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Gastroenterología, 4e

CAPÍTULO 37: Litiasis biliar: epidemiología y fisiopatología

Nahum Méndez­Sánchez; Luis Díaz Orozco; Jacqueline Córdova Gallardo

PUNTOS ESENCIALES
La litiasis biliar o colelitiasis (LB) se define como la presencia de cálculos en la vesícula biliar.

Entre los principales factores de riesgo para la LB están la edad, género, raza, herencia, multiparidad, enfermedad del íleon, nutrición parenteral,
diabetes mellitus (DM), síndrome metabólico (SM), sobrepeso u obesidad, reducción rápida de peso, algunos medicamentos, la microbiota,
cirugía bariátrica y algunas variantes genéticas.

La incidencia más alta se encuentra entre los indígenas del norte de América.

El tratamiento de elección en pacientes sintomáticos es la colecistectomía con abordaje laparoscópico.

INTRODUCCIÓN
La LB se define como la presencia de cálculos de colesterol en la vesícula biliar. Es una de las enfermedades digestivas más frecuentes en el mundo,
con una prevalencia estimada alrededor de 10 a 15% de la población adulta en los países desarrollados.1 A pesar de que se han sugerido muchas vías
fisiopatológicas y factores de riesgo, los mecanismos fisiológicos completos todavía no se conocen bien.2 Sin embargo, se sabe que estos factores dan
lugar a cuatro desenlaces principales: saturación del colesterol biliar, nucleación del colesterol, la hipomotilidad de la vesícula biliar y formación de
lodo.3 Muchos estudios han demostrado que la LB está asociada a un amplio espectro de enfermedades relacionadas con alteraciones metabólicas,
tales como hiperinsulinemia, DM, dislipidemia (dislipemia) y obesidad.4,5,6

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

La LB afecta aproximadamente de 10 a 15% de la población adulta, predomina en países desarrollados de occidente, en americanos, mexicano­
estadounidenses y en algunas poblaciones aborígenes de Sudamérica, las cuales presentan altos índices, comparadas con el promedio en países
asiáticos y de población negra.

Más de 80% de los pacientes con LB, nunca presentarán dolor o complicaciones tales como colecistitis, colangitis, coledocolitiasis o pancreatitis, sin
embargo, se estima que existe un riesgo de 2–3% anual y hasta 10% a cinco años de desarrollar síntomas que requieran tratamiento, este riesgo es
aún más bajo para desarrollar complicaciones, con un promedio por año de 1–2%.

Se han descrito múltiples factores de riesgo asociados al desarrollo de LB, algunos son modificables como la dieta, actividad física, pérdida rápida de
peso, obesidad, medicamentos, microbiota, entre otros; en cambio, existen factores no modificables como etnia, genética, género, embarazo, edad
avanzada, en los cuales no podemos intervenir (cuadro 37–1).

Cuadro 37–1
Factores de riesgo para LB

Edad > prevalencia a mayor edad

Género M>H 2:1

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Caucásica e hispanos
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Herencia indios pima, chilenos, mexicano­estadounidenses
aún más bajo para desarrollar complicaciones, con un promedio por año de 1–2%.
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Se han descrito múltiples factores de riesgo asociados al desarrollo de LB, algunos son modificables como la dieta, actividad física, pérdida rápida de
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peso, obesidad, medicamentos, microbiota, entre otros; en cambio, existen factores no modificables como etnia, genética, género, embarazo, edad
avanzada, en los cuales no podemos intervenir (cuadro 37–1).

Cuadro 37–1
Factores de riesgo para LB

Edad > prevalencia a mayor edad

Género M>H 2:1

Raza Caucásica e hispanos

Herencia indios pima, chilenos, mexicano­estadounidenses

IMC > 27 kg/m2

Reducción de peso > 2 kg/semana

Multiparidad > 3 partos

Enfermedades del íleon Enfermedad de Crohn, resección ileal

Fármacos Ceftriaxona, bezafibrato, análogos de la somatostatina

Edad

La información disponible indica que la LB es poco frecuente antes de los 20 años y que se incrementa conforme avanza la edad, así, el grupo de edad
de 40 a 50 años es al que con más frecuencia se le realiza el diagnóstico clínico.7 Esta información se constató en la población mexicana durante un
estudio epidemiológico que se llevó a cabo hace una década gracias al material brindado de las autopsias y, en fechas recientes, también en población
abierta mediante ultrasonido (figura 37–1).8,9

Figura 37–1

Prevalencia de la LB en material de necropsias en varios países. México presenta una prevalencia intermedia, similar a la de algunos países de Europa.

Género

La LB es más común en mujeres, en una relación de 2:1, siendo la hipótesis para este supuesto el hecho de que el factor hormonal (p. ej., los
estrógenos endógenos) desempeña un papel importante, pues podría facilitar la saturación de la bilis con colesterol.

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Diversos estudios epidemiológicos han demostrado el papel del origen étnico de la LB. Se han identificado ciertos grupos étnicos particularmente
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susceptibles, como los indios pima del sur de Arizona, los cuales presentan la prevalencia más alta de LB en el mundo (70%).10 Everhart et al.11
publicaron los resultados de predominancia y los factores de riesgo para la LB arrojados por la tercera Encuesta Nacional sobre Salud y Nutrición
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La LB es más común en mujeres, en una relación de 2:1, siendo la hipótesis para este supuesto el hecho de que el factor hormonal (p. ej., los
estrógenos endógenos) desempeña un papel importante, pues podría facilitar la saturación de la bilis con colesterol.

Raza

Diversos estudios epidemiológicos han demostrado el papel del origen étnico de la LB. Se han identificado ciertos grupos étnicos particularmente
susceptibles, como los indios pima del sur de Arizona, los cuales presentan la prevalencia más alta de LB en el mundo (70%).10 Everhart et al.11
publicaron los resultados de predominancia y los factores de riesgo para la LB arrojados por la tercera Encuesta Nacional sobre Salud y Nutrición
(NHANES) que se llevó a cabo en Estados Unidos. Este grupo de investigadores encontró que alrededor de 6.3 millones de varones y 14.2 millones de
mujeres entre 20 y 74 años de edad padecían de LB. Es interesante destacar que la tasa de LB en cuanto a género en individuos de raza blanca y
mexicano­estadounidenses es semejante (8.6 y 8.9%), pero difiere de la raza negra (5.3%), en cambio, estas cifras se incrementan mucho en el sexo
femenino. Las mujeres de raza blanca presentan una prevalencia de 16.6%, mientras que en las mexicano­estadounidenses y en las mujeres de raza
negra es de 26.7 y 13.9%, respectivamente. Otro grupo que presenta una incidencia elevada de LB es la población chilena (20%).12 En un estudio
realizado en tres diferentes poblaciones se observó que la preponderancia ajustada por edad y género fue muy alta en los mapuches (35%), en
comparación con los residentes de Santiago de Chile (27%) y los maoríes (21%).13

Obesidad

La obesidad se ha convertido en uno de los problemas de salud más graves en el mundo occidental, con un predominio en aumento, y una carga
económica que sobrepasa los sistemas de salud en todo el mundo debido a las comorbilidades que surgen como consecuencia directa o indirecta de
los trastornos metabólicos del sobrepeso y la obesidad.14,15,16 Varios estudios han demostrado que la LB tiene mayor frecuencia en mujeres obesas,
mientras que esta asociación es menor en los hombres, se ha descrito a la obesidad como un factor de riesgo independiente para la LB.17,18,19,20 En
México, la prevalencia de obesidad en adultos es del 24.4%, y constituye el factor de riesgo más importante y constante para el desarrollo de la LB, ya
que al menos 25% de los pacientes con obesidad mórbida van a presentarla.21,22,23,24,25 En particular las pacientes con obesidad severa con índice de
masa corporal (IMC) mayor a 30 kg/m2, muestran un riesgo elevado de desarrollar cálculos biliares en comparación con los pacientes no obesos con
un riesgo seis veces mayor, y la incidencia del 2% en comparación con un grupo sano.26 En este sentido, estudios realizados con otras características
del SM, han demostrado que la presencia de mayor circunferencia de cintura es común en los pacientes con enfermedad de LB.27,28 Tung et al.
encontraron que los pacientes taiwaneses con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y aquellos con una mayor circunferencia de cintura tenían un riesgo
significativamente alto para el desarrollo de cálculos biliares de colesterol.29 También un estudio realizado por Méndez–Sánchez et al. mostró que los
pacientes con niveles bajos de colesterol y lipoproteínas de alta densidad (HDL) tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar LB.30 Otro estudio
ejecutado por Li­Ying et al. probó que la presencia de cinco componentes del SM, diagnosticados según el panel de tratamiento para adultos III (ATP
III), aumenta el riesgo de enfermedad de cálculos biliares31,32 en 3.4 veces en los hombres y cuatro veces en mujeres. Otro mecanismo propuesto es el
efecto de la obesidad en el alza de la actividad de la velocidad de paso limitante en la síntesis de colesterol en la enzima hepática 3­hidroxi­3metil­
glutaril coenzima A reductasa (HMG­Co A), lo cual lleva a un incremento en la síntesis hepática de colesterol y mayor secreción hacia la bilis. Otro factor
ligado al sobrepeso involucrado en la formación de cálculos es la leptina, algunos estudios han demostrado que los niveles elevados de leptina se
asocian con un aumento en la frecuencia de LB.33

DM 2, dislipidemia y SM

Ruhl et al. demostraron que la DM 2 diagnosticada se relaciona con un incremento en el riesgo de LB, pero no las alteraciones de la glucosa en ayuno.5
Asimismo, el riesgo de este padecimiento se incrementó de acuerdo con los niveles séricos de insulina y péptido C, aunque este efecto no se demostró
en hombres. Los individuos hiperinsulinémicos presentan una reducción en la respuesta hipoglucemiante de la insulina, sin embargo, algunas vías
celulares de señalización se mantienen vigentes, con la consiguiente sobreexpresión de genes regulados por la insulina. La hipertrigliceridemia y
niveles bajos de colesterol HDL amplían el riesgo de formación de litos (cálculos o piedras). Un estudio reciente demostró la relación independiente
del riesgo de LB con SM, indistintamente de la presencia de DM.

Historia familiar y genética

La susceptibilidad genética es un factor clave para la formación de litos. En la década de 1980, Weiss et al.34 propusieron la hipótesis de que los
factores genéticos eran la causa de la alta incidencia de LB entre los nativos americanos y la población mexicano­estadounidense. De hecho, esta
hipótesis se exploró en Europa desde la década de 1920; en estos estudios pioneros se encontró que los familiares en primer grado de pacientes con
LB presentaban una frecuencia de LB tres veces mayor que la observada entre las esposas de los pacientes y los controles. En la década de 1980 Gilat et
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tienen un riesgo cerca de cinco veces mayor, esta proporción es aún más alta en gemelos homocigotos y gemelos dicigóticos (12 y 6%,
Historia familiar y genética
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La susceptibilidad genética es un factor clave para la formación de litos. En la década de 1980, Weiss et al.34 propusieron la hipótesis
Access Provided by: de que los
factores genéticos eran la causa de la alta incidencia de LB entre los nativos americanos y la población mexicano­estadounidense. De hecho, esta
hipótesis se exploró en Europa desde la década de 1920; en estos estudios pioneros se encontró que los familiares en primer grado de pacientes con
LB presentaban una frecuencia de LB tres veces mayor que la observada entre las esposas de los pacientes y los controles. En la década de 1980 Gilat et
al.35 utilizaron la ultrasonografía como método para diagnosticar la enfermedad y observaron una prevalencia de 21% en los familiares de primer
grado contra 9% en los controles. En fechas más recientes, Sarin et al.36 dieron a conocer una frecuencia de LB cinco veces mayor en familiares de
pacientes que en controles. En México, 40% de los pacientes tiene antecedentes familiares de la enfermedad.37 Los familiares de pacientes con LB
tienen un riesgo cerca de cinco veces mayor, esta proporción es aún más alta en gemelos homocigotos y gemelos dicigóticos (12 y 6%,
respectivamente). Muchos genes han sido implicados, de estos los más importantes son: apolipoproteínas E (APO E) y B (APO B), la proteína
transportadora de ésteres de colesterol (CETP), colesterol 7α­hidroxilasa (CYP7A1) y oxiesterol 7α­hidroxilasa (CYP7B1), receptor A de colecistocinina
(CCKAR), el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL­R) y algunas variantes para la secreción de colesterol hepático 19H, ABCB4, ABCG8
(rs11887534) y TRAF3 (rs12882491); además del HLAB39.38,39,40,41

Reducción de peso

Entre las intervenciones quirúrgicas que se ejecutan con más asiduidad para tratar la obesidad, la derivación yeyunoileal y la yeyunogástrica
incrementan el riesgo de padecer LB.42 Liddle et al.43 observaron que en 25% de los pacientes que reducen su peso de forma rápida, mediante la
ingestión de una dieta baja en calorías (alrededor de 500 kcal/día), se desarrolla LB en las primeras ocho semanas. Se ha descrito que una pérdida de
peso ≥1.5 kg/semana, acelera la eliminación de colesterol lo cual sobresatura la bilis y aumenta el riesgo de LB.44,45

Paridad

En varios estudios se señala el efecto del número de embarazos sobre el riesgo de padecer LB, más evidente en mujeres jóvenes. Al parecer, este
riesgo se vincula con el incremento en el volumen y la disminución del vaciamiento de la vesícula biliar,46 alteraciones que se manifiestan durante el
embarazo y condicionan la presencia de lodo biliar, el cual tiende a desaparecer después del parto.47

Enfermedad ileal

Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tienen mayor propensión a padecer LB,48 el cual tiene que ver con la malabsorción de sales
biliares. En un grupo de 237 pacientes con enfermedad de EC, la prevalencia fue de 24%, y fue superior en el grupo sometido a resección ileal (30%) en
comparación con los pacientes con íleon (17%). Estos resultados apoyan las observaciones publicadas,49 las cuales plantean que la resección del íleon
terminal en la rata induce la circulación enterohepática de bilirrubina no conjugada.50

Actividad física y dieta

La inactividad física predispone a la formación de cálculos. Actualmente se conoce que el realizar actividad física protege contra la formación de
cálculos biliares. El consumo de dietas occidentales hipercalóricas, ricas en carne y embutidos aumenta el riesgo de formación de cálculos biliares. Sin
embargo, el consumo de frutas y verduras, nueces, grasas poli o monoinsaturadas, fibra, consumo de calcio y vitamina C son factores protectores
contra la formación de LB. El ayuno prolongado, al igual que la nutrición parenteral, son factores de riesgo para la formación de lodo y de LB porque
disminuyen el vaciamiento de la vesícula biliar y cambian la composición de la bilis.51

Medicamentos

Se han descrito algunos medicamentos que favorecen la formación de LB, entre ellos, el octreótido, los análogos de somatostatina y de GLP­1 y GLP­2.
Por otro lado, se ha descrito un efecto protector contra la formación de LB del ezetimiba y de las estatinas, puesto que disminuyen la absorción y la
biosíntesis de colesterol.51

FISIOPATOLOGÍA
Composición de los litos

En términos generales, dos tipos de cálculos se pueden formar en el humano. El primero y más usual es el que se compone de colesterol (80%). El
segundo tipo es el pigmentario, presentándose en casi 20% de los casos, y está compuesto sobre todo de sales de calcio como bilirrubinato (por el alto
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grupo hemo),3:3 P carbonato,
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y fosfato de calcio. En México los cálculos de colesterol son los más comunes.53,54,55 En los
CAPÍTULO 37: Litiasis biliar: epidemiología y fisiopatología, Nahum Méndez­Sánchez; Luis Díaz Orozco; Jacqueline Córdova GallardoPage 4 / 18
cuadros 37–2 y 37–3 se resume la información relativa a la composición de los cálculos.
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Cuadro 37–2
Composición de los cálculos biliares de pigmento (% de peso seco)
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Composición de los litos

En términos generales, dos tipos de cálculos se pueden formar en el humano. El primero y más usual es el que se compone de colesterol (80%). El
segundo tipo es el pigmentario, presentándose en casi 20% de los casos, y está compuesto sobre todo de sales de calcio como bilirrubinato (por el alto
recambio del grupo hemo),52,53 carbonato, palmitato y fosfato de calcio. En México los cálculos de colesterol son los más comunes.53,54,55 En los
cuadros 37–2 y 37–3 se resume la información relativa a la composición de los cálculos.

Cuadro 37–2
Composición de los cálculos biliares de pigmento (% de peso seco)

Componentes Negros Cafés

Bilirrubinato de calcio 9–80 28–79

Fosfato de calcio 0–30 0–10

Carbonato de calcio 0 a 40 0

Sales cálcicas de ácidos grasos Raro 12 a 67

Colesterol 1 a 11 2 a 28

Sales biliares 2 2

Mucina 10 a 30 5 a 15

No mensurables 10 a 30 10 a 30

Cuadro 37–3
Características de los cálculos de colesterol

Características Puros Mixtos

Aspecto Amarillo Amarillo facetado

Número Solitarios Múltiples

Tamaño >2.5 cm <2.5 cm

Localización Vesícula biliar Vesícula biliar

Radiosensibilidad Radiolúcidos Radiopacos

Composición >90% colesterol <90% colesterol

Composición de la bilis y propiedades fisicoquímicas

La bilis es una solución acuosa que consta de cuatro tipos de lípidos, los cuales se mantienen en solución al interactuar entre sí. La concentración de
solutos en la bilis es variable y, en términos generales, oscila entre 3% (conductos biliares hepáticos) y 10% (vesícula biliar). Esta variabilidad
corresponde a la secreción y reabsorción de agua en los distintos segmentos del tracto biliar. En la figura 37–2 se muestra la composición de la bilis
de acuerdo con el porcentaje de solutos (A) y la relación que tienen entre sí (B), así como que los solutos más importantes son sales biliares,
fosfolípidos y 2024­12­14
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formación de beta­glucoronidasa, fosfolipasa y moco que promueven la formación de litos mixtos o pigmentarios (Clostridium, Bifidobacterium,
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La bilis es una solución acuosa que consta de cuatro tipos de lípidos, los cuales se mantienen en solución al interactuar entredel Valle
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concentración de
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solutos en la bilis es variable y, en términos generales, oscila entre 3% (conductos biliares hepáticos) y 10% (vesícula biliar). Esta variabilidad
corresponde a la secreción y reabsorción de agua en los distintos segmentos del tracto biliar. En la figura 37–2 se muestra la composición de la bilis
de acuerdo con el porcentaje de solutos (A) y la relación que tienen entre sí (B), así como que los solutos más importantes son sales biliares,
fosfolípidos y colesterol. Los términos “sales biliares” y “ácidos biliares” se usan de manera indistinta en las publicaciones. Los ácidos biliares
primarios cólico y quenodesoxicólico (AQDC) son producto del catabolismo del colesterol libre, por otro lado, los ácidos biliares secundarios se
forman en el colon, al sufrir la 7 alfa­deshidroxilación a causa de la flora bacteriana anaerobia del intestino. Se han descrito ciertas bacterias de la
microbiota que se asocian con la LB, entre ellas las asociadas a la expresión de mucina, las relacionadas con la oxidación de ácidos biliares, con la
formación de beta­glucoronidasa, fosfolipasa y moco que promueven la formación de litos mixtos o pigmentarios (Clostridium, Bifidobacterium,
Peptostreptococcus, Bacteroides, Eubacteria, Salmonella y E. coli).56,57,58

Figura 37–2

Composición de la bilis de acuerdo con el porcentaje de solutos A) y la relación que guardan entre sí B). En esta figura se observa que los solutos más
importantes son sales biliares, fosfolípidos y colesterol.

Origen de los lípidos biliares

Sales biliares

Casi 100% de este tipo de moléculas proviene de la circulación enterohepática. Los mecanismos moleculares de reabsorción de estas moléculas
favorecen un ciclo enterohepático, en tanto que la síntesis de las mismas en los hepatocitos contribuye solo con una pequeña parte (1%) de la
secreción. En el ser humano, el colesterol que se requiere para la síntesis de sales biliares proviene sobre todo de la APO B de las lipoproteínas
(lipoproteínas de baja densidad [LDL] y lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL]).

Fosfolípidos

La bilis humana y de muchos otros vertebrados está enriquecida con fosfatidilcolina en una concentración superior a 95%. La síntesis principal de
novo de la fosfatidilcolina se realiza en el hígado, aunque existen pruebas de que cierta cantidad procede de moléculas de los fosfolípidos que
contienen las HDL. En el ratón, la cantidad de fosfatidilcolina que se secreta a la bilis en 24 horas equivale al contenido hepático de la misma.

Colesterol

La principal procedencia del colesterol en la bilis es de las lipoproteínas del plasma y una proporción menor se sintetiza en forma endógena.
Alrededor de 5% del colesterol biliar procede del que se sintetiza de novo.59 La tesis de que la fuente principal de colesterol que se secreta a la bilis es
el que proviene de las HDL se sustenta en evidencias. Sin embargo, en la actualidad existen dos líneas de investigación para dilucidar los mecanismos
moleculares mediante los cuales se efectúa este proceso de eliminación de colesterol hacia la bilis. En primer lugar, se advirtió que la sobreexpresión
del receptor scavenger clase B, tipo 1 (SR­B1) hace que se reduzca la concentración de colesterol HDL e incrementa la depuración de este tipo de
lipoproteínas debido a dos factores: que SR­B1 favorece la captación selectiva de ésteres de colesterol y que el colesterol biliar secretado es colesterol
libre. Entonces, con base en estos datos, se planteó la tesis de que los ésteres de colesterol que provienen de las HDL se hidrolizan en el hígado antes
de que se secreten a la bilis. En segundo lugar, Robins et al.60 utilizaron esteroles como análogos de colesterol con el objetivo de demostrar que las
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y que son la fuente más importante de colesterol biliar. Informaron también que el colesterol no
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esterificado se origina a partir de las HDL y permanece Nahum
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sin entrar en el hepatocito. Sin embargo, aún falta por definir cuánto contribuyen los ésteres de colesterol y el colesterol libre en la secreción hacia la
bilis.
el que proviene de las HDL se sustenta en evidencias. Sin embargo, en la actualidad existen dos líneas de investigación para dilucidar los mecanismos
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moleculares mediante los cuales se efectúa este proceso de eliminación de colesterol hacia la bilis. En primer lugar, delque
se advirtió Valle de México UVM
la sobreexpresión
del receptor scavenger clase B, tipo 1 (SR­B1) hace que se reduzca la concentración de colesterol HDL e incrementa la Provided
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lipoproteínas debido a dos factores: que SR­B1 favorece la captación selectiva de ésteres de colesterol y que el colesterol biliar secretado es colesterol
libre. Entonces, con base en estos datos, se planteó la tesis de que los ésteres de colesterol que provienen de las HDL se hidrolizan en el hígado antes
de que se secreten a la bilis. En segundo lugar, Robins et al.60 utilizaron esteroles como análogos de colesterol con el objetivo de demostrar que las
HDL transportan el colesterol no esterificado y que son la fuente más importante de colesterol biliar. Informaron también que el colesterol no
esterificado se origina a partir de las HDL y permanece confinado en la membrana plasmática del hepatocito antes de su secreción biliar, en apariencia
sin entrar en el hepatocito. Sin embargo, aún falta por definir cuánto contribuyen los ésteres de colesterol y el colesterol libre en la secreción hacia la
bilis.

Secreción de lípidos biliares

En condiciones normales, la secreción biliar de colesterol oscila entre 20 y 150 mg/h en un adulto sano con un peso de alrededor de 70 kg. La secreción
de sales biliares es de 250 a 1 759 mg/h, y la secreción de fosfolípidos (lecitina) es de 100 a 650 mg/h. La secreción de fosfolípidos está muy ligada a la
de colesterol y la de este último varía de acuerdo con la síntesis endógena del mismo. El total del fondo metabólico de sales biliares varía de 1.5 a 2.8 g,
la secreción de sales biliares se conserva gracias a la frecuencia de reciclamiento, la cual oscila entre 9 y 15 por día para mantener la homeostasis.61
Entre menor proporción de ácidos biliares contenga la bilis mayor saturación de colesterol, estableciéndose como parte de los mecanismos para la
formación de litos.62

Proteínas transportadoras de la membrana canalicular

Las principales fuerzas que intervienen en la formación de bilis provienen, en esencia, de las proteínas transportadoras que se ubican en la membrana
canalicular. Estos transportadores específicos dependientes de adenosín trifosfato (ATP) llevan sales biliares y fosfolípidos, y su regulación depende
de su expresión génica.

Saturación de la bilis en condiciones de obesidad

En efecto, la obesidad es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de LB, ya que induce bilis saturada en colesterol al aumentar la
secreción biliar de este lípido.63

Diferentes mecanismos inducen la saturación de la bilis:

Mayor flujo de lipoproteínas al hígado

Mayor síntesis hepática de colesterol

Catabolismo reducido de colesterol a ácidos biliares

Disminución en la esterificación hepática del colesterol

En cuanto al primer mecanismo, las HDL promueven el transporte de colesterol al facilitar la transferencia de colesterol de tejidos periféricos al hígado
para que se secrete en la bilis. De hecho, el colesterol HDL es el precursor más importante de lípidos biliares tanto en el ser humano64 como en los
animales.65 Asimismo, la concentración baja de colesterol de HDL se relaciona a menudo con hipertrigliceridemia, obesidad y resistencia a la insulina
en humanos. Cabe destacar que los sujetos obesos presentan un catabolismo acelerado de HDL. Una posible explicación es que la baja concentración
de HDL refleja un incremento en el recambio de lípidos entre estas y las lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo cual conduce a modificaciones en la
composición y el tamaño de las HDL, el resultado final es una elevación en el catabolismo de las partículas de HDL.66,67

Hormonas gastrointestinales

Los niveles de grelina se han encontrado disminuidos en pacientes con obesidad y SM, y por lo tanto un estudio llevado a cabo por Méndez­Sánchez et
al. demostró que esta asociación también está presente en los pacientes con LB.68,69,70

Por otro lado, la leptina es una hormona que regula la ingesta de alimento, el gasto energético y la adiposidad. Cualquier alteración en la producción
de esta hormona o la resistencia a su acción central puede resultar en obesidad. Sin embargo, se ha estudiado poco la función que pudiera ejercer en
la secreción biliar de colesterol.70 Van Patten et al.71 observaron en un estudio experimental que la administración de leptina en dosis farmacológicas
aumentó de manera importante la secreción biliar de colesterol y fosfolípidos en ratas Zucker obesas, las cuales presentan una mutación en el
receptor de leptina,
Downloaded concluyendo
2024­12­14 que laIPleptina
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CAPÍTULO en
advirtieron, 37:un
Litiasis biliar:
estudio epidemiología
previo y fisiopatología,
que efectuaron Nahum
en sujetos obesos Méndez­Sánchez;
adscritos a un programa Luis
deDíaz Orozco;
reducción de Jacqueline Córdova
peso, una baja Gallardo
significativa enPage 7 /y18
el IMC en
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la concentración de leptina después del periodo experimental de seis semanas. El objetivo de ese trabajo fue investigar el papel de la leptina en la
secreción biliar de colesterol. Los resultados mostraron una relación directa entre la concentración plasmática de leptina y el índice de saturación de
 Universidad
Por otro lado, la leptina es una hormona que regula la ingesta de alimento, el gasto energético y la adiposidad. Cualquier del Valle
alteración ende México UVM
la producción
de esta hormona o la resistencia a su acción central puede resultar en obesidad. Sin embargo, se ha estudiado poco
Accessla función
Provided by: que pudiera ejercer en

la secreción biliar de colesterol.70 Van Patten et al.71 observaron en un estudio experimental que la administración de leptina en dosis farmacológicas
aumentó de manera importante la secreción biliar de colesterol y fosfolípidos en ratas Zucker obesas, las cuales presentan una mutación en el
receptor de leptina, concluyendo que la leptina propicia la eliminación de colesterol biliar en este modelo experimental. Asimismo, los autores
advirtieron, en un estudio previo que efectuaron en sujetos obesos adscritos a un programa de reducción de peso, una baja significativa en el IMC y en
la concentración de leptina después del periodo experimental de seis semanas.72,73 El objetivo de ese trabajo fue investigar el papel de la leptina en la
secreción biliar de colesterol. Los resultados mostraron una relación directa entre la concentración plasmática de leptina y el índice de saturación de
colesterol (ISC). En otras palabras, cuando la concentración de leptina plasmática sube, el ISC lo hace también, como ocurre en los sujetos obesos. Lo
anterior se había observado por separado, pero no en paralelo, como se muestra en este estudio. De acuerdo con la información disponible, es
probable que el metabolismo alterado de las lipoproteínas afecte la secreción biliar de colesterol en los sujetos obesos. Asimismo, los sujetos obesos
presentan casi siempre concentraciones elevadas de leptina, aparentemente por resistencia a la acción de la misma. No obstante, es probable que la
leptina tenga un efecto directo periférico o hepático, lo que podría resultar en una degradación acelerada de HDL. Otra posibilidad es que los valores
altos de leptina influyan sobre las diferentes vías metabólicas de las HDL. Halloran et al. fueron los primeros en demostrar que el colesterol que se
utiliza para la secreción biliar procede en gran medida del colesterol libre de las lipoproteínas plasmáticas y no de los ésteres de colesterol. La
demostración se efectuó a partir de observaciones efectuadas al inyectar de modo simultáneo colesterol de HDL y colesterol de LDL, marcado con [3H]
o [14C], a través de una fístula biliar. Con este experimento se demostró que la fracción más utilizada para la secreción biliar fue la que provino del
colesterol de HDL y no del de LDL.73 Por su parte, Ji et al.74 mostraron evidencias del desempeño significativo del receptor para HDL en la superficie
celular del hígado. Este receptor SR­B1 se define como un auténtico receptor de HDL, cuya función es la de mediar la selectividad de los ésteres de
colesterol de HDL y tiene una gran afinidad para estas lipoproteínas.75 Por último, existe también la opinión de que este receptor acelera el transporte
de colesterol libre de HDL a través del hígado hacia la bilis. Por otro lado, la concentración de LDL y la de colesterol total disminuyen en personas que
se encuentran en reducción de peso,76 y que esta tiene una relación directa con la disminución del peso corporal, tal como ocurre en sujetos obesos,
en este estudio se apreció un aumento en la concentración de LDL, el cual se vinculó con un incremento en el ISC que refleja la concentración de
colesterol en la bilis. Estos hallazgos señalan que las LDL son otra fuente de colesterol biliar en pacientes obesos y que la leptina podría modular
también la entrada de LDL en el hígado. De hecho, el receptor SR­B1 es capaz de unirse a otras lipoproteínas, pero con menor afinidad,77 lo cual puede
ser determinante para que dichas lipoproteínas utilicen menos colesterol libre para la secreción biliar.78 En un estudio epidemiológico en el cual se
exploró el papel de la leptina como indicador de la adiposidad y su relación con LB en la población mexicano­estadounidense, se demostró que la
concentración de leptina se relaciona de manera importante con LB en ambos géneros, pero sobre todo en mujeres.79

En cuanto a la leptina, los ratones obesos resistentes a ella, alimentados con una dieta alta en colesterol, desarrollan LB a través de la formación de
cristales de colesterol debido al incremento de la saturación biliar de colesterol, y también de la disminución de la contractilidad vesícula biliar.80,81,82
Duggirala et al. informaron que los niveles de leptina se correlacionaron significativamente con la incidencia de la LB, especialmente en las mujeres,
otros estudios han demostrado una correlación positiva significativa entre los niveles plasmáticos de leptina y la saturación biliar de colesterol en
pacientes obesos.72,79,83,84

Mecanismos relacionados con el colesterol

La fisiopatología de la LB, como se comentó antes, también está relacionada con el metabolismo de ácidos biliares, la motilidad de la vesícula biliar, la
inflamación y alteraciones del movimiento intestinal.85,86

El metabolismo del colesterol tiene un papel importante en esta enfermedad, ya que más del 80% de los cálculos están formados por este
componente.87 Los litos de colesterol se forman sobre todo, cuando la bilis contiene más colesterol que se solubiliza por lecitina y sales biliares, y por
la alteración de la motilidad de la vesícula biliar, que forma microcristales que son retenidos y los transforma en cálculos biliares macroscópicos.88,89
Por lo tanto, la secreción biliar de colesterol es uno de los requisitos para la formación de cálculos biliares, y puesto que la alteración de los lípidos es
una característica frecuente en pacientes obesos, la producción hepática de colesterol, las tasas de esterificación, reducción de triglicéridos, ácidos
biliares y su proporción, y la estasis de la vesícula biliar, son objetivos de investigación.90

En la dislipidemia existe secreción constante de VLDL en el hígado, que es la lipoproteína principal para el transporte de los triglicéridos, también las
HDL se encuentran disminuidas.91,92

En la obesidad también hay sobreproducción de VLDL, que intercambian colesterol con las HDL, este mecanismo favorece la secreción biliar de
colesterol y la estasis de la vesícula3 (figura 37–3). Al mismo tiempo que esto ocurre en el hígado y la vesícula biliar, se reduce la motilidad en el
intestino, la alteración de la circulación enterohepática y la síntesis de sales biliares secundarias se lleva a cabo por la microflora anaerobia,
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contribuyendo a la formación de bilis litogénica.93,94 Por otro lado, se ha identificado un elemento de la respuesta a la insulina en el gen delPage
receptor
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hepático X (LXR), que pertenece a una subfamilia de receptores nucleares que desempeña
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homeostasis del colesterol. Los LXR actúan como un sensor de colesterol que activa la trascripción de genes involucrados en el transporte y
metabolismo de este. La reducción de la disponibilidad de colesterol en el hígado incrementa la expresión de receptores de LDL, ajustado por el
En la dislipidemia existe secreción constante de VLDL en el hígado, que es la lipoproteína principal para el transporte de los triglicéridos, también las
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HDL se encuentran disminuidas.91,92
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En la obesidad también hay sobreproducción de VLDL, que intercambian colesterol con las HDL, este mecanismo favorece la secreción biliar de
colesterol y la estasis de la vesícula3 (figura 37–3). Al mismo tiempo que esto ocurre en el hígado y la vesícula biliar, se reduce la motilidad en el
intestino, la alteración de la circulación enterohepática y la síntesis de sales biliares secundarias se lleva a cabo por la microflora anaerobia,
contribuyendo a la formación de bilis litogénica.93,94 Por otro lado, se ha identificado un elemento de la respuesta a la insulina en el gen del receptor
hepático X (LXR), que pertenece a una subfamilia de receptores nucleares que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la
homeostasis del colesterol. Los LXR actúan como un sensor de colesterol que activa la trascripción de genes involucrados en el transporte y
metabolismo de este. La reducción de la disponibilidad de colesterol en el hígado incrementa la expresión de receptores de LDL, ajustado por el
receptor X farnesoide (FXR) que ejerce un efecto regulatorio entre el contenido de sales biliares y la actividad de la 7α­hidroxilasa, enzima clave de la
síntesis de sales biliares a partir del colesterol.

Figura 37–3

Cambios fisiopatológicos que relacionan la obesidad y la dislipidemia con la litiasis. En la obesidad hay baja síntesis hepática de colesterol, esto
provoca el aumento del flujo del colesterol libre hacia la vesícula biliar, que produce la sobresaturación de bilis. En la obesidad también hay
sobreproducción de VLDL que intercambia colesterol con las HDL, este intercambio favorece la secreción biliar de colesterol y la estasis vesicular.

En el hígado, los principales mecanismos de la secreción biliar de lípidos son transportadores en la membrana canalicular unidos a ATP, los llamados
ABC.83 En cuanto a estos transportadores, la sobreexpresión de ABCG5 y transportadores ABCG8, aumenta el contenido de colesterol de la bilis en la
vesícula. Sin embargo, vale la pena mencionar que en ratones knockout o KO ABCG5 o ABCG8 desafiados con una dieta litogénica, desarrollaron LB, lo
que sugiere que otras vías para la formación de la secreción biliar y cálculos biliares, también contribuyen a la enfermedad.95,96,97 Se ha encontrado
una asociación significativa con un mayor riesgo de LB en los polimorfismos ABCG5 604Q y ABCG8 D19H.98,99 El ABCG8 D19H puede conducir a una
menor absorción intestinal de colesterol, por lo tanto, a una concentración sérica inferior y la síntesis hepática incrementada. La mutación en este gen
también se ha relacionado con resistencia a la insulina.100,101,102,103,104,105 Con respecto al gen ABCB4, se han encontrado mutaciones puntuales en
56% de los pacientes con antecedentes familiares de enfermedad de cálculos biliares, este hallazgo es relevante ya que los pacientes con estas
mutaciones que tienen lodo biliar pueden beneficiarse del tratamiento con ácido ursodesoxicólico (UDCA).106

En los hepatocitos la expresión de ABCA1, ABCG1 y SR­B1 también es importante, ya que están involucrados, además, en la secreción de colesterol
HDL. Alteraciones en la expresión de la proteína de Niemann­Pick clase C tipo 1 (NPC1L1), y en la membrana canalicular, se ha relacionado con LB en
los pacientes obesos.107,108,109,110

Patogénesis de los cálculos pigmentarios

Para este tipo de cálculos, la acción de la bilirrubina no conjugada, las sales de calcio, las glucoproteínas y algunos elementos metálicos (magnesio
[Mg], hierro [Fe], zinc [Zn], cobre [Cu] y manganeso [Mn]) son muy importantes.

La concentración total de bilirrubina en la bilis de sujetos normales es, en promedio, de 200 mg/dl, es decir, 2% del total de los sólidos de la bilis. Esta
sustancia se encuentra en mayor cantidad en forma conjugada, en tanto que la no conjugada alcanza valores que oscilan entre 0.5 y 15% de la
bilirrubina total. La bilirrubina no conjugada es insoluble en agua (menos de 1 nM a pH 7) y logra conservarse en solución gracias a la formación de
acumulaciones de moléculas con otros lípidos, en especial con las sales biliares. Se comporta como un monoanión (cuadro 37–4).

Cuadro 37–4
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pigmentarios
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Características Bilirrubinato Puro de pigmento

La concentración total de bilirrubina en la bilis de sujetos normales es, en promedio, de 200 mg/dl, es decir, 2% del total de los sólidos de la bilis. Esta
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sustancia se encuentra en mayor cantidad en forma conjugada, en tanto que la no conjugada alcanza valores que oscilan entre 0.5 y 15% de la
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bilirrubina total. La bilirrubina no conjugada es insoluble en agua (menos de 1 nM a pH 7) y logra conservarse en solución gracias a la formación de
acumulaciones de moléculas con otros lípidos, en especial con las sales biliares. Se comporta como un monoanión (cuadro 37–4).

Cuadro 37–4
Características de los cálculos pigmentarios

Características Bilirrubinato Puro de pigmento

Aspecto Café Negro

Número Múltiples Múltiples

Tamaño <2 cm <1 cm

Localización Conductos biliares Vesícula biliar

Radiosensibilidad Radiolúcidos Radiopacos 50%

Composición Bilirrubinato de calcio 50% Polímeros de bilirrubina 40%

Los valores de bilirrubina no conjugada aumentan en la cirrosis hepática, procesos hemolíticos crónicos o en bilis infectada, así como en casos de
enfermedad del íleon terminal o cuando este segmento se ha resecado, como suele ocurrir en los pacientes con EII. Entonces se induce una circulación
enterohepática de bilirrubina no conjugada, que es el principal constituyente de los cálculos pigmentarios que se desarrollan en los enfermos. En el
caso de los cálculos de bilirrubinato de calcio (color café), su formación se acompaña con frecuencia.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO
El ultrasonido es el método de primera elección para el diagnóstico de la LB. Mediante este procedimiento, cuya sensibilidad es de 95%, es factible
apreciar, además, lodo biliar y dilatación de las vías biliares. La presencia de cálculos biliares se define por la presencia de ecos intraluminales y
sombra acústica. El lodo biliar se ve como un material de baja amplitud, homogéneo, sin proyectar sombra acústica. El ultrasonido endoscópico (USE)
tiene alta sensibilidad 94–98% y puede ser de utilidad en pacientes con ultrasonido abdominal normal y sospecha de LB. La colangioresonancia (CRM)
es otro de los métodos no invasivos para el estudio de la litiasis coledociana, cuando el resultado del ultrasonido no sea concluyente. La tomografía
computarizada (TC) tiene menos utilidad para el diagnóstico de LB.51 La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) es útil para el
diagnóstico y tratamiento de la coledocolitiasis, pero es ineficaz para diagnosticar la LB.

Historia natural

Por fortuna, la historia natural de la LB tiene un curso benigno. Se observa que el porcentaje de individuos que son asintomáticos es muy variable. De
acuerdo con estudios de seguimiento con duración de 20 años o más, 12% de individuos con LB manifiesta síntomas o cólico biliar a los dos años, 16%
a los cuatro años y 26% a los 10 años. Las complicaciones son raras y oscilan entre 3 y 10% después de 10 años de seguimiento.111 El cuadro clínico
puede presentarse como colecistitis aguda, cólico biliar por migración, coledocolitiasis o pancreatitis biliar.51

TRATAMIENTO MÉDICO DE LA LB
El papel del tratamiento médico de LB ha disminuido desde la introducción de la colecistectomía laparoscópica. Como regla general, el tratamiento
quirúrgico de LB solo se indica cuando existen síntomas, en presencia de litos >3 cm, de pólipos >1 cm o si se presenta vesícula de porcelana, no está
indicada de rutina en pacientes asintomáticos.51 La colecistectomía sigue siendo el método preferido, debido a su bajo costo, la naturaleza definitiva,
la seguridad y una mayor comodidad para el paciente.11

No obstante, el uso de terapia de disolución puede ser una alternativa a la colecistectomía en pacientes sintomáticos seleccionados, con vistas, ya sea
para eliminar piedras o para reducir el riesgo de complicaciones posteriores. En el pasado, el tratamiento no quirúrgico de los cálculos biliares
también incluyó la litotricia extracorpórea por ondas de choque (LEOC), pero actualmente ya no se recomienda. Los candidatos principales para
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sintomáticos, o que están en alto riesgo de desarrollar LB sintomática, pero que no son
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candidatos para cirugía. Por otra parte, el tratamiento médicoNahum Méndez­Sánchez;
de los cálculos biliares se haLuis Díaz
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obstaculizado por la altaCórdova Gallardo
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recurrentes, y actualmente según las guías del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido y de la Asociación Europea para el
Estudio del Hígado (EASL), se recomienda solo en pacientes con síntomas ocasionales y litos pequeños de colesterol o presencia de lodo biliar, en
indicada de rutina en pacientes asintomáticos.51 La colecistectomía sigue siendo el método preferido, debido a su bajo costo, la naturaleza definitiva,
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la seguridad y una mayor comodidad para el paciente.11
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No obstante, el uso de terapia de disolución puede ser una alternativa a la colecistectomía en pacientes sintomáticos seleccionados, con vistas, ya sea
para eliminar piedras o para reducir el riesgo de complicaciones posteriores. En el pasado, el tratamiento no quirúrgico de los cálculos biliares
también incluyó la litotricia extracorpórea por ondas de choque (LEOC), pero actualmente ya no se recomienda. Los candidatos principales para
manejo no quirúrgico electivo de la LB son pacientes sintomáticos, o que están en alto riesgo de desarrollar LB sintomática, pero que no son
candidatos para cirugía. Por otra parte, el tratamiento médico de los cálculos biliares se ha visto obstaculizado por la alta incidencia de cálculos
recurrentes, y actualmente según las guías del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido y de la Asociación Europea para el
Estudio del Hígado (EASL), se recomienda solo en pacientes con síntomas ocasionales y litos pequeños de colesterol o presencia de lodo biliar, en
estos pacientes puede indicarse un tratamiento médico.113

Los dos tratamientos no quirúrgicos de disolución de litos que se han descrito son los siguientes:

Terapia oral de sales biliares: administración de AUDC o AQDC

Disolución por contacto

May et al.114 llevaron a cabo un metaanálisis en donde se incluyeron todos los estudios clínicos aleatorios efectuados durante el periodo de enero de
1966 a septiembre de 1992, para este el criterio de evaluación fue que los pacientes con cálculos radiolúcidos, vesícula biliar funcionante por
colecistografía oral y la disolución completa de los cálculos se llevaron a cabo por colecistografía o por USE, respectivamente. Los resultados se
clasificaron en seis grupos: placebo, dosis alta o baja de AQDC (10 mg/kg/día y <10 mg/kg/día); dosis alta y baja de AUDC (7 mg/kg/día y <7 mg/kg/día) y
la combinación de ambos ácidos biliares. De 66 estudios clínicos identificados, 23 reunieron los criterios de análisis, los cuales comprendieron 1 949
pacientes. De estos, 1 062 individuos se trataron con AQDC, 819 con AUDC y 68 con la combinación. En estudios con un periodo de tratamiento de más
de seis meses se observó una disolución completa en el 37.3% de los pacientes (IC 95%; 33–42%) en el grupo tratado con dosis altas de AUDC, y con
dosis baja de AUDC fue de 20.6%. Con dosis alta de AQDC, la disolución completa fue de 18.2% (IC 95%; 15–21%). Pero si se toman en cuenta solo dos
estudios, el porcentaje de disolución en el grupo tratado con la combinación fue de 62.8% (IC 95%; 51–74%). Asimismo, el análisis demostró que el
tratamiento fue más eficaz en los pacientes cuyos cálculos eran menores de 10 mm y la dosis más eficaz de AUDC fue aquella >7 mg/kg/día por más de
seis meses. Por último, aunque el tratamiento combinado se administró en sólo 78 pacientes, este fue el que brindó mejores resultados. Actualmente
la dosis recomendada de UDCA es de 13–15 mg/kg/día.51

La recurrencia de cálculos biliares sintomáticos después de la terapia médica exitosa sigue siendo una preocupación importante porque la vesícula
biliar se deja en su lugar y los pacientes seleccionados para el tratamiento médico con frecuencia son malos candidatos para la cirugía. Sin
tratamiento, aproximadamente el 60% de los pacientes que han sido sometidos a LEOC o a disolución médica, tienen LB recurrente. En tales casos, el
retratamiento puede ser eficaz.115 El tratamiento preventivo como ejercicio regular, dieta adecuada y mantener un peso corporal adecuado previene la
formación de cálculos. El tratamiento farmacológico preventivo no se recomienda de rutina excepto en pacientes con factores predisponentes (p. ej.,
pérdida excesiva de peso después de una cirugía bariátrica, mutación ABCB4, etc.).113

CONCLUSIONES
La LB es una de las enfermedades más prevalentes en todo el mundo, con una amplia carga económica, y una incidencia en aumento. Se han
estudiado los factores de riesgo como la obesidad, y otras características del SM, y se han sugerido varios mecanismos para la formación de cálculos
biliares, sin embargo, la fisiopatología aún no se comprende por completo. El papel de los transportadores de colesterol en el hígado, y las
mutaciones en los genes que determinan el rendimiento apropiado de estos transportadores ha sido recientemente el objetivo de la investigación
hacia el conocimiento de los mecanismos patológicos de la LB. En este sentido, se han identificado mutaciones en ABCA1, ABCB4, ABCG8, TRAF3,
ABCG1 y las moléculas de SR­B1, así como polimorfismos de nucleótido único en otros transportadores tales como el transportador de ácido biliar
dependiente de sodio, todos estos mecanismos se han identificado para causar deterioro de la circulación enterohepática y predisponen a la LB en los
seres humanos.116,117

La patogénesis de la LB es compleja y es importante entender los mecanismos que se han dilucidado hasta ahora para mejorar la investigación en el
campo de la formación de cálculos biliares, para la completa comprensión de la fisiopatología, por consecuencia, desarrollar posibles blancos
moleculares terapéuticos, para reducir la incidencia y la prevalencia de esta enfermedad y, por ende, reducir los costos de salud que ella significa.

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CAPÍTULO 37: Litiasis biliar: epidemiología y fisiopatología, Nahum Méndez­Sánchez; Luis Díaz Orozco; Jacqueline Córdova Gallardo
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