un
efecto hipertensivo de la droga pero este efecto es de corta duración (Pertovaara et al, 2005).

La dosis letal 50 (LD50) es mayor de 30 mg/ kg después de su administración vía IV o SC

(LD50>30) a ratas y ratones machos o hembras. En estos experimentos para determinar la
DL50, los animales murieron debido a trastornos cardíacos y pulmonares. (Haapalinna et al,
1997; 1999)

73
 Introducción

Tras su administración SC, se absorbe y se distribuye rápidamente, alcanzando concentraciones

máximas en tejidos, incluyendo cerebro, de dos a tres veces mayor que los niveles plasmáticos
correspondientes (Haapalinna et al, 1997; 1999). Siguiendo las mismas investigaciones, en la
rata, la vida media de la droga antes de su eliminación es de 1,3 horas tras su administración a
dosis única vía SC. Sufriendo un extenso proceso de metabolización desde el primer momento
de su administración.

Por su parte, Karhuvaara et al. (1991) en los primeros trabajos realizados con humanos indicaron
que el ATI es bien tolerado tras ser administrado bien vía oral o vía IV a dosis única (10-100 mg)
y Huupponen et al. (1995) más tarde obtuvieron los mismos resultados después de una sola
dosis oral y/o sublingual (hasta 40 mg).

Es un producto que es absorbido por la mucosa bucal para la circulación con una
biodisponibilidad de aproximadamente del 33%, alcanzando la concentración máxima de ATI en
plasma en aproximadamente ¾ horas tras su administración vía oral en seres humanos
(Huupponen et al, 1995)

Siguiendo con los estudios en humana de Karhuvaara et al. (1991) y más tarde de Penttilä et al.
(2004) se comprobó que cuando se administra a voluntarios sanos (dosis de hasta 100 mg vía
IV), la vida media de la droga es de 1.7-2.0 h; y los efectos subjetivos de esta droga, tales como
inquietud motora, sudoración, temblores, sensación de frío y aumento de la salivación, se
observan tras la administración de esta dosis, pero no después de administrar dosis menores
(entre 10 mg y 30 mg). Así mismo, los mismos autores comprobaron que a mayores dosis (100
mg) se produce un aumento de la presión arterial sistólica y diastólica (media aumenta 17 ± 7 y
14 ± 2 mm Hg, respectivamente) y de la concentración plasmática de NA, mientras que dosis
más bajas (10 mg y 30 mg) no tienen efectos significativos sobre la presión sanguínea o en la
concentración a nivel plasmático de NA.

74
 Introducción

Las investigaciones realizadas en perros por Plumb (2002) y más tarde por Birkett (2005)
demostraron que al igual que sus homónimos antagonistas de los receptores alfa-2
adrenérgicos, la absorción tras administrarse vía IM es rápida, dando un pico máximo a nivel
plasmático a los 10 minutos, dato que explicaron basándose en la naturaleza química de esta
droga: droga de baja base lipídica (The MercK Index, 2001); corroborando lo ya descrito por
Virtanen (1989) el cual concluyó que el antagonismo de los efectos sedantes y analgésicos se
producía entre los 5 y los 15 minutos tras su administración.

Por otro lado Bialer et al. (2004) basándose en los estudios de Haapalinna et al. (1997; 1999) ya
citados, demostraron que al igual que en ratones, el ATI se absorbe y se distribuye rápidamente,
alcanzando concentraciones máximas en tejidos, incluyendo cerebro, de dos a tres veces mayor
que los niveles plasmáticos correspondientes lo que nos indica que es una droga que se absorbe
rápidamente y es distribuida desde la periferia hacia el SNC (Birkett, 2005), siendo transformado
en sus metabolitos a nivel hepático y excretados vía urinaria (Hugnet et al, 1995; Bialer et al,
2004).

Esta droga tiene una vida media de eliminación plasmática de 2-3 horas en caballos (Birkett,
2005; Hubbell y Muir, 2006) y de 2-6 horas en perros (Hugnet et al, 1995).

1.4.3. Farmacodinámica.

El ATI revierte rápidamente la sedación/anestesia inducida por los agonistas alfa-2 adrenérgicos
(Virtanen et al, 1989; Plumb, 2002; Hubbell y Muir, 2006), mediante un mecanismo de
producción del efecto antagonista, que queda descrito en la figura 1.7.

Como quedó explicado anteriormente, existen diferentes receptores alfa-2 sobre los cuales actúa
de forma más o menos efectiva el ATI. Bialer et al. (2004) han demostrado que tanto en humana
como en ratas, actúa con una alta afinidad sobre los tres subtipos, lo que sugiere que no existen
diferencias específicas de la especie en cuanto a sus efectos (Haapalinna et al, 1997).

75
 Introducción

Síntesis NA

Localización de los
(+)
receptores presinápticos

Localización de los Antagonistas alfa-2.

receptores (+) Atipamezol.
(+) NA
postsinápticos.

Alfa-1 Alfa-2

Figura 1.7. Mecanismo de producción del efecto antagonista del atipamezol

(Adaptación del propio autor de Muir y Hubbell, 2009).

Estudios realizados por Schwartz y Clark (1998) acerca de los receptores de unión, indican que
su afinidad por los receptores alfa-2 adrenérgicos y su ratio de selectividad alfa-2/alfa-1, son
considerablemente más altos que los de otros antagonistas tales como la yohimbina, prototipo de
antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos (Kollias-Baker et al, 1993), con una afinidad
sobre los receptores alfa-2 de aproximadamente 100 veces mayor que los de esta y, de 200 a
300 veces mayor que el de la tolazolina o idazoxam (Virtanen et al, 1989; Cullen, 1996).

Estos estudios se vieron corroborados posteriormente por los realizados por Haapalinna et al.
(1997) (Tabla 1.5).

Tabla 1.5. Afinidad del atipamezol a los receptores alfa-1 y alfa-2 adrenérgicos en membranas de cerebro de ratas.

Compuesto Alfa-2 Alfa-1 Alfa-2/alfa-1

Ki (nM) Ki (nM) Ratio de selectividad
3H]clonidine 3H]prazosin
Atipamezol 1,6 13,300 8300
Idazoxam 148 3960 27
Yohimbina 130 5130 40

76
 Introducción

Las investigaciones llevadas a cabo por Virtanen et al. (1989) concluyeron unos datos que fueron
corroborados posteriormente por Plumb (2002) dejando bien claro que la especificidad del ATI
por los receptores alfa-2 adrenérgicos es superior a la de otros antagonistas disponibles
(tolazoina, yohimbina, idazoxan) y que carece de actividad beta, GABAérgica, histaminérgica,
dopaminérgica, serotoninérgica, muscarínica, opiácea y benzodiacepínica; sin embargo,
sabemos por estudios realizados por Pertovara et al. (2005) que la acción de esta droga, no es
selectiva para los subtipos de receptores alfa-2 adrenérgicos, y a diferencia de muchos otros alfa
2-adrenérgicos tiene afinidad insignificante para los receptores serotoninérgicos como por
ejemplo el 5-acido hidroxyindoleacetico (5-HT1A) y otros 12 sitios de unión. Concluyendo que al
igual que ocurre con la yohimbina y la tolazoina, el principal efecto del ATI está relacionado con
un aumento de la NA a nivel central.

Por otro lado, Haapalinna et al. (1997) y Savontaus et al. (1997) basándose en estudios de
unión a receptores y en estudios con preparaciones de órgano aislado, demostraron que, el ATI
no tiene afinidad o efectos sobre numerosos receptores, incluyendo los beta-1, beta-2, H1, H2,
5-HT1, 5-HT2, D muscarínico, dopamina-2, triptamina, GABAA, opiáceos (mu y gamma) y los
receptores de las benzodiacepinas tanto en el cerebro como en el corazón.

La afinidad del ATI para los receptores alfa-2D adrenérgicos, que es la variante en las especies
del receptor adrenérgico alfa-2A en humana, es el mismo rango que para los receptores alfa-2A
adrenérgicos, mientras que la afinidad de la yohimbina es considerablemente superior para los
alfa-2A que para los alfa-2D (Renouard et al, 1994; Haapalinna et al, 1997).

La eficacia del antagonismo depende tanto de la dosis de los sedantes como del momento de la
administración del antagonista (Hubbell y Muir, 2006). Siendo la administración en bolo único de
ATI o tolazolina quien produce la reversión parcial de la sedación; pudiendo ser útil para
minimizar la sedación con DET (Hubbell y Muir, 2006).

77
 Introducción

En pruebas de evaluación de las funciones cognitivas, el ATI a dosis bajas tiene efectos
beneficiosos sobre el estado de alerta, atención selectiva, la planificación y el aprendizaje en
animales de experimentación, pero no necesariamente en la memoria de trabajo a corto plazo, y
a dosis más altas, el ATI provoca un deterioro del rendimiento en las pruebas de las funciones
cognitivas, probablemente debido a la hiperactividad noradrenérgica. Recientes estudios
experimentales en animales sugieren que el ATI podría tener efectos beneficiosos en la
recuperación de un daño cerebral y podría potenciar los efectos anti parkinsonianos de fármacos
dopaminérgicos (Pertovaara et al, 2005).

Revierte completamente la midriasis, la sedación y la hipotermia inducida por la medetomidina;

acción que realizaría también la yohimbina, pero serían necesarias dosis diez veces mayores
que de ATI (Haapalinna et al, 1997).

Buchner et al. (1999) nos describen que: <Pequeñas dosis de detomidina utilizadas para facilitar
el diagnóstico de laminitis mediante bloqueo anestésico local, pueden ser antagonizadas con
atipamezol, observándose la reanudación de la locomoción, siendo suficiente como para permitir
una evaluación continua de la patología=. Pues bien, siguiendo esta línea de investigación
estudios recientes de Di Concetto et al. (2007) nos muestran que el ATI ha demostrado ser un
antagonista efectivo en un caso de sobredosificación con en un poni.

Acciones en el SNC.-
La actuación que ejerce este fármaco sobre el SNC es la de inhibir competitivamente los
receptores alfa-2 adrenérgicos, revertiendo la acción que ejercen sobre estos los agonistas alfa-
2 adrenérgicos como por ejemplo la medetomidina y la DET.

Estudios realizados en animales de experimentación con el ATI, han evidenciado que este
provoca efectos en diversas tareas relacionadas con la cognición.

Así Berridge et al. (1993) tras estudiar las propiedades anatómicas y electrofisiológicas de las
neuronas noradrenérgicas en el LC, sugirieron que este sistema juega un papel en la atención
selectiva, el aprendizaje y la memoria, por lo tanto, antagonistas como el ATI, al estimular la
liberación endógena de NA, influiría en el estado de alerta, en la atención selectiva, en la
distracción, el aprendizaje y la consolidación de la memoria.

78
 Introducción

Además, se sabe que la disfunción del sistema noradrenérgico, posiblemente en conjunción con
la disfunción del sistema colinérgico, puede ser la base de algunos aspectos de las alteraciones
cognitivas (Marien et al, 2004).

Diversas investigaciones (Riekkinen et al, 1990; 1990a; 1991; 1991a; Valjakka et al, 1991;
1991a) sugieren que la estimulación del sistema noradrenérgico por el ATI facilita la transmisión
neuronal en el giro dentado del hipocampo.

El efecto del ATI sobre consolidación de la memoria se ha estudiado en ratas con la prueba de
alimento-recompensa. Los animales que recibieron bajas dosis de ATI recordaron la tarea mejor
que los controles tratados con el placebo (Haapalinna et al, 1998). Por otro lado, el efecto del ATI
sobre el rendimiento sobre la memoria a corto plazo, se ha evaluado en ratas jóvenes y viejas,
concluyendo que es incapaz de mejorar la memoria a corto plazo en esta tarea (Sirviö et al,
1991; 1992).

En la actualidad las investigaciones con este fármaco van encaminadas hacia el estudio en la
mejora de la memoria y el aprendizaje, más en concreto, hacia la mejora a corto plazo de la
memoria en animales (primates y ratas) de diferentes edades, para su posterior extrapolación al
género humano (Sirviö et al, 1992; Rämä et al, 1996; 1997; Haapalinna et al, 1998; 1999).
Así algunos autores como Niittykoski et al. (1997) y Marien et al. (2004) asociaron la disminución
de las funciones cognitivas especialmente en sujetos de edad avanzada, con la disminución en
la función del sistema colinérgico y a los fármacos anticolinérgicos. Estos cambios pueden ser
explicados por la hiperactividad noradrenérgica, aunque una contribución de otros mecanismos,
tales como la influencia dopaminérgica, no se debe excluir. Quedaría por estudiar si el ATI podría
tener efectos beneficiosos similares en los seres humanos de edad avanzada (Mervaala et al,
1993).

79
 Introducción

Siguiendo esta línea de trabajo sobre el aprendizaje y la memoria, es probable que los efectos
obtenidos sean debido a la estimulación inducida por el ATI sobre la liberación de NA. La curva
de dosis-respuesta noradrenérgica no es lineal y en dosis más altas de ATI lo que se induce es
una hiperactividad noradrenérgica que puede perjudicar el rendimiento de las funciones
cognitivas, especialmente en situaciones de estrés. Esto está en consonancia general con
numerosas experimentos y estudios clínicos obtenidos con otros antagonistas adrenérgicos alfa-
2 tales como yohimbina, idazoxan y efaroxan (Marien et al, 2004). Y estos mismos autores
sugieren que el logro de un óptimo tono noradrenérgico es probable que sea beneficioso para el
rendimiento en diversas tareas cognitivas. Si el tono noradrenérgico es bajo, su aumento por la
acción del ATI, es probable que haga mejorar el rendimiento cognitivo. En contraste, si el tono
noradrenérgico ya está en un nivel óptimo o por encima, entonces si administramos ATI, este
induciría un aumento en el tono noradrenérgico pudiendo llegar a comprometer el rendimiento
cognitivo.

Basándose en los resultados anteriores, se propone que el ATI, a dosis bajas, puede tener
efectos beneficiosos sobre el estado de alerta, atención selectiva, la planificación, el aprendizaje
y la memoria, pero no necesariamente en la memoria a corto plazo de trabajo (Pertovaara et al,
2005).

Acciones hemodinámicas.-
Administrado esta droga a bajas dosis (0,1µg/Kg IV), a los 15 minutos de administrar DET (0,02
µg/Kg IV) se origina una reducción de los efectos cardiovasculares y sedativos de esta
(Raekallio et al, 1990), pero a grandes dosis de ATI (0,2-0,4 µg/Kg IV) tras pasados 30 minutos
de la administración de DET (0,4 µg/Kg IV) no produce los mismos efectos (Kamerling et al,
1991).
En estudios controlados, se vio que el ATI (0,06-0,2 µg/Kg IV) administrado tras 15 minutos de
haber puesto DET (0,01 y 0,02 µg/Kg IV) tiene un rápido efecto (entre 6 y 10 minutos), pero solo
parcial y transitoriamente antagoniza los efectos de la DET en los grupos utilizados como ciegos
y en los no placebos (Ramseyer et al, 1998).

Según datos aportados por Ramseyer et al. (1998) cuando se utilizaron dosis más altas de ATI,
los caballos experimentan de forma transitoria una reacción exagerada a los estímulos externos.

80
 Introducción

Acciones endocrino-metabólicas.-
Debido a su naturaleza lipídica, el ATI se absorbe y se distribuye rápidamente desde la periferia
hasta el SNC, alcanzando concentraciones máximas en tejidos, de dos a tres veces mayor que
los niveles plasmáticos correspondientes (Birkett, 2005), siendo transformado en sus metabolitos
a nivel hepático y excretados vía renal en la orina (Hugnet et al, 1995; Plumb, 2002; Bialer et al,
2004).

Esta droga en caballos tiene una vida media de eliminación plasmática de 2-3 horas (Birkett,
2005; Hubbell y Muir, 2006) y de 2-6 horas en perros (Hugnet et al, 1995).

Otras acciones.-
Siguiendo la línea argumental desarrollada en el punto <acciones sobre el SNC= y los recientes
descubrimientos acerca de esta droga en animales de experimentación, el ATI parece tener un
destacado protagonismo en: el aumento de la actividad sexual en ratas y monos (Di Concetto et
al, 2007); la modulación del dolor (Pertovaara et al, 2005) y, en el tratamiento experimental de la
isquemia cerebral originada por la epilepsia (Puurunen et al, 2001; Pitkänen et al, 2004) y/o
enfermedad de Parkinson (Yavich et al, 2003; Pertovaara et al, 2005).

Investigaciones de Viitamaa et al. (1995) con ratas macho, dieron como resultado que el ATI
(0.1-0.3 mg/Kg, vía SC) provocaba un aumento de la actividad sexual. Hecho que le diferencia
de otros antagonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos como por ejemplo la yohimbina, la
cual, a dosis mayores (1-4 mg/kg, vía SC), no provoca ningún efecto sobre cualquier medida de
la motivación sexual (Bidtnes et al, 2001). Por otro lado, estudios realizados por Linnankoski et
al. (1992) nos sugieren que el ATI aumenta selectivamente el instinto sexual, demostrando en el
mismo estudio que su efecto es dosis-dependiente.

81
 Introducción

Siguiendo este razonamiento y las posteriores investigaciones de Pertovaara et al. (2004) acerca
de las propiedades afrodisíacas de este fármaco en macacos hembra, los resultados obtenidos
se podrían extrapolar a los humanos; buscando una posible explicación a este efecto, en los
receptores alfa-2 adrenérgicos del SNC; pues estos, son abundantes en los núcleos cerebrales
tales como el tabique y el hipotálamo, presuntamente implicados en la regulación central de la
conducta sexual (Sirviö et al, 1991), como posteriormente se demostró mediante la
microinyección de NA o yohimbina en el cerebro, lo que provocó un aumento en la actividad
sexual de la rata (Gulia et al, 2002); y mediante la administración periférica de ATI, lo que originó
un aumento de la liberación de NA en varias regiones del cerebro, incluyendo los que participan
en el control central de la conducta sexual (Scheinin et al, 1988; Laitinen et al, 1995).

Existe abundante bibliografía que nos indica que los compuestos sintéticos y noradrenérgicos
endógenos, inducen a una analgesia debida a la acción sobre los receptores alfa-2 adrenérgicos
(Pertovaara, 1993; 2004). Si los receptores alfa-2 adrenérgicos situados en la médula espinal,
tienen un papel determinante y/o crítico en la mediación de la analgesia, los receptores alfa-2
adrenérgicos localizados supraespinalmente pueden contribuir a la supresión de algunos
componentes del dolor (Pertovaara, 1993; 2004; Pertovaara et al, 1994).

Así mismo, los mismos estudios experimentales de Pertovaara (1993; 2004) con animales con la
nocicepción sostenida, comprobaron que se aumenta el dolor con el bloqueo de la inhibición de
la retroalimentación noradrenérgica de dolor.

Por otro lado, en las pruebas de evaluación de las funciones cognitivas, el ATI a dosis bajas
tiene unos efectos beneficiosos sobre: el estado de alerta, la atención selectiva, la planificación,
el aprendizaje y el recuerdo en los animales de experimentación, pero no necesariamente en la
memoria a corto plazo de trabajo (Haapalinna et al, 1997; 1998; 1999; 2000). A dosis más altas,
provoca deterioro del rendimiento en las pruebas de las funciones cognitivas, probablemente
debido a la hiperactividad noradrenérgica (Di Concetto et al, 2007).

Estudios experimentales en animales, han sugerido que este producto podría tener efectos
beneficiosos en la recuperación de daños cerebrales y lograría potenciar los efectos anti-
parkinsonianos de los fármacos dopaminérgicos (Karhuvaara et al, 1991; Olanow, 1999).

82
 Introducción

Existía una evidencia anterior, que indicaba que el tratamiento previo de animales de
experimentación con un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgico podría reducir el desarrollo
de daño cerebral en la hiperactividad neuronal, mientras que el pre-tratamiento con un
antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos, tipo ATI, podría potenciar el desarrollo de
daño cerebral (Halonen et al, 1995). Sin embargo estudios realizados por Puurunen et al. (2001)
demostraron que tras el desarrollo del daño cerebral, si se procedía a la administración de un
antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos, se obtenía un efecto beneficioso sobre la
recuperación de la lesión.

Lo que hace que algunos investigadores a raíz de los estudios recientes, nos sugieran que el ATI
puede mejorar el rendimiento del comportamiento de las ratas sometidas una isquemia focal
cerebral (Pertovaara et al, 2005).

El trauma cerebral es una causa clara de la epilepsia. En línea con esto, los pacientes que se
recuperan del trauma cerebral, presentan una disminución del umbral para las convulsiones; por
tanto, es importante que los compuestos utilizados durante la rehabilitación de pacientes con
lesiones cerebrales no promuevan epileptogénesis (Pertovaara et al, 2005).

En un modelo experimental, realizado por Pitkänen et al. (2004) consistente en la administración

continua de ATI (100 µg/kg/h vía SC) a un grupo de ratas a las que se las había inducido un
cuadro epiléptico, frente a otro que se les administró solución salina, se observó un efecto
modificador de la enfermedad, recuperándose del daño cerebral y del estado epiléptico inducido.
En una primera fase de estudios en humana, el ATI fue bien tolerado (Gesi et al, 2000).

Aunque estos recientes hallazgos, todavía necesitan más confirmaciones e investigaciones, se

puede tener una esperanza en uso del ATI en el futuro, pues su acción iría encaminada a
mejorar la recuperación de un trauma cerebral y podría incluso tener un efecto modificador de la
enfermedad sobre la epileptogénesis, de modo que la epilepsia que se desarrolla tras el trauma
pueda ser más suave y no progrese (Haapalinna et al, 2003).

Este hallazgo sugiere que el ATI puede potenciar los efectos anti-parkinsonianos de los fármacos
dopaminérgicos (Yavich et al, 2003).

83
 Introducción

Efectos adversos.-
La administración de antagonistas adrenérgicos alfa-2 para revertir la sedación, no está exenta
de riesgos. Citamos como RAF, que algunos animales han muerto tras una administración rápida
endovenosa de yohimbina y tolazolina (Hsu et al, 1987).

Se ha demostrado que pueden desarrollarse marcadas hipertensiones y bradicardias tras su

administración endovenosa rápida (Thurmon et al, 1996). Estos efectos indeseables pueden ser
prevenidos disminuyendo la velocidad de inyección o mejor administrándolos vía intramuscular.
La aparición de estos efectos indeseables es extremadamente rara cuando el antagonista se
administra correctamente. El uso de antagonistas alfa-2 más selectivos, como el AT, reduce
también la posibilidad de aparición de efectos adversos.

Tras la administración de este compuesto pueden aparecer temblores musculares, vómito,

hipersalivación, diarrea y excitación (Lukasik, 1999).

84
 Justificación

2
JUSTIFICACION

Sabemos que el caballo es una de las especies domésticas más desafiantes para anestesiar
(Duke, 2006), al ser susceptible de poder presentar mayores complicaciones antes, durante y en
particular durante la fase de recuperación por ser un periodo crítico y poco controlable (Young y
Taylor, 1993; Johnston et al, 1995). También sabemos que en la anestesia general el riesgo de
morbilidad grave o de mortalidad es especialmente elevado (Taylor y Clarke, 2007) y que los
efectos adversos que provoca en el caballo son numerosos. Si a este hecho referenciado,
unimos el considerable aumento en el número de actuaciones quirúrgicas en caballos (cólicos,
traumatismos, urgencias de cualquier tipo, etc.) que requieren anestesia general, nos
encontramos frente a un campo amplísimo abierto a la investigación, que ha traído consigo gran
variedad de combinaciones para evitar fracasos en el periodo anestésico.

En la actualidad, tanto en el campo de la medicina humana como veterinaria, la práctica

anestésica tiende hacia la utilización de protocolos cada vez más seguros y eficaces que cubran
todas las acciones farmacológicas requeridas para producir una anestesia general. En definitiva,
lo que los investigadores buscan es que el proceso anestésico, desde su inicio hasta su final, no
implique para el caballo ninguna condición de morbilidad y por supuesto menos de mortalidad
(White y Moore, 1990).

El desarrollo de nuevos y mejores fármacos, así como de equipos y técnicas de seguimiento

anestésico han hecho que una situación que representaba un altísimo riesgo bajo condiciones
muy precarias, ahora sea un procedimiento con margen de seguridad muy alto, en donde existe
un amplio conocimiento de las diferentes condiciones que afectan al paciente en todo el periodo
perianestésico.

85
 Justificación

Se sabe que no existe el anestésico ideal, y la mezcla elegida para lograr la anestesia general en
equinos debe reunir diferentes características, de tal forma que permitan una sedación adecuada
y un estado de inconsciencia profunda, pero sin modificar severamente las funciones vitales del
animal. Por otro lado, tanto la profundidad como la duración de la anestesia deben ser
predecibles a fin de ajustar la magnitud del acto quirúrgico con la combinación anestésica, sin
alterar las funciones cardiovascular y respiratoria, intentando lograr una buena relajación
muscular y evitar el movimiento del caballo a destiempo y, lo más deseable, que al terminar el
acto quirúrgico haya una recuperación rápida de las constantes fisiológicas y la capacidad
motora vuelva a su estado de normalidad, sin excitación y sin secuelas.

Si usamos como gas anestésico, el ISO, es porque, entre otras características específicas, este
gas hace que el caballo tenga una recuperación más rápida que si utilizamos otros gases
(Steffey y Howland, 1978; Auer et al, 1978; Matthews et al, 1992, 1998; Whitehair et al, 1993;
Donaldson et al, 2000). Pero no debemos olvidar que debido a esta característica, el caballo
puede sufrir desorientación (<delirio de la recuperación=) y cierto grado de violencia (Muir et al,
2008).

A medida que el caballo se recupera de la anestesia trata de ponerse de pie, en la mayoría de

los casos sin éxito, lo que genera un estado de excitación que junto con la ataxia propia del
periodo postanestésico pueden conducir a lesiones, las cuales están relacionadas directamente
con el tamaño y el temperamento del caballo así como con la naturaleza y la duración del
procedimiento quirúrgico (Young y Taylor, 1993).

Santos et al. (2003) y más actualmente Kerry et al. (2013) a partir de estas aseveraciones,
realizaron un estudio introduciendo varios factores que podrían ayudar a obtener una
recuperación tranquila del animal, factores tales como: la elección de la anestesia, el
procedimiento anestésico, las condiciones en que se mantiene la anestesia y la administración
de diferentes agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Dicho estudio, junto con el de
Donaldson et al. (2000), nos han servido como base para poder diseñar nuestro modelo
experimental.

86
 Justificación

Somos conscientes que es imposible garantizar una fase de recuperación anestésica libre de
excitación y ataxia en la que el caballo se ponga de pie en un periodo de tiempo relativamente
corto, pero a nuestro favor tenemos muchos factores que nos pueden ayudar a que este periodo
sea lo más tranquilo posible e incluso podamos reducir ciertas situaciones críticas que se nos
presentan en el periodo perianestésico; mayor riesgo de sufrir hipoventilación, apnea, edemas
pulmonares postanestésicos, hemiplejia laríngea, hipoxemia, hipotensión arterial, hipoperfusión,
síndrome de miopatía-neuropatía, hipertermia maligna, arritmias cardiacas, obstrucción aguda de
las vías aéreas, excitación, dolor, cólico, diarreas y ceguera temporal (Hubbell y Muir, 2006;
Doherty y Valverde, 2006).

Se han reportado varias soluciones para garantizar, dentro de lo posible, una recuperación lo
más tranquila posible libre de ataxia y excitación y así poder reducir las situaciones críticas que
se presentan en este periodo, tanto para el animal como para el veterinario y sus ayudantes.
Soluciones que van desde la utilización de piscinas; hasta las ayudas físicas durante la
recuperación; pasando por la sedación (dosis bajas de agonistas de los receptores alfa-2
adrenérgicos agonistas); por la analgesia posoperatoria con opiáceos (butorfanol 0,2-1 µg/kg,
IM, alrededor de 20 minutos antes de completar la cirugía, con antiinflamatorios no esteroideos
(AINE), o con analgesia local; el vaciado vesical y facilitar un apoyo respiratorio, hasta modificar
las condiciones ambientales (ambiente tranquilo junto a una superficie adecuada) y/o la posición
del caballo en el box de recuperación (Young y Taylor, 1993; Taylor y Clarke, 2007).

Dentro de los grupos de fármacos con acción sedante más utilizados en caballos, se encuentra
el grupo de los fármacos agonistas alfa-2 adrenérgicos (Flores y Cattaneo, 2000 y 2001).
Durante muchos años, los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos se han empleado
debido a sus propiedades sedantes y a su acción analgésica (Taylor y Clarke, 2007; Muir, 2009;
Kerry et al, 2013). Y si concretamos más porque son compatibles con muchos fármacos
anestésicos, porque reducen la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos
volátiles (Dunlop et al, 1991; Steffey et al, 2000), porque disminuyen la respuesta al estrés
quirúrgico (Raekalio et al, 1991; Velázquez et al, 2004); por su pequeño volumen de infusión
(Taylor y Clarke, 2007 y Muir, 2009); porque el grado y duración de su efecto es dosis-
dependiente (Jöchle y Hamm, 1986; Savola, 1986, Raekalio, 1992) y, lo que les hace más
trascendentes, si cabe en la clínica y en el campo de la anestesiología, porque su acción es
reversible (Lotfi, 2008; Muir, 2009).

87
 Justificación

En el trabajo clínico con caballos, el uso de los agonistas alfa-2 adrenérgicos para sedación,
premedicación y/o en combinaciones anestésicas es usado desde el último cuarto del siglo
pasado con excelentes resultados (Virtanen y Nyman, 1985; Jöchle y Hamm, 1986; Lowe y
Hilfiger, 1986; England, 1992, England et al, 1992). Por otro lado, estudios posteriores, han
demostrado que la administración de agonistas alfa-2 adrenérgicos como la DET, la xilacina, la
medetomidina o la romifidina (Hamm et al, 1995; Taylor y Clarke, 2007; Kerry et al, 2013)
durante la recuperación de la anestesia con ISO en caballos, prolongan y mejoran la calidad de
esta, sin que se produzcan efectos significativos en la función cardiorrespiratoria pudiendo
prevenir las complicaciones durante dicho periodo de recuperación.

La literatura científica y la experiencia nos muestran que, actualmente se presenta casi

imprescindible en el campo de la anestesiología equina el uso de los agonistas alfa-2
adrenérgicos. Sin embargo, los agonistas alfa-2 adrenérgicos, producen efectos adversos. En
general provocan ataxia, bradicardia, arritmias, disminución del gasto cardiaco, hipotensión, y el
caballo puede reaccionar al ruido y a los estímulos externos. (England y Clarke, 1996; Ramseyer
et al, 1998).

La DET se nos presenta como un compuesto que se utiliza como sedante-analgésico tanto para
la sujeción farmacológica del caballo (Clark y Taylor, 1986; England, 1992; England y Clark,
1996), como fármaco preanestésico (Clark y Taylor, 1986; Short, 1986; Matthews et al, 1991) y
como norma general, para producir, por vía IV o IM, sedación, analgesia y relajación muscular
(Ramsay et al, 2002).

Por ello, pese a las virtudes indudables de este fármaco como sedante-analgésico y
preanestésico, muchos efectos de la acción sedante pueden permanecer más tiempo que el
terapéuticamente deseado (Ramseyer, 1998), factor que unido a los efectos adversos y/o
colaterales descritos, hace que investiguemos más en este periodo de recuperación anestésica
para mejorar las ya citadas estadísticas de morbi-mortalidad. Por esto, la posibilidad de
antagonización se nos antoja de gran importancia en la práctica equina.

88
 Justificación

La tendencia a partir de estos hallazgos se encaminó hacia la investigación en el campo de la

reversión de los efectos de que producían los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos
(Kamerling et al, 1991; Luna et al, 1992; Kollias-Baker et al, 1993; Ramseyer et al, 1998;
Schwartz y Clark, 1998) apareciendo el ATI como un potente antagonista de los receptores alfa-2
adrenérgicos (Di Concetto et al, 2007).

Sabemos que la administración de antagonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos

(yohimbina, tolazolina y ATI) acortan la duración de los efectos de los receptores agonistas alfa-2
adrenérgicos (DET, xilacina, romifidina y medetomidina) (Hubbell y Muir, 2006; Di Concetto et al,
2007) y que la eficacia del antagonismo va a depender tanto de la dosis de los sedantes como
del momento de la administración del antagonista (Hubbell y Muir, 2006).

El ATI es un potente antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos, con un pico de acción
rápido y capaz de antagonizar los efectos, tanto cerebrales como periféricos, de los agonistas de
los receptores alfa-2 adrenérgicos (Virtanen, 1989, Pertovaara et al, 2005), demostrando Di
Concetto et al. (2007) que resulta ser un efectivo antagonista para la DET en particular.

Ha sido utilizado en perros para revertir los efectos de la xilacina (Jarvis y England, 1991) y la
medetomidina (Vainio y Vähä-Vahe, 1990; Cullen, 1996), y en caballos, para revertir los efectos
de la xilacina (Luna et al, 1992), la DET (Kamerling et al, 1991; Ramseyer et al, 1998), y la
medetomidina (Yamashita et al, 1996; Bettschart-Wolfensberger et al, 1999).

La utilización de los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos y su posterior reversión,

podría permitir controlar farmacológicamente el periodo de recuperación anestésica en el
caballo.

89
 Justificación

90
 Objetivos

3
OBJETIVOS

Evaluar los efectos de una infusión continua de detomidina sobre los parámetros
cardiovasculares, respiratorios y gasométricos durante la recuperación anestésica en
caballos.

Evaluar los efectos de la antagonización de la infusión continua de detomidina con

atipamezol sobre los parámetros cardiovasculares, respiratorios y gasométricos durante
la recuperación anestésica en caballos.

Evaluar los efectos de una infusión continua de detomidina sobre la calidad de

recuperación durante la recuperación anestésica en caballos.

Evaluar los efectos de la antagonización de la infusión continua de detomidina con

atipamezol sobre la calidad de recuperación durante la recuperación anestésica en
caballos.

91
 Objetivos

92
 Metodología

4
METODOLOGÍA

4.1. Animales.

El estudio fue realizado en las instalaciones de la Guardia Real, acuartelamiento de <La Reina=
(Escuadrón de la Escolta Real), El Pardo, Madrid, durante el periodo de tiempo comprendido
entre enero de 2001 y enero de 2003.

Fueron utilizados 18 caballos, machos enteros, 9 de Pura Raza Española y 9 de raza Hispano-
Breton, clasificados ASA I, con una edad media de 15 ± 3.5 [8-18] años y un peso de 526.6 ±
143.6 [300-750] kg.

Los animales fueron sometidos a distintos procedimientos quirúrgicos:

10 orquiectomías bilaterales.
4 neurectomías biaxiales y unilaterales.
4 laringotomías más ventriculecordectomías.

Previamente al estudio, los animales fueron sometidos a una evaluación preanestésica completa
con la determinación de las frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria, el tiempo de relleno
capilar, la calidad del pulso y un estudio electrocardiográfico.

Las pruebas laboratoriales consistieron en un hemograma completo, proteínas sanguíneas y una

bioquímica sanguínea (urea, creatinina, ALT y AST).

93
 Metodología

4.2. Diseño experimental.

Los caballos fueron sometidos a ayuno 24 horas antes de la anestesia, teniendo siempre agua a
su disposición. Se llevó a cabo el rasurado y lavado de 9 cm2 a nivel medio del canal yugular.
Posteriormente se infiltró 1-2 mL de lidocaína al 2% en el tejido subcutáneo y fue cateterizada
vía percutánea la vena yugular izquierda con un catéter de teflón de 16G de 51/2 pulgadas
(Abbocath®-T, Abbot laboratories, Ireland) para la administración de fármacos y 10 mL/kg/h de
solución de Ringer Lactato (B/Braun, España).

Los animales fueron premedicados con 1 mg/kg de xilacina (Xilagesic®, Laboratorios Calier,
España), 0,02 mg/kg de butorfanol (Torbugesic®, FortDodge, España) y 1 mg/kg de flunixin
meglumine (Finadyne®, Intervet, España) o 4 mg/kg de fenilbutazona (Butasyl®, FortDodge,
España) en el box de inducción, dejando al animal en un ambiente tranquilo. Se esperó que la
premedicación surtiera el efecto deseado durante 6-10 minutos posterior a su administración.

Una vez alcanzado el grado de sedación deseado se llevó a cabo la inducción anestésica con 2
mg/kg de ketamina (Imalgene® 1000, Merial, España). Cuando no se obtuvo el grado de
hipnosis necesario para la intubación se administraron 2 mg/kg de tiopental sódico (Pentotal®,
Abbot laboratories, Ireland). Una vez alcanzado un plano anestésico adecuado caracterizado por
la pérdida de reflejos, se procedió a la intubación endotraqueal en posición de decúbito lateral
con el cuello extendido. La intubación se llevó a cabo con un traqueotubo de silicona de 26-30
mm de diámetro interno con manguito en el extremo distal (Cook Veterinary Products INC,
Australia). Una vez colocado el tubo endotraqueal se insufló el manguito con la presión
adecuada y se conectó al circuito semicerrado circular de una máquina anestésica para grandes
animales (Matrix Medical INC, EEUU) equipada con: ventilador volumétrico ciclado por tiempo,
manómetro de presión y vaporizador de isoflurano (Vapor 19.3 Isoflurane, Dräger Medizintechnik
GMBH, Alemania) (Figura 4.1).

94
 Metodología

Figura 4.1. Vista de la máquina de anestesia Matrix Medical INC, EEUU,

utilizada durante el estudio.

Durante el procedimiento los caballos fueron colocados en decúbito supino o lateral sobre la
mesa quirúrgica dependiendo del procedimiento quirúrgico (Figura 4.2). El mantenimiento
anestésico se realizó con ISO (Forane®, Abbot laboratorios S.A., España) vaporizado en
oxígeno. El inicio del mantenimiento anestésico se efectuó con ISO al 5% para conseguir un
incremento rápido de la concentración del agente espirado, hasta alcanzar los niveles adecuados
de concentración durante el mantenimiento. El flujo de gas fresco durante los primeros 15
minutos se mantuvo a una velocidad de 10 L/min. Una vez alcanzada la concentración de
1.5xMACISO se disminuyó el flujo de gas fresco a 10mL/kg/min. Los parámetros del ventilador
fueron ajustados para conseguir un volumen corriente de 15 mL/kg, 6 respiraciones por minuto,
presión pico inspiratoria de 20-25 cmH2O y una relación inspiración/espiración de 1/3 o 1/4.

95
 Metodología

Figura 4.2. Vista de la colocación de los caballos durante el estudio y

detalle de la monitorización de la presión arterial invasiva y la pulsioximetría.

Mediante métodos convencionales y de manera continua fueron monitorizadas la

electrocardiografía (ECG), la frecuencia cardiaca (FC) y las presiones arteriales sistólica,
diastólica y media (PAS, PAD y PAM) (Propaq®™ encore, Dräger Hispania, España). La
colocación de los electrodos para el registro de la ECG se realizó con dos en el cuello y un
tercero en el pecho. El registro de la FC se efectuó por la ECG. Previa preparación antiséptica de
la zona, fue cateterizada la arteria facial o facial transversa utilizando un catéter de teflón de 18G
de 2 pulgadas (Abbocath®-T, Abbot laboratories, Ireland), que fue lavado con solución salina
fisiológica heparinizada para su posterior conexión al transductor de presión (TRANSPAC® IT,
Hospira Inc, EEUU), calibrado a nivel de la aurícula derecha, mediante una línea rígida
extensible de 15 cm (Portex®, Smiths Industries, Reino Unido), y conectado al monitor de
presión arterial (Figura 4.2).

La reducción de la PAM por debajo de valores de 60 mmHg fue corregida con una infusión de
0,5-1 μg/kg/min de dobutamina (Dobutamina Rovi, Laboratorios Rovi, España) hasta que la PAM
hubo aumentado hasta 65-70 mmHg.

96
 Metodología

También mediante métodos convencionales y de manera continua fueron monitorizadas la

saturación de hemoglobina en el pulso (%SpO2), el CO2 teleespiratorio (ETCO2), la fracción
inspirada de O2 (FiO2) y las fracciones inspirada y espirada de isoflurano (FiISO y FeISO) (PM
8050, Dräger Hispania, España). La SpO2 fue registrada a través de un sensor convencional
colocado en la lengua. El ETCO2 y las FiISO y FeISO fueron monitorizadas de manera continua
utilizando un catéter que se colocó 3-4 cm distal al tubo endotraqueal, utilizando un analizador de
infrarrojos. La FiO2 fue monitorizada utilizando una célula de oxígeno (Figura 4.2).

Finalizado el procedimiento, los caballos fueron trasladados al box de recuperación conectados a

la máquina anestésica, y con el animal en decúbito lateral derecho, se procedió a la desconexión
de la máquina anestésica (Figura 4.3)

Figura 4.3. Caballo en el box de recuperación en decúbito lateral derecho.

97
 Metodología

4.3. Grupos experimentales

Los animales fueron distribuidos aleatoriamente en uno de los tres grupos objeto de estudio y
evaluados mediante un estudio doble ciego:

Salino-Salino (SAL-SAL) (n=6).- A los animales incluidos en este grupo se les administró vía
intravenosa un bolo de solución salina equivalente al volumen de una dosis de 10 μg/kg de DET
en un periodo de tiempo de 1 minuto; inmediatamente después se conectó una infusión continua
intravenosa de solución salina equivalente a una dosis de 0,18 μg/kg/min DET durante 15
minutos, mediante una bomba de perfusión (Perfusor® compact, B/Braun, Alemania) (Figura
4.4). Finalizada la infusión, se administró un bolo intravenoso de solución salina equivalente al
volumen de una dosis de 100 μg/kg de ATI.

Detomidina-Salino (DET-SAL) (n=6).- Después de la administración intravenosa de un bolo de

10 μg/kg de DET (Domosedan®, Pfizer, España) (Figura 4.5) en un periodo de tiempo de 1
minuto, se procedió a la infusión continua intravenosa de 0,18 μg/kg/min de DET durante 15
minutos. Finalizada la infusión se procedió a la administración de un bolo intravenoso de solución
salina equivalente al volumen de una dosis de 100 μg/kg de ATI.

Detomidina-Atipamezol (DET-ATI) (n=6).- Administración intravenosa de un bolo de 10 μg/kg

de DET en un periodo de tiempo de 1 minuto e inmediatamente después, conexión de una
infusión continua intravenosa de 0,18 μg/kg/min de DET durante 15 minutos. Finalizada la
infusión, se administró un bolo intravenoso de 100 μg/kg de ATI (Antisedan®, Pfizer, España)
(Figura 4.6)

98
 Metodología

Figura 4.4. Bomba de perfusión Perfusor® compact utilizada

para la administración de la infusión continua de detomidina.

Figura 4.5. Domosedan®, Pfizer, España. Figura 4.6. Antisedan®, Pfizer, España

99
 Metodología

4.4. Registro de parámetros

Tomando el tiempo de desconexión del circuito como cero, se determinaron los tiempos de
extubación, de decúbito esternal, tiempo al que el animal permanece en pie durante más de 60
segundos, y el número de intentos requeridos para ello. También tomando como tiempo basal el
momento de la desconexión, se registraron los parámetros cardiovasculares y respiratorios de
FC, PAS, PAD, PAM y FR; así como los gasométricos de pH, presión parcial de oxígeno (PaO 2),
presión parcial de dióxido de carbono (PaCO2) y saturación de la hemoglobina en sangre arterial
(%SaO2) (GEM®Premier 3000, Instrumentation Laboratory, EEUU) (Figura 4.7), en los
momentos basal, 2, 5, 20 y 15 minutos de la infusión intravenosa de DET o solución salina y 2, 5
y 10 minutos de la reversión con ATI o solución salina.

Figura 4.7. Analizador de gases sanguíneos GEM®Premier 3000

para la determinación de gasometrías arteriales.

Para las gasometrías arteriales se extrajeron 2 mL en una jeringa especialmente preparada con
Ca+2 y heparina de litio (BD Preset™ Eclipse™, Becton Dickinson and Company, Reino Unido), a
través de la llave de tres pasos conectada al catéter arterial (Figura 4.8). Las muestras fueron
conservadas de manera anaerobia a 4ºC hasta su procesamiento (Figura 4.9).

100
 Metodología

Figura 4.8. Recogida anaerobia de muestras de sangre arterial

para el registro de los parámetros gasométricos.

Figura 4.9. Conservación anaerobia de la muestra de sangre arterial

para el registro de los parámetros gasométricos hasta su procesamiento.

101
 Metodología

Se evaluó la recuperación de cada animal (Figura 4.10) puntuándose la calidad de la misma en

base a una escala de 0 a 3 (Santos et al, 2003):

0: una recuperación violenta con grandes golpes resultando en heridas múltiples de

consideración.
1: una recuperación violenta con pequeños golpes resultando en heridas superficiales de
escasa importancia.
2: una recuperación tranquila pero con múltiples intentos para levantarse.
3: una recuperación sin complicaciones y coordinada.

El grado de sedación durante la recuperación anestésica fue evaluado (Figura 4.10) en base a
las siguientes observaciones visuales (Santos et al, 2003):
a) distancia desde el labio inferior del caballo hasta el suelo: 1 (de pegado al suelo hasta
40cm sobre este), 0 (superior a 40 cm sobre el suelo).
b) movimiento del labio inferior y la lengua: 1 (ausencia de movimiento de la lengua y caída
del labio inferior), 0 (presencia de movimiento de la lengua y labio inferior).
c) reacción del caballo durante el decúbito esternal a un estímulo sonoro externo: 1 (no
reaccionan), 0 (reaccionan con un rápido movimiento de la cabeza y las orejas).

El grado de ataxia fue evaluado 10 minutos después de levantado el caballo (Figura 4.10), en
base a la siguiente escala visual (Santos et al, 2003):
0 (pisando firme; capaz de apoyar las extremidades de forma efectiva manteniendo el
equilibrio).
1 (moderadamente firme; apoya las extremidades y mantiene el equilibrio con dificultad).
2 (inestable; no mantiene bien el equilibrio; tropieza o cae al suelo).

Los valores se asignaron entre los números dados.

102
 Metodología

Figura 4.10. Escala utilizada para evaluar la calidad de recuperación de los caballos.
(Santos et al. Eq Vet J 2003;35:170-175, modificada de Donalson et al. Vet Surg 2000;29:92-101).

103
 Metodología

4.5. Análisis estadístico

El análisis estadístico de los datos fue realizado usando un programa informático (SPSS 14,
SPSS INC, USA). Todos los datos fueron agrupados como media ± desviación estándar. La
normal distribución de los datos fue analizada mediante un test de normalidad de Shapiro-Wilk,
entonces, se realizó un ANOVA de dos vías para medidas repetidas para los datos paramétricos
y un ANOVA de Kryskall-Wallis para los datos no paramétricosy, y un test de Tukey de
comparaciones múltiples

Fue considerado estadísticamente significativo un valor p<0.05.

En base a estudios previos realizados (Santos et al, 2003), en los que se utilizaron una
metodología y un análisis estadístico similares, se determinó que el número adecuado de
animales por grupo para obtener más de un 90% de poder estadístico para detectar una
diferencia absoluta de las medias de 0,15%-0,30% era de 6 animales.

104
 Resultados

5
RESULTADOS

5.1. Parámetros cardiovasculares.

La frecuencia cardiaca experimentó una disminución estadísticamente significativa con respecto

al momento basal en los grupos DET-SAL y DET-ATI a los 5 minutos de la infusión que se
prolongó hasta los 5 minutos de la reversión sólo en el grupo DET-SAL. El grupo DET-ATI
experimentó un aumento de la frecuencia cardiaca estadísticamente significativo a los 2 minutos
de la reversión con respecto al momento basal, al momento inmediatamente anterior a la
reversión y a los 2 minutos de la reversión del grupo DET-SAL.

Las presiones arteriales sistólica, diastólica y media experimentaron un aumento

estadísticamente significativo con respecto al momento basal a los 2 minutos de la infusión en el
grupo SAL-SAL y en los grupos DET-SAL y DET-ATI a los 5 minutos de la infusión que se
prolongó hasta el final del estudio; sin embargo, el grupo DET-ATI experimentó una reducción de
las presiones arteriales sistólica, diastólica y media a los 2 minutos de la reversión.

5.2. Parámetros respiratorios y gasométricos.

La frecuencia respiratoria experimentó un aumento estadísticamente significativa con respecto al

momento basal en todos los grupos a los 2 minutos de la infusión y se prolongó hasta el final del
estudio. El grupo SAL-SAL fue estadísticamente superior con respecto a los grupos DET-SAL y
DET-ATI en los momentos 5 min y 10 min de la infusión. A los 2 minutos de la reversión, el grupo
DET-ATI fue estadísticamente inferior con respecto al grupo DET-SAL.

La PaO2 experimentó una disminución estadísticamente significativa con respecto al momento

basal en todos los grupos a los 2 minutos de la infusión y se prolongó hasta el final del estudio.

105
 Resultados

La PaCO2 experimentó una disminución estadísticamente significativa con respecto al momento

basal en todos los grupos a los 2 minutos de la infusión y se prolongó hasta el final del estudio
en los grupos SAL-SAL y DET-SAL; sin embargo, el grupo DET-ATI dejó de ser estadísticamente
significativo a los 2 minutos de la reversión En este momento y hasta el final del estudio, la
PaCO2 en el grupo DET-ATI experimentó un incremento estadísticamente significativo con
respecto al grupo DET-SAL.

El pH experimentó un aumento estadísticamente significativa con respecto al momento basal en

todos los grupos a los 2 minutos de la infusión y se prolongó hasta el final del estudio.

5.3. Recuperación anestésica.

Los tiempos de anestesia ± sd fueron de 82 ± 17 minutos en el grupo SAL-SAL, 79 ± 17 minutos

en el grupo DET-SAL y 98 ± 24 minutos en el grupo DET-ATI.

Todos los caballos mostraron unos signos progresivos de recuperación durante la administración
de la infusión de 0,18 μg/kg/min de DET o de solución salina equivalente a una dosis de 0,18
μg/kg/min de DET; estos signos se hicieron más evidentes en el momento de la extubación, en
el que todos los caballos habían recuperado los reflejos, deglutían, movían la cabeza, las orejas
y parpadeaban.

La extubación se realizó a los 20’45= ± 1’29= y a los 18’49= ± 3’02= de la desconexión del tubo
endotraqueal del circuito anestésico en los grupos DET-SAL y DET-ATI respectivamente; sin
embargo, los animales del grupo SAL-SAL fueron extubados prematuramente a los 6’32= ± 1’37=.
Los caballos de los grupos que recibieron la infusión de DET (DET-SAL y DET-ATI) presentaron,
a pesar de la completa recuperación de todos los reflejos, un comportamiento tranquilo durante
el periodo de infusión; por el contrario, los caballos del grupo SAL-SAL tuvieron un
comportamiento muy excitado a partir de la extubación.

106
 Resultados

Los caballos del grupo DET-SAL se colocaron en decúbito esternal a los 34= de la administración
del bolo intravenoso de solución salina equivalente al volumen de una dosis de 100 μg/kg de
ATI. Durante el decúbito esternal mostraron marcados signos de sedación, manteniendo la
cabeza apoyada sobre el suelo la lengua fuera de la boca y el labio inferior caído. Después de un
periodo de tiempo de 11’15= desde la administración del bolo intravenoso de solución salina, los
caballos se levantaron sin violencia, pero manifestando signos moderados de ataxia y sedación.

Los caballos del grupo DET-ATI se colocaron en decúbito esternal al 1’28= de la administración
de un bolo intravenoso de 100 μg/kg de ATI. Durante el decúbito esternal no mostraron signos
de sedación, movían las orejas y la lengua, la cual mantuvieron dentro de la boca desde el
principio del decúbito esternal, y en todo momento tuvieron la cabeza levantada sobre el suelo.

Después de un periodo de tiempo medio de 6’27= desde la administración del ATI, se levantaron
sin violencia y sin sedación, pero con un grado de ataxia similar al observado en los caballos del
grupo DET-SAL.

107
 Resultados

Tabla 5.1. Tiempos de anestesia, extubación, decúbito esternal y estación, intentos y calidad de recuperación
durante la recuperación anestésica en el caballo después de la infusión continua de salino (SAL-SAL) o detomidina
(DET-SAL y DET-ATI) y su reversión con salino (SAL-SAL o DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI).

SAL-SAL DET-SAL DET-ATI

Tiempo de anestesia 82’ ± 17’ 79’ ± 17’ 98’ ± 24’

Tiempo de extubación 6’32= ± 1’37= 20’45= ± 1’29=* 18’49= ± 3’02=*
Tiempo para esternal 8’43= ± 2’36= 30’34= ± 12=* 31’28= ± 11=*
Tiempo hasta levantarse 15’10= ± 2’34= 41’15= ± 4’52=* 36’27= ± 1’48=*
Intentos 4,5 ± 0,6 1,5 ± 0,3* 2,0 ± 0,4*
Calidad de recuperación 1,2 ± 0,2 2,5 ± 0,3* 2,4 ± 0,2*
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.
* Estadísticamente significativo con el grupo SAL-SAL.

Tabla 5.2. Grados de sedación y ataxia durante la recuperación anestésica en el caballo después de la infusión
continua de salino (SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI) y su reversión con salino (SAL-SAL o DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).

SAL-SAL DET-SAL DET-ATI

Caballo no. Sedación Ataxia Sedación Ataxia Sedación Ataxia

1 0 2 3 1 0 1
2 0 2 2 1 0 1
3 0 2 2 1 0 1
4 0 2 2 1 1 1
5 0 2 2 1 0 1
6 0 2 3 1 1 1

108
 Resultados

Tabla 5.3. Frecuencia cardiaca en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-SAL)
o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 41 ± 8 41 ± 14 42 ± 12 40 ± 12
DET-SAL 42 ± 5 39 ± 7 36 ± 6* 33 ± 4* 34 ± 4* 36 ± 3* 36 ± 4* 38 ± 4
DET-ATI 42 ± 5 37 ± 8 35 ± 6* 32 ± 4* 33 ± 4* 49 ± 7*#† 38 ± 1* 35 ± 2
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.1. Frecuencia cardiaca en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
#Estadísticamente significativo respecto al momento inmediatamente anterior a la reversión (15 min inf).
†Estadísticamente significativo respecto al mismo momento del grupo DET-SAL.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

109
 Resultados

Tabla 5.4. Presión arterial sistólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 114 13 137 ± 14* 136 ± 15* 139 ± 9*
DET-SAL 104 ± 18 115 ± 18 121 ± 8* 121 ± 3* 123 ± 9* 126 ± 10* 129 ± 1* 132 ± 13*
DET-ATI 102 ± 16 115 ± 17 127 ± 16* 130 ± 10* 135 ± 19* 125 ± 16 137 ± 4* 141 ± 1*
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.2. Presión arterial sistólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

110
 Resultados

Tabla 5.5. Presión arterial diastólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 76 ± 18 96 ± 15* 98 ± 20* 104 ± 6*
DET-SAL 71 ± 14 81 ± 18 90 ± 10* 91 ± 8* 90 ± 11* 92 ± 11* 95 ± 11* 100 ± 9*
DET-ATI 70 ± 12 83 ± 16 91 ± 11* 95 ± 12* 97 ± 17* 85 ± 13 97 ± 6* 102 ± 8*
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.3. Presión arterial diastólica en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino
(SAL-SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-
SAL) o atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

111
 Resultados

Tabla 5.6. Presión arterial media en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 91 ± 16 110 ± 16* 112 ± 10* 115 ± 7*
DET-SAL 82 ± 15 92 ± 17* 100 ± 8* 101 ± 6* 101 ± 10* 103 ± 10* 106 ± 11* 111 ± 10*
DET-ATI 81 ± 13 94 ± 16* 103 ± 12* 107 ± 14* 109 ± 12* 98 ± 14 110 ± 5* 115 ± 5*
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.4. Presión arterial media en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

112
 Resultados

Tabla 5.7. Frecuencia respiratoria en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 5 ± 3 18 ± 10* 18 ± 7* 19 ± 5*
DET-SAL 4 ± 1 13 ± 7* 12 ± 3*¶ 13 ± 4*¶ 17 ± 5* 15 ± 4*† 13 ± 3* 12 ± 4*
DET-ATI 4±1 12 ± 6* 11 ± 3*¶ 12 ± 4*¶ 15 ± 4* 10 ± 2* 11 ± 1* 10 ± 1*
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.5. Frecuencia respiratoria en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-
SAL) o detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
¶Estadísticamente significativo respecto al mismo momento del grupo SAL-SAL.
†Estadísticamente significativo respecto al mismo momento del grupo DET-ATI.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

113
 Resultados

Tabla 5.8. PaO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-SAL) o detomidina
(DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 213 ± 65 65 ± 17* 64 ± 16* 53 ± 5*
DET-SAL 191 ± 67 66 ± 31* 59 ± 9* 63 ± 11* 58 ± 11* 54 ± 3* 55 ± 3* 59 ± 2*
DET-ATI 180 ± 62 71 ± 29* 61 ± 12* 62 ± 9* 59 ± 10* 55 ± 2* 57 ± 15* 60 ± 1*
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.6. PaO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-SAL) o detomidina
(DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

114
 Resultados

Tabla 5.9. PaCO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-SAL) o
detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 67,7 ± 6,2 48,9 ± 4,0* 47,8 ± 4,2* 48,9 ± 3,3*
DET-SAL 64,1 ± 7,7 48,3 ± 5,1* 44,1 ± 4,7* 41,2 ± 2,1* 41,5 ± 5,5* 42,7 ± 4,3*† 43,6 ± 3,3*† 45,9 ± 1,5*†
DET-ATI 62,6 ± 7,4 48,7 ± 6,3* 45,7 ± 4,7* 43,1 ± 4,4* 43,8 ± 6,1* 48,8 ± 0,6* 49,1 ± 2,4* 50,2 ± 0,1*
Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.7. PaCO2 en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-SAL) o
detomidina (DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o
atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
†Estadísticamente significativo respecto al mismo momento del grupo DET-ATI.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

115
 Resultados

Tabla 5.10. pH en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-SAL) o detomidina
(DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI).

Basal 2 min inf 5 min inf 10 min inf 15 min inf 2 min rev 5 min rev 10 min rev
SAL-SAL 7,168 ± ,088 7,321 ± ,057 7,323 ± ,016 7,361 ± ,021
DET-SAL 7,211 ± ,041 7,316 ± ,050 7,343 ± ,024 7,357 ± ,029 7,362 ± ,039 7,358 ± ,032 7,351 ± ,025 7,355 ± ,002
DET-ATI 7,209 ± ,034 7,302 ± ,049 7,343 ± ,021 7,362 ± ,048 7,361 ± ,039 7,353 ± ,028 7,370 ± ,035 7,365 ± ,025

Los datos están expresados como media ± desviación estándar.

Figura 5.8. pH en los momentos basal; 2, 5 y 10 minutos de infusión continua con salino (SAL-SAL) o detomidina
(DET-SAL y DET-ATI); y 2, 5 y 10 minutos de la reversión con salino (SAL-SAL y DET-SAL) o atipamezol (DET-ATI).
*Estadísticamente significativo respecto al momento basal.
Se considera un nivel estadísticamente significativo para un valor de p < 0,05.

116
 Discusión

6
DISCUSIÓN

6.1. Discusión del método.

Procedemos a la discusión de nuestra metodología, basada en el uso del ISO como base de la
anestesia general para el posterior estudio de la recuperación anestésica con DET y su reversión
con ATI, a las dosis utilizadas y a las viás y métodos de administración.

6.1.1. Uso del isoflurano.

En los últimos años la tendencia de la anestesia inhalatoria, ha ido encaminada hacia la

reducción de problemas en los períodos perianestésicos (Hubbell y Muir, 2006; Doherty y
Valverde, 2006).

Lo más deseable es que, al terminar el acto quirúrgico, se produzca una recuperación rápida de
las constantes fisiológicas y que la capacidad motora del animal vuelva a su estado de
normalidad, sin excitación y sin secuelas (Hubbell y Muir, 2006). En definitiva que el proceso
anestésico, desde su inicio hasta su recuperación final, no implique para el caballo ninguna
condición de morbilidad y, por supuesto, menos de mortalidad.

Ya mencionamos en la introducción que el objetivo de la anestesia moderna es mantener una

concentración cerebral de anestésico suficiente para llevar a cabo la intervención quirúrgica de
un modo tal que permita una rápida recuperación de la misma (Eger, 1999). Por ello, el
conocimiento de los factores que determinan el inicio y la finalización del efecto de los fármacos,
es decir, la farmacocinética, es esencial en la práctica clínica diaria en equinos.

117
 Discusión

Al igual que los fármacos endovenosos, la farmacocinética de los anestésicos inhalatorios sigue
un modelo multicompartimental que se describe por una ecuación multiexponencial, asumiendo
que el flujo limita la transferencia entre compartimentos. Sin embargo, los parámetros
farmacocinéticos de los anestésicos inhalatorios siguen un modelo fisiológico fácilmente
reproducible (Carpenter et al, 1986; Bailey, 1997). No obstante, pese a que el mecanismo de
acción de los anestésicos inhalatorios permanece oscuro, se asume que su efecto último
depende de la concentración tisular en el cerebro, obtenida mediante el control de la presión
parcial inspiratoria de un anestésico inhalatorio se crea un gradiente entre el respirador y su
lugar de acción, el cerebro (Lockhart et al, 1991; Morgan y Mikhail, 1996).

En caballos, el mantenimiento de la anestesia para todos los procedimientos, excepto los más
breves, se realiza mediante el uso de agentes anestésicos inhalatorios volátiles. Estos fármacos
son potentes y se deben utilizar con precaución. Sin embargo, el control de su administración los
ha tornado indispensables en anestesia equina (Taylor y Clarke, 2007). En la actualidad
disponemos de agentes potentes, poco solubles, que se asocian a pocos efectos adversos y que
están próximos al <ideal=.

Los anestésicos inhalatorios modifican la fisiología del sistema cardiovascular de manera dosis
dependiente, produciendo efectos sobre la presión arterial, frecuencia y ritmo cardíaco, función
miocárdica, resistencia vascular y circulación coronaria. Los mecanismos a través de los cuales
los anestésicos inhalatorios ejercen su acción sobre el corazón y el sistema circulatorio son
múltiples y están interrelacionados entre sí. Así sabemos, por estudios realizados en humana,
que el perfil hemodinámico del desflurano resulta muy similar al del ISO y el del sevoflurano es
intermedio entre el halotano y el ISO (Eger, 1994).

A la hora de realizar nuestro estudio, nos encontramos con la disyuntiva para elegir entre los
diferentes anestésicos inhalatorios que nos encontramos en el mercado. Ciñéndonos a los
criterios que hemos descrito, no había ningún fármaco que cumpliera todos los requisitos, pero
teníamos que tomar una opción entre: los agentes volátiles que más referencias bibliográficas y
estudios tuvieran en medicina equina, entre aquellos que más seguridad nos dieran a la hora de
realizar el estudio y entre aquellos que más se utilizan y/o hemos utilizado en la práctica diaria.

Con estos requisitos se nos presentaban tres candidatos: halotano, sevoflurano e ISO.

118
 Discusión

Si hablamos de la solubilidad en sangre y tejido adiposo, el ISO es menos soluble que el

halotano, de modo que la inducción y la recuperación son más rápidas; por el contrario, si se
compara con el sevoflurano, este tiene una menor solubilidad, lo que provoca una inducción y
una recuperación todavía más rápidas que el ISO. Esta menor solubilidad tanto del ISO como del
sevoflurano lo que nos obligaría es a tomar precauciones frente a la sobredosificación, más si
cabe en el caso del sevoflurano. Por otro lado la eliminación acelerada, tanto del ISO como del
sevoflurano, provocan en el caballo una desorientación y a cierto grado de violencia,
recomendándose la administración prudente de sedantes durante el periodo de recuperación
(Taylor y Clarke, 2007).

El trabajo realizado por Matthew et al. (1992), destaca en sus conclusiones, que la recuperación
de la anestesia con ISO era significativamente más corta, no habiendo diferencia en la calidad en
comparación con anestesia con halotano, ni existiendo diferencias significativas en la calidad de
la recuperación. Posteriormente, Matthew et al. (1998), realizaron otro estudio similar al anterior,
pero en este compararon el sevofluorano frente al ISO, llegando a la conclusión que la
recuperación parece variar mucho de un caballo a otro, pero fueron significativamente más
cortas con sevoflurano que con ISO. No obstante, la adición durante la recuperación de xilacina
reducía las diferencias entre ambos agentes.

Donaldson et al. (2000) nos aportan más datos sobre los agentes inhalatorios y la calidad de la
recuperación. En su estudio valoraron la calidad y la velocidad de recuperación de los caballos
tras ser anestesiados con ISO y halotano, ambos anestésicos inhalatorios de uso común en la
práctica equina. Observaron que la recuperación de los caballos con ISO fue más rápida pero de
menos calidad que con halotano. Sin embargo, y siguiendo el rango de calificaciones de
recuperación que ellos se pusieron en su estudio, concluyeron que todos los caballos se
recuperaron sin lesiones significativas.

Comprobamos que muchos autores han estudiado la recuperación anestésica del caballo tras el
mantenimiento de la misma con diferentes anestésicos halogenados, concluyendo que el ISO
provoca una inducción y una recuperación más rápida de la anestesia, pero debemos olvidarnos
que debido a esta característica, el caballo puede sufrir desorientación (<delirio de la
recuperación=) y cierto grado de violencia (Muir et al, 2008).

119
 Discusión

Santos et al. (2003) hicieron un estudio sobre cómo se podría mejorar la recuperación de la
anestesia por inhalación en el caballo. Consideraban, como nosotros, que la fase de
recuperación, es un período crítico y difícil de manejar. No obstante, mencionaban varios
factores que podrían ayudar a obtener un periodo de recuperación tranquilo; factores tales como:
la elección de la anestesia, el procedimiento analgésico utilizado y las condiciones de
mantenimiento de la misma. Pues bien, hay que reseñar, que el agente volátil que utilizaron para
evaluar y comparar la calidad de la recuperación fue el ISO, y los fármacos que usaron en su
estudio con el fin de comprobar si favorecían o no la calidad de la recuperación, fueron xilacina,
romifidina y DET, todos ellos agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Llegaron a la
conclusión de que la administración de estos agonistas prolonga y mejora la calidad de la
recuperación en los caballos anestesiados con ISO. Conclusiones que se han visto corroboradas
recientemente por Kerry et al. (2013).

Wagner et al. (2008), hicieron un estudio sobre las características de la recuperación anestésica
con ISO, mediante la aplicación durante 30 minutos de una infusión de ketamina-xilacina.
Comprobaron que esta infusión, pese a que aumentaba, lógicamente, los tiempos de la
recuperación, no provocaba una mejora significativa en la calidad de la misma. Así mismo no
observaron cambios adversos en los parámetros cardiopulmonares. Importante aportación, pues
en nuestro estudio, nosotros introducimos otra variante, respecto a este otro. La DET, otro
fármaco de la familia de los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgico, al igual que la
xilacina.

Por último, Schauvliege et al. (2011) y Creighton et al. (2012) en sendos estudios recientes, nos
corroboraron que nuestro diseño experimental estaba en concordancia e iba en la misma
dirección que la comunidad científica. Estos autores concluyeron que una infusión de DET, a
velocidad constante, en caballos anestesiados con ISO, no afecta los requisitos de ISO no afecta
la duración ni la calidad de la recuperación y los cambios cardiovasculares que se originan son
los típicos de los agonistas alfa-2 adrenérgicos. Por ello, y siendo uno de los criterios de elección
del agente, que su uso no interfiriera en nuestra proposición, queda comprobado que el ISO no
interfiere en el diseño del estudio. Añadiendo como colofón que el ISO, es el agente inhalatorio
más empleado y de elección en anestesia equina desde hace muchos años tanto en Estados
Unidos como Europa (Taylor y Clarke, 2007, Steffey, 2009).

120
 Discusión

6.1.2. Uso de la detomidina.

La bibliografía nos demuestra que se administra un agente agonista de los receptores alfa-2
adrenérgicos para producir efectos sedantes, ansiolíticos y analgésicos; efectos que se
atribuyen, principalmente, a la habilidad de estos fármacos para inhibir la actividad
noradrenérgica del LC en el SNC (De Sarro et al, 1987; Correa-Sales et al, 1992; Rabin et al,
1996).

En el caso concreto de la DET, lo que produce es una depresión del SNC mediante estimulación
de los receptores adrenérgicos presinápticos alfa-2 tanto en el SNC como en el SNP (Adams,
2001; Velázquez et al, 2004), pero estos efectos se producen siempre y cuando su aplicación se
realice en bolo, alcanzando su efecto máximo a los pocos minutos (Warner et al, 1992; Ramsay
et al, 2002; Taylor y Clarke, 2007).

En équidos, la DET se puede utilizar como fármaco preanestésico (Clark y Taylor, 1986; Short,
1986; England y Clark, 1996) y/o en combinaciones anestésicas con excelentes resultados
(Jöchle y Hamm, 1986; Matthews et al, 1991; England, 1992).

Estudios realizados por Hamm et al. (1995), han demostrado que el uso de la DET durante la
recuperación de la anestesia en caballos, prolongan y mejoran la calidad de esta y, lo más
importante, podrían prevenir las complicaciones durante dicho periodo de recuperación (Santos
et al, 2003).

Por el contrario, sabemos que muchos efectos de la acción sedante de este fármaco, pueden
permanecer más tiempo que el terapéuticamente deseado (Warner et al, 1992; Daunt et al, 1993;
Ramseyer et al, 1998) aumentando los riesgos derivados de la propia anestesia intravenosa
total. Igualmente, también ha quedado demostrado, que la DET causa una elevación sustancial
pero transitoria de la tensión arterial y una bradicardia marcada, así como una ataxia dosis-
dependiente (Savola, 1986; Jöchle y Hamm, 1986; Yamashita et al, 2000; Taylor y Clarke, 2007;
Muir, 2009).

121
 Discusión

Sabemos (Muir, 2009) que repetir o aumentar la dosis de DET no siempre aumenta el grado de
sedación, aunque la duración de la sedación se prolonga notablemente. Dicho esto, se ha
observado, que la administración IV de dosis de 160 µg/kg de DET, produce una larga duración
de su acción pero un efecto sedante similar comparado con una dosis de 20 µg/kg (Jöchle y
Hamm, 1986), llegando a concluir que la importancia farmacológica y clínica de este <efecto
techo= (<ceiling effect=) aún está por determinar.

Podemos resumir, que los principales efectos fisiológicos que provoca la DET, dejando de lado
aquellos relacionados con el SNC, ocurren a nivel de los sistemas cardiovascular y respiratorio.
Y debido a sus propiedades cardiodepresoras y arritmogénicas algunos veterinarios son reacios
a su utilización (Thurmon et al, 1996).

En nuestra proposición, usamos la DET, por varios motivos: primero, por ser un agente con
propiedades sedantes y analgésicas, con efectos clínicos que nos recuerdan a la xilacina, pero
más prolongados, como bien nos recuerdan Virtanen y Macdonald (1985); segundo, porque es
un potente agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos con efectos simpaticomiméticos (Hall
et al, 2001, Hamm et al, 1995); tercero, porque su poder de analgesia es comparativamente
mejor, incluso que el de los analgésicos opiáceos (Ramsay et al, 2002); cuarto, porque su
farmacocinética (Birkett, 2005) nos muestra que produce una sedación profunda que alcanza su
efecto máximo pocos minutos después de su administración IV (Ramsay et al, 2002; Taylor y
Clarke, 2007) y quinto y último, porque sus efectos adversos pueden permanecer más tiempo
que el terapéuticamente deseado (Ramseyer et al, 1998) pues su concentración en plasma en
función del tiempo, es más bien larga (Salonen et al, 1989). Por todo ello, la posibilidad de
antagonización se nos presentaba como un reto en la práctica equina (Hubbell y Muir, 2006; Di
Concetto et al, 2007).

122
 Discusión

6.1.3. Uso del atipamezol.

Dada la presencia de esos efectos adversos, parte de la investigación en anestesiología

veterinaria se ha encaminado hacia la reversión de los efectos negativos que producían los
agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos en el caballo (Kamerling, 1991; Luna, 1992;
Kollias-Baker, 1993; Ramseyer et al, 1998; Schwartz y Clark, 1998) y hacia una recuperación
anestésica más fiable y controlada, surgiendo la posibilidad de la antagonización y/o reversión de
los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos (Raekallio et al, 1990; Kamerling et al, 1991;
Ramseyer et al, 1998).

Hubbell y Muir (2006) ya nos anticipan que la investigación tiende hacia métodos que reduzcan
la duración de la sedación, atenúen los efectos negativos de la anestesia y hagan que el caballo
vuelva a su estado de normalidad. Apareciendo entre otros antagonistas de los receptores alfa-2
adrenérgicos, el ATI, fármaco objeto de nuestro estudio (Virtanen et al, 1989; Luna et al, 1992;
Yamashita et al, 1996; 2000; Pertovaara et al, 2005; Hubbell y Muir, 2006; Di Concetto et al,
2007) capaz de revertir la sedación excesiva y la ataxia causadas por sobredosis accidental (Di
Concetto et al, 2007).

Pero, a la vez, somos conscientes, y a la evidencia de lo aportado por diferentes autores como
Donaldson et al. (2000) o Muir et al. (2008) que, al provocarse una recuperación rápida en el
caballo, puede producirse desorientación, cierto grado de violencia en el animal (Muir et al, 2008)
y posibilidad de graves consecuencias significativas en la función cardiorrespiratoria (England y
Clarke, 1996; Hubbell y Muir, 2009).

Si queríamos saber si efectivamente el ATI actúa de forma positiva sobre la recuperación del
animal, previa administración de DET en infusión, deberíamos comprobar, los efectos que
provocaría el antagonista sobre un placebo (grupo DET-SAL) en contraprestación al producto
(grupo DET-ATI). Teníamos que obtener resultados objetivos y fácilmente verificables partiendo
de tres ensayos diferentes, con tres productos diferentes: placebo y/o solución salina; agonista
de los receptores alfa-2 adrenérgicos y/o DET; y antagonista de los receptores alfa-2
adrenérgicos (ATI). En definitiva, los tres grupos de estudio, SAL-SAL, DET-SAL y DET-ATI.

123
 Discusión

Los efectos cardiovasculares que produce el ATI en caballos sedados con DET ya fueron
ampliamente estudiados (Raekalio et al, 1990; Ramseyer et al, 1998; Pertovaara et al, 2005; Di
Concetto et al, 2007); con la salvedad que estos se estudiaron en animales sedados mediante la
administración IV de bolos de DET.

Así mismo, también se ha estudiado la capacidad que tiene el ATI para acortar la duración de la
sedación y mejorar la seguridad de la DET en la recuperación anestésica del animal (Hubbell y
Muir, 2006); concluyéndose que la administración en bolo único de ATI produce reversión parcial
de la sedación con DET y puede ser útil para reducir dicha sedación.

En nuestro estudio faltaría un grupo, el SAL-ATI, pero su creación, que a priori, podría sernos útil
para nuestra proposición. Si nos detenemos en el planteamiento original de nuestra tesis, dicho
grupo no tendría cabida porque:

Primero, si lo que planteamos en nuestra proposición es la posibilidad de paliar los efectos

adversos que una droga origina tras su aplicación en un periodo concreto, el mero hecho de no
utilizar dicha droga (DET) excluye por sí mismo el uso de su antagonista.

Segundo, la bibliografía científica hasta la fecha no incluye por si solo al ATl como una droga que
se utilice en caballos con otra finalidad médica que no sea la reversión de los efectos de los
receptores presinápticos alfa-2 adrenérgicos, no existiendo hasta la fecha ningún estudio en
caballos, que describa la administración de un antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos,
sin administrar antes un agonista de los mismos. En medicina humana tiene otras aplicaciones,
que a día de hoy no son de aplicación en veterinaria (Olanow y Tatton, 1999; Gesi et al, 2000;
Velázquez et al, 2004).

Tercero, la infusión de una solución salina durante 15 minutos antes de la administración del ATI,
se hace inviable dado que, en trabajos previos realizados por nuestro propio grupo, se observó
que el decúbito esternal después del mantenimiento con ISO en el grupo control se producía a
los 7,7 minutos (Santos et al. 2003).

124
 Discusión

6.1.4. Dosis y administración.

Las dosis y vías de administración utilizadas en nuestro estudio se basan en la bibliografía

descrita hasta el momento. El bolo IV de DET de 10 µg/kg en un periodo de tiempo de 1 minuto,
es ligeramente inferior a la utilizada como bolo único por otros autores que utilizaron dosis de 20
µg/kg (Jöchle y Hamm, 1986; Hubbell y Muir, 2006), 20, 80 y 160 µg/kg (Short et al, 1986) o
dosis de 20 y 40 µg/kg (Warner et al, 1991; Yamashita et al, 2000); sin embargo, coincide con la
de otros autores (Yamashita et al, 2000; Taylor y Clarke, 2007; Muir et al, 2008).

La dosis utilizada en infusión continua IV de 0,18 µg/kg/min de DET durante 15 minutos, coincide
con las utilizadas por Warner et al. (1992) y Daunt et al. (1993), con la intención de poder llegar a
explicar la importancia farmacológica y clínica del <efecto techo= (<ceiling effect=) citado por Muir
(2009).

Este modo de administración continua para obtener sedación, está previamente descrito en la
bibliografía; así Daunt et al. (1993) estudiaron las repuestas cardiopulmonares y el
comportamiento de los caballos en estación y no en decúbito como nuestro estudio; por lo cual
difiere el método, no obstante, los resultados y las conclusiones que obtuvieron fueron muy
clarificadores y nos son muy válidas para nuestra discusión.

Por otro lado, tenemos los estudios de Warner et al. (1992) que también utilizaron una infusión
continua de DET. En este caso con el animal anestesiado con halotano y los fines con el que se
utilizó la DET no eran para comprobar la recuperación anestésica, sino para verificar los cambios
hemodinámicos que se producían durante una cirugía con o sin el uso de esta droga. No
obstante y, como en el caso de Daunt et al. (1993), las conclusiones obtenidas, pese a que el
método es diferente al nuestro, nos son muy válidas y las podremos confrontar a lo largo de
nuestra argumentación.

Estudios posteriores, como los de Clarke et al. (1999) también utilizaron en su diseño la infusión
continua de un agonista alfa-2, la medetomidina, y no DET como en nuestro estudio, con la
finalidad de estudiar la farmacocinética de la primera tras obtener unos niveles constantes de
sedación en los animales y su posterior reversión con ATI.

125
 Discusión

La infusión continua de medetomidina fue ampliamente utilizada por Bettschart-Wolfensberger et

al. (2001, 2003 y 2011) para comprobar los efectos cardiopulmonares de la anestesia total
intravenosa y su posterior recuperación, pero siempre asociada a otro anestésico intravenoso no
acumulativo, como es el caso del propofol, que tiene un uso muy difundido en humanos y en
pequeños animales (Taylor y Clarke, 2007).

Sobre la biodisponibilidad de la DET tras su administración en bolo único vía IV e IM, hemos
comprobado en la literatura científica que había diferencias. Podemos comparar la concentración
de la droga en el plasma en función del tiempo de acción tras su administración; siendo para
Salonen et al. (1989) prácticamente completa en ambas formas de administración, en
contraposición a los datos obtenidos por Grimsrud et al. (2009) y Mama et al. (2009) los cuales
nos sugieren que, a día de hoy no está bien descrito este proceso, faltando información relativa a
la concentración plasmática de estos tras su administración, bien vía IV o IM. Esto nos limita la
capacidad de poder correlacionar la concentración del fármaco con el efecto que proporciona
(sedación, relajación muscular y analgesia en los caballos).

No obstante y para dirimir diferencias, la farmacocinética de la DET nos muestra que, al igual
que cualquier otro tipo de agonista alfa-2 adrenérgico va a provocar una sedación profunda que
alcanza su efecto máximo a los pocos minutos tras su administración IV y la hacen adecuada
para un uso prolongado en infusión, como parte de la técnica anestesia endovenosa en caballos
(Bettschart-Wolfensberger et al, 1999; 1999a).

Por otro lado, la dosis de ATI utilizada en nuestra experiencia, la obtuvimos comparando los
resultados alcanzados en otras investigaciones. Así teníamos a Raekalio et al. (1990) que
administraron una dosis de ATI de 0,1 µg/kg vía IV, 15 minutos después de la DET (a una dosis
de 0,02 µg/Kg vía IV); Kamerling et al. (1991) usaron una dosis de ATI, entre 0,2 y 0,4 µg/Kg vía
IV, en un plazo de 30 minutos después de la DET (0,04 µg/Kg, vía IV); Ramseyer et al. (1998)
los cuales utilizaron unas dosis de ATI de 0,06-0,2 µg/Kg vía IV, 15 minutos después de DET
(0,01-0,2 µg/Kg, vía IV); Buchner et al. (1999) emplearon una pequeña dosis de ATI, 0,1 µg/Kg,
vía IV para revertir pequeñas dosis de DET (0,01µg/Kg, vía IV); Di Concetto et al. (2007)
propusieron una dosis inicial de 3,65 µg/Kg y una última dosis total de 3,9 µg/Kg de ATI mayor
que de DET.

126
 Discusión

La forma de administración también se nos planteaba como un tema de discusión interesante

pues a priori, la mayoría de los estudios hasta la fecha, se planteaban mediante la administración
IV en bolo único de DET y su posterior reversión con ATI, también IV en bolo único (England et
al, 1992; Hamm et al, 1995; England y Clarke, 1996; Yamashita et al, 2000; Muir et al, 2008;
Santos et al, 2003; Hubbell y Muir 2006). Y sobre la vía de administración IV o IM, ya hemos
discutido en párrafos anteriores y según Grimsrud et al. (2009) y Mama et al. (2009) falta
información relativa a la concentración plasmática de estos tras su administración, bien vía IV o
IM.

Repetir o aumentar la dosis de DET no aumenta el grado de sedación en todos los caballos,
aunque la duración de la misma prolonga notablemente (Muir, 2009). Luego los efectos
negativos que se observan tras la administración en bolo, perduran en el tiempo (Jöchle y
Hamm, 1986), pero no podríamos saber si este <efecto techo=, se provocaba también mediante la
infusión continua.

Por otro lado, Hubbell y Muir (2006) estudiaron la capacidad de acortar la duración de la
sedación revertiéndola con ATI, con la hipótesis de que tal efecto mejoraría la seguridad y la
utilidad de la DET, concluyendo que el ATI produce una reversión parcial de la sedación y puede
ser útil para reducir la sedación. Pero a diferencia de nuestro estudio, en el que utilizamos una
infusión continua de DET, estos autores utilizaron diferentes dosis de DET en bolo.
Administración que coincide con los estudios realizados con anterioridad por otros autores
(RaeKallio et al, 1990; Kamerling et al, 1991; Luna et al, 1992; Ramseyer et al, 1998).

127
 Discusión

6.2. Discusión de los resultados.

A partir de los datos obtenidos mediante nuestro diseño experimental, vamos a discutir nuestra
proposición, haciendo hincapié en dos hechos para nosotros primordiales: la aplicación en
infusión de la DET durante el periodo de recuperación postanestésica y la reversión de la DET
con ATI, con la finalidad de evitar los efectos negativos colaterales que se han descrito y
comprobar si la recuperación anestésica es de mejor calidad.

Procedemos a la discusión de nuestros resultados haciendo en primer lugar la discusión de los

parámetros cardiovasculares y respiratorios, para terminar discutiendo la recuperación
anestésica.

6.2.1. Parámetros cardiovasculares.

Siguiendo lo descrito por la bibliografía científica y basándonos en los datos recopilados a lo

largo de esta tesis, ¿qué nos encontramos cuando se aplica un agonista alfa-2 adrenérgico?

Sabemos que los agonistas alfa-2 adrenérgicos, y en concreto la DET, causan bradicardia,
disminución del gasto cardiaco, bloqueos sinoatriales, bloqueos auriculoventriculares de primer y
segundo grado, disociación auriculoventricular, así como marcadas arritmias sinusales (Doherty
y Valverde, 2006). Estas situaciones son inducidas normalmente por un incremento del tono
vagal (Paddleford, 1999) consecuencia de la activación postsináptica de los receptores alfa-2
situados en la musculatura vascular lisa desarrollando vasoconstricción periférica y aumento de
la presión arterial, la cual es contrarrestada gracias a una bradicardia refleja (Scheinin y
Macdonald, 1989; Austran de Morais y Muir, 1995).

Dicho esto, ¿qué conclusiones nos arrojan los datos obtenidos?

Frecuencia cardiaca.- Los animales pertenecientes al grupo SAL-SAL fueron extubados

prematuramente y por ello debemos comentar que los tiempos a partir del minuto 10 de la
experiencia no se pudieron monitorizar por que los animales se recuperaron excitados y actuaron
de forma rápida y violenta, con peligro para los investigadores y operarios. Todo ello
coincidiendo con estudios previos (Santos et al, 2003).

128
 Discusión

Por otra parte, la FC sólo disminuye con respecto al valor basal, en los grupos de estudio en los
que participa la DET, es decir en el grupo DET-SAL y DET-ATI; y sólo en el grupo DET-SAL,
esta disminución se prolongó hasta los 10 minutos de la reversión.

Clarke y Taylor (1986) demostraron que la DET induce a una bradicardia dosis dependiente,
llegando incluso a unos valores de 20-22 latidos/min, seguido posteriormente a una
normalización de la FC en 15-20 min. En nuestros grupos de estudio, la bradicardia no llegó a
esos valores tan bajos, alcanzando la mayor disminución a los 10 min. de la infusión, datos que
coinciden con los obtenidos por Santos et al. (2003).

Así mismo, en nuestros grupos, la bradicardia se manifestó a los 5 min. de su aplicación,

coincidiendo con otros estudios previos (Sarazan et al, 1989; Leblanc, 1991; Warner et al, 1991;
Hamm et al, 1995).

Nuestro diseño experimental, difiere de los hasta la fecha realizados, pues en unos casos se
usan otros agonistas alfa-2, otros anestésicos volátiles u otra forma de administración diferente a
la nuestra (Bettschart-Wolfensberger et al, 1999; 1999a; 2001; 2003; 2011; Warner et al, 1992).

La forma de administración se sabe que influye en la farmacocinética de la droga, siendo estos

fenómenos más marcados con la administración IV que con la IM (Greene y Thurmon, 1988;
Sarazan et al, 1989).

A pesar de las diferencias reseñadas, se evidenció una bradicardia similar a los datos aportados
por otros autores tras su administración IV en bolo (Gasthuys et al, 1990; England et al, 1992).
Más recientemente, Santos et al. (2003), demostraron que, una dosis de DET diez veces menor
(2 µg/Kg) que la utilizada en los estudios de England et al. (1992), provocaban un grado similar
de bradicardia, bradicardia que persistía durante 5 minutos. Esta disminución de la FC coincide
con nuestros estudios, con la salvedad que nosotros utilizamos una infusión continua de DET
frente al bolo.

La administración de una infusión continua IV de DET produce los mismos efectos sobre la FC
que los observados en nuestro estudio (Schauvliege et al, 2011; Creighton et al, 2012).

129
 Discusión

Con esto queda patente que, la intensidad y duración de sus efectos pueden controlarse con
mayor facilidad variando la dosis (Jöchle y Hamm, 1986; Short et al, 1986; Sarazan et al, 1989;
Muir, 1991; Daunt et al, 1993), produciéndose en todos los casos una ligera bradicardia
dependiente de la misma (Jöchle y Hamm, 1986; Hamm et al, 1995).

El motivo de esta disminución de la FC nos lo explica Hayashi y Maze (1993), basándose en la

farmacocinética de la droga. La DET produce una depresión del SNC y SNP mediante
estimulación de los receptores adrenérgicos presinápticos alfa-2, provocando la reducción en la
liberación de NA a nivel central y periférico; y dando como resultado neto una disminución de las
salidas simpáticas del SNC y una disminución de las catecolaminas circulantes y de otras
hormonas relacionas con el estrés. Los receptores adrenérgicos forman parte del SNS y median
sobre las diferentes acciones de las catecolaminas endógenas (Adams, 2001). Se ha
demostrado que la DET en caballos reduce los niveles de estas (Raekalio et al, 1991), y por
tanto, al no existir estimulación alfa, la FC disminuye.

Básicamente, lo que provoca esta respuesta, es la mediación inicial producida por los
barorreceptores, por la vasoconstricción periférica y por activación parcial o completa de
receptores alfa-1 y alfa-2 adrenérgicos, los cuales van a ser los responsables de la constricción
arteriolar (Sarazan et al, 1989). La reducción de la FC es debida a la disminución de la liberación
de neurotransmisores a nivel simpático del SNC y al aumento de la actividad parasimpática (Muir
et al, 2008).

Como la bradicardia está considerada un efecto adverso de la DET (Short et al, 1986; Sarazan et
al, 1989; Gasthuys et al, 1990; Daunt et al, 1993; England y Clarke, 1996; Thurmon et al, 1996;
Muir, 1991, 2001), queda comprobado en nuestro estudio que este efecto adverso aparece en
los grupos en donde participa dicha droga.

Si este efecto adverso que provoca la DET lo quisiésemos evitar tendríamos que revertir su
acción con un antagonista, el ATI; el cual como sabemos revierte rápidamente la
sedación/anestesia inducida por los alfa-2 adrenérgicos (Ramseyer, 1998; Virtanen et al, 1989;
Hubbell y Muir, 2006). Teníamos para comprobar y comparar los efectos sobre la FC, un grupo
creado <ad hoc=, el grupo DET-ATI.

130
 Discusión

Sabíamos por estudios anteriores, que la eficacia de la antagonización depende de la dosis de

los sedantes, del propio antagonista y del momento de la administración del mismo (Hubbell y
Muir, 2006; Di Concetto et al, 2007).

En el momento en el que nosotros administramos el bolo de ATI para provocar la reversión en el

caballo, la FC experimenta un aumento estadísticamente significativo a los 2 minutos de la
misma con respecto: al momento basal, al momento inmediatamente anterior a la reversión y a
los 2 minutos de la reversión del grupo DET-SAL.

Raekalio et al. (1992) demostraron que el ATI administrado a una dosis de 0,1 µg/kg vía IV, 15
minutos después de la DET (0,2 µg/Kg vía IV), reduce transitoriamente los efectos
cardiovasculares y sedantes de la misma. Este aumento de la FC, por encima de los niveles
basales, se justifica por la especificidad alta del ATI por los receptores alfa-2 adrenérgicos
(Virtanen et al, 1989), en concreto por los receptores alfa-2 D del SNC (Schwartz y Clark, 1998);
confirmándose los estudios de Pertovara et al. (2005) que concluyen que el ATI tiene afinidad
insignificante para los receptores 5-HT1A (serotoninérgicos) y otros sitios de unión.

Comparando los datos obtenidos de la FC entre los grupos DET-SAL y DET-ATI podemos
concluir que la administración de un bolo de ATI, revierte la bradicardia provocada por la DET en
un tiempo asumible (2 minutos) y que estos datos se explican por la capacidad que tiene el ATI
para provocar la reversión parcial de la sedación cuando se administra en bolo único y a las
dosis referidas.

En este punto de la discusión, debemos evidenciar que, se han realizado estudios, similares al
nuestro, pero con otros agonistas alfa-2, como la medetomidina (Yamashita et al, 1996;
Bettschart-Wolfensberger et al, 1999, 1999a; 2011) o la xilacina (Luna et al, 1992) y revertiendo
sus efectos con ATI, obteniéndose valores similares a los nuestros respecto a la FC.

Presiones arteriales.- Toda la literatura científica acerca de los agonistas alfa-2, y en concreto
de la DET, nos describe que, tras la administración del fármaco, se produce una pequeña
elevación de la presión arterial que después se reduce, hasta niveles inferiores a los valores
basales (Muir et al, 2008).

131
 Discusión

Siguiendo un orden cronológico, Klein y Sherman (1977) atribuyeron esta hipertensión transitoria
a la estimulación por parte de los agonistas, de los receptores alfa-1 y alfa-2 en el músculo liso
vascular, dando lugar a la contracción arterial y venosa, y por tanto, a un aumento de la presión
venosa central.

Posteriormente, Sarazan et al. (1989), descubrieron que los responsables de la constricción

capilar estaban mediados inicialmente por barorreceptores, por la vasoconstricción periférica y
por activación parcial o completa de receptores alfa-1 y alfa-2 adrenérgicos.

Finalmente, Link et al. (1996), estudiando en concreto la DET, concluyeron que, a dosis altas, se
produce una hipertensión transitoria, siendo los receptores adrenérgicos del subtipo alfa-2B, que
se encuentran en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, los responsables de
dicha acción.

Estas situaciones son inducidas normalmente por un incremento del tono vagal, como
consecuencia de la activación postsináptica de los receptores alfa-2 situados en la musculatura
vascular lisa, lo cual desarrolla una vasoconstricción periférica y un aumento de la presión
arterial, que es contrarrestada gracias a una bradicardia refleja (Scheinin y Macdonald, 1989;
Austran de Morais y Muir, 1995). Esta hipertensión, se debe al efecto estimulante de los
adrenorreceptores alfa-1 y alfa-2 que se encuentran en el músculo liso vascular (Muir, 2009).

Siguiendo la farmacocinética de la DET, a esta primera fase de hipertensión transitoria (England

y Clarke, 1996), le sigue una fase de disminución más prolongada, disminución que rara vez es
por debajo del 20% de los valores basales y que se normaliza a los 15-20 min. aproximadamente
(Clarke y Taylor, 1986; Short et al, 1986; Daunt et al, 1993; Thurmon et al, 1996).

Esta disminución paulatina de las presiones arteriales hasta niveles inferiores a los valores
basales ha sido achacada a la disminución en la liberación de NA en las terminaciones nerviosas
simpáticas (Riebold, 1990); y posteriormente atribuida a la estimulación vagal y a los efectos
persistentes sobre los receptores alfa-2B en el SNC (Short et al. 1990; Leblanc, 1991; Wagner et
al, 1991; Clarke et al, 1991; England y Clarke, 1996).

132
 Discusión

Las presiones arteriales en los tres grupos experimentaron un aumento respecto al momento
basal, aunque se observan unos valores mayores en el grupo SAL-SAL con respecto a los
grupos DET-SAL y DET-ATI. Los datos del grupo DET-SAL y DET-ATI (este hasta el momento
de la reversión) nos confirman los datos aportados por Dyke (1993), el cual determinó que la
DET provoca unos cambios cardiorrespiratorios que desaparecen en 1-2 horas y que dichos
cambios dependen de la dosis o la administración repetida de la droga. En nuestro estudio las
dosis son mantenidas durante 15 minutos y la hipertensión es similar a la ya descrita por otros
autores (Savola, 1986; Sarazan et al, 1989; Hamm et al, 1995; England y Clarke, 1996).

Esta fase de hipertensión que obtenemos nosotros, difiere sustancialmente de lo descrito por
otros autores. Así, estudios realizados por Clarke y Taylor (1986) y Santos et al. (2003) nos
hablan de una hipertensión transitoria que se explicaría debido a la acción que ejerce dicha
droga, como cualquier otro agonista alfa-2 sobre los receptores alfa-2 (Adams, 2001). Debemos
hacer hincapié en que esta hipertensión transitoria está descrita siempre y cuando la
administración sea en bolo único.

Por el contrario, en nuestro estudio, se observa que hay un aumento de las presiones a lo largo
de los 15 minutos que dura la infusión continua; hecho que nos permite mantener nuestra
proposición. La dosis dependencia del fármaco en el tiempo, es la causante de la hipertensión
transitoria (Dyke, 1993), datos que coinciden con los de Daunt et al. (1993), los cuales
evidenciaron un aumento de las presiones arteriales tras la infusión continúa de DET mediante el
uso de un perfusor automático controlado por ordenador.

Estudios realizados por Cruz et al. (2004), Schauvliege et al. (2011) y Creighton et al. (2012)
demostraron que la infusión continua producía los típicos efectos cardiovasculares de los
agonistas alfa-2. Estos datos si difieren de los nuestros, pues en nuestro caso se produce una
hipertensión arterial mantenida y no transitoria, como sería de esperar; sin embargo, y debido a
los efectos estimulantes dosis dependientes centrales de esta droga, lo que se origina es un
aumento de la resistencia vascular periférica y por tanto de la presión arterial.

133
 Discusión

Por otra parte, se sabe, como ya señalaron en su momento otros autores (Greene y Thurmon
1988; Sarazan et al, 1989; Thurmon et al, 1996; Muir, 2009), que esta fase de hipertensión es
más marcada, si se procede a la administración del fármaco vía IV, frente a otra vía (Jöchle y
Hamm, 1986; Daunt et al, 1993; Yamashita et al, 2000).

En los grupos DET-SAL y DET-ATI, durante la fase de infusión continua, lo que se origina es una
elevación continua y mantenida de las presiones arteriales, por el efecto estimulante de los
adrenorreceptores alfa-1 y alfa-2. Si la administración de la DET se hubiera hecho en bolo, lo
que ocurriría a continuación sería una disminución paulatina de las presiones arteriales hasta
niveles inferiores a los valores basales (Short et al, 1990; Leblanc, 1991; Wagner et al, 1991;
Santos et al, 2003), debido a la disminución de NA en las terminaciones nerviosas simpáticas
(Garner et al, 1971; Riebold, 1990).

Sabemos que dependiendo de la dosis de droga usada y del modo de administración del
fármaco (Jöchle y Hamm, 1986; Daunt et al, 1993; Yamashita et al, 2000) los efectos
cardiopulmonares varían, obteniendo unos resultados de presiones arteriales que nos hacen
sospechar que, con la administración de DET en infusión continua, se evitaría la fase de
hipotensión posterior a la hipertensión transitoria generada por los agonistas alpha-2
adrenérgicos administrados IV en bolo. Este fenómeno se explicaría y/o se debería a la
estimulación vagal y a los efectos persistentes y continuos sobre los receptores alfa-2 en el SNC
de la DET (Short et al, 1990; Leblanc, 1991; Wagner et al, 1991; Clarke et al, 1991; Taylor y
Clarke, 2007).

Siguiendo las pautas marcadas por nuestro diseño experimental, pasamos a discutir los
resultados obtenidos tras la administración del antagonista y provocar la reversión de la
sedación. El grupo DET-ATI, experimentó una reducción de las presiones arteriales a los 2
minutos de la reversión con ATI, disminución que dura escasamente 5 minutos, para
posteriormente tomar valores similares al grupo DET-SAL.

134
 Discusión

Estudios para evaluar la utilidad del ATI como agente que revierte los efectos de los agonistas
alfa-2, confirman que este reduce las presiones arteriales tanto frente a la xilacina (Luna et al,
1992) como frente a la medetomidina (Yamashita et al, 1994). Si comparamos la droga que
usamos en nuestra tesis, la DET, con otros agonistas, tenemos que frente a la xilacina, la DET
presenta una mayor especificidad sobre los receptores alfa-2, siendo su ratio de selectividad
alfa-2/alfa-1 de 260/1 (Virtanen y Macdonald, 1985; Lukasik, 1999) y frente a la medetomidina un
ratio de selectividad alfa-2/alfa-1 de 1620/1 (Virtanen, 1989). Por otro lado, estudios realizados
por Schwartz y Clark (1998) acerca de los receptores de unión, indican que el ATI tiene una
mayor afinidad por los receptores alfa-2 adrenérgicos, siendo su ratio de selectividad alfa-2/alfa-1
elevadísimo, situándose en 8526/1 (Cullen, 1996).

Raekallio et al. (1990) ya observaron que, administrando ATI tras 15 minutos de haber
administrado DET en bolo, se revertían transitoriamente los efectos cardiovasculares y sedativos
provocados por esta. Sin embargo, Kamerling et al. (1991) con dosis más altas de ATI, tras 30
minutos de haber administrado DET, observaron que no se producían los mismos efectos
antagónicos. Nuestros datos se asemejan por tanto a los obtenidos por Raekallio et al. (1990).

En otros estudios controlados, se observó que el ATI administrado tras 15 minutos de haber
puesto DET producía un efecto hipotensor entre 6 y 10 minutos (Ramseyer et al, 1998) a
diferencia de nuestro estudio, en el que los efectos sobre dichos parámetros se mostraron a los 2
minutos, diferencia que seguramente se deba a la diferencia de dosis existente entre ambos
estudios. Los mismos estudios mostraron que los caballos presentaban transitoriamente una
reacción exagerada a los estímulos externos cuando se utilizaron dosis más altas de ATI
(Ramseyer et al, 1998).

La disminución que se observa en las presiones en el grupo DET-ATI, viene explicada por la
farmacocinética del ATI. Como se sabe, al ser una droga de baja base lipídica, su absorción, tras
administrarse vía IM es rápida, alcanzando los niveles plasmáticos máximos aproximadamente a
los 10 minutos tras su administración (Birkett, 2005).

135
 Discusión

Siguiendo esta línea argumental, posiblemente la disminución en las presiones arteriales que se
produjeron a los 2 minutos de la reversión en el grupo DET-ATI, sean debidas a que el ATI, al
ser un potente antagonista de los receptores pre y postsinápticos alfa-2 adrenérgicos, con un
pico de acción rápido y capaz de antagonizar los efectos tanto cerebrales como periféricos de los
agonistas de dichos receptores (Virtanen, 1989; Pertovaara et al, 2005), lo que provoca es que,
los receptores adrenérgicos, que forman parte del SNS y cuyo neurotransmisor principal es la NA
(Adams, 2001), vuelvan a actuar sobre los receptores alfa-2D (Lemke, 2004).

Por otra parte, si nosotros efectuamos la administración vía IV, los niveles plasmáticos
lógicamente se alcanzan antes (Adams, 2001), como demostró Virtanen (1989), antagonizando
los efectos sedantes y analgésicos de la DET a los 5-15 minutos de su administración. La
eficacia del antagonismo depende tanto de la dosis de los sedantes, como del momento de la
administración del antagonista (Hubbell y Muir, 2006). Factores ambos, que conviene recordar,
para explicar los datos obtenidos en nuestro grupo DET-ATI.

Hubbel y Muir (2006) concluyeron en su estudio que la administración de un bolo único de ATI
produce una reversión parcial de la sedación con DET y puede ser útil para reducir los efectos de
la DET; además, dosis más altas de ATI podrían producir una reversión más completa, pero el
efecto no puede ser sostenido. Se necesitarían más estudios para evaluar los efectos de la
administración repetida o, potencialmente, la infusión de antagonistas para ver si es un efecto
completo, sostenido y deseado.

136
 Discusión

6.2.2. Parámetros respiratorios.

Continuando con el mismo esquema, ¿qué nos encontramos en el sistema respiratorio cuando
se aplica un agonista alfa-2?

Sabemos que los principales efectos que produce la DET, dejando de lado aquellos relacionados
con el SNC, ocurren a nivel de los sistemas cardiovascular y respiratorio (Thurmon et al, 1996).

Sobre el sistema respiratorio origina, tras su administración, una depresión de los centros
respiratorios a nivel central, reduciendo la sensibilidad del centro respiratorio y elevando el
umbral ante los aumentos de la PaCO2; así mismo reducen el volumen respiratorio y la FR,
originando un descenso global del volumen minuto cuando se administran en dosis altas por vía
IV (Doherty y Valverde, 2006; Muir et al, 2008). Esta depresión respiratoria grave conlleva una
acidosis respiratoria (England y Clarke, 1996).

El objetivo de la respiración es mantener en la sangre la cantidad de CO2, O2 e ión hidrógenos

adecuados, y los cambios en la presión de estos gases o en el pH pueden producir variaciones
en la ventilación. Tanto el aumento de la PaCO2 como la disminución del pH arterial, debido a
cualquier causa que produzca acidosis, ocasionan un notable aumento de la ventilación para
eliminar más CO2 y así normalizar la acidez del medio interno. La ventilación también aumenta
cuando hay una disminución de la PaO2.

Debemos conocer que, hay determinadas zonas del árbol arterial donde se encuentran
localizados los receptores sensibles a los cambios de las presiones de los gases o del pH. Estas
zonas, localizadas en el cayado de la aorta y en la bifurcación de las carótidas, están tapizadas
por células inervadas por el sistema nervioso vegetativo y se las denominan quimiorreceptores
del seno carotideo y del arco aórtico. Estos quimiorreceptores son activados por distintos
estímulos y responden al descenso de la PaO2, aumento de la PaCO2 o a la disminución del pH,
produciendo aumento de la ventilación (Adams, 2001; Birkett, 2005).

137
 Discusión

Por otra parte hay quimiorreceptores centrales, localizados en la médula espinal, que se
estimulan y procuran un aumento de la ventilación por el descenso del pH del líquido
cefalorraquídeo (reflejo del pH del plasma), pero no por el descenso de la PaO2. Los iones
hidrógeno no pueden atravesar la barrera hematoencefálica ni pasar de la sangre al líquido
cefalorraquídeo, por lo que es probable que el mecanismo de activación comience con el paso
previo del CO2 desde la sangre al líquido cefalorraquídeo o al líquido intersticial del centro
respiratorio, produciendo así un cambio de pH. El efecto es más rápido y, cuantitativamente,
mayor en el caso de un aumento de la PaCO2 que de una disminución del pH (Fuentes, 1998).

Según Dyke (1993), la alteración de la función respiratoria conlleva una inadecuada oxigenación
de la sangre, con valores de las PaO2 en sangre arterial disminuidos (hipoxemia), acompañada
en algunos casos de una retención del CO2, con valores de la PaCO2 aumentados (hipercapnia).
Por ello, cuando hay hipoventilación, siempre se produce hipercapnia ya que existe una relación
inversamente proporcional entre la PaCO2 y la ventilación pulmonar.

Para terminar este apartado, debemos aclarar que diferentes autores, han concluido que la DET
induce una depresión de los centros respiratorios, lo que genera una reducción de la FR, sin
alterar el pH, PaO2 o PaCO2 (Klide et al, 1975; Hall et al, 2001), quedando demostrado que estos
cambios respiratorios, son transitorios (desaparecen en 1-2 horas) y dependen de la dosis (Dyke,
1993; Hamm et al, 1995).

Además, debemos tener en cuenta la metodología utilizada pues los parámetros respiratorios
están influidos en gran medida por la ventilación mecánica, y los valores basales registrados no
son cuantificables para compararlos con los momentos posteriores, por lo que es mejor la
comparación frente al grupo SAL-SAL.

Frecuencia respiratoria.- La FR experimentó, en todos los grupos, un aumento

estadísticamente significativa a los 2 minutos de la infusión con respecto al momento basal,
aumento que se prolongó hasta el final de la misma; sin embargo, y como comentamos
anteriormente, no es comparable teniendo en cuenta la metodología utilizada. No obstante, este
aumento fue estadísticamente superior en el grupo SAL-SAL comparado con los grupos a los
que se administró DET durante el periodo de infusión continua.

138
 Discusión

A tenor de los resultados obtenidos en nuestro estudio, podemos discutir las diferencias que se
aprecian con los diferentes autores fundamentándolas en base a su farmacocinética y al método
empleado para la realización de nuestra tesis.

Los efectos depresores respiratorios, producidos por la DET en caballos han sido ampliamente
documentados en toda la bibliografía científica (Short et al, 1986; Jöchle y Hamm, 1986; Wagner
et al, 1991; Daunt et al, 1993; England y Clarke, 1996; Yamashita et al, 2000).

Tras la administración de la DET, el patrón respiratorio cambia dramáticamente, observándose

un periodo de apnea de unos 30 segundos, seguido por 3 a 8 movimientos respiratorios. A
diferentes dosis en bolo, se ha obtenido siempre una reducción significativa de la FR (Jöchle y
Hamm, 1986; Savola, 1986; Short et al. 1986; Wagner et al, 1991; Clarke, 1996; Yamashita et al,
2000; Nyman et al, 2009).

Autores como Lavoie et al. (1996) obtuvieron también cambios significativos en la FR, pero en
este caso, la DET iba en combinación con butorfanol; por el contrario Nyman et al. (2009),
también combinando DET y butorfanol, comprobaron que la FR no aumentaba. Posiblemente
esta disparidad en los resultados se puede explicar en el método utilizado. Así, en el primer
caso, se administraron las drogas en combinación y en el segundo, primero se administró la DET
y posteriormente el butorfanol.

En el grupo SAL-SAL, la FR aumentó en comparación con el momento basal como consecuencia

de la excitación generada durante la recuperación anestésica y al compromiso de la función
ventilatoria durante el periodo de decúbito lateral una vez realizada la desconexión de la
ventilación mecánica, mostrando un aumento estadísticamente significativo en comparación con
aquellos a los cuales se les administró el agonista alfa-2, es decir la DET. Similares resultados
han sido observados tras la extubación en otros estudios realizados en caballos (Raekallio et al,
1992; Whitehair et al, 1993, Santos et al, 2003; Hubbell y Muir, 2006).

139
 Discusión

La transitoriedad en la depresión respiratoria a la que hacen referencia diferentes autores

(Raekallio et al, 1990; Daunt et al, 1993; Yamashita et al, 2000; Schauvliege et al, 2011;
Creighton et al, 2012) siempre es presentada como dosis-dependiente, y tiene una duración en
el tiempo que va de más a menos, llegando a desaparecer. En nuestro estudio, la FR en los
grupos DET-SAL y DET-ATI, es inferior al grupo SAL-SAL desde el minuto 10 de la infusión
hasta el final de la misma, lo que se explicaría por la constante actuación dependiente de la
dosis de la DET sobre el SNC (Savola, 1986; Dyke, 1993).

Siguiendo las pautas marcadas por nuestro diseño experimental, pasamos a discutir los
resultados obtenidos tras la administración del antagonista y provocar la reversión de la
sedación.

Se observa que los grupos DET-SAL y DET-ATI sufren una disminución progresiva de la FR una
vez finalizada la infusión de DET. A medida que el periodo de excitación va desapareciendo y la
función ventilatoria se estabiliza, se observa que esta disminución es más manifiesta en el
minuto 2 de la reversión en el grupo DET-ATI. Con respecto a esta conclusión, Di Concetto et al.
(2007) pudieron comprobar <in situ= a propósito de un caso (un poni con sobredosis accidental de
DET), como se restablecían las constantes cardiorrespiratorias tras la administración inmediata
del ATI.

El ATI está descrito como un potente antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos, con un
pico de acción rápido y capaz de antagonizar los efectos tanto cerebrales como periféricos de los
agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos (Virtanen, 1989; Virtanen et al, 1989; Pertovaara
et al, 2005; Hubbell y Muir, 2006; Di Concetto et al, 2007). Para conocer el mecanismo de acción
con mas concreción, Schwartz y Clark (1998) nos describen al ATI como el antagonista más
específico de los receptores alfa-2 adrenérgicos, con una afinidad por los receptores alfa-2D del
SNC (sugerido para ser responsable de la sedación) aproximadamente 100 veces mayor que el
de la tolazolina o yohimbina (Haapalinna et al, 1997; Lemke, 2004). La NA, principal
neurotransmisor del SNS, podría volver a actuar sobre los receptores adrenérgicos alfa-2D
(Lemke, 2004).

140
 Discusión

Tras el breve momento de depresión respiratoria que se origina después de la administración del
ATI, observamos que la FR tiende ligeramente a aumentar hacia los 5 minutos de la reversión,
equilibrándose con los valores del grupo DET-SAL. Estos datos obtenidos son más coincidentes
con otros estudios en los que se aplicaba el ATI para antagonizar la DET (Ramseyer et al, 1998;
Hubbell y Muir, 2006) o para revertir los efectos de la xilacina (Luna et al, 1992). En sendos
casos no se observaban diferencias significativas con respecto a la FR (Luna et al, 1992).

El ATI es una droga de baja base lipídica. Su absorción tras administrarse vía IM, es rápida
alcanzando los niveles plasmáticos máximos aproximadamente a los 10 minutos tras su
administración (Birkett, 2005). Si la administración se realiza vía IV, los niveles plasmáticos son
lógicamente alcanzados antes (Virtanen, 1989), lo que podría provocar de forma inmediata una
ligera hipoventilación.

Presión parcial de oxígeno en sangre arterial.- La PaO2 experimentó una disminución

estadísticamente significativa con respecto al momento basal en todos los grupos a los 2 minutos
de la infusión, y se prolongó hasta el final del estudio. Igual que en el caso de la FR, debemos
tener en cuenta la metodología utilizada pues los parámetros respiratorios están influenciados,
en gran medida, por la ventilación mecánica y el uso, durante el procedimiento anestésico, de
una fracción inspirada de oxígeno del 100%. Por tanto, los valores basales registrados no son
cuantificables para compararlos con los momentos posteriores, por lo que es mejor la
comparación frente al grupo SAL-SAL.

Tal y como se explicó en la introducción, la anestesia general y el decúbito disminuyen de

manera marcada la eficiencia del intercambio gaseoso en los caballos (Taylor y Clarke, 2007;
Hui Chu Lin, 2006). El deterioro de la oxigenación se caracteriza por la presencia de una PaO2
por debajo de la PAO2 (Weaver, 1968; Hall et al, 1968; Gillespie et al, 1969; Hall, 1971; Mitchell y
Littejhohn, 1974; Steffey et al, 1977). Según Dyke (1993), la alteración de la función respiratoria
conlleva una inadecuada oxigenación de la sangre, con valores de la PaO2 disminuida. Esta
magnitud bioquímica, la PaO2, sabemos que es la que primero y con más frecuencia se altera en
los trastornos de la función respiratoria debido a la limitada capacidad de difusión alveolar que
tiene el O2 (Fuentes et al, 1998). Ante la hipoxemia, lo normal es que el organismo desarrolle un
aumento de la FR y/o del volumen corriente como mecanismo lógico de defensa (Doherty y
Valverde, 2006).

141
 Discusión

Nuestros datos coinciden con los aportados por otros autores en cuanto a que los caballos que
respiran altas concentraciones de O2 (90%) durante la anestesia inhalatoria, deberían tener una
PaO2 de 500-600 mmHg; sin embargo, bajo condiciones clínicas, muchos caballos tienen valores
bastantes más bajos, llegando incluso a valores inferiores (150 mmHg) (Weaver, 1968; Brownlow
et al, 1985; Hogdson et al, 1986).

La DET produce un descenso de la PaO2 coincidente con el mayor grado de sedación y

analgesia clínica (Short et al, 1986; Wagner et al, 1991; Yamashita et al, 2000), siendo el efecto
dependiente de la dosis administrada (Jöchle y Hamm, 1986; Hamm et al, 1995). Este efecto
también ha sido observado cuando la DET se administra junto con butorfanol (Lavoie et al, 1996;
Nyman et al, 2009).

A nivel respiratorio la administración de agonistas alfa-2 adrenérgicos, produce una marcada

depresión de los centros respiratorios, lo que genera una reducción de la FR (England y Clarke,
1989; Hall et al 2001; Muir, 2009) y por tanto de PaO2. Como consecuencia, el volumen corriente
aumenta de manera refleja a la disminución de la FR (Garner et al, 1971; Leblanc, 1991; Lavoie
et al, 1992; Bertone, 1993; Hubbell y Muir, 1994).

Santos et al. (2003) obtuvieron en su estudio con diferentes alfa-2 agonistas, entre los que
incluían a la DET, unos valores similares a los nuestros, pese a que su administración IV era en
bolo, concluyendo que este descenso durante la recuperación anestésica es atribuible a la
posición del animal (decúbito lateral), a la mezcla venosa y a la hipoventilación (Steffey et al,
1977; Mason et al, 1987).

Stick et al. (1987) nos reportan que la hipoxemia es más probable que se produzca durante la
inducción de la anestesia con la utilización de agentes intravenosos, durante la recuperación de
una anestesia inhalatoria y/o cuando se permite que el animal respire aire ambiental. A medida
que el caballo se recupera, el volumen minuto aumentará de forma importante y reducirá la
hipoxemia.

142
 Discusión

Sin embargo, si nos fijamos en los valores obtenidos, en ninguno de los tres grupos la PaO2 llegó
a alcanzar valores inferiores a 40 mmHg, valor considerado como valor mínimo de referencia,
indicador de que la perfusión tisular es insuficiente para satisfacer la demanda y que los tejidos
están extrayendo más oxígeno suministrado que lo normal (Taylor y Clarke, 2007).

El uso de ATI no provoca cambios estadísticamente significativos respecto a los otros grupos,
coincidiendo con estudios previos (Kamerling et al, 1991; Luna et al, 1992; Ramseyer et al, 1998;
Bettschart-Wolfensberger et al, 2003; 2005).

Presión parcial de dióxido de carbono en sangre arterial.- La PaCO2 experimentó una

disminución estadísticamente significativa con respecto al momento basal en todos los grupos a
los 2 minutos de la infusión y se prolongó hasta el final de la infusión. Como ya hemos
comentado reiteradamente, debemos tener en cuenta la metodología utilizada pues los
parámetros respiratorios están influidos en gran medida por la ventilación mecánica. Por tanto,
los valores basales registrados no son cuantificables para compararlos con los momentos
posteriores, siendo más correcto la comparación frente al grupo SAL-SAL.

Para poder discutir nuestros resultados debemos retroceder en nuestra argumentación y

recuperar los datos de la FR, datos que reflejan que la disminución de la PaCO2 va pareja al
aumento de la FR. Esto, por otra parte, es lo lógico y previsible esperar otros resultados sería lo
extraño. Como ha quedado demostrado a lo largo de nuestra exposición, por lo general, cuando
hay hipoventilación, siempre se produce hipercapnia, ya que existe una relación inversamente
proporcional entre la PCO2 y la ventilación pulmonar (Dyke, 1993; Adams, 2001; Birkett, 2005). Y
como explican Fuentes et al. (1998) los cambios en PaCO2 pueden producir variaciones en la
ventilación, variaciones que tienen como objetivo mantener en sangre la cantidad de CO2
adecuada y que no se produzca una acidosis respiratoria concomitante a una depresión
respiratoria (England y Clarke, 1996). Lo que generamos manteniendo la FR elevada es evitar
que los cambios en la PaCO2 o en el pH, como más tarde veremos, puedan producir variaciones
en la ventilación pues, tanto el aumento de la PaCO2 como la disminución del pH arterial,
producen acidosis y ocasionarían un notable aumento de la ventilación para eliminar más CO2 y
así normalizar la acidez del medio interno (Fuentes et al, 1998).

143
 Discusión

Los agonistas adrenérgicos alfa-2 son depresores del SNC y reducen la sensibilidad del centro
respiratorio, elevando el umbral ante aumentos de la PaCO2 y reduciendo la FR (England y
Clarke, 1989; Hall et al 2001; Muir, 2009); como consecuencia, el volumen corriente aumenta de
manera refleja a la disminución de la misma (Garner et al, 1971; Leblanc, 1991; Lavoie et al,
1992; Bertone, 1993; Hubbell y Muir, 1994).

Los valores más bajos de PaCO2 observados en los grupos SAL-DET y SAL-ATI frente al grupo
SAL-SAL durante el periodo de infusión de DET junto con una FR también más baja solo pueden
ser posibles si se ha producido un aumento del volumen minuto a expensas de un aumento del
volumen corriente.

Los efectos de la DET pueden ser aditivos con la administración repetida (Muir, 2009), de tal
manera que la DET administrada en infusión continua produciría unos efectos sobre la FR y la
PaCO2 diferentes a si se administrara en bolo único (England y Clarke, 1989).

Siguiendo las pautas marcadas por nuestro diseño experimental, pasamos a discutir los
resultados obtenidos en la PaCO2 tras la administración del antagonista y provocar la reversión
de la sedación.
Una vez finalizada la infusión, ambos grupos, DET-SAL y DET-ATI, presentaron una tendencia al
aumento de la PaCO2. Sin embrago, a los 2 minutos de la reversión y hasta el final del estudio, la
PaCO2 en el grupo DET-ATI experimentó un incremento estadísticamente significativo con
respecto al grupo DET-SAL.

Estos resultados son coincidentes con los valores de FR observados, y su explicación debe ser
buscada en aquella. En el grupo DET-ATI aumenta la PaCO2 frente al grupo DET-SAL, porque
como ya demostraron Ramseyer et al. (1998) y Hubbell y Muir (2006), la FR disminuye tras la
administración del ATI.

144
 Discusión

Como ya comentamos, los niveles plasmáticos de ATI tras su administración IV, se alcanzan
lógicamente antes que vía IM (Virtanen, 1989), esto provoca de forma inmediata una ligera
hipoventilación y en consecuencia un aumento de la PaCO2. Si a esto unimos que la DET,
debido a su farmacocinética, ampliamente explicada, deja de tener efecto a lo largo de tiempo y
que este es dosis-dependiente, podemos afirmar que desde el momento en que se deja de
aplicar en infusión y desde el momento en que se procede a su reversión por el ATI, se evidencia
que la FR tiende a disminuir, lo que lógicamente provoca un aumento de la PaCO2.

pH.- Sabemos que el diagnóstico e/o interpretación de un desequilibrio ácido-básico depende de

la interpretación de los cambios experimentados por el pH sanguíneo, la PCO2 y la
concentración de bicarbonato (HCO3ˉ) en plasma arterial o venoso (Sumano y Ocampo, 2006).
Para Muir et al. (2008), el pH es el valor más importante para determinar el estado acido-básico
del caballo.

En nuestro estudio, el pH experimentó un aumento estadísticamente significativo con respecto al

momento basal en todos los grupos a los 2 minutos de la infusión y se prolongó hasta el final del
estudio. Sin embargo, como ya hemos comentado anteriormente, debemos tener en cuenta la
metodología utilizada pues los parámetros respiratorios están influidos en gran medida por la
ventilación mecánica, por tanto, los valores basales registrados no son cuantificables para
compararlos con los momentos posteriores, siendo de nuevo mejor la comparación frente al
grupo SAL-SAL.

Admitiendo que muchos métodos de diagnóstico de los trastornos acido-básicos se basan o

están representados por la ecuación de Henderson-Hasselbach, la exploración del equilibrio
ácido-base parte siempre del estudio de los componentes de dicha ecuación. Entre estos, la
concentración de HCO3ˉ en plasma representa la magnitud metabólica en la homeostasis del ión
H+, en la cual el riñón participa generando y regulando la excreción de HCO3ˉ. La alteración de
esta magnitud como consecuencia de una situación (anestesia/analgesia) modifica el pH del
líquido extracelular dando lugar a acidosis o alcalosis metabólicas. Por su parte, la PaCO2 es la
que puede alterarse en procesos anómalos, originando acidosis o alcalosis respiratorias
(Sumano y Ocampo, 2006).

145
 Discusión

Conocemos que los cambios en el pH pueden producir variaciones en la ventilación y que tanto
el aumento de la PaCO2 como la disminución del pH arterial, debido a cualquier causa que
produzca acidosis, ocasionan un notable aumento de la ventilación para eliminar más CO2 y así
normalizar la acidez del medio interno y mantener en la sangre una cantidad de ión hidrógeno
adecuada (Fuentes et al, 1998).

A tenor de lo expuesto en el párrafo anterior, sabemos que se produce un aumento en la FR

durante la fase de infusión en los tres grupos, que esta hiperventilación provoca un descenso en
la PaCO2, llevando aparejado un aumento del pH estadísticamente significativo con respecto al
momento basal.

Si nos fijamos en los valores de pH obtenidos durante la recuperación anestésica y los

comparamos con los valores normales del pH (7,40 mmHg; límites: 7,35 a 7,45) podemos decir
que están dentro de la normalidad.

Los quimiorreceptores, sensibles a los cambios de las presiones de los gases o del pH, son
activados por distintos estímulos y responden al descenso de la PaO2, aumento de la PaCO2 o a
la disminución del pH, produciendo aumento de la ventilación (Adams, 2001; Birkett, 2005). Por
ello y según Dyke (1993), la alteración de la función respiratoria conlleva una inadecuada
oxigenación de la sangre, con valores de las PaO2 en sangre arterial disminuidos, acompañada
en algunos casos de una retención del CO2, con valores de la PaCO2 aumentados.

146
 Discusión

6.2.3. Recuperación anestésica.

Según Brownlow y Hutchins (1998), los caballos sometidos a anestesia general sufren cierto
grado de depresión respiratoria y deterioro de la oxigenación. Es decir, los niveles PaCO2
pueden elevarse de forma sustancial, mientras que los niveles PaO2 pueden descender hasta
niveles impredecibles; esto, en palabras de Hubbell y Muir (2009) <lógicamente, va a tener
implicaciones para el manejo de la anestesia y del periodo de recuperación=.

Siguiendo la línea argumental marcada por los amplios estudios de Young y Taylor (1993) y
Johnston et al. (1995), podemos calificar la fase de recuperación anestésica como un periodo
crítico y poco controlable. Por ello, para verificar y dar validez a nuestra propuesta, diseñamos un
modelo en el cual usamos como gas anestésico, el ISO, porque, entre otras características
específicas, este gas hace que el caballo tenga una recuperación más rápida que si utilizamos
otros gases (Steffey y Howland, 1978; Auer et al, 1978; Matthews et al, 1992, 1998; Whitehair et
al, 1993; Donaldson et al, 2000). Pero no debemos olvidar que debido a esta característica, el
caballo puede sufrir desorientación (<delirio de la recuperación=) y cierto grado de violencia (Muir
et al, 2008). Ambos hechos, amén de otros ya citados a lo largo de esta tesis, son los que
pretendemos evitar para dar fiabilidad y potencia a nuestro estudio.

Muchas y variadas han sido las alternativas planteadas por diferentes autores para evitar las
complicaciones postanestésicas y evitar situaciones no deseadas durante el periodo de
recuperación (Santos et al, 2003; Hubbell y Muir, 2006; Taylor y Clarke, 2007; Kerry et al, 2013)
pero hoy en día no se conocen medidas preventivas específicas para evitar estas
complicaciones postanestésicas.

Efectivamente, la literatura científica nos habla y/o nos da soluciones paliativas y nos describe
los factores que ayudan a prevenir las complicaciones postanestésicas, pero ninguna ha sido
hasta la fecha la panacea.

147
 Discusión

Así, Taylor y Clarke (2007) nos proponen que: <La determinación de niveles séricos de enzimas
tales como AST y CK, junto a otros parámetros del individuo previo a la anestesia, podrían servir
para identificar a aquellos ejemplares de alto riesgo. Asimismo, reducir la duración de la
anestesia cuando sea posible, mantener el paciente bien oxigenado, asegurar que el animal
permanezca bien almohadillado mientras se encuentre en posición de decúbito, mantener un
plano mínimo de anestesia quirúrgica con mínima depresión cardiorrespiratoria y con una
presión sanguínea adecuada, son factores que ayudan a prevenir las complicaciones=.

En la actualidad, se está probando el uso de los agonistas alfa-2 adrenérgicos para mejorar la
recuperación anestésica. Santos et al. (2003) hicieron un exhaustivo estudio sobre la utilización
de xilacina, DET y romifidina, concluyendo que: <La administración de este tipo de drogas
durante la recuperación de la anestesia con isoflurano en el caballo, produce un periodo de
recuperación más largo, suave y tranquilo, siendo los efectos cardiopulmonares similares a los
observados cuando no se utilizan estos fármacos=. Conclusiones que han sido corroboradas
recientemente por los estudios de Kerry et al. (2013).

Por otro lado, y de ahí la importancia de nuestra proposición, somos conscientes de los efectos
adversos que pueden provocar los agonistas alfa-2 adrenérgicos sobre el caballo, efectos
adversos que pretendemos contrarrestar con el uso del ATI y a partir de aquí, evaluar si su uso
nos es válido o no a la hora de mejorar este periodo descrito hasta la fecha como, crítico y poco
controlable.

Estudios recientes de Hubbell y Muir (2006) utilizando antagonistas alfa-2 adrenérgicos nos
muestran que ninguno de los antagonistas utilizados (ATI y tolazolina) antagonizan por completo
a la DET, concluyendo que: <Se necesitan más estudios para evaluar los efectos del atipamezol
mediante la administración repetida o posiblemente en infusión, para conseguir el efecto
completo y sostenido deseado=.

Para la valoración objetiva de nuestros resultados, y poder realizar una discusión rigurosa de los
mismos, nos basamos en los trabajos de Donaldson et al. (2000), ratificados posteriormente por
diferentes autores (Vettorato et al, 2010; Portier et al, 2010; Suthers et al, 2011).

148
 Discusión

Los caballos mostraron unos signos progresivos de recuperación durante la administración de la

infusión de DET o de solución salina equivalente; signos que se hicieron más evidentes en el
momento de la extubación, momento en el cual, todos los caballos habían recuperado los
reflejos, deglutían, movían la cabeza, las orejas y parpadeaban. Estos signos, coinciden con los
obtenidos por Santos et al. (2003). Si bien es cierto que, en nuestro estudio, la extubación se
realizó mas tarde en los grupos DET-SAL y DET-ATI que a los animales del grupo SAL-SAL, ya
que estos fueron extubados prematuramente, como es lógico, pues no estaban medicados,
mostrando un comportamiento muy excitado a partir de la extubación.

Durante toda la experiencia observamos que los caballos de los grupos que recibieron la infusión
de DET (DET-SAL y DET-ATI) presentaron, a pesar de la completa recuperación de todos los
reflejos, un comportamiento tranquilo durante el periodo de infusión; si nos fijamos en nuestros
datos, verificamos que, los caballos del grupo DET-SAL y SAL-SAL, se comportaron y/o
obtuvimos unos datos muy parejos a los obtenidos por Santos et al. (2003) tanto en tiempo de
extubación, tiempo para esternal, como en el tiempo para levantarse e intentos para levantarse.
Si bien es cierto que Santos et al. (2003) y Kerry et al. (2013) basaban sus experiencias en
comparar diferentes agonistas alfa-2, y no como nosotros que usamos un agonista alfa-2, en
concreto la DET, y un antagonista alfa-2, en particular el ATI; no obstante los resultados los
podemos utilizar para efectuar nuestra discusión, extrapolando y/o dejando a un lado los otros
fármacos.

Los caballos del grupo DET-SAL se colocaron en decúbito esternal en un tiempo no muy
superior a los del grupo DET-ATI, mostrando marcados signos de sedación, manteniendo la
cabeza apoyada sobre el suelo la lengua fuera de la boca y el labio inferior caído, signos
coincidentes con los descritos por Jöchle y Hamm (1986) y Ramsay et al. (2002).

149
 Discusión

Por el contario, los caballos del grupo DET-ATI se colocaron en decúbito esternal antes que el
DET-SAL, no mostrando durante este periodo signos de sedación, movían las orejas y la lengua,
manteniéndola dentro de la boca desde el principio del decúbito esternal y, en todo momento,
tuvieron la cabeza levantada sobre el suelo. A este respecto, Hubbell y Muir (2006), en sus
investigaciones acerca de la antagonización de la DET con diferentes antagonistas (tolazolina y
ATI) observaron que, la sedación, la relajación muscular, la altura de la cabeza del suelo y el
tiempo de finalización de la recuperación fueron optimizados en los grupos en los que se
utilizaron los antagonistas frente al grupo en que se utilizó un placebo (SAL); datos que llegan a
ser coincidentes a los nuestros, si bien en nuestra tesis incluimos el estudio acerca de ciertos
parámetros cardiorrespiratorios que potencian y aportan referencias a nuestra proposición.

Significativos fueron los tiempos para levantarse, pues como se puede comprobar, los del grupo
SAL-SAL son muy inferiores a los otros dos grupos; importante reseñar que, los tiempos del
grupo DET-ATI se reducen frente al grupo DET-SAL, hecho que era previsible, debido a la
acción del ATI (Puurunen et al, 2001; Pertovaara et al, 2005).

Siguiendo los datos obtenidos y reseñados, el tiempo para esternal sigue la misma pauta que el
tiempo para levantarse, quizás con menos diferencias entre los grupos DET-SAL y DET-ATI.

Un dato que el clínico de campo suele evidenciar y tomar como metodología en la recuperación
anestésica, es el número de intentos que ejecuta el animal para levantarse (no olvidemos que en
este momento es cuando se producen más lesiones osteoarticulares). En este apartado,
comprobamos que hay diferencias muy evidentes entre los tres grupos, siendo el grupo DET-
ATI, desde nuestro punto de vista, el que más nos satisface para nuestra proposición, pues
consideramos que a mayor número de intentos mayor posibilidad de padecer situaciones
desagradables (estrés, traumas, etc.).

Si bien, a lo largo de nuestro trabajo ha quedado demostrado que el ATI es un potente

antagonista de la DET (Luna et al, 1992; Yamashita et al, 1996; Di Concetto et al, 2007) a nivel
farmacológico, lo que verdaderamente nos interesaba era saber cómo era la calidad de esta
recuperación, pues este hallazgo nos abriría grandes expectativas en el campo de la
anestesiología equina.

150
 Discusión

Respecto a la calidad de la recuperación anestésica en el caballo, son muchos los autores que
en los últimos años han investigado sobre cómo se podría realizar dicha evaluación. Nosotros
nos basamos en los trabajos de Donaldson et al. (2000) pues han sido aplicados con éxito en
diferentes trabajos, destacando los de Santos et al. (2003) con la DET como protagonista, los de
Kerry et al. (2013) con la xilacina y la romifidina y los de Hubbell y Muir (2006) con el ATI como
actor principal.

Otros autores lo que han aportado en el campo de la recuperación anestésica en caballos son
unas futuras recomendaciones y unas nuevas herramientas que podrían ser útiles para la
valoración de la calidad de la recuperación, sin menoscabar y sumándose a los métodos
tradicionales, objetivos y subjetivos, utilizados hasta la fecha (Vettorato et al, 2010; Portier et al,
2010; Suthers et al, 2011).

La calidad de la recuperación de los caballos del grupo SAL-SAL fue la esperada, con una
calificación en nuestra escala de 0-2, en donde los caballos se colocaron en decúbito esternal
antes de finalizar la infusión de solución salina, se levantaron prematuramente con mucha
violencia y desorientación, pero sin sedación y con un grado de ataxia muy marcado.

Por el contrario, los caballos del grupo DET-SAL, se comportaron con una calificación en nuestra
escala de 2/3-1, levantándose sin violencia, pero manifestando signos moderados de ataxia y
sedación, en contraste con los del grupo DET-ATI, que obtuvieron una calificación de 0/1-1,
indicando que se tomaron periodos de tiempo medio más breves para levantarse que los del
grupo DET-SAL, levantándose sin violencia y sin sedación, pero con un grado de ataxia similar al
observado en los caballos del grupo DET-SAL.

151
 Discusión

En conclusión: sabemos que la acción más llamativa de estos fármacos agonistas, desde un
punto de vista anestésico, es su capacidad para reducir los requerimientos anestésicos
intraoperatorios de los agentes inhalatorios, como por ejemplo el halotano y el ISO (Segal et al,
1989; Savola et al, 1991); además, conocemos que producen depresión del SNC mediante la
estimulación de los receptores alfa-2 adrenérgicos presinápticos reduciendo la liberación de NA
tanto a nivel central como periférico (Segal et al, 1988; Segal et al, 1989; Kagawa et al, 1997);
obteniendose como resultado neto, una disminución de las catecolaminas circulantes y de otras
sustancias relacionadas con el estrés (Muir et al, 2008). Pues bien, nosotros mediante nuestro
diseño experimental, no desvirtuamos esta aseveración.

Dicho esto, en general los agonistas alfa-2 adrenérgicos causan bradicardia, disminución del
gasto cardiaco, bloqueos sinoatriales, bloqueos auriculoventriculares de primer y segundo grado,
disociación auriculoventricular, así como marcadas arritmias sinusales. Situaciones que son
inducidas normalmente por un incremento del tono vagal (Paddleford, 1999) como consecuencia
de la activación postsináptica de los receptores alfa-2 situados en la musculatura vascular lisa, lo
cual desarrolla una vasoconstricción periférica y un aumento de la presión arterial, la cual es
contrarrestada gracias a una bradicardia refleja (Scheinin y Macdonald, 1989; Austran de Morais
y Muir, 1995). También se describe un cuadro hipertensivo de corta duración que va seguido de
una marcada hipotensión, siempre y cuando la administración de estos fármacos sea IV (Muir,
2009).

El reto de nuestro estudio, estaba en evitar los efectos adversos y/o las denominadas RAF de la
DET en el caballo durante el periodo de recuperación, pues con ello conseguiríamos por un lado,
reducir la animadversión de algunos clínicos al uso de la DET como agente sedante y
analgésico, animadversión justificada por: la ataxia que produce en todas las dosis descritas
(Taylor y Clarke, 2007) y también por sus propiedades cardiodepresoras y arritmogénicas
(Thurmon et al, 1996) y por otro lado, demostraríamos que la aplicación en infusión de DET y su
posterior antagonización con ATI es positiva para la correcta recuperación del animal.

152
 Discusión

Si vemos los resultados obtenidos a partir de la administración del ATI en el grupo DET-ATI,
comprobamos que los efectos que provoca en el animal satisfacen nuestras expectativas
originales, pues la propia farmacodinámica del fármaco y por descartado la farmacocinética del
mismo, nos avalan.

Debido a la especificidad que tiene el ATI por los receptores alfa-2 adrenérgicos (superior a la de
otros antagonistas disponibles) y a que carece de actividad beta, GABAérgica, histaminérgica,
dopaminérgica, serotoninérgica, muscarínica, opiácea y benzodiacepínica (Virtanen et al, 1989;
Plumb, 2002); revierte rápidamente la sedación/anestesia inducida por los alfa-2 adrenérgicos
(Plumb, 2002; Hubbell y Muir, 2006). Además, la eficacia del antagonismo depende tanto de la
dosis de los sedantes como del momento de la administración del antagonista (Hubbell y
Muir, 2006), siendo la administración en bolo único de ATI quien produce la reversión parcial de
la sedación con DET (Hubbell y Muir, 2006).

Por tanto, si nosotros administramos vía IV un bolo de ATI, a los 15 minutos de haber
administrado DET en infusión, lo que conseguimos es inhibir competitivamente los receptores
alfa-2 adrenérgicos, actuando como un agente de inversión para estos, obteniendo como efectos
farmacológicos una reducción de la sedación, así como una reducción de los efectos analgésicos
de los agonistas alfa 2-adrenérgicos (Muir et al, 2008).

Su propia farmacocinética nos explica que debido a que es una base lipofílica débil, su absorción
vía IM es rápida (Plumb, 2002; Bialer et al, 2004), antagonizando los efectos sedantes y
analgésicos a los 5-15 minutos de su administración (Virtanen, 1989) y los niveles plasmáticos
máximos se producen en aproximadamente 10 minutos; luego si la administramos vía IV,
adelantamos su absorción, y favorecemos nuestro propósito: generar un pico de acción rápido
que sea capaz de antagonizar los efectos, tanto cerebrales como periféricos, de los agonistas de
los receptores alfa-2 adrenérgicos (Puurunen et al, 2001; Pertovaara et al, 2005) y por tanto,
disminuir de forma parcial y transitoria los efectos adversos de la DET.

153
 Discusión

En nuestro estudio no hemos sido testigo y no se han evidenciado los efectos adversos que nos
describe la literatura científica al usar antagonistas alfa-2. Por ejemplo, ningún animal ha muerto
o ha desarrollado marcadas hipertensiones y bradicardias tras una administración rápida vía IV
de yohimbina y/o la tolazolina (Hsu et al, 1987) o han aparecido temblores musculares, vómito,
hipersalivación, diarrea y excitación (Lukasik, 1999).

En nuestro diseño hemos tomado las precauciones necesarias para evitarlas: en primer lugar
hemos optado por utilizar un antagonista alfa-2 más selectivo, el ATI, y en segundo lugar, hemos
disminuido la velocidad de administración del fármaco vía IV, siguiendo las recomendaciones de
Thurmon et al. (1996).

También la literatura científica nos describe que transitoriamente, los caballos experimentan una
reacción exagerada a los estímulos externos, cuando se utilizaron dosis más altas de AT
(Ramseyer et al, 1998), no observándose en nuestro estudio pues las dosis estaban muy
ajustadas al proyecto de investigación en cuestión.

154
 Conclusiones

7
CONCLUSIONES

A partir de los resultados obtenidos y en las condiciones de ejecución del presente estudio, se
pueden desglosar las siguientes conclusiones:

La infusión intravenosa continua de detomidina a la dosis y en los tiempos propuestos,

produce una disminución de la frecuencia respiratoria y un aumento de la presión arterial
durante todo el periodo de infusión; pero en ningún caso diferente estadísticamente en
comparación con el grupo control.

La infusión intravenosa continua de detomidina a la dosis y en los tiempos propuestos,

produce una disminución de la frecuencia respiratoria en comparación con el grupo
control; sin embargo, el resto de parámetros respiratorios y gasométricos no
experimentaron cambios entre grupos durante el periodo de infusión.

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos

propuestos, origina un aumento drástico y transitorio de la frecuencia cardiaca y en
contraposición una reducción de la presión arterial.

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos

propuestos, provoca una rápida disminución de la frecuencia respiratoria y un aumento
en la PaCO2.

La infusión intravenosa continua de detomidina a la dosis y en los tiempos propuestos,

provoca una completa recuperación de todos los reflejos, observándose un
comportamiento tranquilo durante dicho periodo; sin embargo, la recuperación manifiesta
signos moderados de ataxia y sedación.

155
 Conclusiones

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos

propuestos, origina en los caballos una completa recuperación sin violencia y sin
sedación.

La administración intravenosa de un bolo de atipamezol a la dosis y en los tiempos

propuestos no afecta significativamente a los tiempos de recuperación ni a la calidad de
la misma en comparación con aquellos observados tras la infusión intravenosa continua
de detomidina a la dosis y en los tiempos propuestos sin reversión con atipamezol.

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