Anticoagulación en la Fibrilación Auricular
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Este documento presenta una introducción a la anticoagulación en la fibrilación auricular. Brevemente resume la historia de la fibrilación auricular y el riesgo de tromboembolismo asociado. Explica las escalas de valoración del riesgo como CHA2DS2-VASc y HAS-BLED. Revisa la evidencia que demuestra la superioridad de la warfarina frente a antiagregantes o placebo para la prevención de eventos tromboembólicos. Finalmente, introduce los nuevos anticoagulantes orales, describiendo su mecanismo
Anticoagulación en la Fibrilación Auricular
- 1. Anticoagulación en Fibrilación Auricular Dr. Jean Paul Vilchez Tschischke
- 2. Planning Introducción Algo de historia Tromboembolismo en FA Valoración del Riesgo Anticoagulación Nuevos anticoagulantes orales Mecanismo de acción Farmacología Evidencias en FA Lo que dice la SEC Conclusiones
- 3. Introducción Arritmia más frecuente: 1% población Alrededor 10% en >80 años 1% presupuesto de salud GB Ictus: más y más severos
- 4. Algo de historia Siglo XVII:Yellow Emperor’s Classic of Internal Medicine “Pulso independiente del latido cardiaco” ‘‘ataxia del pulso’’ (Bouilland) “delirium cordis” (Nothnagel) ‘‘pulsus irregularis perpetuus’’ (Hering) 1902Willem Einthoven: ECG “Pulsus inequalis and irregularis” 1907,Arthur Cushny (University College of London) publicó el primer reporte de caso de FA: registro eléctrico de la irregularidad del pulso. Atrial Fibrillation:A Historical Perspective.Atul Khasnis, MD, Ranjan K.Thakur, MD, MPH, Cardiol Clin 27 (2009) 1–12
- 5. Algo de historia 1909,Thomas Lewis describió la ‘‘ausencia de ondas P’’ y ‘‘irregularidad de las ondas F”. Antiarrítmicos. Mapa ECG de 65- derivaciones (Resolution Medical, Inc., Pleasanton, CA): facilita la localización no invasiva del desencadenante de la FA. Atrial Fibrillation:A Historical Perspective.Atul Khasnis, MD, Ranjan K.Thakur, MD, MPH, Cardiol Clin 27 (2009) 1–12
- 6. Tromboembolismo en FA Primeras descripciones en enfermedad valvular mitral (84% en EM). 1958, Instituto Nacional de Neurología y Ceguera: FA como causa de infarto cerebral. 1960: simposio de trombosis y anticoagulación: importancia de la anticoagulación en FA y enfermedad reumática cardiaca. Estado de hipercoagulabilidad en la aurícula izquierda: alteraciones hematológicas y endoteliales. Atrial Fibrillation:A Historical Perspective.Atul Khasnis, MD, Ranjan K.Thakur, MD, MPH, Cardiol Clin 27 (2009) 1–12
- 7. Tromboembolismo en FA La FA paroxística y el flutter auricular tienen el mismo riesgo de tromboembolismo que la FA persistente. La anticoagulación es la mejor estrategia para prevenir el infarto cerebral. Antagonistas vitamina K: gran superioridad versus AAS Cierre de la orejuela. Nieuwlaat R, Dinh T, Olsson SB, et al. Should we abandon the common practice of withholding oral anticoagulation in paroxysmal atrial fibrillation? Eur Heart J 2008;29(7):915–22. Seidl K, Hauer B, Schwick NG, et al. Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter.Am J Cardiol 1998;82:580–3
- 8. Framinghan Score: infarto cerebral a 5 años WangTJ, Massaro JM, Levy D, et al.A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. JAMA 2003;290:1049–105 18 28% 24 48%
- 9. CHA2DS2-VASc Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–272.
- 10. CHA2DS2-VASc Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–272.
- 11. HAS-BLED: Riesgo de sangrado Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, deVos CB, Crijns HJ, Lip GY.A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138:1093–100. Score ≥3 indica “alto riesgo”
- 12. Warfarina vs. placebo Hart, et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.
- 13. Metaanálisis: AVK vs. placebo Reducción del RR de tromboembolismo del 64% Reducción absoluta anual: 2.77%. Similar para prevención primaria y secundaria, infartos cerebrales discapacitantes y no discapacitantes. Eventos en AVK, cuando no estaban en rango. Reducción de la mortalidad de todas las causas: 26%. Hart RG, Pearce LA,Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation.Ann Intern Med 2007;146:857–867.
- 14. Infarto cerebral vs. hemorragia Hylek E, Skates S, Sheehan M, et al.An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540–6; and Hylek EM, Go AS, ChangY, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019–26.
- 15. Antiagregantes vs. placebo AAS vs. Placebo: reducción del riesgo del 22% (CI, 6% to 35%) AAS no ha demostrado reducción de la mortalidad. SPAF I (AAS 325 mg vs. placebo): reducción del 42%? * Cleland JGF, Kaye GC. Only warfarin has been shown to reduce stroke risk in patients with atrial fibrillation. Br Med J 2001;323:233. Hart RG, Pearce LA,Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation.Ann Intern Med 2007;146:857–867.
- 16. SPAF I The SPAF Investigators.A differential effect of aspirin on prevention of stroke in atrial fibrillation. J Stroke Cerebrovasc Dis 1993;3:181–8
- 17. SPAF III: warfarina (INR 2-3) vs. Dosis baja fija + AAS Israel CW, Gronefeld G, Ehrlich JR, et al. Long-term risk of recurrent atrial fibrillation as documented by an implantable monitoring device: implications for optimal patient care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47–52.
- 18. SPAF III: riesgo de tromboembolia Israel CW, Gronefeld G, Ehrlich JR, et al. Long-term risk of recurrent atrial fibrillation as documented by an implantable monitoring device: implications for optimal patient care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47–52.
- 19. AVK vs antiagregantes J.-P. Bassand. Review of atrial fibrillation outcome trials of oral anticoagulant and antiplatelet agents. Europace (2012) 14, 312–324 doi:10.1093/europace/eur263
- 20. ACTIVE-W: Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events–Warfarin arm (suspendido) Tasa de eventos anual, % AAS+Clopido. ACO RRR p Evento primario 5.6 3.9 30% <0.01 Infarto cer. 2.15 1.0 53% <0.01 IM 0.86 0.55 36% 0.09 Sangrado mayor 2.4 2.2 8.6% 0.5 Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S,Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention ofVascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903–1912
- 21. BAFTA: Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Warfarina (INR 2–3) es superior a AAS 75 mg/día en reducción de tromboembolismo arterial significativo en un 52%, sin diferencia en el riesgo de hemorragia mayor. Más efectos adversos con AAS (33%) que con warfarina (6%, P = 0.002). Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E.Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial FibrillationTreatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493–503. WASPO: Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogenarians with AF
- 24. En busca del anticoagulante “ideal” Vía oral Efecto rápido, administración qd Farmacocinética y farmacodinámica predecible Sin interacciones Dosis fija Amplia ventana terapéutica Sin efectos adversos Adecuada adherencia
- 25. Nuevos Anticoagulantes orales Mecanismo de acción
- 26. Mecanismo de acción AVK Inhibidores de la trombina Indirectos: hirudina Directos: -gatran Inhibidores de proteasas de la coagulación Inhibidores del factor Xa Indirectos Directos De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 28. Dabigatran etexilato Biodisponibilidad: oral ~6.5% Pico plasmático: 2 a 3 horas Vida media: 11 - 14 horas Eliminación renal: 85% (>30 ml/min) NO usar con dronedarona (2x) Evitar uso con inductores de la Gp-P (rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina y fenitoina) Dosis: 150 mg bid Alto riesgo de sangrado, >75-80 años, verapamilo: 110 mg bid Antídoto: No hay. Carbón activado. Hemodiálisis. FVIIa recombinante o complejos de protrombina. No tiene toxicidad hepática. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 29. Rivaroxaban Biodisponibilidad oral: 80 - 100% (66% en ayunas) Pico plasmático: 1 a 4 horas Vida media: 5 - 13 horas Eliminación renal: 66% (30% metab inactivos), >15 ml/min Metabolismo hepático CYP3A4 y CYP2J2: evitar anfúngicos (azoles), claritromicina, inh de la proteasa (ritonavir) Evitar uso con inductores de la Gp-P (rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina y fenitoina) Dosis: 20 mg qd Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis. PFC? De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 30. Apixaban Biodisponibilidad oral: ~50% Pico plasmático: 3 a 4 horas Vida media: 8 - 15 horas Eliminación renal: 27%, >15 ml/min Metabolismo hepático CYP3A4: evitar anfúngicos (azoles), claritromicina, inh de la proteasa (ritonavir) Evitar uso con inductores de la Gp-P (rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina y fenitoina) Dosis: 5 mg bid 2 o +: >80 años, <60 Kg, Cr ≥1.5 mg/dl: 2.5 mg bid Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis. PFC? De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 31. Edoxaban Biodisponibilidad oral: 62% Pico plasmático: 1 a 3 horas Vida media: 6 – 11 horas Eliminación renal: 50%, >15 ml/min Metabolismo hepático: <4%, evitar uso con inductores de la Gp-P Dosis: 30-60 mg qd Inh de Gp-P, <60 Kg, ClCr 30 - 50 mg/dl: 30 mg qd Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis. PFC? De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 32. Nuevos anticoagulantes Evidencias en Fibrilación Auricular
- 33. Nuevos anticoagulantes vs AVK en FA De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 34. Perfil de seguridad De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 35. RE-LY: Randomised Evaluation of Long term anticoagulant therapY Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139. Warfarina INR 2.0 – 3.0 N=6022 Dabigatran 110 mg BID N=6000 Dabigatran 150 mg BID N=6000 Adjudicación de eventos ciega Abierto Ciego R Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica TRT 64% •Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 1 • Ausencia de contraindicaciones: stroke, ClCr <30 ml/min • 951 centros en 44 países (N = 18 113)
- 36. RE-LY: evento primario Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139. Tiempo en rango terapéutico de warfarina: 64%
- 37. Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139. 1,53% 3,75% 2,71% 0,12% 1,22% 1,11% 3,64% 3,11% 0,10% 1,45% 1,69% 4,13% 3,36% 0,38% 1,80% Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal Sangrado riesgo vital RE-LY Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Warfarina INR 2.0-3.0 0.91 (0.74-1.11) 0.66 (0.53-0.82) 0.31 (0.17 - 0.56) 0.26 (0.14 - 0.49) 0.91 (0.80 - 1.03) 0.88 (0.77 - 1.00) p<0.05 p<0.05 Suspención prematura (2 años) -Warfarina: 16.6% -Dabigatran 150: 21.2% -Dabigatran 110: 20.7%
- 38. Dabigatran 150 mg bid vs warfarina
- 39. ROCKET-AF: Rivaroxaban once daily direct factor Xa inhibition compared with VKA for prevention of stroke and embolism trial in Atrial Fibrillation •Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 2 • Ausencia de contraindicaciones: stroke, ClCr <30 ml/min • 1178 centros en 45 países (N = 14 264) Warfarina INR 2.0 – 3.0 N=7133 Ribaroxaban 20 mg QD (15 mg) N=7131 Doble Ciego/Doble Simulación Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica TRT 55% Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91 Análisis por protocolo
- 40. ROCKET-AF: Evento primario Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91
- 41. ROCKET-AF: Evento primario Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91
- 42. 2,12% 4,50% 3,60% 0,50% 0,20% 2,42% 4,90% 3,45% 0,70% 0,50% Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal Sangrado fatal ROCKET-AF Rivaroxaban 20 mg qd Warfarina INR 2.0-3.0 HR 0.88 (0.74-1.03) p=0.15 p=0.58 p=0.02 p=0.003 Suspención prematura -Warfarina: 22.4% - Rivaroxaban: 23.9% ANÁLISIS POR INTENCIÓN DETRATAR
- 43. Rivaroxaban vs warfarina Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91
- 44. AVERROES: Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to pRevent strOkE in AF patientS who have failed or are unsuitable for VKA treatment •Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 1 • No adecuacuación a la anticoagulación • 522 centros en 36 países (N = 5 599) Aspirina 81 – 324 mg N=2791 Apixaban 5 mg BID (2.5 mg) N=2808 Doble Ciego, doble simulación Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica Suspendido al 1.1 años por claro beneficio de Apixaban Stuart J. et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
- 45. AVERROES: Evento primario Stuart J. et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
- 46. 1,60% 3,50% 1,40% 0,40% 3,70% 4,40% 1,20% 0,40% Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal AVERROES Apixaban 5 mg bid AAS 81 - 324 mg qd HR 0.45 (0.32-0.62) p=0.57 p=1 p=0.07 Suspención prematura: - AAS: 20.5% - Apixaban: 17.9% (p=0.03)
- 47. Apixaban vs AAS Stuart J. et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
- 48. ARISTOTLE: Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Events in AF •Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 1 •Exclusión: Infarto cerebral 7 días previos, ClCr < 25 ml/min, Est mitral, AAS > 165 mg/día • 1034 centros en 39 países N = 18 201 Warfarina INR 2.0 – 3.0 N= 9081 Apixaban 5 mg BID (2.5 mg) N=9120 Doble Ciego, doble simulación Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica TRT 62.2% Christopher B. Granger, M.D., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
- 49. ARISTOTLE: Evento primario Christopher B. Granger, M.D., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
- 50. 1,27% 3,50% 2,13% 0,33% 1,60% 4,40% 3,09% 0,80% Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid Warfarina INR 2,0-3,0 HR 0.79 (0.66-0.95) p<0.001 p<0.001 HR 0.89 (0.80-0.99) p=0.047 Suspención prematura: - Warfarina: 27.5% - Apixaban: 25.3%
- 51. Apixaban vs Warfarina Christopher B. Granger, M.D., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
- 52. ENGAGE AF-TIMI 48: Edoxaban •Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 2 •Exclusión: FA transitoria, EM mod-severa • N = 21 107 Warfarina INR 2.0 – 3.0 Edoxaban 60 mg QD Doble Ciego, doble simulación Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica Edoxaban 30 mg QD Ruff CT, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48).Am Heart J. 2010 Oct;160(4):635-41.
- 53. 1,53% 3,75% 2,71% 0,12% 1,11% 3,64% 3,11% 0,10% 2,12% 4,50% 3,60% 0,50% 1,27% 3,50% 2,13% 0,33% 1,69% 4,13% 3,36% 0,38% 2,42% 4,90% 3,45% 0,70% 1,60% 4,40% 3,09% 0,80% Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal Comparación Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg qd Apixaban 5 mg bid Warfarina INR 2.0-3.0 RE-LY Warfarina INR 2.0-3.0 (R) Warfarina INR 2,0-3,0 (A)
- 54. Lo que dice la ESC …
- 55. Lo que dice la ESC … Tener en cuenta las deficiencias de cada estudio Los nuevos ACO son alternativas atractivas en pacientes con FA no valvular y riesgo incrementado de ictus Apixaban 5 (2.5) mg bid es actualmente la mejor alternativa documentada. ↓ Ictus, mortalidad y sangrado Sin reducción del ictus isquémico vs.Warfarina. Dabigatran 150 (110) mg bid ↓ Ictus con = sangrado mayor, ↓ sangrado intracraneal Dispesia y sangrado GI, IAM? Rivaroxaban 20 (15) mg qd De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 56. Lo que dice la ESC … Las ventajas dependen en gran medida de la calidad de la anticoagulación con AVK TRT > 70%: ventajas? AVK: Intolerancia a nuevos fármacos Mala función renal Necesidad de seguimiento de la anticoagulación Falta de evidencias De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
- 57. Conclusiones
- 58. Conclusiones FA: siempre pensar en anticoagular, salvo <65 años sin contraindicaciones CHADS2 para orientar la anticoagulación Considerar la anticoagulación antes que la antiagregación Los nuevos anticoagulantes son una buena opción en anticoagulación. Se necesitan estudios para conocer efectos a largo plazo y comparar los nuevos fármacos entre ellos.