Neoplasias mieloproliferativas crónicas

La leucemia mieloide crónica y la policitemia vera, y el diagnóstico diferencial con

poliglobulias secundarias y, menos, trombocitemia esencial.

Se denomina así a aquellas panmielopatías clonales en las que la mutación de la célula

germinal pluripotencial tiene como característica la proliferación excesiva, dando lugar a
un incremento de las series hematopoyéticas, tanto en sangre periférica como en médula
ósea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras.

Clasificación
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) se clasifican en:
• Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas:
- Policitemia vera (PV). Neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la serie
roja.
- Leucemia mieloide o granulocítica crónica (LMC). Neoplasia mieloproliferativa crónica
en la que predomina la serie blanca.

- Trombocitemia esencial (TE). Neoplasia mieloproliferativa crónica en la que

predomina la serie megacariocítica-plaquetaria.

- Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica (MF). Neoplasia

mieloproliferativa crónica, con predominio de proceso formador de tejido fibroso
colagénico.

• Neoplasias mieloproliferativas crónicas no clásicas:

- Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granulocitos maduros.
- Leucemia eosinofílica crónica (sin otra indicación). Predominan los eosinófilos.
- Mastocitosis sistémica. Predomina la infiltración por mastocitos.
- Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables.
Alteraciones genéticas recurrentes

Hay que referir las siguientes:

• Mutación (JAK2V617F) de la tirosina-cinasa JAK2. En más del 95% de los casos de

PV y en el 50-60% de TE y MF, se ha descrito una mutación del gen en el cromosoma de
la tirosina-cinasa JAK2 en el cromosoma 9p que permite un incremento de la
proliferación y diferenciación celular hematopoyética e inhibe la apoptosis, con
formación espontánea de colonias eritroides (espontánea se refiere a que se produce en
ausencia de EPO). También se ha descrito esta mutación en el 50% de los casos de Budd-
Chiari idiopáticos (probablemente, formas de NMPC ocultas), y rara vez en LAM
(aunque provengan de una NMPC). En la TE, la existencia de la mutación aumenta el
riesgo de trombosis arterial.
Budd-Chiari: Trombosis de las venas suprahepáticas
 • Gen de fusión BCR-ABL1 resultado de la t (9;22) Cr Philadelphia. Presente en el 90-
95% de los casos de LMC. El cromosoma Philadelphia consiste en una traslocación del
material genético entre los cromosomas 9 y 22. Dicha traslocación cromosómica da lugar
a la unión del oncogén ABL del cromosoma 9 con el oncogén BCR del cromosoma 22,
originando un híbrido anormal BCR/ABL, causante de la enfermedad, a través de la
tirosina-cinasa P-210, que facilita la proliferación e inhibe la apoptosis celular. Este
cromosoma Philadelphia aparece no sólo en las células precursoras de la serie blanca,
sino también en precursores eritroides y megacariocitos, y hasta en el 20% de los casos
en linfocitos, fundamentalmente de la serie B. Durante la fase acelerada o blástica (que
se tratará más adelante), se conserva el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros
trastornos cromosómicos con frecuencia.

• Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En menos del 10% de pacientes con
mielofibrosis y trombocitemia esencial con la mutación JAK2V617F-negativa se ha
observado mutación de MPL. La mutación MPL, presente en precursores
hematopoyéticos y precursores megacariocíticos, induce el crecimiento celular
independiente de citocinas e hipersensibilidad a la trombopoyetina.

• Mutación en la proteína del retículo endoplásmico CALR. En el 20-25% de los casos de

TE y MF. Produce activación del receptor MPL.

Policitemia vera: es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por un

aumento de la producción de las células rojas independientemente de los mecanismos que
regulan la eritropoyesis normal. Casi todos los pacientes son portadores de la mutación
JAK2V617F u otra mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos,
megacariocitos y eritrocitos, dando lugar a una situación de “panmielosis” (MIR 11-12,
96).

La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan los

glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas entidades existe un exceso
sanguíneo de eritropoyetina (MIR 12-13, 96).

GR por encima Es un proceso trifásico, con una primera fase en la que predomina una eritrocitosis
del parametro moderada o borderline; una segunda, en la que existe una marcada policitemia asociada
normal
a un aumento marcado de la masa eritrocitaria; y una fase gastada, o pospolicitémica, en
la que las citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular,
hematopoyesis extramedular e hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad
incluye evolución (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a
LAM, que puede incrementarse con el tratamiento citostático.
Epidemiología: Habitualmente, aparece en varones de edad media y de causa
desconocida, con una incidencia anual de 1-3 casos/100.000.
Clínica: Se desarrollan, seguidamente, las fases clínicas de la policitemia vera.
A. Fase prodrómica o prepolicitémica; Los pacientes pueden estar asintomáticos o
presentar síntomas clínicos de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de
células rojas no suficientemente elevado para establecer el diagnóstico.
B. Fase policitémica: Se caracteriza por signos y síntomas tales como rubicundez cutánea
o mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos derivados de la
dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis,
hemorragias (por alteración de la función plaquetaria por hiperviscosidad), síntomas de
hipermetabolismo tales como disminución de peso y sudoración nocturna,
hipersensibilidad ósea, prurito (por incremento de la secreción de histamina, al
incrementarse la cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento de la
viscosidad de la sangre.

Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos, la policitemia

vera suele cursar con esplenomegalia (75% de los casos) y hepatomegalia (hasta en la
tercera parte).
Entre las anomalías de laboratorio, se encontrará:

• Incremento del número de hematíes, disminución del VCM (por disminución del hierro
en cada hematíe).

• En la serie blanca, incremento de leucocitos, fundamentalmente neutrófilos, que, a

diferencia de la LMC, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria.
• Disminución de la eritropoyetina sérica y aumento de la vitamina B12 sérica (por el
aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutrófilos).
• Trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.

• En la médula ósea, se encontrará hiperplasia de las tres series, predominantemente de la

serie roja.
• Detección de JAK2V617F u otras mutaciones funcionalmente similares (JAK2 Exon
12).
Recuerda

➔ A diferencia de la PV, la HPN y la LMC, presentan cifras disminuidas de fosfatasa

alcalina leucocitaria.

C. Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica Se produce una disminución progresiva de

proliferación clonal, lo que se traduce en una reducción progresiva del hematocrito, hasta
incluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. La
transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del diagnóstico de
policitemia vera.
Diagnóstico: Se trata de una enfermedad incurable, salvo que se realice un trasplante

de precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte infrecuente.

TX- FLEBOTOMIA CADA TRES DIASY ASPIRINA
La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un tercio
de los casos de muerte son provocados por trombosis) sobre todo arteriales. La mediana
de supervivencia es de 14 años (24 años en menores de 60 años).
Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide o Mielofibrosis agnogénica

Concepto PROLIFERACION ANORMAL DE LAS C. HEMATOPOYETICAS

Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación clonal en la célula
germinal pluripotencial de la médula ósea, que se acompaña de mielofibrosis reactiva.
Esta enfermedad se encuadra dentro de las neoplasias mieloproliferativas crónicas, ya que
el evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación de megacariocitos en la
médula ósea.

La disregulación de células dendríticas medulares con producción de citocinas causa

inflamación y fibrosis. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración
de las células germinales pluripotenciales de la médula ósea a otros órganos que
albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo ontogénico, como hígado y bazo, donde
se establecen formando colonias hematopoyéticas.

Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más infrecuente y, como el resto de procesos,

suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de edad media. En ciertas
ocasiones, tiene una transformación leucémica.

Clínica: La enfermedad cursa con síntomas progresivos de anemia e hipermetabolismo,

visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre y hepatomegalia hasta en el
50% de los casos), y lesiones óseas osteocondensantes por la fibrosis medular hasta en el
25-50% de los casos. Como consecuencia de la hepatomegalia, se suele producir
hipertensión portal, lo que ocasiona, a su vez, mayor esplenomegalia e hiperesplenismo.
MO infiltrada y remplazada por C no hematopoyeticas
Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mieloptisis (ocupación
de la médula normal), en sangre periférica es característica la presencia de reacción
leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas las series hematopoyéticas) y dacriocitos o
hematíes en forma de lágrima.

El diagnóstico (Tabla 10.1) se confirma mediante el estudio de la médula ósea: presenta

un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biopsia (Figura 10.1) que pone
de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica como colagénica. Hasta en la mitad de los
pacientes existen alteraciones citogenéticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9.

Trombocitosis o trombocitemia esencial: Se trata de la neoplasia mieloproliferativa

crónica más frecuente, en la que predomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria.
Es una enfermedad muy similar clínicamente a la policitemia vera.

Clínica: Más de la mitad de los pacientes están asintomáticos y la trombocitosis

se descubre de manera ocasional. En el resto de pacientes, se manifiesta
fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos (la manifestación más
frecuente de oclusión microvascular es un dolor urente en manos, pies y dedos,
denominado eritromelalgia [MIR 13-14, 31]). Puede presentarse esplenomegalia, pero
ésta es menos frecuente que en otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como
consecuencia de infartos esplénicos de repetición por la trombocitosis.
Excepcionalmente, evoluciona hacia leucemia aguda, y un 10% de los casos a
mielofibrosis a los 10 años.

Diagnóstico: Existen unos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial propuestos

por la OMS en 2016 (Tabla 10.1) (MIR 13-14, 32).

Tratamiento: En el tratamiento de la TE (Tabla 10.2 y (Tabla 10.3), hay que distinguir:

• Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin factores de riesgo
vascular y menores de 60 años, no precisan tratamiento. AAS a dosis baja si existe
mutación JAK2.

• Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosupresor hasta alcanzar
un recuento plaquetario entre 400.000- 450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de
elección actual entre los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis
extremas, ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicaciones de
interferón a, anagrelida y busulfán son las mismas que en la PV. La mediana de
supervivencia es de 20 años (33 años en menores de 60 años).

Leucemia mieloide crónica (BCR/ABL1-positiva) Se trata de una neoplasia

mieloproliferativa crónica en la que predomina la proliferación de la serie mieloide.
Epidemiología: Aparece en personas de 50-60 años de media, con ligera predominancia
en el género masculino.
Etiopatogenia: La LMC está claramente relacionada con un marcador citogenético, el
cromosoma Philadelphia, t(9;22), que aparece hasta en el 95% de los casos.
Clínica: Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del
diagnóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un análisis de rutina.
La sintomatología típica comporta:
• Hipermetabolismo. Se presenta como astenia, pérdida de peso y sudoración nocturna.
• Hepatoesplenomegalia. Debido a la infiltración por granulocitos en distintos estadios de
maduración.
• Síndrome anémico progresivo.
Diagnóstico
• Sangre periférica
- Hemograma. Se encuentra con incremento de los glóbulos blancos en todas sus etapas
madurativas (promielocitos, mielocitos y metamielocitos, predominantemente
neutrófilos, pero también eosinófilos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos).
Respecto a la serie roja, suele existir anemia normocítica normocrómica con un número
no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta
trombocitosis (MIR 10-11, 81).
- Bioquímica. Es característica la disminución de algunas enzimas de los neutrófilos,
como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina.
• Médula ósea. Citomorfología característicamente hipercelular, con incremento de la
relación mieloide/eritroide.
• Citogenética. Al diagnóstico, el 95% de los casos de LMC presentan la traslocación
característica (9;22), que puede ser diagnosticada por hibridación in situ por fluorescencia
(FISH) que detecta la t(9;22), técnicas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL1)

Los síndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clonales por mutación de la

célula pluripotencial. En función de la célula predominante, existe policitemia vera
(eritrocitos), leucemia mieloide crónica (leucocitos), trombocitosis esencial (plaquetas) o
mielofibrosis agnogénica (fibrosis medular con mieloptisis).

✔ Hay que pensar en ellos ante un aumento de células sanguíneas maduras (como
cualquier trastorno “crónico”) y esplenomegalia.

✔ Se deben a la mutación de tirosina-cinasas (JAK2 en policitemia vera, trombocitosis

esencial y mielofibrosis agnogénica; P-210 dependiente del gen BCR/ABL en la leucemia
mieloide crónica), que permiten proliferación y diferenciación clonal e impiden
apoptosis.

✔ La policitemia vera cursa con aumento de las tres series sanguíneas y esplenomegalia,
SIN aumento de EPO, lo que permite distinguirla de cualquier poliglobulia secundaria.

✔ El tratamiento de elección de la policitemia vera son las sangrías. Sedarán fármacos

citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante casos mal controlados con sangrías o riesgo
de trombosis, que es la principal causa de muerte.

✔ El marcador más característico de la leucemia mieloide crónica es el reordenamiento

del gen BCR/ABL, en un 95% de casos patente a través de la t (9;22).

✔ El hemograma de la leucemia mieloide crónica muestra incremento de células blancas

en todas sus formas, alguna forma inmadura y blastos, con trombocitosis y anemia.

✔ En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las células inmaduras y blastos en

sangre, siendo fase blástica cuando cumple criterios de leucemia aguda (≥ 20% blastos).

✔ El tratamiento curativo es el alo-TPH, aunque en fase crónica se emplean inhibidores

de tirosina-cinasa.
✔ El diagnóstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusión.

✔ La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la médula ósea,

provocando un patrón mieloptísico con emigración de las células hematopoyéticas a
hígado y bazo.

La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia monoclonal de linfocitos B,

funcionalmente incompetentes, con la vida media alargada, que se van acumulando
progresivamente. Presentan una menor concentración de inmunoglobulinas de superficie
de lo normal y casi nunca secretan inmunoglobulina a la sangre, por lo que, a pesar de
que el paciente presenta una gran cantidad de linfocitos B, clínicamente se caracteriza por
inmunodeficiencia humoral. Su etiología es desconocida.

La transformación maligna ocurre a nivel de la célula progenitora por alteraciones

genómicas que aumentan la resistencia a la apoptosis. Por otra parte, la supervivencia y
proliferación de la célula neoplásica dependen de estímulos realizados sobre el receptor
de la célula B (BCR) por células del microambiente tisular (macrófagos, linfocitos T,
células dendríticas). La vía de señalización BCR actúa a través de diferentes cinasas (de
Bruton o BTK, esplénica o SYK, ZAP70, cinasas de la familia SrC y PI3K), que facilitan
supervivencia y proliferación celular.

Constituye en torno al 25% de todas las leucemias, y es la forma más frecuente de

leucemia crónica en los países occidentales y de leucemia en ancianos. Suele manifestarse
en personas con una mediana de edad al diagnóstico de 70 años, y es más frecuente en
hombres (1,7:1).

Clínica:
1. Inicialmente, los pacientes están asintomáticos y puede hacerse el diagnóstico por un
hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica.

2. Conforme progresa la enfermedad, se producen síndrome anémico (por infiltración de

la médula ósea), síntomas B (fiebre sin infección, pérdida de peso, sudoración nocturna),
hepatoesplenomegalia e infiltración de órganos, fundamentalmente adenopatías.

3. En enfermedad avanzada, los pacientes desarrollan trombopenia e infecciones de

repetición como consecuencia de la inmunodeficiencia humoral. Ocasionalmente, se
pueden encontrar anemias inmunohemolíticas o trombopenias autoinmunitarias, dado que
la LLC es un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenómenos inmunológicos

Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglobulinemia progresiva

que presentan los pacientes Casi nunca aparecerá una gammapatía monoclonal en la
sangre, ya que la célula de la que deriva la LLC es incapaz de secretar inmunoglobulinas
al plasma.
➔ Aunque en otros procesos leucémicos crónicos pueden existir blastos en sangre (LMC
y leucemia mielomonocítica crónica), la LLC JAMÁS tiene blastos en sangre (sólo
linfocitos maduros).

Diagnóstico: Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño

tamaño y morfología normal. Una característica del frotis de sangre periférica es la
presencia de las manchas de Gümprecht o sombras nucleares, generadas por la ruptura de
las frágiles células leucémicas con la técnica.

Criterios diagnósticos: Linfocitosis de linfocitos pequeños maduros igual o superior a

5.000/μl con expresión CD19, CD5, CD23, débil CD20 y CD79b y monoclonalidad de
cadena ligera. No se requiere estudio de médula ósea para el diagnóstico. La existencia
de citopenias sanguíneas por infiltración de médula ósea es diagnóstica
independientemente de la cifra de linfocitos sanguíneos. Una cifra aislada de linfocitos
menor de 5.000/μl se denomina linfocitosis B.

Leucemias agudas: Al considerar la etiología de las leucemias agudas, hay que tener en
cuenta: Radiación ionizante. Tratamientos previos con radioterapia.

Factores genéticos:
- Gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo).
- Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia,
neurofibromatosis.
- Síndrome de Down. Incrementa el riesgo de leucemias agudas entre 10-20 veces
respecto a la población normal.
- Síndrome de Li-Fraumeni.

Factores químicos:
- Sustancias químicas: benceno, humo de tabaco.
- Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes (ciclofosfamida, melfalán,
busulfán, clorambucilo...), inhibidores de topoisomerasa (antraciclinas).

Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales como síndromes

mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas crónicas, síndromes mixtos
mielodisplásicos/mieloproliferativos, anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística
nocturna.

Incidencia: Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas

las leucemias:
• Leucemia aguda linfoblástica (LAL). Es la leucemia más frecuente en la población
pediátrica, con un pico de incidencia entre los 2-5 años.

• Leucemia aguda mieloblástica (LAM). Es, en cambio, una enfermedad de adultos, con
una edad media al diagnóstico alrededor de 60 años, y cuya frecuencia aumenta con la
edad. También es la leucemia más frecuente en neonatos.

• Leucemias agudas mieloblásticas o no linfoides (serie roja o eritroide, serie leucocitaria

o granulomonocítica y serie plaquetaria). La presencia de mieloperoxidasa (MPO)
positiva o bastones de Auer en las células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque
no todas las leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica.

• Leucemias agudas linfoblásticas (línea linfoide B o T).

Recuerda➔ Dentro de las leucemias linfoblásticas, más del 80-85% son de

estirpe B.

Clínica: Las manifestaciones clínicas de las leucemias agudas se deben, por una parte, al
desplazamiento progresivo de la hematopoyesis normal por los blastos en la médula ósea;
y, por otra, a la infiltración blástica de otros tejidos u órganos. El fracaso de la
hematopoyesis produce citopenias periféricas, lo que conlleva síndrome anémico,
neutropenia progresiva con infecciones de repetición y trombopenia con hemorragias. En
la variante M3, o promielocítica, además, es característica la aparición de coagulación
intravascular diseminada (CID), que puede ser grave y conlleva un importante riesgo de
hemorragia cerebral. La CID responde de forma rápida al inicio del tratamiento con ácido
transretinoico específico de esta variante leucémica. Aunque de forma menos frecuente,
la variante M5 también puede asociarse con CID. La infiltración blástica de otros órganos
produce la apariciónde hepatoesplenomegalia, adenopatías, dolor óseo, infiltración del
SNC (funda-mentalmente, en las leucemias agudas linfoblásticasy las variantes M4 y
M5), masa mediastínica por crecimiento del timo (sobre todo, en la LAL-T), infiltración
de piel y encías (básicamente en las variantes M4 y M5) e infiltración testicular en las
LAL.

Datos de laboratorio: Normalmente, se objetivan citopenias (anemia, trombopenia,

neutropenia) y presencia de blastos en sangre periférica, aunque hay que tener en cuenta
que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar un hemograma sólo
con leves alteraciones y sin presencia de blastos (leucemia a leucémica). El recuento
leucocitario puede ser alto, bajo o normal.

➔ Mientras que en las leucemias crónicas siempre hay leucocitosis, en las leucemias
agudas el número de leucocitos es variable. El diagnóstico se basa en la punción
medular, en la que se objetiva infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad
medular.
Como otros parámetros de laboratorio, se puede encontrar un incremento de lisozima o
muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y M5, y de LDH y ácido úrico en suero
en todas las leucemias agudas.

Linfoma de hodgking: es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B, en donde la

célula neoplásica característica es la célula de Reed-Sternberg. Constituye el 1% de todas
las neoplasias y es más frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la edad,
con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera década y un segundo pico
hacia los 60 años. La variedad histológica de esclerosis nodular se presenta muy
preferentemente en el primer pico de incidencia y es más frecuente en mujeres.

La etiología es desconocida. En la forma clásica de linfoma de Hodgkin, el virus de

Epstein-Barr (VEB) parece tener algún papel etiopatogénico, ya que con frecuencia
(aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra infección por VEB.

El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de células de Reed-Sternberg en

biopsia, si bien hay que tener en cuenta que la morfología celular no es patognomónica
de la enfermedad. Predominio linfocítico (5-15% de los casos). Es el de mejor
pronóstico y generalmente afecta a personas de edad media. Histológicamente, se
caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg

2. Esclerosis nodular (40-75% de los casos; la variedad histológica más. Es propio de

mujeres jóvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito.

3. Celularidad mixta (20-40% de los casos). Como su nombre indica, existen

proporciones similares de células reactivas inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, etc.) y
células neoplásicas de Reed-Sternberg o de Hodgkin. Es de pronóstico intermedio.

4. Depleción linfocítica (5-15% de los casos). Es la variedad de peor pronóstico. Se

caracteriza por presencia de abundantes células neoplásicas de Reed-Sternberg y de
Hodgkin, y escasos linfocitos pequeños reactivos acompañantes. Se suele acompañar de
síntomas B,

Clínica: La mayoría de los pacientes se presentan con la aparición de adenopatías

periféricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar, mediastínicas, no
dolorosas, a veces incluso con fluctuación espontánea. La afectación mediastínica es
típica de la variedad esclerosis nodular mientras que las afectaciones esplénica y
abdominal son más frecuentes en el subtipo de celularidad mixta. Pueden existir síntomas
B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tumoral, sudoración nocturna y pérdida de peso
superior al 10%). El prurito es otro síntoma típico de esta enfermedad. Existe afectación
esplénica en el 30% de los casos y hepática en el 5%, siempre con afectación esplénica
previa.
Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficiencia celular, pero
sólo raramente presentan enfermedades oportunistas (hongos, Pneumocystis,
Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. El diagnóstico se basa en la anatomía
patológica del ganglio. Para el estudio de extensión se utilizan distintas técnicas
complementarias: TC y PET.

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias de origen linfoide B, T y NK. Las más
frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas T son menos habituales,
excepto en la infancia, en la que es al revés. Constituyen el 2-3% de todas las neoplasias,
y son cuatro veces más frecuentes que la enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones
de edad media. El subtipo histológico más frecuente es el difuso de células B grandes
seguido del folicular.
Etiología: Al considerar la etiología de los LNH, hay que tener en cuenta:
• Disfunción inmunológica previa. Inmunodeficiencia combinada grave, ataxia
telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia variable común,
trasplantes, SIDA, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Bloom.
• Radioterapia o quimioterapia previas.
• Virus:
- VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, linfomas en inmunodeficiencia, linfomas
NK y enfermedad de Hodgkin.
- HTLV-I. Relacionado con leucemia/linfoma de célula T del adulto.
- Virus de la hepatitis C (VHC). Relacionado con linfoma marginal esplénico o de
células vellosas.
- Virus herpes humano 8 (VHH-8). Relacionado con linfoma de cavidades.
• Bacterias:
- Helicobacter pylori. En linfoma marginal gástrico asociado a mucosas (MALT).
- Chlamydia psittaci. En linfoma de glándula lagrimal.
- Borrelia burgdorferi. En linfoma B cutáneo.
- Campylobacter jejuni. En enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado.

Clínica: Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñas diferencias

en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas (Tabla 14.1):
• Más frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: enfermedad extralinfática,
adenopatías mesentéricas, infiltración hepática sin afección esplénica, infiltración de
médula ósea, expresión leucémica.

Mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas que deri-

van de un mismo clon.

Epidemiología: La incidencia del MM aumenta con la edad, siendo la mediana, en el

momento del diagnóstico, 68 años. Afecta más a varones que a mujeres y su incidencia
es el doble en la raza negra que en la blanca. Representa el 1% de todos los cánceres y el
13% de las neoplasias hematológicas. Su etiología es desconocida.
Patogenia y clínica: Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y
su diagnóstico es casual, al encontrarse una VSG elevada, anemia leve o presencia de una
paraproteína en la sangre. En algunos casos, el mieloma no progresa con el paso del
tiempo, y se denomina, entonces, mieloma indolente o quiescente.

• Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas. La osteólisis se produce

como consecuencia de la proliferación de células tumorales y de la destrucción del hueso
por parte de los osteoclastos activados por la acción de factores estimulantes de los
osteoclastos segregados por las propias células tumorales. El dolor óseo, que aparece en
el 70% de los pacientes, es el síntoma más frecuente del MM. Se manifiesta como dolores
de espalda y costillas que empeoran con los movimientos (a diferencia de los dolores de
las metástasis de tumor sólido, que duelen por la noche). Ante un dolor localizado y
persistente en un paciente con mieloma, hay que sospechar una fractura patológica. Las
lesiones osteolíticas del mieloma predominan en huesos hematopoyéticos, como cráneo,
costillas, vértebras, pelvis y epífisis de huesos largos. Ocasionalmente, no existen lesiones
osteolíticas, sino osteoporosis difusa, por lo que el MM debe estar en el diagnóstico
diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.

Como consecuencia de las lesiones óseas, puede haber compresión radicular o medular
por aplastamientos vertebrales. En ocasiones, puede existir lesión ósea esclerótica,
fundamentalmente en:
• Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad humoral, de la
disminución de la concentración de inmunoglobulinas normales y del tratamiento con
corticoides y agentes quimioterápicos, aumenta el riesgo de padecer infecciones,
generalmente por gérmenes encapsulados, sobre todo neumonía y pielonefritis, siendo
los patógenos habituales Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus aureus y Klebsiella
pneumoniae, en los pulmones; y Escherichia coli y otros gramnegativos, en el riñón.

Mieloma múltiple. Radiografía lateral de cráneo: lesiones osteolíticas en cráneo , piel y

pimienta o sacabocado.

• Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamentalmente de:

- Hipercalcemia. Produce hipercalciuria y diuresis osmótica que conduce a depleción de
volumen y a fallo renal prerrenal. También puede producir depósitos de calcio y conducir
a una nefritis intersticial.
- Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de insuficiencia renal en MM).
Proteinuria de Bence-Jones, su mecanismo de nefrotoxicidad es desconocido.
- Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia, amiloidosis, pielonefritis
de repetición, síndrome de hiperviscosidad, consumo de AINE e infiltración del riñón por
células plasmáticas.

Hasta en el 50% de los casos de mieloma, existe insuficiencia renal, que constituye la
segunda causa de muerte después de las infecciones. La característica histológica del
mieloma en el riñón recibe el nombre de riñón de mieloma, que presenta cilindros
eosinófilos en los túbulos contorneados distales y colectores. Estos cilindros están
compuestos por cadenas ligeras monoclonales rodeadas por células gigantes. La
manifestación más precoz de la lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto
(acidosis tubular proximal renal tipo II). Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia
como consecuencia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula ósea por las
células plasmáticas.
- Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa tumoral. La
hipercalcemia produce síntomas tales como astenia, anorexia, náuseas, vómitos, poliuria,
polidipsia, estreñimiento y confusión.

- Hiperviscosidad. Menos frecuente que en la macroglobulinemia. Aparece

especialmente en mielomas IgM (que son excepcionales), en mielomas de tipo IgG 3 y,
con menor frecuencia, en mieloma IgA. El síndrome de hiperviscosidad se caracteriza
por la presencia de alteraciones neurológicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas
y dilatadas), alteraciones hemorrágicas, insuficiencia cardíaca y circulatoria.

- Plasmocitomas extramedulares. Masas tumorales que aparecen fuera de la médula

ósea y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. Hay que destacar que en
el mieloma no suele haber adenopatías ni otras organomegalias.

Pruebas complementarias de laboratorio

A. Hemograma y frotis de sangre periférica: Desde el punto de vista hematológico, es

característica la anemia normocítica normocrómica, con una gran elevación de la VSG
(hay que recordar que, en personas ancianas, anemia y VSG elevada también pueden
significar arteritis de células gigantes). En fases avanzadas, como consecuencia
de la mieloptisis, se producen leucopenia y trombopenia, y además aparecen células
plasmáticas en la sangre periférica (leucemia de células plasmáticas).

B. Estudio de la hemostasia: Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como

prolongación del tiempo de hemorragia por alteración plaquetaria por la paraproteína
(enfermedad de von Willebrand adquirida), y también un efecto antitrombina.

C. Aspirado/biopsia de médula ósea: La médula ósea presenta un porcentaje de células

plasmáticas clonales de, al menos, el 10% (Figura 15.2).

D. Estudio del componente monoclonal: Presente en suero u orina en un 97% de los

pacientes:
• Estudios en sangre:
- Electroforesis de proteínas séricas. Se obtiene un proteinograma donde se objetiva
una banda densa que corresponde a la paraproteína (pico monoclonal) o
componente M.
- Inmunofijación. Caracteriza el tipo de componente monoclonal. En orden de frecuencia,
en sangre, se objetiva IgG, en el 50% de los casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en el
20%; IgD (el mieloma IgD puede manifestarse como un mieloma de cadenas
ligeras), IgE, IgM y biclonales en menos del 10%. Alrededor del 3% de los mielomas no
son secretores de paraproteína.
- Cuantificación de las inmunoglobulinas. La nefelometría es el método más utilizado;
es útil para cuantificar IgG, IgA e IgM, pero no es exacta en la cuantificación del
componente M.
- Cuantificación de cadenas ligeras y componente monoclonal libres en plasma.
Permite obtener valores cuantitativos de los picos monoclonales. Es una de las mayores
aportaciones en el campo del diagnóstico y respuesta al tratamiento del MM en los
últimos años.
• Estudios en orina:
- Detección del componente monoclonal mediante electroforesis en orina de 24 h.
- Detección de cadenas ligeras (lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones).
Se realiza mediante electroforesis.
- Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.

E. Bioquímica sérica: Puede existir, asimismo, hipercalcemia, hiperuricemia y elevación

de la viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la b2-
microglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de mieloma
(dicha proteína no es patognomónica del MM, apareciendo también en otras neoplasias
del sistema linfático, como linfomas e, incluso, en procesos linfoides no neoplásicos,
como ocurre en el SIDA).

F. Estudio radiológico: Clásicamente se ha utilizado la serie ósea para la identificación

de las lesiones líticas y la afectación global del mieloma múltiple. Sin embargo, en la
actualidad esta prueba ha quedado reemplazada por otras como el TC o el PET/TC, siendo
preferible este último.