Fisiopatología del Hígado Graso
Etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico
La enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) es secundaria a la acumulación de grasa
principalmente triglicéridos (TG), en los hepatocitos, y los pacientes pueden presentar lesiones de
esteatosis hepática simple (EH), esteatosis con inflamación (esteatohepatitis, EHNA), cirrosis y
carcinoma hepatocelular (CHC).
Factores asociados: Diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad. Son la expresión hepática del
síndrome metabólico.
Epidemiología
Historia natural
La Esteatosis hepática simples tiende a
permanecer más o menos estable
La Esteatohepatitis tiende a evolucionar a
cirrosis y CHC.
EL patron oro diagnostico es la biopsia
hepatica, pero en esta hepatopatía de larga
evolución es difícil seguir amplios grupos de
población mediante biopsias severas.
La mortalidad asociada a EHGNA depende
del estadio de la enfermedad. El riesgo de
mortalidad es mayor que en los pacientes con
cirrosis por otras causas, debido a la
asociación de la EHNA con factores
metabólicos y de riesgo cardiovascular. Tras adelgazar, se detecta una disminución de la
inflamación e incluso de la fibrosis perisinusoidal, sobre todo si la pérdida de peso es gradual
y la dieta se asocia con ejercicio físico.
Prognóstico
La EHGNA se describe con relación a la obesidad, el proceso tiene una base metabólica y su
gravedad es variable.
En la EH los pacientes que no corrigen su problema metabólico tienden a presentar una evolución
desfavorable.
Los enfermos con EHNA pueden progresar a cirrosis y desarrollar un CHC.
La edad y la presencia de inflamación en la biopsia inicial fueron factores predictivos
independientes de progresión de la lesión EHGNA a fibrosis avanzada y cirrosis.
En los pacientes con cirrosis secundaria a EHNA, el CHC y el fallo hepatocelular son las
principales causas de morbi-mortalidad.
Etiopatogenia
Existe una elevada asociación entre la EHGNA y el síndrome metabólico
Los signos histológicos de EH son especialmente característicos en la población obesa y en los
pacientes con DM-2
• Estas dos entidades (EHGNA y EH) se han asociado con resistencia periférica a la insulina e
intolerancia a la glucosa.
• La dislipemia, en especial la hipertrigliceridemia, también se asocia con esteatosis.
El mecanismo patogênico de la EHGNA se asocia con la resistencia a insulina y se explica con la
teoría del “doble impacto”:
1. Primer impacto- la disminución en la capacidad celular de responder a la acción de la
insulina produce una hiperinsulinemia compensatoria. En el tejido adiposo actúa sobre la
lipasa sensible a hormonas (LSH) favoreciendo la lipólisis con la consecuente liberación de
ácidos grasos libres (AGL) al hígado. En el musculo esquelético disminuye la absorción de
glucosa, mientras que en el hepatocito la hiperinsulinemia aumenta la gluconeogénesis,
disminuye la glucogenosíntesis y aumenta la captación de los AGL, altera el transporte de
triglicéridos como VLDL e inhibe su beta-oxidación. Este primer impacto también resulta
de la interacción entre la resistencia a leptina o la reducción de niveles de adiponectina.
PGT DE EXAME 1er impacto se da con la resistencia a la insulina!!
2. Segundo impacto- Consecuencia del estrés oxidativo en hepatocitos que se compensa al
principio por los mecanismos antioxidantes celulares. La SOBRECARGA HEPATICA DE AGL
genera radicales libres de oxigeno (RLO) en la cadena MITOCONDRIAL que actúan sobre los
ácidos grasos de las membranas celulares causando peroxidación lipidica.
Los RLO inducen la síntesis de citocinas proinflamatorias por las células de Kupffer y los
hepatocitos, tales como TNF alfa, que activa la vía de las caspasas y conlleva a la apoptosis de
los hepatocitos; b) factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-b1), que activa la síntesis de
colágeno por las células estrelladas; c) ligandos Fas que ocasionan “muertes fratricidas” en los
hepatocitos adyacentes; y d) interleuquina 8 (IL-8), potente quimiotáctico de neutrófilos.
Los productos finales de la peroxidación lipídica, el 4-hidroxinonenal (HNE) y el malonildialdehído
(MDA), también están implicados en la génesis de lesiones hepáticas por toxicidad directa,
pueden intervenir en la formación de cuerpos de Mallory e incrementan la síntesis de colágeno
por las células estrelladas; además el HNE tiene actividad quimiotáctica de neutrófilos.
Esta segunda fase explicaría la evolución hacia fenómenos necroinflamatorios, fibrosis y cirrosis
hepática.
• La RI provoca concentraciones elevadas de ferritina serica. Mayor expresión de receptores de
transferrina y aumento de hierro hepático, lo que contribuye a la generación de radicales
hidroxilo y acumulación de radicales libres de oxigeno.
• El tejido adiposo y su generación de adipocinas podrían desempeñar um papel proinflamatorio
en la EHGNA
• El papel de la adiponectina está ampliamente descrito por sus efectos antiinflamatorios,
antiateroscleróticos, antilipogénicos e hipoglicemiantes, además por su mecanismo protector
del desarrollo del hígado graso y su capacidad de actuar sobre las células estrelladas
inhibiendo la fibrogénesis
• En los pacientes con EHGNA las concentraciones sericas de leptina se encuentran elevadas y
se relacionan con el grado de esteatosis
• El sobrecrecimiento bacteriano y una mayor translocación bacteriana a la circulación sistémica
y portal, así como el aumento de los niveles séricos de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos y
endotoxinas, y la activación de la señalización proinflamatoria (TNF-a e IL-6) se ha observado
en diferentes hepatopatías crónicas incluyendo la EHGNA
Diagnóstico
• Interrogatorio al paciente sobre consumo
excesivo de alcohol. No se podrá establecer el
diagnóstico de la EHGNA si el paciente refiere
una ingestión alcohólica de > 20 g/día de
alcohol en las mujeres y > 30 g/día en los
hombres.
Clasificación de Brunt, Grados de esteatosis
Factores de riesgo: Obesidad, Diabetes mellitus tipo 2, Dislipidemia, Sindrome metabolico,
hipertensión arterial, resistencia a la insulina.
Factores de riesgo para progresar a fibrosis y cirrosis: resistencia a la insulina, diabetes, ganancia
de 5kg, hipertensión arterial
Manifestaciones clínicas: la mayoría son sintomáticos, aunque algunos pacientes pueden referir
fatiga o disconforto en hipocondrio derecho
Laboratorios de rutina: elevación de las enzimas transaminasas hepáticas TGO y TG. Ferritina
serica aumentada. Análisis sanguíneo de Alanina transaminasa (ALT) y Aspartato transaminasa
(AST), fosfatasa alcalina
Tratamiento
En primer lugar debe evitarse el consumo consumo de alcohol, así como los tratamientos con
fármacos potencialmente hepatotóxicos.
Tratamiento no farmacológico:
1. Cambios en el estilo de vida mediante dieta y ejercicio. La perdida de peso puede mejorar las
cifras de transaminasas, la resistencia a la insulina y en algunos casos los datos de la biopsia
(esteatosis e inflamación lobulillar, sobre todo en los pacientes con fibrosis mínima).
2. Cirurgia bariatrica- es una de las opciones más eficaces para lograr a largo plazo la pérdida
de peso en pacientes con obesidad severa. La cirugía bariátrica en pacientes con EHGNA ha
mostrado los efectos beneficiosos de la pérdida de peso sobre la histología hepática y la
elevación enzimática del hígado
Tratatamiento farmacológico:
1. Tiazolidinedionas: actúan sobre el receptor nuclear PPAR-γ de tejido adiposo, donde aumenta
la lipogénesis y secuestra los ácidos grasos.
2. Metformina: sensibilizante a la insulina
3. Miméticos de incretinas: regulan la producción de glucosa hepática, inhibición de la secreción
exocrina del páncreas, regulan el apetito y saciedad.
4. Farmacos que inducen la perdida de peso como Orlistat y Sibutramina
5. Hipolipemiantes como las Estatinas
Conclusiones: La EHGNA es una enfermedad de prevalencia en aumento, que suele ser parte del
síndrome metabólico y se asocia con enfermedades como DM tipo 2 y obesidad. En su patogenia
intervienen factores como el estrés oxidativo y las citocinas proinflamatorias. La prueba de
elección actual para el diagnóstico de la EHGNA es la biopsia hepática. Sin embargo, existe un
número creciente de pruebas diagnósticas “no invasivas”, que pueden ayudar a limitar el uso de
la biopsia. Entre ellas destacan los índices serológicos (SteatoTest®, FibroTest®, NFL) o las
pruebas de imagen (ecografía, FibroScan®). FL) o las pruebas de imagen (ecografía,
FibroScan®).
El tratamiento de la EHGNA se basa principalmente en la corrección de los factores causales
(diabetes, obesidad, síndrome metábolico). La modificación del estilo de vida, principalmente la
dieta y el ejercicio físico, son pilares fundamentales para corregir y evitar la progresión de la
EHGNA a cirrosis y CHC. Las diferentes aproximaciones farmacológicas que han sido ensayadas
no han sido efectivas de una manera significativa. En última instancia, en estadios avanzados de
la enfermedad hepática secundaria a la EHNA, el transplante hepático es una alternativa eficaz.
