COVID-19

Alfredo Juan Chiappe González

Medicina Enfermedades Infecciosas y Tropicales
15 de noviembre del 2024
▪ Virus ARN (60-140 nm y spikes 9-12nm).
▪ Extensa distribución entre humanos,
otros mamíferos y aves.
▪ Ocasionan enfermedad respiratoria,
entérica, hepática y neurológica.
▪ En inmunocompetentes (resfrío común):
▪ 229E
▪ OC43
▪ NL63
▪ HKU1
▪ Origen zoonótico (enfermedad severa):
▪ SARS-CoV
▪ MERS-CoV
▪ SARS-CoV (epidemia 2002 y 2003):
Guangdong – China.
▪ MERS-CoV (2012): Este medio.
▪ SARS-CoV-2 infecta las células epiteliales
respiratorias mediante la interacción
entre la proteína S viral y el receptor de la
ECA-2 (alta capacidad de infectar
humanos).
Día 2 Día 8
Otros coronavirus
SARS: Coronavirus que causa
el Síndrome Respiratorio
Agudo Severo, SARS CoV.
NEJM 2003

Letalidad: 9.5% (774 muertes)

NEJM 2017
MERS-CoV: el beta coronavirus que causa el
Síndrome Respiratorio de Medio Oriente, MERS) Letalidad 35%
 SARS-CoV 2
nCoV-2019

Letalidad: 2.5%

https://hgis.uw.edu/virus/ 89.1% similitud con el SARS

Transmisión
➢ Persona a persona: partículas respiratorias (varios tamaños) liberadas al toser, estornudar o
hablar.
➢ Tanto las partículas (aerosoles) pequeñas como las grandes (gotas) se concentran a los pocos
metros del individuo → distanciamiento social, ambientes ventilados y uso de mascarilla.
➢ La mayoría de partículas se concentra a cortas distancias de la persona infectada (< 2 metros).
➢ Formación de aerosoles: hablar, cantar, gritar en ambientes poco ventilados (transmisión a mayores
distancias).
➢ Mayor riesgo de aerosolizar: intubación orotraqueal, nebulización.
➢ SARS CoV-2 detectado en sangre y heces → rutas de transmisión en estudio (aerosol a partir
de muestras fecales tras drenaje del inodoro…¿?).
➢ SARS CoV-2 puede permanecer en superficies inanimadas (plástico, acero, cartón) por
días…transmisión de bajo riesgo possible aún en estudio.
Transmisión
➢ Persona asintomática o pre-sintomática son infectivas (40 a 50% de la transmisión atribuible a
este grupo).
➢ Infectividad puede presentarse 1 a 3 días previos al inicio de síntomas.
➢ Una vez iniciado los síntomas: carga viral elevada en muestras nasofaríngeas que descienden
durante un periodo de 1 a 2 semanas.
➢ Sin embargo…
➢ RT-PCR SARS CoV-2 puede permanecer detectable por semanas hasta meses.
➢ Infectividad (virus viable): 10 días desde el inicio de los síntomas, en ausencia de fiebre por 24 horas o
más y con síntomas respiratorios en descenso (remisión).
Epidemiología
Ciclo biológico viral
❑ El ciclo replicativo de la infección por SARS CoV-2 puede dividirse en varias etapas:
1. Anclaje e ingreso a la célula.
2. Transcripción de la replicasa viral.
3. Transcripción y replicación genómica.
4. Traslado de proteínas estructurales.
5. Ensamblaje y liberación del virión.
Ciclo biológico viral
1. Anclaje e ingreso a la célula.
➢ Spike protein (S) del SARS CoV-2 (estructuralmente similar a la del SARS CoV) es la principal
determinante viral del tropismo celular.
➢ Unión a receptores celulares → inicio de fusión (virus – célula) → Infección.
➢ Proteína S – receptor transmembrana ACE-2 –> promueve el cebado de la proteína S por proteasas del huésped –>
ingreso a la célula.
➢ Unión PS/ACE-2r conlleva una escisión proteolítica mediada por la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS-2)
de la célula, que expone el péptido de fusión de la proteína S.
➢ Péptido de fusión de la proteína S forma parte de las proteínas de fusión de clase I (trimero de alfa espiral-
helicoidal) en el sitio activo de la proteína.
➢ El péptido de fusión, luego de ser proteolíticamente activado (forma de horquilla), es incrustado en la membrana
de la célula huésped.
➢ El péptido de fusión activado se repliega hacia atrás (formando haces en 6-hélix), traccionando las membranas de
la célula y del virus entre si para promover la fusión entre ambas.
Ciclo biológico viral
➢ La fusión permite la entrada del virus a la célula y la
liberación de la nucleocápside en el citosol.
➢ Se especula que el ingreso se da por endocitosis.
➢ Se estudian inhibidores del receptor ACE-2 y de la
proteasa TMPRSS2 como potenciales opciones
terapéuticas.
Ciclo biológico viral
2. Transcripción de la replicasa viral.
➢ Una vez la nucleocápside se halla en el citoplasma, el ARN genómico (ARNsg) es utilizado para la
transcripción y permite la translación cap-dependiente ORF1a y la producción de la poliproteína (pp1a).
➢ Luego una secuencia de ARN (pseudonudo) del final de ORF1a se dirige al 25-30% de los ribosomas
para el desplazamiento de estructura.
➢ Ello conlleva aun mayor traslado de ORF1a hacia los ribosomas produciendo mayor pp1a.
Ciclo biológico viral
➢Posteriormente la autoproteólisis de pp1a y
pp1b genera 15 a 16 proteínas no
estructurales (nsps), las cuales poseen
funciones específicas.
➢ nsps12: codifica la ARN polimerasa ARN dependiente
viral (RdRP).
➢ nsps 3: codifica la proteasa papain-like (PLPro).
➢ nsps 5: codifica la proteasa mayor (Mpro).
➢ nsps 3, 4 y 6: inducen la re-estructuración de la
membrana celular para formar vesículas de doble
membrana (DMVs) donde el complejo de
replicación-transcripción del coronavirus (RTC) es
ensamblado y anclado.
Ciclo biológico viral
3. Transcripción y replicación genómica.
➢ El ARN genómico del SARS CoV-2 sirve como molde para que una replicasa sintetice un genoma
“antisentido” completo, del cual a su vez se forma el nuevo ARN genómico viral.
4. Traslado de proteínas estructurales.
5. Ensamblaje y liberación del virión.
Fisiopatología SARS CoV-2
➢ En la infección SARS CoV-2 temprana, las primeras células afectadas son las del epitelio nasal y
bronquial, al igual que neumocitos mediante la interacción PS/ACE-2r.
➢ Luego la proteína del huésped TMPRSS2 activa la proteína S del SARS CoV-2 y permite su
ingreso a la célula.
Fisiopatología SARS CoV-2
➢ En la infección SARS CoV-2 temprana, las primeras células afectadas son las del epitelio nasal y
bronquial, al igual que neumocitos mediante la interacción PS/ACE-2r.
➢ Luego la proteína del huésped TMPRSS2 activa la proteína S del SARS CoV-2 y permite su
ingreso a la célula.
➢ ACE-2r y TMPRSS2 se expresan preferentemente en células epiteliales alveolares tipo II.
➢ Se desencadena tanto respuesta inmune innata como adaptativa (celular y humoral).
➢ Linfopenia se expresa cuando SARS CoV-2 infecta y destruye linfocitos T.
Fisiopatología SARS CoV-2
➢ En los estadios avanzados de la infección, cuando la replicación viral se incrementa, se
compromete la integridad de la barrera endotelio-epitelial.
➢ Adicionalmente a la infección de las células epiteliales, SARS CoV-2 puede infectar también a
las células endoteliales de los capilares pulmonares, acentuando aun más la respuesta
inflamatoria y reclutando mayor cuantía de monocitos y neutrófilos.
Fisiopatología SARS CoV-2
➢Necropsias han revelado engrosamiento difuso de la membrana alveolo-capilar, con infiltración
de monocitos-macrófagos en el espacio aéreo y “endotelitis”.
➢ Sucede entonces infiltrado inflamatorio intersticial mononuclear y edema, los cuales se
visualizan como opacidades en “vidrio deslustrado” en las imágenes tomográficas.
➢ Lo siguiente en suceder es la ocupación de los espacios alveolares por edema (exudado) con
formación de membranas hialinas (fase temprana del ARDS). Edema pulmonar dependiente de
bradiquinina exacerba aun más la situación.
Fisiopatología SARS CoV-2
➢ En síntesis…disrupción de la barrera endotelial, disfunción de la difusión de oxígeno a través
de la membrana alveolo-capilar, exudado intra-alveolar, infiltrado inflamatorio intersticial,
liberación de citoquinas…
Fisiopatología SARS CoV-2
➢En Covid-19 severo se agrega además activación de factores de coagulación y consumo de
algunos de ellos (CID).
➢ La inflamación del tejido pulmonar y de las células endoteliales pulmonares pueden resultar
en la formación de microtrombos…complicaciones trombóticas (TVP, EP, trombosis arterial, etc)
en pacientes críticos.
➢ Finalmente, el desarrollo de sepsis viral (disfunción orgánica generada por respuesta
desregulada del huésped) contribuye a la disfunción orgánica múltiple.
Fisiopatología SARS CoV-2
➢ En Covid-19 severo existe desregulación del sistema inmune, el cual responde secretando
citoquinas desmesuradamente (“síndrome tormenta de citoquinas”).
➢ El ratio neutrófilos/linfocitos (NLR) es uno de los principales indicadores de la “tormenta de
citoquinas” (hipercitoquinemia), el cual se incrementa en el torrente sanguíneo tras la elevación
en los niveles de citoquinas.
➢ SARS CoV-2 puede infectar monocitos, macrófagos, células dentríticas y linfocitos; células que
participan activamente en la liberación de citoquinas.
➢ Esta liberación excesiva de citoquinas (IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, etc) incrementan
dramáticamente el reclutamiento de leucocitos en múltiples órganos, sobre todo pulmones,
pudiendo ocasionar el síndrome distrés respiratorio agudo (ARDS).
Fisiopatología SARS CoV-2
Fisiopatología SARS CoV-2
➢ ARDS interfiere con la hematosis fisiológica, requiriendo ventilación mecánica para mantener
el aporte de oxígeno al paciente.
➢ La tormenta de citoquinas daña el tejido pulmonar, generando más hipoxemia y finalmente
disfunción orgánica múltiple.
➢ A pesar de ello…mortalidad del 40% en ARDS.
Manifestaciones clínicas
➢ Espectro variable: asintomática → enfermedad crítica (severa).
➢ Entre los sintomáticos:
➢ Periodo de incubación (media): 4 – 5 días.
➢ 97.5% presentan síntomas hasta el 11.5 día desde la infección.
➢ Síntomas incluyen: fiebre, tos, odinofagia, malestar general y mialgias.
➢ Algunos pacientes presentan síntomas gastrointestinales: anorexia, nausea y diarrea.
➢ El 68% de los pacientes (más en mujeres que en hombres) han reportado anosmia y ageusia.
➢ Disnea (señal de mal pronóstico) descrita entre el día 5 a 8 en series de pacientes hospitalizados.
Generalidades
❑ Nomenclatura oficial: SARS-CoV-2.
❑ OMS (enfermedad por coronavirus 2019): Covid-19 (“emergencia de salud pública de
relevancia internacional”).
❑ Estudio descriptivo (características clínicas):
❑ Diciembre 11, 2019 – Enero 29, 2020.
❑ Pacientes hospitalizados y ambulatorios.
❑ Confirmación de Covid-19 por métodos moleculares vigentes.
❑ Caso confirmado:
1. RT-PCR Covid-19 en muestras obtenidas por hisopado nasal y faríngeo.
❑ Definieron el grado de severidad de Covid-19 (severo vs no-severo) al momento de la admisión, en
base a la guía de la American Thoracic Society de NAC.
Desenlaces y Definiciones
❑ Desenlaces principales (uso previo en epidemia H7N9)
❑ Ingreso a la UCI.
❑ Ventilación mecánica.
❑ Fallecimiento.

❑ Desenlaces secundarios
❑Tasa de mortalidad.
❑ Tiempo entre el inicio de los síntomas y el desenlace primario.

❑ Periodo de incubación: intervalo de tiempo entre el contacto potencial con la fuente

transmisora y el inicio de los síntomas (análisis estadístico con 291 casos que tenían dicha
información clara).
Resultados
❑ Hasta 29 de enero 2020: 7736
pacientes con Covid-19
internados.
❑ Data de 1099 pacientes
(14.2%).
Covid-19 severo
 DIA 3 DIA 10

DIA 20 DIA 17
DIA 8
DIA 3 DIA 15 DIA 20
Enfermedad órgano terminal
Covid-19
▪ La infección y diseminación viral se relaciona con la afección de múltiples órganos.
▪ A pesar que SARS CoV-2 afecta primordialmente al pulmón (pudiendo inducir ARDS), los
investigadores han demostrado que covid 19 puede generar compromisos también mayores en:
▪ Vasos sanguíneos.
▪ Sistema nervioso.
▪ Tracto gastrointestinal.
▪ Riñones.
▪ Corazón.
▪ Hígado.
Sistema nervioso
Covid 19
❖ SARS CoV-2 ingresa al SN a través de la circulación sanguínea → se extiende a través de las
conexiones sinápticas y diseminación neuronal retrógrada.
❖ Ratones
❖ Ingreso del SARS CoV-2 al epitelio olfatorio por las fosas nasales.
❖ Luego, diseminación transneuronal hacia el cerebro.

❖ Se demostró viriones de SARS CoV-2 en LCR y tejido cerebral de pacientes post mortem.
❖ Otro estudio reveló Covid 19 en 11% de niños con encefalitis aguda.
❖ MERS CoV generaba alteración del estado mental en 26% de pacientes infectados.

❖ Numerosos reportes y series de casos han descrito afección neurológica durante infección
SARS CoV-2 (reportes oscilan desde el 36.4% al 67% de pacientes infectados).
Sistema nervioso
Covid 19
❖ SARS CoV-2 necropsias:
❖ Tejido cerebral hiperémico y edematoso.
❖ Destrucción neuronal asociada a presencia de viriones en tejido cerebral.

❖ Hipótesis
❖ SARS CoV-2 en el torrente sanguíneo de flujo lento (secundario al estado hipercoagulable de la
microvasculatura) facilita la interacción entre la proteína S y el receptor ACE-2 del endotelio capilar.
❖ Ello permite el pasaje de las partículas virales a través de la capa endotelial meníngea hacia el
encéfalo.
❖ En el SNC, SARS CoV-2 interactúa con el receptor ACE-2 expresado en la neuroglia, iniciando el ciclo
viral y destrucción neuronal.
❖ El ingreso del SARS CoV-2 (al igual que el SARS CoV) también puede ser a través de la vía olfatoria
(afectando el olfato).
Vasos sanguíneos
Covid 19
❖ Se ha descrito riesgo potencial de coagulopatías en pacientes con HTA, obesidad, cáncer, ICC,
etc.
❖ Estudio de pacientes con neumonía grave SARS CoV-2 ha descrito complicaciones
trombóticas en 184 casos (trombosis venosa profunda, stroke de grandes vasos, embolismo
pulmonar y tromboembolismo venoso y arterial sistémico).
Corazón
Covid 19
❖ Las complicaciones cardiovasculares en Covid-19 son las mayores contribuyentes en la mayor
mortalidad.
❖ Mayor riesgo en pacientes en pacientes hipertensos o con enfermedad arterial coronaria.

❖ Se ha descrito frecuencia cardiaca anormal en el 6% – 7% de pacientes hospitalizados con

Covid-19 (taquicardia sinusal la más frecuente).
❖ También se ha reportado prolongación del intervalo QTc.
❖ Uso previo de hidroxicloroquina +/- azitromicina (ambas asociadas a prolongación QTc) han podido
inducir taquicardia pleomórfica incluyendo “torsade de pointes”.
Corazón
Covid 19
❖ Las complicaciones cardiovasculares en Covid-19 son las mayores contribuyentes en la mayor
mortalidad.
❖ Mayor riesgo en pacientes en pacientes hipertensos o con enfermedad arterial coronaria.

❖ Se ha descrito frecuencia cardiaca anormal en el 6% – 7% de pacientes hospitalizados con

Covid-19 (taquicardia sinusal la más frecuente).
❖ También se ha reportado prolongación del intervalo QTc.
❖ Uso previo de hidroxicloroquina +/- azitromicina (ambas asociadas a prolongación QTc) han podido
inducir taquicardia pleomórfica incluyendo “torsade de pointes”.

❖ IMA tipo 2, con o sin elevación ST es una de las complicaciones cardiovasculares más común
en Covid-19.
❖ El shock cardiogénico resulta de la hipoxia secundaria a la falla respiratoria.
Tracto Gastrointestinal - Hígado
Covid 19
❖ Cada vez más datos apoyan el concepto que SARS CoV-2 afecta tanto al TGI como al hígado.
❖ Meta-análisis (47 estudios): 10890 pacientes Covid-19, más del 10% de casos curso con
molestias gastrointestinales (nausea, vómito, dolor abdominal y diarrea). Así mismo, elevación
de enzimas hepáticas se observó en el 15 a 20% de los afectados.
Riñones
Covid 19
❖ Infección y disfunción renal es frecuente en pacientes con falla multiorgánica.
❖ Alteraciones renales en Covid-19 incluyen:
❖ Proteinuria.
❖ Hematuria.
❖ Insuficiencia renal aguda.

❖ SARS CoV-2 infecta podocitos y células epiteliales tubulares, lo cual puede contribuir a la
afección renal.
Riñones
Covid 19
❖ Infección y disfunción renal es frecuente en pacientes con falla multiorgánica.
❖ Alteraciones renales en Covid-19 incluyen:
❖ Proteinuria.
❖ Hematuria.
❖ Insuficiencia renal aguda.
❖ SARS CoV-2 infecta podocitos y células epiteliales tubulares, lo cual puede contribuir a la
afección renal.
❖ Wuhan, China (enero – marzo, 2020): injuria renal en 27% de pacientes Covid-19 (más
frecuente en adultos mayores con comorbilidades como HTA e ICC).
❖ Histología renal (necropsia) de 6 pacientes Covid-19, mostró necrosis tubular aguda e
infiltración del parénquima por linfocitos y macrófagos, además de viriones en el intersticio
(¿efecto viral citopático directo?).
Pediatría
Covid 19
➢ Estudios señalan que los pacientes pediátricos con ovid-19 representan alrededor del 2% del
total de casos.
➢ Estudio epidemiológico en China presentó 2135 pacientes pediátricos con Covid-19 (34.1%
confirmado y 65.9% sospecha):
➢ Asintomáticos, leve o moderado: 90%

➢ Estudio epidemiológico en USA (Feb – Abr, 2020): 2572 pacientes pediátricos (< 18 años) con
Covid-19 (1.7% del total de casos):
➢ Sintomáticos (73%): fiebre, tos o disnea.
➢ Mortalidad: 3 pacientes.
Pediatría
Covid 19
➢ Sin embargo….
➢ Se ha descrito Síndrome Inflamatorio Multisistémico like relacionado a Covid-19.
➢ Overlap con vasculitis Kawasaki y con síndrome del shock tóxico.
➢ Estas presentaciones han sido reportadas durante la infección viral hasta días o semanas luego de la
infección SARS CoV-2.
➢ Clínica:
➢ Fiebre.
➢ Astenia.
➢ Pérdida del apetito.
➢ Rash en cuerpo, conjuntiitis.
➢ Edema en manos y pies.
➢ Enrojecimiento en labios y lengua.
➢ Podría ocasionar complicaciones cardiacas.
➢ Síntomas respiratorios mínimos.
Pediatría
Covid 19
Diagnóstico
COVID - 19
 Aparición de Aparición de
Anticuerpos Anticuerpos
IgM 10 IgG 11
INFECTADOS SINTOMÁTICOS
INFECCIÓN INICIO DE Inicio de casos Inicio de
SINTOMAS1 graves- casos graves-
Hospitalización 1a UCI-VM2

HISTORIA NATURAL
DE ENFERMEDAD

Día: 0 4-5 6 7-9

Variables para definir uso:
✓ Región de amplificación molecular
EL MÉTODO A ✓ Método manual vs automatizado .
RT-PCR
Método confirmatorio4 UTILIZAR ✓ Automatizado: Nro. de muestras
procesadas / hrs. según capacidad
DEPENDERÁ DE: instalada
✓ Instrumentos utilizados para
procesamiento

Probabilidad de positividad Variables para definir S y E:

Test rápido para independientemente de ✓ Epítome utilizado para MoAb
Resultado Positivo + Clínica sugestiva: Caso Confirmado
antígenos en secreción Resultado Negativo: Va a PCR 5 OMS Sensibilidad y Especificidad ✓ Método utilizado
(Sensibilidad analítica).
nasofaríngea descrita en literatura e insertos de ✓ Instrumentos utilizados para
reactivos lectura de resultados

Test rápido vs Probabilidad de positividad Variables para definir S y E:

ELISAs/EQL para Para casos que clínica-radiológica y laboratorialmente tengan sospecha independientemente de ✓ MoAb(Ac monoclonal)
de COVID con PCR NEGATIVO6 y según diferentes marcas Sensibilidad y Especificidad utilizado
detectar anticuerpos ✓ Método utilizado
descrita en literatura e insertos de
IgG-IgM8 reactivos
(Sensibilidad analítica).

Casos Graves-UCI para

Pte con fac-
Paneles moleculares descartar otras etiologías que
tores de riesgo
para 18-22 patógenos, requieran diferente
para otra
tratamiento7
con o sin COVID-199 etiología

Esquema sugerido para uso de métodos diagnósticos en COVID-19 - Opinión personal con información disponible al 1/4/2020.
 Aparición de Aparición de
Anticuerpos Anticuerpos
IgM 10 IgG 11 Término de
CONTACTO
cuarentena
Término de
INFECTADOS ASINTOMÁTICOS
en
CON PACIENTE asintomáticos trasmisión en
COVID-19+ contacto + sintomáticos3

HISTORIA NATURAL
DE ENFERMEDAD
Día: 0 8 9-10 14 28

Variables para definir S y E:

✓ MoAb(Ac monoclonal) utilizado
RT-PCR Método confirmatorio4 ✓ Método utilizado (Sensibilidad
analítica).

Probabilidad de positividad
Test rápido vs independientemente de
Variables para definir S y E:
Dependerá de las diferentes marcas ✓ MoAb(Ac monoclonal)
ELISAS/EQL para comerciales y métodos para las Sensibilidad y Especificidad utilizado
detectar anticuerpos respectivas validaciones. descrita en literatura e ✓ Método utilizado
insertos de reactivos (Sensibilidad analítica).
IgG-IgM8

Esquema sugerido para uso de métodos diagnósticos en COVID-19 - Opinión personal con información disponible al 1/4/2020.
Manejo Antiviral
COVID - 19
 Ivermectina

Parece tener utilidad en escenario ambulatorio, paciente sin comorbilidades y

administrado de forma precoz.
En pacientes hospitalizados (muchos de ellos con > 7 días de enfermedad) no se ha
demostrado algun beneficio.

Chaccour, et al. Trials (2020)

 BRIEF REPORT

The Approved Dose of Ivermectin Alone is not

the Ideal Dose for the Treatment of COVID-19
Virginia D. Schmith1,* , Jie ( Jessie) Zhou1 and Lauren R.L. Lohmer1

Caly et al.1 reported that ivermectin inhibited severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in
vitro for up to 48 hours using ivermectin at 5 M. The concentration resulting in 50% inhibition (IC50 ; 2 µM) was
> 35× higher than the maximum plasma concentration (Cmax) after oral administration of the approved dose of
ivermectin when given fasted. Simulations were conducted using an available population pharmacokinetic model
to predict total (bound and unbound) and unbound plasma concentration-time profiles after a single and repeat
fasted administration of the approved dose of ivermectin (200 g/ kg), 60 mg, and 120 mg. Plasma total Cmax
was determined and then multiplied by the lung:plasma ratio reported in cattle to predict the lung Cmax after
administration of each single dose. Plasma ivermectin concentrations of total (bound and unbound) and unbound
concentrations do not reach the IC50 , even for a dose level 10× higher than the approved dose. Even with the high
lung:plasma ratio, ivermectin is unlikely to reach the IC50 in the lungs after single oral administration of the approved
dose (predicted lung: 0.0873 µM) or at doses 10× higher that the approved dose administered orally (predicted lung:
0.820 µM). In summary, the likelihood of a successful clinical trial using the approved dose of ivermectin is low.
Combination therapy should be evaluated in vitro. Repurposing drugs for use in coronavirus disease 2019 (COVID-19)
treatment is an ideal strategy but is only feasible when product safety has been established and experiments of
repurposed drugs are conducted at clinically relevant concentrations.
REMDESIVIR
❑ Prodroga: análogo de nucleótido.
❑ Ha demostrado inhibir la replicación en cultivos tisulares de otros Coronavirus humanos
asociados a elevada morbi-mortalidad, incluyendo al SARS-CoV (2002-2003) y MERS-CoV
(2012).
❑ Ha demostrado eficacia en modelos animales infectados con SARS-CoV y MERS-CoV;
adicionalmente se haya actualmente en estudio como potencial droga activa frente al virus
Ébola.
❑ Existen varios ensayos clínicos de fase 3 actualmente en desarrollo en EEUU, Corea del Sur y
China, los cuales intentan evaluar la efectividad de esta droga frente al Covid-19 en seres
humanos.
Remdesivir
Intervención Diseño de estudio Nº de pacientes Efecto
Remdesivir RCT (riesgo de sesgo Remdesivir: 32/538 HR 0.70 (0.47 – 1.04)
(Mortalidad 14 dias) no serio) (5.9%)
No Remdesivir:
54/521 (10.4%)

RCT (riesgo de sesgo Remdesivir: 22/158 RR 1.09 (0.54 -2.18)

no serio) (13.9%)
28 dias No Remdesivir:
10/78 (12.8%)

Tiempo de recuperacion RCT Remdesivir: HR 1.32 (1.12 –

334/538 (62.1%)
No Remdesivir: 1.55)
273/521 (52.4%)
Inmunomoduladores y otras terapias
COVID - 19
Hidroxicloroquina +/-
Azitromicina
Hidroxicloroquina +/-
Azitromicina
Corticosteroides
❑ Según las recomendaciones actuales de la OMS y la CDC, NO SE DEBE EMPLEAR
glucocorticoides sistémicos en los pacientes COVID-19, a excepción que estos tengan
indicaciones específicas (Ej. exacerbación de EPOC, broncoespasmo, etc).
❑ Se sugiere también, NO EMPLEAR glucocorticoides inhalados en pacientes COVID-19 sin
enfermedades pulmonares pre-existentes específicas.
❑ Sustento racional:
❑ Asociación con mayor riesgo de mortalidad en pacientes con Influenza y retraso en el clearance viral
en pacientes con MERS-CoV.
❑ No evidencia de beneficio y evidencia de complicaciones en su empleo a corto y largo plazo al
emplearlo durante epidemia de SARS.
Jesus Villar, Carlos F. et al. Lancet Respir Med 2020
Controversias en manejo
Corticoides: SI
◦ Pacientes hospitalizados con requerimiento de oxigeno. (COVID-19 severo)
◦ Dexametasona 6mg EV/VO por 10 dias (o hasta el alta).
◦ De no contar con dexametasona, es posible usar otros corticoides como: metilprednisolona 32mg o
prednisona 40mg.

Corticoides: NO
◦ Pacientes ambulatorios con COVID-19 leve, sin hipoxemia y sin requerimiento de oxigeno.

COVID-19 critico: Ventilación mecánica y ECMO. Disfunción de organo. ARDS.

COVID-19 severo: SpO2 ≤ 94% (0.21), incluyendo pacientes con requerimiento de oxigeno.
COVID-19 no severo: SpO2 > 94% (0.21) que no requieren oxigeno suplementario.
Terapia anticoagulante
❖ La American Society of Hematology y la Society of Critical Care Medicine sugieren la profilaxis
farmacológica frente a tromboembolismo venoso rutinaria, preferiblemente con heparina de
bajo peso molecular (Ej. enoxaparina 40 mg o 60 mg SC cada 24 horas).
❖ Asegurar no existan contraindicaciones previo a su uso: hemorragia, trombocitopenia severa,
etc).
❖ En casos donde la depuración de creatinina sea <30 mL/min, se debe reducer las dosis de
enoxaparina a 30 mg SC cada 24 horas o emplear heparina no fraccionada dependiendo de la
severidad de la falla renal y del peso del paciente.
❖ Fondaparinux debe ser considerado si se presentase trombocitopenia inducida por heparina.
Terapia anticoagulante
❖ No se sugiere anticoagulación terapéutica rutinaria salvo exista una indicación precisa para la
misma, en base a la escasa evidencia actual en relación a la caída en la saturación de oxígeno
secundaria a fenómenos trombóticos.
Serie de 184 pacientes COVID-19 críticos recibieron trombo-profilaxis, se documentó embolia pulmonary en 25
pacientes (14%) y otros eventos trombóticos en 6 pacientes.
Inhibidores de la IL-6
❑ Los inhibidores de la IL-6 pueden aminorar el severo daño tisular pulmonar generado tras la
infección por Covid-19 y la subsecuente liberación de citokinas.
❑ El 16 de marzo del presente 2020, Sanofi and Regeneron anunciaron el inicio del ensayo
clínico fase 2/3 (objetivo enrolar a 400 pacientes) relacionado al uso del inhibidor IL-6
Sarilumab (Kezvara), cuyo centro se dará en EEUU.
❑ Tocilizumab (Actemra; Genentech/Roche) actualmente viene siendo estudiado en China y su
manufacturera se halla en activa comunicación con la FDA para el desarrollo de un ensayo
clínico.
❑ Finalmente, un anticuerpo monoclonal anti IL-6 receptor (TZLS-501; Tiziana Life Sciences and
Novimmune) se encuentra actualmente en desarrollo.
 Tocilizumab (TCZ)
No se debe utilizar TCZ de forma rutinaria en los pacientes hospitalizados. (IDSA 2020 actualización
Sep)

Rosas I, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia. medRxiv 2020: 2020.08.27.20183442.
Tocilizumab (TCZ)
Entre los pacientes hospitalizados, TCZ no disminuyó la mortalidad al dia 28 comparado al grupo
que no recibió TCZ. (RR: 0.80; 95% CI: 0.54, 1.19).
Asimismo, tampoco hubo diferencias en el primary outcome al dia 28 con respecto al estado
clínico entre el grupo que recibio TCZ y placebo (OR 1.19; 95% CI: 0.81, 1.76).
Sin embargo, el grupo de TCZ fueron dados de alta más temprano (HR: 1.35; 95% CI: 1.02, 1.79).
Eventos adversos serios fueron similares en ambos grupos.
Infecciones > TCZ.
Uso de antibióticos en la era COVID-19.
Resurrección, et al. datos no publicados.

54% de los antibioticos fueron indicados

injustificadamente.
ATBs prescritos con mayor frecuencia: ceftriaxona,
piperacilina/tazobactam, meropenem, imipenem,
vancomicina y colistina.
Pronación
Terapia pacientesambulatorioscon COVID-19
Terapia pacienteshospitalizadoscon COVID-19
Terapia pacienteshospitalizadoscon COVID-19
Vacunación en Covid-19
Normalmente, puede llevar de 10 a 15 años llevar una vacuna al mercado.
La más rápida, la vacuna contra las paperas, requirió cuatro años en la década de 1960.
Las vacunas pasan por un proceso de ensayo clínico de tres etapas antes de enviarse a las
agencias reguladoras para su aprobación, lo que puede ser un proceso largo en sí mismo.
Generalidades
❖ La velocidad en el desarrollo de las vacunas frente al SARS CoV-2 no tiene precedentes.
Generalidades
❖ El objetivo antigénico principal de las vacunas COVID-19 es la proteína S de la superficie viral.
BNT162b2
(PFIZE R-BIONTE CH CO VID-19 VACCINE)
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
EFICACIA
Ensayo clínico de fase III controlado con placebo.
◦ 37 706 participantes (≥ 16 años).
◦ Seguimiento: 2 meses post vacunación.
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
EFICACIA
Ensayo clínico de fase III controlado con placebo.
◦ 37 706 participantes (≥ 16 años).
◦ Seguimiento: 2 meses post vacunación.
◦ Eficacia: 95% (IC del 95%: 90,3 - 97,6) para prevenir COVID-19 sintomático a partir del 7mo
día en adelante de la segunda dosis.
◦ 170 casos confirmados de COVID-19 (8 en el grupo vacuna y 162 en el grupo placebo).
◦ De 10 casos graves que ocurrieron durante el estudio, 9 estaban en el grupo de placebo.
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
EFICACIA
Entre los adultos ≥ 65 años con otras comorbilidades médicas u obesidad, la eficacia de la
vacuna fue del 91,7% (IC 95%: 44,2 - 99,8).
Entre toda la población del ensayo, la tasa de COVID-19 en el grupo de la vacuna comenzó a
disminuir en relación con la tasa en el grupo de placebo aproximadamente dos semanas
después de la primera dosis.
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
EFICACIA
Ensayo clínico (1983 adolescentes: 12 a 15 años sin evidencia de infección previa)
◦ Se presentaron 0 y 16 casos sintomáticos entre los que recibieron la vacuna y el placebo,
respectivamente (eficacia del 100%, IC del 95%: 75,3 - 100).
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)

EFICACIA EN EL TIEMPO
La eficacia de la vacuna puede disminuir con el tiempo.
Informe de seguimiento no publicado en relación a la eficacia de los participantes del
ensayo de fase III de la vacuna contra la enfermedad sintomática:
◦ 2 meses: 96%
◦ 2 – 4 mes: 90%
◦ 4 – 6 mes: 84%

De 30 infecciones graves, solo una ocurrió en un individuo vacunado.

BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
EFICACIA FRENTE A UNA SOLA DOSIS
Aunque algunos datos sugieren cierta eficacia de una sola dosis de vacuna, se
desconoce la magnitud y la duración real de la protección con una sola dosis.
Además, los estudios sugieren que una sola dosis de BNT162b2 no se asocia con una
alta eficacia frente a las variantes Alfa, Beta y Delta.
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
SEGURIDAD Y EVENTOS ADVERSOS
Eventos adversos locales y
sistémicos son relativamente
frecuentes.
Especialmente después de la
segunda dosis.
La mayoría de gravedad leve o
moderada y se limitan a los dos
primeros días después de la
vacunación.
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
SEGURIDAD Y EVENTOS ADVERSOS
Reacciones (EA) de notificaron común entre adolescentes de 12 a 15 años después de
la segunda dosis:
◦ Fatiga: 66%
◦ Cefalea: 65%
◦ Escalofríos: 42%
◦ Mialgia: 32%.
Las reacciones locales y sistémicas ocurren con menos frecuencia en personas ≥ 65
años, pero de igual manera son relativamente comunes.
BNT162b2 (Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine)
SEGURIDAD Y EVENTOS ADVERSOS
Anafilaxia post vacunación
◦ Tasa (aprox): 5 episodios por millón de dosis.
◦ Menor riesgo del estimado inicialmente.

De los casos de anafilaxia, el 80% ocurrió en personas con antecedentes de reacciones alérgicas
y el 90% ocurrió dentro de los primeros 30 minutos.
Otras reacciones alérgicas notificadas incluyeron prurito, erupción cutánea, sensación de
picazón en la garganta y síntomas respiratorios leves.
mRNA-1273
(MOD ERNA COV ID -19 VACCINE)
mRNA-1273 (Moderna COVID-19
vaccine)
EFICACIA
Ensayo clínico fase III controlado con placebo, la vacuna ARNm-1273:
◦ Total: 30 420 participantes (≥ 18 años).
◦ Seguimiento: 2 meses post vacunación.
◦ Eficacia: 94,1% (IC del 95%: 89,3 - 96,8) para prevenir COVID-19 sintomático desde
los 14 días en adelante de la segunda dosis.
◦ 196 casos confirmados de COVID-19 (11 en el grupo vacuna y 185 en el grupo placebo).
mRNA-1273 (Moderna COVID-19
vaccine)
mRNA-1273 (Moderna COVID-19
vaccine)
Ad26.COV2.S
(JANSSE N/JO HNSON & JOHNSO N COV ID -19 VACCINE)
Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson COVID-19
vaccine)
❖La vacuna Ad26.COV2.S esta compuesta:
❖ Vector adenovirus tipo 26 (Ad26) recombinante (replicación incompetente).
❖ Proteína S (conformación estable – prefusión).

❖ Racionalidad:
❖ Experiencias con otro tipo de vacunas Ad26 (Ej. vacuna frente a Ébola) se han mostrado seguras al
igual que inducen respuestas inmunes duraderas.
❖ Ad26.COV2.S a dosis bajas inducían inmunidad duradera en estudios preclínicos.
❖ Datos iniciales mostraron que dosis mayores de 5×1010 partículas virales se mantenían seguras
además de mostrar excelente respuesta inmune tanto celular como humoral.
❖ Ad26.COV2.S puede almacenarse hasta por 2 años en congelador estándar y mantenerse hasta por 3
meses a temperatura de refrigeración (facilidad en el transporte, almacenamiento y uso).
Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson & Johnson COVID-19
vaccine)
EFICACIA
Ensayo clínico fase III (Ad26.COV2.S)
◦ Dosis única.
◦ Eficacia: 66,9% (IC del 95%: 59,0-73,4) en la prevención del COVID-19 de moderado a severo/crítico (que
incluyó pacientes con neumonía, disnea, taquipnea, o al menos dos síntomas de COVID-19) a partir del
día 14° post vacunación en adelante.
Eficacia (vacuna)
más allá del día 42°
alcanza el 92.4%.
En resumen
1. Las vacunas ARNm (Pfizer-BioNTech y Moderna) muestras buena respuesta
inmunogénica, elevada eficacia y efectividad con bajo potencial de eventos
adversos.
2. La vacuna Ad26 (Janssen/Johnson & Johnson) presenta acceptable respuesta
inmunogénica con buena eficacia y efectividad, además de bajo potencial de
eventos adversos.
3. Los beneficios de la vacunación superan en gran medida los riesgos de eventos
adversos específicos poco frecuentes.
GRACIAS