FÁRMACOS
ANTIEPILÉPTICOS
PONENTE: M.R VELASCO NALVARTE, ANA LUCIA.
MODERADOR: M.R MARTHA AGUILAR.
JUNIO 2021
INTRODUCCIÒN
• Se estima que unos 70 millones de personas padecen epilepsia a nivel mundial de los cuales más
de la mitad son niños.
• La prevalencia estimada en población pediátrica (<16 años) a nivel global es del 0,5-0,8%
• La incidencia de crisis cerebrales es más elevada en el primer año de vida (100 casos / 100.000)
y va decayendo con la edad hasta una tasa aproximada de 20 casos / 100.000 en la adolescencia.
• 70% de los niños con epilepsia logran el control de las convulsiones con DAE en monoterapia;
sin embargo, si los pacientes no responden, se requiere una combinación de dos o más DAE
Ignacio MálagaaRocío Sánchez-CarpinterobSusana RoldáncJulio Ramos-LizanadJuan José García-PeñaseAnales de PediatríaVolume 91, Issue 6, Nuevos fármacos antiepilépticos en Pediatría. Diciembre de 2019 , páginas
415.e1-415.e10
REGLAS FUNDAMENTALES PARA
TRATAMIENTO
REGISTRO DE LAS CRISIS MONOTERAPIA
DOSIFICACIÒN ADECUADA EDUCACIÒN MÈDICA E
HIGIÈNICA
VIGILANCIA PERIODICA
SELECCIÒN DE DAE
Factores relacionados con el paciente: Factores relacionados con la enfermedad
• Edad epiléptica:
• Sexo • Tipo de epilepsia o de síndrome epiléptico
• Peso corporal • Tipo de crisis epilépticas
• Toma simultánea de otros fármacos. • Frecuencia de crisis
• Estilo de vida • tipo de alteraciones del EEG
• Cumplimiento del tratamiento
Factores relacionados con el fármaco antiepiléptico
• Características farmacocinéticas
• características farmacodinámicas
Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica.
D
A
E
Iapadre G, Balagura G, Zagaroli L, Striano P, Verrotti A. Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents. Paediatr Drugs. 2018 Oct;20(5):429-453. doi: 10.1007/s40272-018-0302-4. PMID: 30003498
MECANISMO DE ACCION
DAE actuales reside en la capacidad de modular la
hiperexcitabilidad neuronal patológica que caracteriza a la
epilepsia.
Existen cuatro mecanismos principales (Macdonald RL et al;
1995):
• 1) Aumento de la inhibición neuronal mediada por el sistema gabaérgico.
• 2) Bloqueo de canales de sodio voltaje-dependientes.
• 3) Reducción de las corrientes de calcio involucradas en los circuitos
talámico-corticales
• 4) Capacidad de disminuir la excitabilidad neuronal sináptica dependiente de
glutamato.
Su mecanismo de acción no es selectivo y así actúan sobre
redes o grupos neuronales “normales”.
Es por ello que la mayoría despliegan toxicidad neuronal
como efecto secundario común.
PRIMERA GENERACIÓN
CARBAMAZEPINA
INDICACIONES Convulsiones focales y generalizadas
Se une a los canales de sodio dependientes del voltaje, probablemente
MECANISMO DE
después de que cambian del estado activado al inactivo.
ACCION Inhibe la generación de potenciales de acción rápidos
Se absorbe bien a través del TGIy se une en un 70% a las proteínas
plasmáticas.
Es metabolizado en el hígado por CYP3A4 a su metabolito activo,
CARBAMAZEPINA 10,11-EPÓXIDO
FARMACOCINETICA
Eliminación por vía renal (metabolito diol inactivado)
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
Alto potencial de interacciones farmacológicas; puede interferir con
los FAE, los antibióticos y los estabilizadores del estado de ánimo.
INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
Se observan concentraciones más bajas de carbamazepina con
fenobarbital, fenitoína o primidona, mientras que, como inductor de
CYP450, la carbamazepina acelera el metabolismo de warfarina,
lamotrigina, fenitoína, teofilina, valproato, benzodiazepinas y
anticonceptivos orales.
Se observan niveles más altos de carbamazepina con eritromicina,
claritromicina, cimetidina, propoxifeno y bloqueadores de los
canales de calcio
Los niveles séricos de carbamazepina deben controlarse de forma rutinaria, especialmente con politerapia
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
DOSIS DE
DOSIS INICIAL
MANTENIMIENTO
DOSIFICACION la dosis se
2 a 3 mg / kg
aumenta cada 10-20mg/kg/d
por día VO,
cinco días a 10 c/8h
c/12-8-6h
mg / kg al día
NIVEL TERAPÉUTICO:6-12mcg/ml
SEC. SISTEMICOS: Náuseas, vómitos, diarrea, hiponatremia, erupción cutánea,
prurito
SEC. NEUROLOGICOS: Somnolencia, mareos, visión borrosa o doble, letargo,
EFECTOS cefalea
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: Agranulocitosis, anemia aplásica, stevens johnson /
necrolisis epidermica toxica, insuficiencia hepática, DRESS, dermatitis /
erupción, enfermedad del suero, pancreatitis, síndrome de lupus,
hipogammaglobulinemia
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
ETOSUXIMIDA
INDICACIONES LAS CRISIS DE AUSENCIA
MECANISMO DE Disminuye las corrientes de calcio tipo T en las neuronas talamicas.
ACCION
La biodisponibilidad oral es completa, con baja unión a proteínas.
Las concentraciones plasmáticas son directamente proporcionales a la
FARMACOCNETICA dosis
Metabolismo hepático principalmente por CYP3A4.
TVM prolongada 30-60h
Los metabolitos son inactivos y se eliminan en la orina
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
El aclaramiento de etosuximida puede ES SEGURA Y BIEN
INTERACCIONES reducirse o aumentarse con otros TOLERADA EN LOS
FARMACOLOGICAS medicamentos que actúan sobre CYP3A4. NIÑOS.
DOSIFICACION 20 a 40 mg / kg por día en 1 a 3 NIVEL TERAPÉUTICO :40 - 100 mcg / ml
dosis divididas.
SEC. SISTEMICOS: Náuseas, vómitos.
EFECTOS SEC. NEUROLOGICOS: Alteración del sueño, somnolencia, hiperactividad.
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: Agranulocitosis, SJS / TEN, anemia aplásica, insuficiencia
hepática, dermatitis / erupción, enfermedad del suero
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
FENITOINA
CONVULSIONES FOCALES Y GENERALIZADAS, ESTATUS EPILÉPTICO
INDICACIONES SEGUNDA LINEA: CONVULSIONES MIXTAS (mioclónicas / tonico-clonicas)
MECANISMO DE ACCION Bloquea los canales de sodio neuronales dependientes del voltaje
Biodisponibilidad oral es de alrededor del 95%.
La absorción no se ve afectada por los alimentos.
Está disponible como preparación oral y solución parenteral, y un
FARMACOCINETICA profármaco de fenitoína, fosfenitoína, está disponible para administración IV
e IM.
Tiene una alta unión a proteínas (90%).
Se metaboliza en el hígado, principalmente por el citocromo P450 (CYP)
Potente inductor enzimático que reduce la eficacia de los fármacos
metabolizados por el Sistema enzimático P450.
INTERACCIONES
Se ve afectada por una serie de agentes (amiodarona, fluoxetina,
FARMACOLOGICAS fluvoxamina, isoniazida y agentes antimicóticos Azólicos). que reducen su
metabolismo y hacen que se acumule.
DOSIFICACION Vía oral o intravenosa
DOSIS DE
DOSIS INICIAL
MANTENIMIENTO
RN: 5-8mg/kg/d
15-20mg/kg EV
L y N: 5-10mg/kg/d c/8-12h NIVEL TERAPEUTICO: 10-20mcg/ml
DMAX:1.5g/do
DMAX:1g/dia
MONITORIZACION FARMACOLOGIA
1. Debido al alto potencial de interacciones
2. Farmacocinética no lineal y el estrecho índice terapéutico pacientes pediátricos:
• Manifiestan un aclaramiento y biotransformación más rápidos, además de las dosis más altas necesarias para
lograr un equilibrio estable.
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
EFECTOS
ADVERSOS
EFECTOS Nistagmo, alteraciones de la marcha, ataxia, mareos, náuseas, vómitos,
NEUROLOGICOS cambios de humor y dolores de cabeza, hasta el coma
manifestación similar al sarampión (tronco) después de
EFECTOS CUTANEAS algunas semanas de uso, lo que requiere la interrupción del
tratamiento debido al riesgo de manifestaciones más
graves (dermatitis exfoliativa)
Cuando se administra por vía intravenosa, puede producirse
EFECTOS LOCALES hinchazón, dolor y decoloración de la extremidad (síndrome
del “guante morado”)
EFECTOS DENTAL La hiperplasia de las encías es muy frecuente entre niños y
pacientes jóvenes
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
FENOBARBITAL
CONVULSIONES FOCALES Y LAS CONVULSIONES TÓNICO-CLÓNICAS
INDICACIONES
GENERALIZADAS
MECANISMO DE Se une al receptor GABA (A), mejorando su efecto al extender la duración de la apertura del canal de cloro que
ACCION permite un flujo creciente de iones a través de la membrana y provoca una hiperpolarización neuronal.
Tiene una excelente biodisponibilidad oral y una unión a proteínas relativamente baja.
FARMACOCINETICA
Se metaboliza principalmente en el hígado, pero aproximadamente una cuarta parte de la dosis se
elimina inalterada en la orina.
TVM: prolongada de 80 a 100 horas.
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
POTENTE INDUCTOR DE LA ENZIMA HEPÁTICA P450, que acelera el metabolismo de los medicamentos procesados por este
INTERACCIONES sistema enzimático y reduce su concentración plasmática.
FARAMACOLOGICAS Esto afecta su uso en terapia combinada porque puede hacer que los DAE concomitantes sean menos efectivos si son metabolizados por el
hígado.
DOSIS INICIAL DOSIS DE MANTENIMIENTO
DOSIFICACION 15-20mg/kg IV
2-5mg/kg/d c/12 VO
DMAX:1g/do
NIVEL TERAPÉUTICO: 10 a 40 mcg / ml
SEC. SISTEMICOS: Náuseas, sarpullido
SEC. NEUROLOGICOS: Alteración de los ciclos del sueño, sedación, letargo,
EFECTOS cambios de comportamiento, hiperactividad, ataxia, tolerancia, dependencia.
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: Agranulocitosis, SSJ /NET, insuficiencia hepática,
dermatitis, enfermedad del suero, contracturas del tejido conectivo (p. Ej.,
Dupuytren)
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
ACIDO VALPROICO
INDICACIONES LAS CONVULSIONES FOCALES Y GENERALIZADAS
Incluye: Ausencia generalizada y las convulsiones mioclónicas.
MECANISMO DE Múltiples mecanismos de acción :
• Potenciación del GABA
ACCION • El bloqueo de los canales de calcio de tipo T (predictivo de la eficacia contra las crisis de ausencia).
• El bloqueo de los canales de sodio VP y Ca.
Orales e intravenosas. Una vez administrado por vía oral, se absorbe rápidamente, pero esto puede retrasarse con los
alimentos.
El valproato se metaboliza extensamente por conjugación y oxidación
Sus metabolitos se excretan por vía renal
FARMACOCINETICA
Los niños requieren dosis más altas para obtener concentraciones séricas de valproato comparables con las observadas
en adultos.
El metabolismo del fármaco varía ampliamente, por lo que la correlación entre la dosis de valproato y los niveles
plasmáticos del fármaco es pobre, especialmente cuando se coadministra con DAE inductores de enzimas
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
INTERACCIONES El valproato inhibe el metabolismo de varios fármacos y puede provocar
FARMACOLGICAS intoxicación si no se reduce la dosis de la co-medicación, para lamotrigina,
fenobarbital, lorazepam
Individualizar el tratamiento
MANTENIMIENT
DOSIS INICIAL AUMENTAR
O
DOSIFICACION 10 a 15 mg / 5-10mg/kg/d 30-60mg/kg/d
kg/d c/8h VO c/4-7dias c/8h
NIVEL TERAPEUTICO: 50- 100mcg/ml
SEC. SISTEMICOS: Aumento de peso, náuseas, vómitos, caída del cabello, moretones con facilidad
EFECTOS SEC. NEUROLOGICOS: Temblores, mareos
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: Agranulocitosis, SSJ / NET, anemia aplásica, insuficiencia hepática, dermatitis /
erupción, enfermedad del suero, pancreatitis, síndrome de ovario poliquístico,
hipogammaglobulinemia
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
SEGUNDA GENERACIÓN
LAMOTRIGINA
• MONOTERAPIA: convulsiones tónico-clónicas generalizadas.
INDICACIONES • T. COMPLEMENTARIA: para las ausencias, las convulsiones asociadas con el síndrome
de lennox-gastaut y la epilepsia mioclónica.
MECANISMO DE Bloquea los canales de sodio
ACCION
Sin embargo, existe alguna evidencia que puede influir selectivamente en las neuronas que sintetizan
glutamato y aspartato, ya que disminuye la liberación de estos neurotransmisores excitadores
Excelente biodisponibilidad oral.
FARMACOCINETICA Su unión a proteínas no es clínicamente significativa.
Se metaboliza extensamente en el hígado.
Se elimina en la orina.
TVM: 24 horas en monoterapia, al menos el doble cuando se usa con valproato y ½ cuando se usa con un inductor
enzimático.
Pharmacokinetics and Drug Interaction of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents, Pediatric Drugs, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018
INTERACCIONES Presenta relativamente pocas interacciones medicamentosas clínicamente
FARMACOLOGICAS significativas
Niños y adolescentes entre 2 y 12 años-pauta de tratamiento recomendada en epilepsia.
DOSIFICACION
Neonatos (14-21 días):
• Crisis refractarias: inicia a 2
mg/kg/dosis una vez al día; puede
incrementarse en 2 mg/kg/día en
intervalos de al menos 7 días con una
dosis máxima de 10 mg/kg/día.
Niños menores de 2 años:
• No se recomienda
https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/lamotrigina. Consultado el 09/06/2021.
SEC. SISTEMICOS: Erupción, náuseas
EFECTOS
SEC. NEUROLOGICOS: Mareos, temblores, diplopía.
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: SJS / TEN, DRESS / hipersensibilidad multiorgánica, meningitis aséptica,
hipogammaglobulinemia, ritmo cardíaco y alteraciones de la conducción
Perucca E, Brodie MJ, Kwan P, Tomson T. 30 años de medicamentos anticonvulsivos de segunda generación: impacto y perspectivas futuras. Lancet Neurol 2020; 19: 544
TOPIRAMATO
INDICACIONES Convulsiones tónico-clónicas y focales
COMPLEMENTARIO: espasmos infantiles y el síndrome de lennox-gastaut
Tiene múltiples mecanismos de acción:
MECANISMO DE • Antagonismo de receptores (AMPA)
ACCION • Aumento de la actividad de GABA
• Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje.
Excelente biodisponibilidad oral.
FARMACOCINETICA Su unión a proteínas no es clínicamente significativa.
Se metaboliza parcialmente en el hígado y aproximadamente un 70% se elimina
inalterado en la Orina.
TVM: es de aprox 21 horas
Perucca E, Brodie MJ, Kwan P, Tomson T. 30 años de medicamentos anticonvulsivos de segunda generación: impacto y perspectivas futuras. Lancet Neurol 2020; 19: 544
El topiramato tiene solo unos pocos efectos sobre los DAE concomitantes.
Como inhibidor débil de CYP2C19, el topiramato podría aumentar las concentraciones plasmáticas
INTERACCIONES de fenitoína.
MANTENIMIENT
DOSIS INICIAL
O
DOSIFICACION
3-6mg/kg/d VO
c/12h
1mg/kg/d
DMAX
30mg/kg/d
SEC. SISTEMICOS: Pérdida de peso, parestesia, fatiga
EFECTOS SEC. NEUROLOGICOS: Nerviosismo, dificultad para concentrarse, confusión, depresión, anorexia,
ADVERSOS problemas del lenguaje, ansiedad, problemas del estado de ánimo, temblores..
SEC. RAROS/ GRAVES: Miopía y glaucoma agudos, cálculos renales, oligohidrosis e hipertermia (que
ocurren principalmente en niños)
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
OXCARBAZEPINA
INDICACIONES CONVULSIONES FOCALES
MECANISMO DE Une al canal de sodio, inhibiendo la activación neuronal repetitiva de alta frecuencia
ACCION
Excelente biodisponibilidad oral.
FARMACOCINETICA Se convierte muy rápidamente en el derivado monohidroxi, que tiene dos enantiómeros,
la S-licarbazepina activa, responsable de la mayor parte de la oxcarbazepina( actividad
anticonvulsivante (80%) y R-licarbazepina (menos activa pero contribuye a los efectos
adversos).
Su unión a proteínas no es clínicamente importante
TVM: solo 1 a 7 horas, y la de los derivados monohidroxi es de 8 a 10 horas.
DOSIFICACION DOSIS INICIAL MANTENIMIETO
30mg/kg/d
8-10mg/kg/d c/12h VO
DMAX: 600mg/d c/12h
SEC. SISTEMICOS: Náuseas, erupción cutánea, hiponatremia
EFECTOS
SEC. NEUROLOGICOS: Sedación, dolor de cabeza, mareos, vértigo, ataxia, diplopía.
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: SJS / TEN, DRESS / hipersensibilidad multiorgánica, agranulocitosis,
pancitopenia, leucopenia
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
LEVETIRACETAM
CONVULSIONES FOCALES, LAS CONVULSIONES, TÓNICO-
INDICACIONES CLÓNICAS GENERALIZADAS Y LAS CONVULSIONES MIOCLÓNICAS
GENERALIZADAS, UTIL EN LAS REFRACTARIAS
MECANISMO DE Amplio espectro que se une a la proteína de la vesícula sináptica 2 (SV2) en la
ACCION terminal presináptica
Excelente biodisponibilidad oral y una unión a proteínas muy baja.
FARMACOCINETICA No tiene metabolismo hepático; El 66% se excreta inalterado en la orina y el
resto se hidroliza a compuestos Inactivos.
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
DOSIFICACION DOSIS INICIAL AUMENTARSE
10 mg/kg/d c/sem
5-10mg/kg/d c/8-12h
DMAX:60mg/kg/d
SEC. SISTEMICOS: Fatiga, infección
EFECTOS
SEC. NEUROLOGICOS: Somnolencia, mareos, agitación, ansiedad, irritabilidad, depresión.
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: SJS / TEN, anafilaxia y angioedema, pancitopenia, psicosis,
hipogammaglobulinemia
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
VIGABATRINA
MONOTERAPIA: ESPASMOS INFANTILES + ESCLEROSIS TUBEROSA
INDICACIONES
COMPLEMENTARIO: Convulsiones focales refractarias.
MECANISMO DE Inhibidor irreversible de GABA-T que aumenta la concentración del GABA en
ACCION SNC
No tiene metabolismo hepático
FARMACOCINETICA Inductor débil CYP2C9
Eliminación por la orina (sin cambios)
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
De 1 mes a 2 años: niños > 10 Kg
Dosis inicial de 40 mg/Kg/día
DOSIFICACION en 2 dosis
Dosis inicial de 50 mg/Kg/día en
2 dosis, con incrementos
progresivos cada 3 días de 25-50
mg/Kg/día cada 12 horas según Dosis de mantenimiento
la respuesta y la tolerabilidad, • Según peso corporal:
hasta dosis máxima de 150 • 10 - 15 Kg. : 0,5 - 1 g/día
• 15 - 30 Kg. : 1 - 1,5 g/día
mg/Kg/día en 2 dosis. • 30 - 50 Kg. : 1,5 - 3 g/día
• más de 50 Kg.: 2 - 3 g/día
SEC. SISTEMICOS: Pérdida de visión, fatiga
EFECTOS
SEC. NEUROLOGICOS: Somnolencia, mareos.
ADVERSOS
SEC. RAROS/ GRAVES: Anomalías en la resonancia magnética (LESIONES HIPERDENSAS –T2), depresión,
aumento de peso
Update on Antiepileptic Drugs 2019, By Bassel W. Abou-Khalil, MD, FAAN, American Academy of Neurology
TERCERA GENERACIÓN
Ignacio MálagaaRocío Sánchez-CarpinterobSusana RoldáncJulio Ramos-LizanadJuan José García-PeñaseAnales de PediatríaVolume 91, Issue 6, Nuevos fármacos antiepilépticos en Pediatría. Diciembre de 2019 , páginas 415.e1-415.e10
GRACIAS
