FORMAS FARMACEUTICAS

LIQUIDAS HOMOGENEAS NO
ESTERILES
 SUMARIO
Introducción.
 Fundamentos físico-químicos que rigen la estabilidad y presentación
de los fármacos en solución.
- Factores que influyen en la solubilidad
- de los fármacos.
- Métodos para mejorar la solubilidad de los
fármacos.
Preparaciones farmacéuticas líquidas homogéneas.
- Jarabes
- Elixires
Otras preparaciones líquidas farmacéuticas.
- Gotas nasales y óticas.
•Para explicar la SOLUBILIDAD no solo debemos
basarnos en el momento dipolar sino también en la
capacidad de formar puentes de hidrógeno.

 El agua forma puentes de hidrógeno entre sus

moléculas y también con compuestos que poseen
átomos o grupos polares (alcohol,aminas salificadas,
fenol, urea,etc).
 En los IFAs orgánicos la presencia de
grupos polares tales como:
Hidróxido OH
Carbonilo CO FAVORECEN la SOLUBILIDAD

Carboxilo COOH
Amino NH2 Puentes de hidrógeno-forman

Sulfónico S03H dipolo

Las estructuras hidrocarbonadas tipo alifático y sus derivados
halogenados conducen

Apolaridad INSOLUBILIDAD EN AGUA

Ej: benceno,tetracloruro de carbono,cloroformo,etc
FACTORES ESTERICOS.
Solubilidad:
La solubilidad de un soluto (IFA), es igual a su
concentración en una disolución saturada en
equilibrio con el soluto no disuelto a una presión y
temperatura constantes, las cuales deben
especificarse.
La concentración de una solución y la
solubilidad se expresan en términos de
la cantidad de soluto en un determinado
peso o volumen de disolvente o de
solución.
Métodos para mejorar la solubilidad:

•¨Variar el tamaño de partícula

•¨Análisis del ph de la preparación.

•¨Cosolvencia.

•¨ Complejación.

-Solubilización.(Adición de SSA ).
-Formar sales o ésteres del IFA.
Cosolvencia.
Resuelve problemasrelacionadoscon la solubilidad,estabilidad
en preparaciones líquidas.
Limitaciones :
a)Toxicidad.-
• La presentan los disolventes no acuos que pueden provocar irritación
tisular.
• Pueden ir acompañados de impurezas

b)Precipitación por dilución:

La dilución de mezclas de cosolventes y agua provocan precipitación del IFA,
bien durante la administración como ocurre con las perfusiones endovenosas
ó en la inyección intramuscular; lo que trae como consecuencia :-
Incompatibilidades. Toxicidad local. Modificación de la BD.
 Empleo de un cosolvente

Líquido que se encuentra en menor proporción en

la formulación y favorece la solubilidad del IFA
en el vehículo mayoritario.
Ej: Polihidroxialcoholes
Etanol, glicerina, sorbitol, propilenglicol )
¿Cómo se explica el incremento
de la solubilidad alcanzada
cuando se emplea un
cosolvente?
Los cosolventes, en mezclas con el agua,
disminuyen el valor del :
Parámetro de solubilidad del agua (raíz cuadrada
del cociente entre la energía molar de cohesión de
un compuesto y su volumen molar), el cual para el
agua es elevado
d = 23.
 AGUA d = 23
Propilenglicol d = 14.8
Glicerina d = 17.6
Etanol d = 13

Solución con menor d

IFAs
9 < d < 15

IFA disuelto en la mezcla

agua : cosolvente
Complejación
Complejos de inclusión con CICLODEXTRINAS para incrementar
SOLUBILIDAD
Principales aplicaciones:
¨ Hormonas esteroides.
¨ Vitaminas liposolubles.
¨ Benzodiazepinas.
¨ Antinflamatorios no esteroides.
Vías de administración donde se aplican las CICLODEXTRINAS:
Oral...................Espironolactona;Ketoprofeno.
Rectal................Indometacina, Flubiprofeno.
Transdérmica......Prednisona. Dipropionato de betametasona.
Ocular.................Flubiprofen,Sulfamida sódica.
 .

Empleo de un SSA

La solubilización involucra el empleo de agentes

solubilizantes sustancias superficialmente activas
(SSA), en una concentración tal que sea capaz de
formar agregados moleculares coloidales
denominados micelas (HLB = 16-20).
Estas son sustancias anfifílicas que permiten
preparar disoluciones acuosas, de concentración
un tanto elevada, de sustancias inmiscibles o
parcialmente inmiscibles en agua.
Conceptos y Fundamentos
Físico - Químicos de las
soluciones farmacéuticas.
.

Solución:
Sistema homogéneo, es decir de una sola fase,
constituido por la mezcla de dos o mas
componentes en dispersión molecular, estable
desde el punto de vista termodinámico.
El componente que esta en mayor proporción se
denomina disolvente (o vehículo), mientras que el
de menor proporción se conoce como soluto
(principio(s) activo(s) y sustancias auxiliares).
Disolvente Soluto
(sólido, líquido (sólido,
o gas líquido o gas)

Soluciones farmacéuticas
•Slns sólidos en líquidos
• Slns líquidos en líquidos
Factores que afectan la solubilidad de los
fármacos:
Temperatura
Polimorfismo
Asociación del soluto o del disolvente

Interacciones intermoleculares
soluto-disolvente

Constante dieléctrica
pH
 Temperatura

Este aspecto es de gran importancia

principalmente para aquellos principios
activos que presentan una limitada
solubilidad en agua ya que los mismos
pueden precipitar de la solución si se
dosifican a concentraciones cercanas a la
saturación, como consecuencia de un cambio
en la temperatura.
Se plantea que de manera general, la
Temperatura incrementa la
solubilidad, ya que favorece el
proceso de disolución,cúal es su
criterio al respecto?
La ecuación de Vant´Hoff expresa la variación de la
Solubilidad con la Temperatura representándose el
logaritmo de la solubilidad (fracción molar) frente al
inverso de la Temperatura absoluta (OK).

 H S 1
ln X 2 =  constante
R T

Donde:
 H S : Calor de disolución (pendiente de la recta)
ln X2: solubilidad (fracción molar)
1/T: Inverso de la temperatura absoluta (OK-1)
La transición de una forma anhidra a una hidratada
depende de la Temperatura.

Tabla V
Temperatura de transición de formas polimórficas de
Ingredientes farmacéuticos activos
Compuesto Polimorfos HF TF (oC) TT (oC)
(Kcal/mol)
Hidrato 11.7 68 52
Glutetimida
Anhidra 9.7 83
Fig. 3. Solubilidad (escala logarítmica) de las formas anhidras ()
e hidratadas (o) de la Glutetimida en función de 1/T (oK-1). En la
intersección de ambas rectas se produce la temperatura de
transición de una a otra forma. (Datos de Shefter, E., Higuchi, T., J.
Pharm. Sci., 52. 781-791, 1963).
 Polimorfismo
Formas polimórficas: Formas cristalinas en las
que pueden cristalizar algunos IFAs
(barbituratos, antihistamínicos y sulfamidas) las
cuales presentarán diferentes solubilidades.
Los polimorfos son idénticos en estado líquido y de vapor
pero difieren en estado sólido y presentan diferente
organización de sus estructuras internas por lo que pueden
mostrar diferentes puntos de fusión, solubilidades y
reactividad química o estabilidad, las que pueden tener un
impacto en las propiedades farmacéuticas tales como
velocidad de disolución y biodisponibilidad.
 Solubilidad de IV es 4.75 veces
mayor que I.

Fig. 2. Solubilidad de los polimorfos I, II y IV de la

Indometacina en agua a 250C en función del tiempo. (Acta
Pharm. Suec., 11, 295-303, 1974).
 Asociación del soluto o del disolvente

Las asociaciones que comúnmente existen entre

soluto-soluto o disolvente-disolvente, tienden a
disminuir la solubilidad por lo que las
interacciones soluto-disolvente deberán vencer
las anteriormente citadas para que se produzca la
disolución de un IFA (sólido) en un solvente en
cuestión.
 Constante dieléctrica (e)

La constante dieléctrica del medio disolvente es

una medida de la capacidad del disolvente de
separar iones de carga opuesta del soluto.
 .

pH

La mayoría de los fármacos constituyen

electrolitos débiles, los que se encuentran en un
equilibrio que se define por el valor de la
constante de ionización o de disociación (Ka del
ácido y Kb de la base).

En disoluciones farmacéuticas se emplea con

mayor frecuencia el logaritmo negativo de las
constantes de disociación pKa y pKb,
respectivamente.
 .

SISTEMAS HOMOGENEOS EN ESTADO

FISICO LIQUIDO:
JARABES Y ELIXIRES

Jarabes

Jarabes Jarabes
aromáticos medicamentosos
 .

Ventajas
 Los IFAs administrados en forma de disolución
se encuentran disponibles para ser absorbidos
inmediatamente que alcancen el sitio de absorción
(estómago o intestino)
 Dosificación fácil y cómoda (en volumen, gotas,
cucharaditas, etc.) y fácil administración
principalmente en niños y ancianos.
 Menor efecto de irritación si se trata de un
medicamento agresivo, a nivel gástrico, ya que
viene amortiguado por la disolución.
 .

 Las características organolépticas de olor o sabor

se pueden enmascarar con la adición de correctivos.
 Desde el punto de vista tecnológicosu
fabricación es sencilla.
Señale otras ventajas que Ud. considere para estas
FF líquidas homogéneas.
 Desventajas de las Formas Farmacéuticas
líquidas de administración oral.

 IFAs que son inestables en solución no pueden

ser administrados en esta forma.

 En ocasiones se requiere la utilización de

técnicas especiales para mejorar la solubilidad
de los IFAs.
 Jarabe simple
(r 20 C = 1.32 Pto ebullición = 105 C ):
0 0

Según las diferentes farmacopeas hay pequeñas

variaciones en la concentración de sacarosa, pero
siempre se halla próxima a la de saturación de la
misma en agua: 66.7 % m/m, que corresponde
prácticamente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua.
Se preparan en combinación con
polihidroxialcoholes para prevenir la cristalización
de la sacarosa.
 Jarabes obtenidos con otros azúcares

 Jarabe de glucosa

 Jarabe de azúcar invertido

 Jarabe de sorbitol

 Jarabe para diabéticos

 Jarabes utilizados como vehículos correctores

de sabor
 Jarabes para diabéticos
Se preparan con edulcorantes sintéticos (sacarina sódica y
ciclamato sódico) adicionados a una solución de CMC sódica

Tabla 5
CMC Na (mv) 1.5 %
Edulcorante Sacarina sódica (0.1-0.2 %)
Ciclamato sódico (1.0-2.0 %)
Aditivos Colorante (c.s)
Conservador (c.s)
Aroma (c.s)
Agua purificada c.s.p. 100 g
 .

 Jarabes utilizados como vehículos

correctores de sabor

 Para el sabor acídulo: Adición de NaCl o

jarabes frutales de sabor ácido (limón o naranja).

 Para el sabor amargo: Es muy difícil de

enmascarar pues al contrarrestarlo pasado un
tiempo persiste. Se puede emplear jarabe de
cacao o de café.
 Para el sabor salino: Sabores frutales
COMPONENTES DE LA FORMULACION
IFAs:

Jarabes: IFAs hidrosolubles, polares.

Elixir: IFAs poco solubles en agua, pero solubles en

etanol
COMPONENTES DE LA FORMULACION
PRESERVOS:
 Esteres: Metilparabeno 0,25 % Mezcla 0,18%
Propilparabeno 0,1 % 0,02%
Butilparabeno

Cloruro de Benzalconio 0,03 % uso externo

Timerosal 0,01 %
COMPONENTES DE LA FORMULACION
EDULCORANTES:

Sacarosa: Jarabes: 35 – 60 %
Elixir: < 40 %

Sacarina y Sacarina Sódica: < 1 %

 Características Comunes de los
Jarabes y Elixir
 Se presentan como soluciones claras,
transparentes, brillantes y translúcidas.
 Apariencia y sabor agradables
 Emplean la sacarosa como edulcorante.
Jarabe de Iodotánico Elixir de Fenobarbital

Iodo 2,7 g Fenobarbital 4,0 g

Ac. Tánico 5,4 g Esencia de naranja 0,75 mL
Sacarosa 800 g Soluc. Amaranto 10,0 mL
Agua csp 1000 mL Etanol 150 mL
Glicerina 450 mL
Jarabe simple 150 mL
Agua csp 1000 mL
 .

Tecnología de preparación de los Jarabes

Disolución con
Lixiviación
ayuda del calor

Agitación
sin calor
 .

 Inestabilidades más frecuentes

 Cristalizaciones de la sacarosa.
 Formación de glucosa y levulosa (o fructuosa)
por fermentación fúngica de la sacarosa con la
consiguiente formación de anhídrido carbónico y
etanol en el jarabe que provocara con el paso del
tiempo olor desagradable como consecuencia de la
fermentación acética.
 Hidrólisis de la sacarosa por la acción de la luz.
  Elixires

Son soluciones líquidas, hidroalcohólicas (cuyo contenido en

alcohol va desde el 4 al 20-25 %) y edulcoradas, con la
presencia de otros polioles (glicerina, sorbitol etc) que
favorecen la solubilización de los IFAs.

La proporción en azúcar no sobrepasa el 20 % m/v, por lo

que se plantea que son jarabes diluidos.
 Tecnología de preparación de los Elixires

Simple solución
(Agitación, mezcla y filtración)
Solución Solución
acuosa Mezclar
alcohólica

Ajustar pH
Filtrar
 Inestabilidades más
frecuentes de los Elixires

Las inestabilidades más frecuentes de los elixires

son debidas a la adición de soluciones acuosas al
elixir lo cual puede provocar la precipitación
parcial de componentes
 Operaciones Farmacéuticas.
Homogeneización de líquidos

Parámetros a considerar en la homogenización

de líquidos.
 Miscibilidad
 Viscosidad (tiempo de mezcla y aporte de energía)
 Compatibilidad química (mantenerse y no variar
ni a corto ni a largo plazo)
 Capacidad de oxidación
 Formas farmacéuticas líquidas homogéneas no estériles.

Selección adecuada del

AGITADOR

De marcha De marcha
lenta rápida
(Homogenizar (Micronizar el
la mezcla) tamaño del
líquido que se
dispersa)
 Formas farmacéuticas líquidas homogéneas no estériles.

El tecnólogo farmacéutico cuenta con los

siguientes agitadores para seleccionar el más
adecuado según sea el caso.
Tabla 9
Clasificación de agitadores de líquidos
– Agitadores de marcha lenta (30-150 rpm)
• De paleta (simple o múltiple)
• De ancla (simple o múltiple)
• Planetarios
• De tornillo sinfín

- Agitadores de marcha rápida (400-2500 rpm)

• De hélice
• De turbina
 Pruebas de control de la calidad a
realizar a los Jarabes y Elixires.

1. Reconocimiento o examen macroscópico

(olor, color, sabor, transparencia).
2. Determinación del volumen de la muestra.
3. Determinación del pH.
4. Determinación del peso específico.
5. Identificación y valoración del IFA.
CONVENIOS:
Estabilizantes: 20 - 30 %
Colorantes y saborizantes < 1 % Diseño de Evaluación
sensorial PALATIBILIDAD
Buffers cs.

Elixir infantil 6 - 10 % ETOH

Elixir adultos 15 - 20 % ETOH

Dosis para adultos (Cucharada 8 ml)

Dosis infantil ó pediátrica (Cucharadita 5 ml
 Factores Biofarmacéuticos que rigen la administración oral.
IFA
EXCIPIENTES
Forma Medicamento
Farmacéutica Tecnología

Liberación
Fase
biofarmacéutica
Absorción

Distribución
Fco libre Almacenamiento
(aceptores)
Fco ligado Acción Fase
(receptores) Farcocinética
Metabolitos
Biotransf.
(metabolismo) Excreción
 Medicación nasal administrada
en forma de Gotas.

Medicamentos líquidos de aplicación en las

cavidades nasal y auricular para lograr un
efecto farmacológico local.
Anatomía y fisiología de las fosas nasales

 Son dos las cavidades de las fosas nasales

separadas por un tabique (vómer), ocupadas por
los cornetes nasales (superior, medio e inferior),
recubiertos por una membrana mucosa muy
vascularizada.
 La mucosa nasal presenta un epitelio
cilíndrico y ciliado, bañado por una fina capa
de mucus.
  Funciones de la mucosa nasal.

 Función secretora
Las fosas nasales producen el mucus que
permite el movimiento ciliar. Tiene
características viscosas y puede retener el polvo
del aire inspirado y humidificarlo.
El mucus tiene acción bacteriostática.
  Función ciliar
Se encuentran en todo el epitelio del aparato
respiratorio superior. Se caracterizan por tener un
movimiento ondulatorio (función ciliar) y cada
cilio se mueve de forma independiente.
Estas estructuras juegan un papel decisivo en la
profilaxis y duración de las enfermedades de las
vías respiratorias altas.
 Gotas nasales: Definición y usos

Son soluciones, por lo general acuosas

isotónicas, de sustancias medicamentosas, que se
instilan en la nariz para producir acciones locales
sobre la mucosa nasal.
 Tecnología de las gotas nasales

 Tonicidad

 pH

IFAs
 Excipientes
 Tonicidad

Las soluciones nasales deben ser isotónicas con

la solución de NaCl al 0.9 %, se emplean como
isotonizantes NaCl o glucosa.
 Soluciones con concentraciones menores de
0.5 % de NaCl paralizan el movimiento ciliar .
 Soluciones hipertónicas ocasionan sensación
dolorosa que cede rápidamente.
  pH

Las soluciones nasales deben presentar

un pH entre 6.5 y 8.3.

Se emplean soluciones reguladoras de fosfatos.

Las soluciones reguladoras de boratos son muy

mal toleradas.
  IFAs

Antimicrobianos: El empleo de antibióticos

debe ser restringido. Los mas utilizados son:
neomicina, polimixina, tirotricina y bacitracina

 Vasocontrictores (descongestionantes): Son

compuestos simpaticomiméticos, que se
emplean como descongestionantes pero deben
ser empleados observando las restricciones que
presentan cada uno de ellos.
 IFAs (Cont.)

 Antialérgicos: Suelen emplearse

antihistamínicos a pesar del inconveniente que
presentan de paralizar los cilios vibrátiles.

 Corticoides y mucolíticos: Su uso es solo

recomendado en ciertos casos.
 Excipientes

 Cosolventes: Se pueden emplear

propilenglicol y etilenglicol muy diluidos.

 Viscosantes: Para viscosar se puede utilizar

metilcelulosa al 0.2 %.
 No deben emplearse excipientes grasos.
 Excipientes (Cont.)

 No se deben emplear: Derivados orgánicos de

plata (proteinato y vitelinato), derivados de amonio
cuaternario, esteres del ácido p-hidroxibenzoico,
glicerina al 10 %, etanol a concentraciones
superiores al 10 %.

 Preservos: Los conservantes de elección, en

soluciones isotónicas son: cloruro de benzalconio
y borato de fenilmercurio.
 .

 Presentación y administración de gotas

nasales
Se envasan y presentan en frascos goteros
multidosis, de pequeño volumen, que cierran con
tapón de rosca y provistos de cuenta gotas.
Deben extremarse los estudios farmacológicos y
fármacotécnicos, tanto en su forma oficial como
industrializada producto de efecto que sobre la
mucosa nasal se puede producir, en ocasiones,
irreversible.
  Control de la calidad de las gotas nasales

 Test de inocuidad: Se observa el efecto de las

instilaciones nasales sobre el movimiento ciliar
 Test de esterilidad: Se practicaran los
correspondientes cultivos con el fin de
comprobar si se cumplen:
-Límite de gérmenes vivos: 100 gérmenes por gramo de
producto.
- Ausencia de gérmenes patógenos.
 Medicación ótica administrada
en forma de gotas

Definición y uso de las gotas óticas.

Son preparaciones líquidas (principalmente soluciones) utilizadas en el

tratamiento de las afecciones de oído.

Contienen, analgésicos, antibióticos, antisépticos, antiinflamatorios

(corticoides), cerumenolíticos disueltos en soluciones de glicerina,
propilenglicol u otro disolvente apropiado.
 Consideraciones generales acerca de la
preparación de las Gotas Óticas.

 Tonicidad

 pH

 Vehículos
 Tonicidad
Suelen presentarse soluciones hipertónicas, que
actuarán a su vez como deshidratantes de las
posibles secreciones lesivas del medio auricular
  pH

Las secreciones del oído son ligeramente ácidas,

por ello es conveniente que el pH de las gotas
óticas se mantenga entre 5 y 7.
Si el medio del canal auditivo cambia de ácido a
alcalino, por una determinada infección, se
provoca un desarrollo inusitado de hongos y
bacterias.
  Vehículos

Los vehículos utilizados son: el agua, glicerina,

propilenglicol y polietilenglicoles líquidos que
favorecen la absorción.
 Preguntas relacionadas con el Tema 4 Preparaciones líquidas
homogéneas no estériles.

Si Ud, tiene un IFA en estado sólido blanco , libremente soluble

en agua,con una dosis de 20mg/ml en vehiculo acuoso diga:

1.-Qué ff utilizaria para uso pediátrico y geriatrico? Por qué?

2.-Plantee la forma farmacéutica propuesta para 100mL y
para 10Lcon los excipientes correspondientes.
3.-Que operaciones farmacéuticas debe realizar y el orden de
las mismas ?
4.-Diseñe los estudios de estabilidad correspondientes.
5.-Establezca el envase definitivo, el empaque y las condiciones
de almacenamiento.
6.- Qué reacción degradativa pudiera influir en la estabilidad
de este sistema diseñado por Ud?