Sesión de Inmunología del CRAIC "Inmunodeficiencias secundarias"
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La presentación discute las inmunodeficiencias secundarias a la desnutrición. La desnutrición afecta los órganos hematopoyéticos y linfoides, alterando la inmunidad innata y adaptativa. Esto incluye disfunción de macrófagos, neutrófilos, células NK y dendríticas, así como alteraciones en la maduración y función de linfocitos. La desnutrición contribuye de manera significativa a la morbilidad y mortalidad infantil por infecciones en países en desarrollo.
![Inmunodeficiencia secundaria a asplenia
Adquirida: extirpación
quirúrgica o un trauma
Sepsis con bacterias encapsuladas
• S. Pneumoniae
• H. Influenzae
• Neisseria meningitidis
• Babesia
Riesgo 200 veces mayor de muerte por septicemia
en comparación con aquellos con un bazo funcional.
• Esferocitosis hereditaria
• Enfermedad de células falciformes
• Talasemia mayor o intermedia
• Trombocitopenia inmune refractaria
• Trastornos mieloproliferativos
• Anemias hemolíticas autoinmunes
• Trastornos linfoproliferativos
Asplenia
Congénita
Fuente de
producción de
anticuerpos y
como filtro para
eliminar los
patógenos a
través de las
células fagocíticas.
Ashorobi D, Fernandez R. Asplenia. [Updated 2019 Apr 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538171
Dra. Rocha
CRAIC Mty](https://image.slidesharecdn.com/inmunodeficienciassecundarias-200529183108/85/Sesion-de-Inmunologia-del-CRAIC-Inmunodeficiencias-secundarias-49-320.jpg)
![Inmunodeficiencia secundaria a asplenia
Tasa de mortalidad
de hasta 60% a 70%
Bacteriemia masiva causada por
microorganismos encapsulados.
• El bazo proporciona las células B más
grandes que ayudan en la respuesta
inmune humoral.
• La falta de memoria de las células B
en el paciente asplénico causa una
enfermedad grave en comparación
con la población general.
Infección postesplenectomía
Ashorobi D, Fernandez R. Asplenia. [Updated 2019 Apr 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538171
Dra. Rocha
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Sesión de Inmunología del CRAIC "Inmunodeficiencias secundarias"
- 1. Sesión de Inmunología Inmunodeficiencias secundarias Profesor asesor: Dra. Med María del Carmen Zarate Ponente: Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica 29 de mayo 2020
- 2. Inmunodeficiencias secundarias Son el resultado de una variedad de factores que pueden afectar a un huésped con un sistema inmunitario intrínsecamente normal, incluidos los agentes infecciosos, drogas, enfermedades metabólicas y condiciones ambientales. Manifestaciones clínicas Mayor frecuencia de infecciones Complicaciones inusuales de infecciones comunes Aparición de infecciones oportunistas IDPs Inmunodeficiencias secundarias Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S195‐S203. doi:10.1016/j.jaci.2009.08.040 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 3. Desnutrición Enfermedades infecciosas: VIH Estrés ambiental Edades extremas Cirugía, trauma, esplenectomía Medicamentos inmunosupresores Enfermedades genéticas y metabólicas INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA Infección Tumor Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S195‐S203. doi:10.1016/j.jaci.2009.08.040 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 4. Condiciones asociadas con inmunodeficiencia secundaria Terapia inmunosupresora • Quimioterapia citotóxica para malignidad. • Tratamiento de la enfermedad autoinmune. • Ablación de médula ósea antes del trasplante Infección microbiana • Infección viral • VIH, SIDA • Sarampión • Virus del grupo del herpes (HSV 1 o 2, EBV, CMV, VZV) • Infección bacteriana (superantígenos) • Infección micobacteriana • Infestación parasitaria Malignidad • Enfermedad de Hodgkin • Leucemia linfocítica crónica • Mieloma múltiple • Tumores sólidos Trastornos de la homeostasis bioquímica • Diabetes mellitus • Insuficiencia renal/diálisis • Insuficiencia hepática/cirrosis • Desnutrición Enfermedad autoinmune • Lupus eritematoso sistémico • Artritis reumatoide Trauma • Quemaduras Exposición ambiental • Radiación • Ionizante • Ultravioleta • Químicos tóxicos Otros • Embarazo • Estrés • Asplenia/hiposplenismo • Envejecimiento Dra. Rocha CRAIC Mty
- 5. Inmunodeficiencias en los extremos etarios Dra. Rocha CRAIC Mty
- 6. Respuestas antibacterianas ↓ de neutrófilos y monocitos. Alteración de la quimiotaxia de neutrófilos. Capacidad ↓ de las células presentadoras de antígenos para proporcionar ayuda coestimuladora a los linfocitos T. Respuesta antivíricas ↓ por las células dendríticas plasmocitoides. Innato ↑linfocitos T y B vírgenes e inmaduros. Desviación de linfocitos T CD4 hacia linfocitos T reguladores inmunosupresores y linfocitos T cooperadores 2. Función ↓ y respuestas menores de memoria de los linfocitos T CD8 ante infecciones víricas Capacidad limitada de los linfocitos B para producir anticuerpos de alta afinidad. Adaptativo Características del sistema inmunitario en desarrollo Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición. Elsevier, diciembre 2019 Respuesta inmunosupresora, antiinflamatoria y celular inmadura ante antígenos extraños Incapacidad colectiva para destruir microorganismos patógenos. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 7. Desarrollo → Homeostasis → Disfunción Monocitos Células dendríticas Células natural killer Anticuerpos maternos IgG Virgen/transición Memoria con cambio de clase Anticuerpos con cambio de clase RTE Linfocitos T CD4 vírgenes Linfocitos T CD 8 vírgenes Linfocitos T memoria Linfocitos T reguladores CD4 Células NK (+/- receptores) Linfocitos B vírgenes (BCR) Linfocitos B memoria (BCR) Linfocitos T vírgenes (TCR) Linfocitos T memoria (TCR) FrecuenciaFrecuenciaFrecuenciaFrecuencia Células innatas Células B Células T Repertorio de receptores N 1 5 30 60 80 años La frecuencia de las distintas células innatas y adaptativas cambia a lo largo de la vida Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 8. Entorno del anfitrión Proinflamatorio Proinflamatorio Antecedentes de exposición al antígeno ADAPTATIVAINNATA Monocitos Linfocitos T CD4 Linfocitos B Lactante Adulto Anciano Funcionalidad de las células inmunitarias durante el envejecimiento Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Treg Th2 TRL TCR BCR PD-1 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 9. Consecuencias de la inmadurez del sistema inmunitario en desarrollo Mayor morbilidad y mortalidad por infecciones Vulnerabilidad frente a las enfermedades alérgicas Vacunación primaria ineficaz Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 10. Mediadores inflamatorios TNF-α, IL-6 GALT deficienteDisfunción epitelial Degeneración tisular Aumento de PAMP y alarminas Inmunidad innata deficiente Fragilidad Enfermedad arterial coronaria Adipogenia asociada al envejecimiento Activación genética asociada a la senescencia Acumulación de linfocitos T efectores Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Entornoproinflamatorioen laterceraedad Fenotipo secretor asociado a la senescencia Dra. Rocha CRAIC Mty
- 11. + Bajo ++ Normal +++ Alto * Controvertido Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Cambios internos Longitud telomérica +++ + Daño del ADN + +++ Cambios epigenéticos + +++ Resultado funcional Capacidad proliferativa +++ ++* Activación de linfocitos T + + Función efectora + +* Diferencias intrínsecas en los linfocitos T CD4 Activación de LT Activación de LT Lck: proteína tirosina quinasa específica de leucocitos PLC: fosfolipasa C Dra. Rocha CRAIC Mty
- 12. Consecuencias del envejecimiento inmunitario Mayor morbilidad y mortalidad por infecciones Reactivación de virus latentes Vacunación primaria y refuerzo ineficaz Aceleración de enfermedades degenerativas Aumento en la incidencia de enfermedades autoinmunes Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 13. Inmunodeficiencia secundaria a desnutrición Dra. Rocha CRAIC Mty
- 14. Desnutrición La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la desnutrición como el desequilibrio entre la ingesta de nutrientes y energía y los requisitos del cuerpo para garantizar la homeostasis, las funciones específicas y, en el caso de los niños, el crecimiento. Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 15. Introducción La desnutrición es un grave problema de salud pública + Países en desarrollo + niños <5 años Para el 2010 había más de 925 millones de personas en el mundo con desnutrición Contribuye a más del 45% de todas las muertes entre niños menores de 5 años. Niños con desnutrición grave tienen 12 veces más riesgo de morir en comparación con niños sanos La mayoría de las muertes que ocurren entre niños desnutridos son atribuibles a infecciones. Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 16. ↓Función de la barrera intestinal Inflamación intestinal Disbiosis intestinal Deficiencia de nutrientes Insultos ambientales Infección entérica Inmunidad innata alterada Inflamación sistémica Traslocación microbiana Deficiencia inmunitaria Defensa del anfitrión deteriorada Gasto metabólico Interacción de la desnutrición con disfunción entérica ambiental e inflamación sistémica Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 17. GALT ↓ centros germinales y placas de Peyer Menos linfocitos intraepiteliales, células B y células T ↓células formadoras de Ac e IgA secretora BAZO ↓ celularidad Pulpa blanca desorganizada Agotamiento celular (↑apoptosis y ↓ proliferación) Ambiente inflamatorio alterado TIMO Disminución del epitelio tímico Expansión de la matriz extracelular Agotamiento de timocitos (↑apoptosis y ↓ proliferación) ↓hormona tímica MÉDULA ÓSEA ↓ celularidad Expansión de la matriz extracelular Alteración del estroma Hipoplasia eritroide/displasia ↓ células progenitoras hematopoyéticas Células mieloides deterioradas y movilización reducida GANGLIOS LINFÁTICOS ↓ celularidad Alteración del trafico leucocitario Tráfico alterado de antígenos a través del conducto Función defectuosa de barrera ↓células formadoras de Ac Desnutrición y órganos hematopoyéticos y linfoides Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 18. Mediadores inflamatorios Proteínas de fase aguda citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF) Niveles reducidos y actividades deterioradas de los componentes del sistema del complemento La proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina no fueron predictores confiables de infección bacteriana invasiva en niños con desnutrición grave. Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 19. Niveles elevados de expresión del marcador apoptótico CD95 (Fas) en neutrófilos, linfocitos y monocitos de sangre periférica Macrófago Neutrófilo Alteración en la quimiotaxis y la actividad microbicida Alteración de la síntesis de enzimas lisosómicas ↓ de la actividad glucolítica Células NK Función ↓ Células dendríticas Función ↓ Maduración alterada (falla en la regulación positiva de HLA-DR) y capacidad ↓para estimular la proliferación de células T. Inmunidad innata Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 20. Macrófago Neutrófilo Células NK Función ↓ Células dendríticas Función ↓ células T de memoria células T efectoras Células T CD4 y CD8 Citocinas Th2 IL-4 e IL-10 Apoptosis de células T CD3+ Citocinas Th1 (IL-7, IL-12, IL-18 e IL- 21). IFN-γ e IL-2 Se asoció con ↓ receptor alfa de IL- 7/IL-7 (IL-7Rα) y ↑ expresión de Fas (CD95) y PD-1 Células T El ambiente desnutrido no es compatible con la activación de las células T. Células B Inmunidad adaptativa Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. ↑Igs de tipo Th2 (IgG1 e IgE) Igs tipo Th1 (IgG2a e IgG3) no se alteran Capacidad de linfocitos T de responder a estímulos inflamatorios Dra. Rocha CRAIC Mty
- 21. Metabolismo de la vitamina A y células del sistema inmune. Células dendríticas • ↓ IL-12 • ↑ Maduración • ↑ Capacidad para presentar antígenos Linfocitos B • ↑ Diferenciación a células secretoras de Ac IgA Linfocitos T • ↑ Proliferación • ↓ Actividad T cooperadora • ↓ Citotoxicidad • ↓ Diferenciación Th1 y Th17 • ↑ Diferenciación Th2 • ↑ Diferenciación T reguladoras Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Deficiencia de vitamina A 100 y 140 millones de niños, de los cuales 4.4 millones tienen xeroftalmia Regulación de funciones inmunes innatas y adaptativasDieta Todo-trans-retinol Esteres de retinilo B-caroteno Dra. Rocha CRAIC Mty
- 22. Metabolismo de la vitamina D y células del sistema inmune. Células dendríticas ↓ Maduración ↓ CMH-II, CD40, CD80, CD86 ↓ IL-12, ↑IL-10 Monocitos/macrófagos ↑ Autofagia ↑ Péptidos antimicrobianos ↑ Citocinas proinflamatorias Linfocitos T ↓ IL-2, IFNγ ↓ Proliferación ↓ Actividad T cooperadora ↓ Citotoxicidad ↓ Respuesta Th17 ↑ IL-4, IL-10 ↑ Linfocitos T reguladores Linfocitos B ↓ Proliferación ↓ IgG, IgM ↓ Diferenciación a células plasmáticas Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Deficiencia: 25 (OH) VD3 en suero es <25 nmol/litro Insuficiente: 25 (OH) VD3 en suero es <50 a 75 nmol/litro Deficiencia de vitamina D 1000 millones de personas 25(OH)VD3 → 1,25(OH)2VD3 VDR RXR VDR RXR Efecto supresor sobre el sistema inmunitario adaptativo. 7-dehidrocolesterol → Pre-VD3 → VD3 *25-hidroxivitamina D- 1α-hidroxilasa 1,25(OH)2VD3 25(OH)VD3 CYP27B1* CYP27A Dra. Rocha CRAIC Mty
- 23. Desnutrición e infección Desnutrición Infección 60.7% de los niños con enfermedades diarreicas 52.3% de los niños con neumonía 44.8% de los niños con sarampión 57.3% de los niños con malaria Ladesnutricióneslacausademuerteen: ↑ de la colonización nasofaríngea u orofaríngea por Streptococcus pneumoniae. Infección grave por virus sincitial respiratorio El déficit de proteínas y energía ↑ riesgo de infección por el virus de la influenza. El Global Enteric Multicenter Study (GEMS), un gran estudio de casos y controles de 3 años de diarrea moderada a grave identificó rotavirus, Cryptosporidium, Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC) y Shigella como los patógenos más comunes asociados a desnutrición. Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 24. Bacterias entéricas gramnegativas: • Salmonella no tifoidea (NTS) • E. coli • Klebsiella spp Patógenos invasivos comunes en niños con desnutrición grave: 2 a 3 veces más riesgo de bacteriemia Desnutrición e infección Bacterias grampositivas: • Staphylococcus aureus • Streptococcus pneumoniae La probabilidad de ser bacteriemia se incrementó para los niños con candidiasis oral o hipoalbuminemia Ibrahim MK, Zambruni M, Melby CL, Melby PC. 2017. Impact of childhood malnutrition on host defense and infection. Clin Microbiol Rev 30:919 –971. https://doi.org/ 10.1128/CMR.00119-16. Prevalencia de bacteriemia en niños con desnutrición grave: 8% a 17% Riesgo 3 veces mayor de muerte por sepsis, enfermedad febril aguda no especificada, tuberculosis o meningitis. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 25. Inmunodeficiencia secundaria a glucocorticoides Dra. Rocha CRAIC Mty
- 26. Introducción Enfermedades respiratorias Enfermedades reumáticasNeoplasias ↑30% en los últimos 20 años >1% terapia con glucocorticoides sistémicos Las infecciones son complicaciones de la exposición sistémica a glucocorticoides, incluso en aquellas expuestas por solo unos días o semanas. ↑Riesgo general de infecciones 50 a 60% Hace más de 25 años Inhiben tanto la inmunidad innata como la adaptativa Dosis inmunosupresora: ≥20 mg/día (o >2 mg/kg/día en pacientes <10 kg) de prednisona (o equivalente) durante ≥14 días. Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 27. Efectosdelos glucocorticoides Inhiben el trafico de leucocitos y el acceso a zonas de inflamación Interfieren en las funciones de los leucocitos, fibroblastos y células endoteliales Suprimen la producción y las acciones de factores humorales implicados en el proceso inflamatorio *NFκβ *Anexina-1 *Interfiere con la liberación del acido araquidónico *Inhibe la ciclooxigenasa Cruz-Topete D, Cidlowski JA. One hormone, two actions: anti- and pro-inflammatory effects of glucocorticoids. Neuroimmunomodulation. 2015;22(1-2):20‐32. doi:10.1159/000362724 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 28. Efectos de los glucocorticoides en las células inmunitarias Cain, D. W., & Cidlowski, J. A. (2017). Immune regulation by glucocorticoids. Nature Reviews Immunology, 17(4), 233–247. doi:10.1038/nri.2017.1 Activación de linfocitos T por células dendríticas Inhiben la maduración de DC Activación de linfocitos T al interferir con la señalización de TCR. ?? CD80 CD86 CMH-II CD1a IL-12 TNF IL-10 TCR TCR Th1 Th2 Treg Th17 Th1 Th2 Treg Th17 Tfh Th9T vírgenes Dra. Rocha CRAIC Mty
- 29. TRATAMIENTO CON GLUCOCORTICOIDES Estudios funcionales con linfocitos B ↑BLMP-1 ↑ IL-10 ↓ transmisión de señal del receptor de linfocito B ↓ TRL 7 Franco LM, Gadkari M, Howe KN, et al. Immune regulation by glucocorticoids can be linked to cell type-dependent transcriptional responses. J Exp Med. 2019;216(2):384‐406. doi:10.1084/jem.20180595 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 30. Efectos de los glucocorticoides en las células inmunitarias Monocitos-macrófagos • Numero de células circulantes (↓mielopoyesis, ↓liberación) • Expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad clase II y receptores para Fc • Síntesis de citocinas proinflamatorias (IL-2, IL6, TNF α y prostaglandinas Linfocitos T • Numero de linfocitos T circulantes (efectos de redistribución) • Producción y acción de IL-2 (+ importante) Granulocitos • ↓Eosinófilos y basófilos • ↑Neutrófilos circulantes Células endoteliales • Permeabilidad de los vasos • Expresión de moléculas de adhesión • Producción de IL-1 y prostaglandinas Células endoteliales • Proliferación • Producción de fibronectina y prostaglandinas Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Cain, D. W., & Cidlowski, J. A. (2017). Immune regulation by glucocorticoids. Nature Reviews Immunology, 17(4), 233–247. doi:10.1038/nri.2017.1 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 31. 275 072 adultos Fardet L, Petersen I, Nazareth I (2016) Common Infections in Patients Prescribed Systemic Glucocorticoids in Primary Care: A Population-Based Cohort Study. PLoS Med 13(5): e1002024. doi:10.1371/journal.pmed.1002024 1 de enero de 2000 al 31 de diciembre de 2012 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 32. Riesgo de infección con exposición a glucocorticoides Grupo expuesto a glucocorticoides en comparación con aquellos no expuestos a glucocorticoides Grupos de mismas enfermedades subyacentes pero con y sin exposición a glucocorticoides Fardet L, Petersen I, Nazareth I (2016) Common Infections in Patients Prescribed Systemic Glucocorticoids in Primary Care: A Population-Based Cohort Study. PLoS Med 13(5): e1002024. doi:10.1371/journal.pmed.1002024 Riesgo de cada infección Dra. Rocha CRAIC Mty
- 33. Tasas de incidencia según la duración de la exposición a glucocorticoides Fardet L, Petersen I, Nazareth I (2016) Common Infections in Patients Prescribed Systemic Glucocorticoids in Primary Care: A Population-Based Cohort Study. PLoS Med 13(5): e1002024. doi:10.1371/journal.pmed.1002024 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 34. Inmunodeficiencia secundaria a antibióticos Dra. Rocha CRAIC Mty
- 35. Introducción 2017 2001 - 2011 40’ Los antibióticos son un arma invaluable contra los agentes infecciosos La administración general de antibióticos aumentó en más del 30% 1-3% de la población usa antibióticos todos los días. Becattini S, Taur Y, Pamer EG. Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol Med. 2016;22(6):458‐478. doi:10.1016/j.molmed.2016.04.003 Antibióticos ¿héroes o villanos? Dra. Rocha CRAIC Mty
- 36. Uso de antibióticos Pérdida de homeostasis Mayor sensibilidad a la infección Aumento en la gravedad de diversas afecciones Microbiota y mantenimiento del sistema inmunitario intestinal Becattini S, Taur Y, Pamer EG. Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol Med. 2016;22(6):458‐478. doi:10.1016/j.molmed.2016.04.003 TGF-β NLRP6 MAMPS RegIIIγ IEC SAA/IL-1β SFB ATP Bacterias filamentosas segmentadas Clostridios AGCC Macrófagos Lamina propia MAMPS Patrones moleculares asociados a microbios Dra. Rocha CRAIC Mty
- 37. Funcionamiento deteriorado del sistema inmune Transmisión reducida de señales a la mucosa intestinal y los órganos periféricos Alteraciones en composición de microbiota intestinal Susceptibilidad duradera a una variedad de infecciones secundarias tanto en humanos como en ratones. Administración temprana de dosis bajas de penicilina → ↓ expresión de genes que codifican proteínas RegIIIγ, β-defensinas e IL-17. Clindamicina Induce cambios profundos en la composición de la microbiota y susceptibilidad duradera a la infección por C. difficile. Vancomicina Penicilina Becattini S, Taur Y, Pamer EG. Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol Med. 2016;22(6):458‐478. doi:10.1016/j.molmed.2016.04.003 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 38. Pulmones ↓Migración de células dendríticas: infección ↑Th2: alergia Bazo Desequilibrio Th1/Th2 Células B: IgM: sepsis Alteraciones en la organización estructural: ? Páncreas: Producción péptidos antimicrobianos relacionados con la catelicidina: diabetes Médula ósea: ↓neutrófilos: sepsis ↑Basófilos: alergia Sistémico: ↓actividad de macrófagos, células NK, linfocitos T, células plasmáticas: respuesta alterada a virus, vacunas y quimioterapia contra el cáncer Intestino ↓mucosa, Th17, resistencia a la colonización: infecciones ↓linfocitos T reguladores, moléculas reparadoras de tejido: inflamación ↑Proliferación patológica: disbiosis, sepsis ↑Disponibilidad de glucosa: expansión de patógenos Becattini S, Taur Y, Pamer EG. Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol Med. 2016;22(6):458‐478. doi:10.1016/j.molmed.2016.04.003 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 39. Las acciones directas de los antibióticos sobre el metabolismo de las células inmunitarias también afectan la actividad fagocítica de las células. Yang JH, Bhargava P, McCloskey D, Mao N, Palsson BO, Collins JJ. Antibiotic-Induced Changes to the Host Metabolic Environment Inhibit Drug Efficacy and Alter Immune Function. Cell Host Microbe. 2017;22(6):757‐765.e3. doi:10.1016/j.chom.2017.10.020 Consumodeoxígeno pmol/min Macrófagos control 0.1 mcg/ml ciprofloxacino 1 mcg/ml ciprofloxacino 10 mcg/ml ciprofloxacino Tiempo (min) Capacidadrespiratoria pmol/min Involucramientode patógenos Supervivenciade patógenos Ciprofloxacino mcg/ml Dra. Rocha CRAIC Mty
- 40. Inmunodeficiencia secundaria a antiepilépticos Dra. Rocha CRAIC Mty
- 41. Modificaciones en el sistema inmunitario de los fármacos antiepilépticos Fármaco Inmunidad humoral Inmunidad celular Citocinas Acido valproico Panhipogammaglobulinemia, ↓IgA, ↑IgG1 Mielotoxicidad, anemia aplásica, neutropenia ↓ IL- 10 e IL-12 Carbamazepina ↓IgG e IgM, deterioro del cambio de clase de Ig ↑ Actividad de células NK y neutrófilos ↑ IL-1α, IL-1β, IL-2 e IL-6 Fenitoína ↓IgA o en su función, panhipogammaglobulinemia ↓ Actividad de linfocitos T supresores ↑ IL-6 e IL-8, factor de crecimiento fibroblástico Diazepam Función de linfocitos T inhibida, inhibición de macrófagos alveolares y monocitos ↓producción de INF γ por células CD4 y CD8 Levetiracetam Panhipogammaglobulinemia ↓ conteo de linfocitos, pancitopenia ↓ degranulación de linfocitos T CD8, pancitopenia ↑ IL-1β Lamotrigina Deficiencia de IgA, hipogammaglobulinemia Linfopenia Vigabatrina ↑Linfocitos T supresores y células NK, ↑actividad de las células NK,Godhwani, N., & Bahna, S. L. (2016). Antiepilepsy drugs and the immune system. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 117(6), 634–640. doi:10.1016/j.anai.2016.09.443 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 42. • Supresión de la inmunidad humoral y celular (49%) • Deterioro de la síntesis de inmunoglobulina o el cambio de clase de inmunoglobulina de células B. • Infecciones recurrentes • Niveles de Ig: Recuperación 4 meses- 6 años Carbamazepina Diazepam • El papel del diazepam para mejorar la señalización GABA en presencia de infección induce la inmunosupresión. • ↑incidencia y mortalidad de neumonía. Levetiracetam • Se une al mismo sitio de unión que las células T CD8, por lo qué la desgranulación de estas células causa la interrupción de su función inmune antiviral • ↑infecciones del tracto respiratorio superior Fenitoína • Deficiencia de IgA • No es grave y no causa problemas clínicos. Godhwani, N., & Bahna, S. L. (2016). Antiepilepsy drugs and the immune system. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 117(6), 634–640. doi:10.1016/j.anai.2016.09.443 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 43. Inmunodeficiencia secundaria a infección y VIH Dra. Rocha CRAIC Mty
- 44. Enfermedades infecciosas e inmunodeficiencia Períodos transitorios de inmunosupresión se han asociado con infecciones virales1900 Agentes infecciosos o sus toxinas y metabolitos Anergia de células T • Virus del sarampión • Citomegalovirus • Virus de la influenza Linfopenia Infección Inmunodepresión Infección de la médula ósea por organismos virales y bacterianos Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 45. La infección por el VIH afecta de manera directa e indirecta cada elemento del sistema inmunitario El agotamiento progresivo de las células T en la infección por VIH es secundario a un estado de activación inmune crónica. Factor de riesgo Agente Recuento de células CD4 <200 células / µL Pneumocystis jiroveci Coccidioidomicosis Recuento de células T CD4 <100 células / µL Toxoplasma gondii Histoplasmosis Recuento de células T CD4 <50 células / µL Complejo Mycobacterium avium (MAC) • Criptococosis • Tuberculosis • Varicela-zoster • Streptococcus neumoniae • Meningococo • Hepatitis B Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición, Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 46. Replicación del VIH y respuesta al virus: funciones inmunomoduladoras de proteínas virales Respuestas inmunes a infecciones reactivadas Pérdida de integridad de la mucosa Activación inmunitaria en VIH Ambiente proinflamatorio Proliferación/homeostasis Alteración del balance de subpoblaciones de células CD4+ Paiardini M, Müller-Trutwin M. HIV-associated chronic immune activation. Immunol Rev. 2013;254(1):78‐101. doi:10.1111/imr.12079 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 47. TGF-β1 Colágeno Fibrosis célula reticular fibroblástica Limitación de IL-7 Perdida de LT CD4 Nuevas células blanco Atrapamiento viral por células dendríticas foliculares Infección de células T cooperadoras foliculares Activación inmunitaria Citocinas Infiltración celular Partículas virales infecciosas Disminución de LTb Infección de células T de memoria Paiardini M, Müller-Trutwin M. HIV-associated chronic immune activation. Immunol Rev. 2013;254(1):78‐101. doi:10.1111/imr.12079 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 48. Inmunodeficiencia secundaria a asplenia Dra. Rocha CRAIC Mty
- 49. Inmunodeficiencia secundaria a asplenia Adquirida: extirpación quirúrgica o un trauma Sepsis con bacterias encapsuladas • S. Pneumoniae • H. Influenzae • Neisseria meningitidis • Babesia Riesgo 200 veces mayor de muerte por septicemia en comparación con aquellos con un bazo funcional. • Esferocitosis hereditaria • Enfermedad de células falciformes • Talasemia mayor o intermedia • Trombocitopenia inmune refractaria • Trastornos mieloproliferativos • Anemias hemolíticas autoinmunes • Trastornos linfoproliferativos Asplenia Congénita Fuente de producción de anticuerpos y como filtro para eliminar los patógenos a través de las células fagocíticas. Ashorobi D, Fernandez R. Asplenia. [Updated 2019 Apr 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538171 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 50. Inmunodeficiencia secundaria a asplenia Tasa de mortalidad de hasta 60% a 70% Bacteriemia masiva causada por microorganismos encapsulados. • El bazo proporciona las células B más grandes que ayudan en la respuesta inmune humoral. • La falta de memoria de las células B en el paciente asplénico causa una enfermedad grave en comparación con la población general. Infección postesplenectomía Ashorobi D, Fernandez R. Asplenia. [Updated 2019 Apr 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538171 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 51. Inmunodeficiencia secundaria a agentes citotóxicos Dra. Rocha CRAIC Mty
- 52. Inmunodeficiencia secundaria a agentes citotóxicos Ciclofosfamida Metotrexato Azatioprina Inhiben la proliferación de células B y células T e impiden las respuestas inmunes celulares y humorales de una manera dependiente de la dosis. Neutropenia Infecciones del tracto intestinal, los pulmones y la piel Toxicidad hematopoyética Bacteriemia hasta el 25% • Estafilococos coagulasa negativos • Enterobacteriaceae y bacterias gram negativas no fermentadoras (P. aeruginosa) • Infecciones micóticas invasivas en neutropenia prolongada (>2 semanas). • Listeria, micobacterias no tuberculosas, Cryptococcus y virus de varicela zoster Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición. Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 53. Inmunodeficiencia secundaria a anticuerpos monoclonales Dra. Rocha CRAIC Mty
- 54. Adalimumab Etanercept Golimumab Infliximab TNF-α* TB, infección por micobacterias no tuberculosas, micosis endémicas, listeriosis, candidiasis, infecciones invasivas por moho, nocardiosis, infecciones bacterianas, reactivación de infecciones por VZV y HBV, malaria grave y leishmaniasis Rituximab CD20 Reactivación de la infección por VHB, LMP, PCP, meningoencefalitis enteroviral, enfermedad por CMV, infección por VZV, babesiosis, infección por parvovirus, nocardiosis Anakinra Rilonacept IL-1 Infecciones bacterianas (celulitis y neumonía) Alemtuzumab CD52 Reactivación del virus del herpes (EBV, VZV, CMV, HHV-6), infecciones virales respiratorias graves (adenovirus, RSV, virus de parainfluenza, virus de la gripe), PCP, histoplasmosis, criptococosis, PTLD, meningitis bacteriana, toxoplasmosis, infección por parvovirus, nocardiosis, tuberculosis, infección por micobacterias no tuberculosas, infección por Balamuthia mandrillaris Muromonab CD3 Infecciones bacterianas; listeriosis nocardiosis; aspergilosis; candidiasis; criptococosis; toxoplasmosis; infecciones con CMV, HSV, VZV, adenovirus, RSV y enterovirus. Anticuerpos monoclonales e inmunosupresión Funciones TNF-α: Activación de macrófagos y fagosomas Diferenciación de monocitos en macrófago Reclutamiento de neutrófilos y macrófagos Formación y mantenimiento de granulomas. Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición. Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 55. Anticuerpos monoclonales e inmunosupresión Basiliximab Daclizumab CD25 Infecciones bacterianas; infecciones con CMV y HSV; PTLD asociado a EBV; infecciones con RSV, adenovirus, influenza y virus BK; infecciones invasivas por moho; candidiasis; nocardiosis; Tuberculosis; Infección por NTM; toxoplasmosis Natalizumab α-4 Integrina LMP, infecciones respiratorias virales y bacterianas, ITU, meningitis viral y encefalitis, infección por CMV, IA, PCP, infección por VZV, infección por NTM, criptosporidiosis Abatacept Belatacept Bloqueo de coestimulación de células T Infecciones bacterianas, PTLD asociado a EBV Alefacept Inhibe la activación de células T 1 caso de bursitis por Mycobacterium avium intracelular (MAI), 1 caso de nocardiosis cuando se coadministra con infliximab Brodalumab IL 17 receptor A Candidiasis mucocutánea Bortezomib Inhibidor de proteasoma Herpes zoster Gemtuzumab CD33 Bacteremia, neumonía bacteriana y reactivación de HSV. Robert R. Rich, Inmunología clínica: Principios y práctica, 5ª edición. Elsevier, diciembre 2019 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 56. Inmunodeficiencia secundaria a trauma Dra. Rocha CRAIC Mty
- 57. Inmunodeficiencia secundaria a trauma Los traumatismos siguen siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria Síndrome de respuesta antiinflamatoria sistémica grave Inmunosupresión • Infecciones secundarias • Disfunciones orgánicas tardías o persistentes. Inactivación de monocitos/ macrófagos Inflamasomas Bortolotti P, Faure E, Kipnis E. Inflammasomes in Tissue Damages and Immune Disorders After Trauma. Front Immunol. 2018;9:1900. Published 2018 Aug 16. doi:10.3389/fimmu.2018.01900 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 58. Trauma Los inflamasomas desempeñan un papel importante en la inmunosupresión postraumática. Bortolotti P, Faure E, Kipnis E. Inflammasomes in Tissue Damages and Immune Disorders After Trauma. Front Immunol. 2018;9:1900. Published 2018 Aug 16. doi:10.3389/fimmu.2018.01900 Hipoxia Isquemia reperfusión Activación del inflamosoma Daño Células inmunitarias Endotelio Órgano remoto Epitelio DAMPs FNκβ FNκβ pro IL-18 pro-IL-1β pro IL-18 pro-IL-1β Inflamasoma IL-18 IL-1β HMGB1 ATP ADN mitocondrial Especies reactivas de oxígeno (ROS) DAMP Piroptosis Dra. Rocha CRAIC Mty
- 59. Esofagitis infecciosa e inmunodeficiencia Dra. Rocha CRAIC Mty
- 60. Esofagitis infecciosa e inmunodeficiencia • Enfermedades autoinmunes sistémicas • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) • Uso de antibióticos • Uso de esteroides • Quimioterapia • Radioterapia • Tumores malignos • Trasplante de órganos • Desnutrición. Inmunodeficiencia congénita o adquirida ↑ de la prevalencia de esofagitis infecciosa en todo el mundo Factores de riesgo La esofagitis infecciosa puede ser producida por bacterias, hongos, virus o parásitos. Candida albicans Citomegalovirus virus del herpes simple virus de Epstein-Barr Puede dominar en la microbiota después uso de antibióticos a largo plazo. Bordea, M. A., Pîrvan, A. (2020). Infectious Esophagitis in Romanian Children: From Etiology and Risk Factors to Clinical Characteristics and Endoscopic Features. Journal of Clinical Medicine, 9(4), 939. doi:10.3390/jcm9040939 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 61. • Acalasia • Metaplasia gástrica en el esófago • Esclerodermia. Esofagitis infecciosa e inmunodeficiencia La esofagitis infecciosa afecta con mayor frecuencia a inmunocomprometidos Huéspedes inmunocompetentes con diferentes tipos de comorbilidades: Bordea, M. A., Pîrvan, A. (2020). Infectious Esophagitis in Romanian Children: From Etiology and Risk Factors to Clinical Characteristics and Endoscopic Features. Journal of Clinical Medicine, 9(4), 939. doi:10.3390/jcm9040939 Dra. Rocha CRAIC Mty
- 62. Imagen tomada de Hoversten, P., Kamboj, A. K., & Katzka, D. A. (2018). Infections of the esophagus: an update on risk factors, diagnosis, and management. Diseases of the Esophagus. doi:10.1093/dote/doy094 Esofagitis infecciosa e inmunodeficiencia • Antibióticos • Inhibidores de la bomba de protones • Bloqueadores H2 • Corticosteroides Medicamentos pueden favorecer condiciones para el crecimiento de Cándida La candidiasis esofágica rara vez está presente en pacientes sin VIH o factores de riesgo identificables. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 63. Atresia y fístula traqueoesofágica: factor de riesgo para infecciones respiratorias Dra. Rocha CRAIC Mty
- 64. Neumonía recurrente y sibilancias Porcaro F, Valfré L, Aufiero LR, et al. Respiratory problems in children with esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Ital J Pediatr. 2017;43(1):77. Published 2017 Sep 5. doi:10.1186/s13052-017-0396-2 La morbilidad respiratoria sigue siendo altamente prevalente en los sobrevivientes de atresia esofágica y fistula traqueoesofágica. La dismotilidad esofágica debido a estenosis esofágica y el reflujo gastroesofágico (RGE) pueden causar y/o empeorar la función respiratoria 18% a 60% estenosis esofágica y RGE Atresia esofágica Mayor riesgo de trastornos respiratorios inferiores Primeros 3 años de vida Dra. Rocha CRAIC Mty
- 65. Conclusiones Las inmunodeficiencias secundarias son entidades clínicas que generan alteración en el sistema inmune debido a múltiples causas, entre ellas las mas importantes son desnutrición, uso de medicamentos, infecciones, trauma, asplenia anatómica o funcional, inmunosenescencia, entre otros. Las infecciones recurrentes son la manifestación mas frecuente de las inmunodeficiencias secundarias. El grado de inmunodeficiencia y el riesgo de complicaciones infecciosas va a depender de múltiples factores. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 66. Conclusiones personales En la actualidad se han incrementado de manera importante las inmunodeficiencias secundarias debido al uso actual de algunos medicamentos como quimioterápicos, inmunosupresores o anticuerpos monoclonales que cada vez se usan con mas frecuencia como tratamiento para enfermedades oncológicas y autoinmunes; sin embargo, medicamentos de uso mas habitual como los antibióticos y esteroides también son causa frecuente. Problemas de salud pública como la desnutrición son causa frecuente de inmunodeficiencia Estamos obligados en todo paciente con infecciones recurrentes analizar los factores que puedan originar inmunodeficiencia secundaria. El que haya factores asociados para inmunodeficiencia secundaria no excluye que pueda haber una inmunodeficiencia primaria. Dra. Rocha CRAIC Mty
- 67. Gracias