ADOs basados en Incretinas (BIT SESCAM vol XII nº 4 2011)

Boletín Farmacoterapéutico
de Castilla-La Mancha

Vol. XII, N.º 4 Año 2011

NUEVOS FÁRMACOS PARA LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2 BASADOS EN INCRETINAS
Fernández Agüero L, Mareque Ortega MA, Rodríguez Barrueco C, Rubio Pulido O. S.º de Farmacia de la GAP de
Toledo.
González Carnero R. Alonso Moreno FJ. C.S. Sillería de Toledo.

En los últimos años, se han incorporado al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) dos grupos de fármacos dirigidos
a aumentar el efecto de las incretinas, que actúan o bien normalizando las concentraciones de estas hormonas intestinales
endógenas o bien mimetizando su acción. Estos hipoglucemiantes producen reducciones moderadas de la hemoglobina glicosilada
y en general las guías de práctica clínica los sitúan como segundo o tercer escalón terapéutico. Actualmente su perfil de seguridad
a medio-largo plazo plantea aún incertidumbres y por el momento, no hay evidencia de su eficacia ni en la reducción de las
complicaciones micro y macrovasculares de la DM2 ni en la mortalidad. En este boletín se pretenden resumir las principales
características de estos medicamentos, sus beneficios, seguridad, y lugar en terapéutica en base a lo recogido actualmente en las
guías de práctica clínica de DM2.

INTRODUCCIÓN Tabla 1 – Diferencias entre las incretinas2-8
En la actualidad se sabe que la ingesta de nutrientes GLP-1 GIP
desencadena la liberación de unas hormonas intestinales
células L células K
conocidas como incretinas, que tienen una importante Sintetizado en células (a nivel del íleon (a nivel del
función en el aumento de la secreción postprandial de enteroendocrinas distal y el colon/ duodeno y
insulina.1 recto) yeyuno)
apenas tiene
Las dos incretinas principales son: Vaciamiento gástrico inhibe efectos sobre el
mismo
• el péptido semejante al glucagón-1: glucagon- Ingesta de alimentos, peso
like peptide 1 (GLP-1), reduce
corporal y sensación de carece de efectos
hambre
• y el polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa: gastric inhibitory polypeptide o gluco- Secreción de glucagón
inhibe no inhibe
Efecto glucosa-dependiente
se-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
Estas enterohormonas ejercen importantes efectos En individuos sanos, las incretinas son las responsables
glucoregulatorios al aumentar desde las células  del de entre un 50-70% de la secreción postprandial de insuli-
páncreas la síntesis y liberación de la insulina depen- na. Sin embargo, en pacientes con DM2, se ha demostrado
diente de glucosa, y al reducir también la producción que está marcadamente reducido el “efecto incretina”4,5,9.
hepática de glucosa. Además, se sabe que el GLP-1 No obstante, hay que aclarar que no de igual manera:
disminuye la liberación de glucagón desde las células  – Para GLP-1 el efecto insulinotrópico está rela-
pancreáticas y que en general, ambas incretinas mejoran tivamente bien preservado, pero su secreción
la captación periférica de glucosa en los tejidos1-3. postprandial puede tener leves deficiencias.1,3-7
En la siguiente tabla (Tabla 1) se recogen de manera – En el caso de GIP su efecto insulinotrópico está
esquemática las diferencias fundamentales entre las marcadamente reducido, pero no necesariamen-
incretinas. te su secreción.1,3-7,9

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LAS a) INCRETINMIMÉTICOS.
INCRETINAS
Son moléculas más resistentes a la degradación
Los niveles de GLP-1 y GIP se incrementan enzimática y que simulan la acción de GLP-1.
rápidamente tras la ingesta, y son inactivados en Son agonistas del receptor GLP-1.
cuestión de minutos por la acción de la enzima
proteolítica dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4). El cono- b) INCRETINPOTENCIADORES.
cimiento de este hecho llevó a investigar, por un Son inhibidores de la enzima DPP-4 que
lado, sustancias que simularan la acción del GLP-1 aumentan las concentraciones de incretinas
(ya que esta incretina en pacientes con DM2 tiene, nativas y así prolongan/potencian su acción.
al menos, la actividad insulinotrópica parcialmente También se conocen como gliptinas.
preservada) y, por otro, sustancias que inhibieran a
la enzima degradadora para prevenir la rápida inac- En la Tabla 2 se muestran los principios activos que
tivación. Estos dos enfoques han dado lugar a dos forman parte de estos grupos, junto con algunas carac-
grupos de fármacos: terísticas importantes de los mismos.

Tabla 2 – Características de los incretínmiméticos e incretínpotenciadores.10-11

GRUPO
FARMACOLÓGICO PRINCIPIO
MARCA COMERCIAL POSOLOGÍA
VÍA DE ADMINISTRACIÓN ACTIVO
CONDICIONES DE
DISPENSACIÓN

INCRETINMIMÉTICOS Iniciar con 5 µg 2 veces al día. Administrar 1 h antes de las
EXENATIDA Byetta® comidas y con un intervalo de 6 h entre dosis. Después de un
mes se puede pasar a 10 µg 2 veces al día (dosis máxima).
vía subcutánea Iniciar con 0,6 mg/día, independientemente de las comidas.
RECETA MÉDICA LIRAGLUTIDA Victoza® Después de una semana subir a 1,2 mg/día. Dosis máxima 1,8
CON VISADO mg/día.
Sitagliptina:
Januvia®, Ristaben®, 100 mg una vez al día con o sin alimentos.
Tesavel®, Xelevia®
SITAGLIPTINA
Sitagliptina+metformina:
INCRETIN- Efficib®, Janumet®, 50/1.000 mg 2 veces al día con alimentos.
POTENCIADORES Ristfor®, Velmetia®
Vildagliptina: 100 mg en 2 tomas de 50 mg, una por la mañana y otra por
Galvus®, Jalra®, Xiliarx® la noche, con o sin alimentos.
vía oral
VILDAGLIPTINA Vildagliptina+ metformina:
RECETA MÉDICA
Eucreas®, Icandra®, 50/1.000 mg 2 veces al día con alimentos.
Zomarist®

SAXAGLIPTINA Onglyza® 5 mg una vez al día con o sin alimentos.

INCRETINMIMÉTICOS con metformina, o sulfonilurea, o pioglitazona (esto
Son agentes que han mostrado capacidad para último solo autorizado para exenatida) y en triple
imitar los efectos fisiológicos de las incretinas. Al igual terapia con metformina y sulfonilurea o pioglitazona
que el GLP-1 humano son de naturaleza peptídica pero en pacientes que no alcancen control glucémico ade-
mucho más resistentes a la degradación por la DPP-4 al cuado a dosis máximas toleradas.11
llevar distintos aminoácidos en la posición N-terminal, Exenatida es la forma sintética de Exedin-4, pépti-
que es donde actúa la enzima. do de origen animal con una acción glucorregulatoria
Controlan la glucemia a través de la regulación de similar al GLP-1 humano. No es un análogo del GLP-1,
la función de los islotes pancreáticos, principalmente aunque comparte su secuencia de aminoácidos en un
estimulando la secreción de insulina e inhibiendo la de 53% y tiene acción agonista sobre el receptor GLP-1.
glucagón, con la particularidad de que estas acciones Se administra vía subcutánea y su vida media es de 3-4
son glucosa-dependiente. La activación del receptor horas, aunque se han detectado concentraciones en
GLP-1 inhibe también el vaciado gástrico y reduce la plasma a las 15 horas de la inyección y efectos bioló-
ingesta, permitiendo perder peso en la mayoría de los gicos después de 8 horas.13 Se elimina principalmente
sujetos tratados.12 por filtración glomerular y consiguiente degradación
Actualmente en este grupo disponemos de exenatida proteolítica, aunque en insuficiencia renal (IR) leve no
y liraglutida. Están autorizadas en doble terapia junto es necesario ajuste de dosis. En IR moderada se debe

2

proceder a escalar la dosis y no se aconseja su adminis- ¿Qué ventajas pueden aportar?
tración en IR grave o terminal.11
Una gran parte de los tratamientos para la DM 2
Liraglutida es un análogo del GLP-1 de acción pro- inducen ganancia de peso. En este sentido, la impor-
longada y más resistente a la degradación por la DPP-4, tancia de la pérdida de peso en estos pacientes con-
con un 97% de homología en su secuencia con respecto tribuye a mejorar la glucemia en ayunas, los niveles de
al GLP-1 humano. Se une a la albúmina plasmática lo HbA1c, la dislipemia y la hipertensión.
que hace que, junto con la lenta absorción desde el El tratamiento con exenatida se ha asociado con una
tejido subcutáneo, incremente su semivida plasmática, pérdida de peso progresiva y mantenida. Un estudio
pudiendo administrarse una vez al día. Al igual que exe- abierto que evalúa los efectos de exenatida tras tres años
natida se administra vía subcutánea y tras la inyección se de tratamiento (extensión de los ensayos de registro)
alcanzan concentraciones plasmáticas máximas después mostró una pérdida media de 5,3 kg; siendo mayor
de 10-14 horas; siendo su vida media de 11-13 horas.13 en pacientes con IMC >30.17 Liraglutida ha mostrado
similar pérdida de peso que exenatida (algo menor) y
fundamentalmente en pacientes con IMC > 35.15
Resultados de eficacia en los ensayos clínicos
Por otro lado, en estudios preclínicos tanto exena-
Estudios publicados con exenatida frente a placebo tida como liraglutida inhiben la apoptosis de células
de 30 semanas de duración, muestran una reducción  pancreáticas y aumentan su masa celular; efectos
media de -1,01% sobre el valor basal de la hemoglobina similares a los observados con el GLP-1 nativo.1 Ambas
mejoran la función de las células , observándose en
glicosilada (HbA1c) estadísticamente significativa y de la
mediciones tales como el HOMA-B (modelo de evalua-
glucosa en ayunas, manteniéndose ambas en los estu-
ción de la homeostasis para la función de la célula ) y
dios de extensión (82 semanas). Por otra parte, muestra la relación proinsulina/insulina.11 Si bien es importante
similar eficacia respecto a la reducción de la HbA1c que tener en cuenta que los cambios en el HOMA-B y la
insulina glargina o bifásica aspart, aunque exenatida ha relación proinsulina/insulina durante el tratamiento con
mostrado una reducción mayor de la glucosa pospran- agonistas del receptor GLP-1 pueden ser consecuencia
dial (estudios abiertos de no inferioridad). También son de la estimulación secretora inmediata de la célula , en
más los pacientes que consiguen una HbA1c<7% con vez de un cambio duradero de su función o aumento de
exenatida frente a placebo, aunque no hay diferencias la masa celular.1
si se compara con insulina.14 Parece ser que exenatida disminuye tanto la pre-
Mediante el programa LEAD (Liraglutide Effect and sión arterial sistólica (PAS) como la diastólica (PAD)17,
mientras que liraglutida parece tener efectos reductores
Action in Diabetes) se ha llevado a cabo un proyecto
únicamente sobre la PAS.15
que recoge resultados de la eficacia terapéutica de lira-
glutida, mediante un conjunto de 6 ensayos multicéntri- El receptor GLP-1 también se expresa en los cardio-
cos de 26 ó 52 semanas de duración. En estos estudios, miocitos y células endoteliales. Con evidencia limitada,
realizados con dosis de 0,6 mg a 1,8 mg de liraglutida se sugiere que GLP-1 puede preservar la función ven-
tricular y mejorar los resultados en pacientes con insu-
sola (LEAD 3) o con otros agentes antidiabéticos (doble
ficiencia cardíaca o infarto de miocardio. Esto, junto con
o triple terapia) se han observado rangos de reducción
la disminución de presión arterial, reducción de peso y
de la HbA1c del orden de 0,6% a 1,5%. Este descen- modesta mejora del perfil lipídico podría traducirse en
so fue mayor en aquellos pacientes que sólo habían una reducción en la incidencia de enfermedades car-
recibido un antidiabético oral previo al estudio que en diovasculares en pacientes tratados con estos agentes a
aquéllos que recibieron al menos dos.15 largo plazo.12 No obstante, por el momento ninguno de
ellos ha demostrado reducir las complicaciones micro y
De este programa, el ensayo LEAD 6 quizá sea
macrovasculares de la diabetes mellitus tipo 2 a largo
de mayor interés ya que compara dos medicamentos plazo.
con mecanismo de acción similar, liraglutida (1,8 mg)
frente a exenatida (10 µg dos veces al día). Este estudio Finalmente, la incidencia de hipoglucemias en los
abierto de 26 semanas de duración, mostró una mayor ensayos clínicos realizados con agonistas del receptor
GLP-1 han sido bajas y la mayoría de casos en los que
reducción de los valores de HbA1c para liraglutida, con
se han producido fueron leves (hallazgo que está de
una reducción media de -1,12% frente a -0,79%. Esta acuerdo con la observación de que el efecto insulinotró-
diferencia fue independiente del tratamiento previo de pico de las incretinas es glucosa dependiente).1
ambos grupos, la edad, sexo e índice de masa corpo-
ral. La proporción de pacientes que consiguieron los
Efectos secundarios
objetivos de HbA1c también fue mayor en el grupo de
liraglutida, así como la reducción de glucosa plasmática Aunque, como hemos comentado, la incidencia de
en ayunas. Por el contrario, se observó mayor reduc- hipoglucemias es poco frecuente, se ha observado en
ción de los niveles de glucosa postprandial en el grupo mayor medida al añadir exenatida a pacientes tratados
exenatida.16 con sulfonilureas. Diversos estudios señalan que la hipo-

3

glucemia fue más frecuente con exenatida que con place- Por último, cabe señalar la potencialidad inmu-
bo (16% frente a 7%) especialmente cuando fue adminis- nogénica de ambas moléculas debido a su naturaleza
trada junto con una sulfonilurea. Mientras que el riesgo peptídica. Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos
de hipoglucemia fue similar entre exenatida e insulina (un al principio del tratamiento, en mayor proporción con
2%, aproximadamente).14 La incidencia de hipoglucemia exenatida que con liraglutida, aunque no se ha asociado a
con liraglutida es generalmente baja. La adición de ésta una disminución de la eficacia.11
a metformina y/o sulfonilureas fue asociada con menos
episodios de hipoglucemia que la adición de exenatida INCRETINPOTENCIADORES
(1,9 frente a 2,6 eventos por paciente y año).16
Las gliptinas son fármacos que al inhibir a la DPP-
Los efectos gastrointestinales son los más comu- 4, aumentan los niveles endógenos de GLP-1 y GIP
nes en los tratamientos con agonistas del receptor GLP- prolongando así sus acciones.4 La DPP-4 es una enzima
1. La incidencia de náuseas, vómitos y diarrea, en los miembro de una familia de endopeptidasas de localización
ensayos clínicos con exenatida y liraglutida se observa ubicua. Está presente en la superficie de las células endo-
prácticamente en la misma proporción. Estos síntomas teliales y epiteliales, y también circula en plasma. Además,
son pasajeros tendiendo a remitir a las 8 semanas en se expresa en la membrana celular de los linfocitos T
pacientes tratados con exenatida y a las 4 semanas en los activados, aunque la importancia del papel de su actividad
que tomaban liraglutida.1 catalítica sobre el sistema inmune o sobre los mecanismos
Hay datos clínicos que relacionan a los agonistas del regulatorios inmunológicos no se conoce. 4,19
receptor GLP-1 con pancreatitis. Proceden de casos Aunque GLP-1 y GIP son los únicos sustratos de la
notificados al sistema de información de eventos adversos DPP-4 con relevancia clínica que han sido bien valida-
de la agencia americana Food and Drug Administration dos en humanos, in vitro se ha visto que está implicada
(FDA) y de los ensayos de registro de las compañías far- también en la degradación de múltiples neuropéptidos,
macéuticas.18 En un resumen publicado de los primeros hormonas y citoquinas. La relevancia de éstos, como
30 casos de pacientes tratados con exenatida, y que sustratos in vivo de esta enzima aún no es conocida.4,19
desarrollaron pancreatitis aguda, los autores observaron
que, al menos en el 90% de estos sujetos, existieron Además de esto, hay evidencia que sugiere que la inhi-
otros factores que podrían predisponerlos a desarrollarla. bición selectiva de DPP-4 es importante para un óptimo
También, se ha informado de algún caso de pancreatitis perfil de seguridad en la administración a largo plazo de
hemorrágicas y muerte en personas en tratamiento previo las gliptinas, pues se ha observado que la inhibición de
con exenatida.12 En un estudio con datos de registro de otros miembros de esta familia de peptidasas, como son
pacientes tratados con exenatida seguidos durante un año, las isoformas citosólicas DPP-8 y DPP 9, produce toxici-
se determinó un riesgo relativo de desarrollar pancreatitis dad multiorgánica en animales.19
de un 0,13%, similar al que existía con una cohorte con- En la actualidad existen 3 inhibidores competitivos de
trol tratada con metformina o glibenclamida. No obstante, la DPP-4 comercializados en nuestro país. Sus indicacio-
en pacientes diabéticos tipo 2 el riesgo de desarrollar nes autorizadas se detallan a continuación 11:
pancreatitis está incrementado unas tres veces respecto
- Sitagliptina: en monoterapia (cuando la metformi-
a un sujeto normal.1,12 Con liraglutida, los estudios han
na está contraindicada o no se tolera), en terapia dual
mostrado una incidencia de pancreatitis aguda similar a la
con metformina, sulfonilureas, pioglitazona o insulina,
de sujetos con DM2.1
y en terapia triple con metformina más una sulfonilu-
Aunque hasta la fecha no se ha notificado ningún rea o pioglitazona o insulina.
caso de neoplasia tiroidea en humanos, en los estudios
- Vildagliptina y saxagliptina: en terapia dual con
preclínicos con animales tanto exenatida como liraglutida
metformina, sulfonilurea o pioglitazona.
han mostrado anomalías en las células C del tiroides.
Observándose, en los estudios de carcinogenesis, un En otros países, ya se encuentran comercializadas tam-
incremento de la incidencia de adenomas benignos en bién otras moléculas de la misma familia (ej. alogliptina,
ratas tratadas con exenatida y que la presencia de carci- linagliptina).4,19
nomas de células C con altas dosis de liraglutida estaba
Algunas características particulares de las gliptinas
precedida de niveles elevados de calcitonina (no se han
pueden resultar clínicamente significativas, pues estruc-
observado anomalías en monos incluso con dosis de lira-
turalmente muestran marcada heterogeneicidad y tienen
glutida superiores a 60 veces la dosis máxima en huma-
diferencias a nivel de metabolismo y de eliminación que
nos). Parece ser que las ratas tienen mayor predisposición
pueden ser importantes.4 A diferencia de las otras, saxa-
a estas hiperplasias debido a que hay mayor densidad de
gliptina se metaboliza por la isoenzima CYP 3A4 del
receptores GLP-1 en sus células C que en el hombre.1
citocromo P450, por lo que presenta un potencial alto
La Asociación Americana de Endocrinología no reco- riesgo de interacciones, especialmente con inductores o
mienda monitorizar los niveles de calcitonina en pacientes inhibidores de esta isoenzima.20 En contraste, sitagliptina
tratados con liraglutida, pero sí evitar el tratamiento en y vildagliptina tienen menor tendencia a interacciones
pacientes con antecedentes familiares de neoplasia medu- fármaco-fármaco y originan metabolitos inactivos.4,8,19
lar de tiroides.1 Según la FDA, no se ha documentado También pueden tener relevancia clínica las diferencias en
ningún caso de lesiones de células C en los pacientes su eliminación; así el porcentaje que se excreta en orina
tratados con exenatida. en forma inalterada varía entre ellas.4 Ni sitagliptina ni

4

vildagliptina pueden usarse en pacientes con insuficiencia efecto glucosadependiente, su efecto neutro sobre el peso
renal moderada o grave; sin embargo saxagliptina recien- en monoterapia y su relativa buena tolerancia gastrointes-
temente sí ha sido autorizada para su uso en pacientes con tinal.4,8,14,21
DM2 con deterioro moderado-severo renal, siempre que
Respecto a las hipoglucemias, es importante consi-
se reduzca la dosis usada a 2,5 mg.11
derar que su bajo riesgo de hipoglucemia puede aumentar,
sobre todo si se asocian a una sulfonilurea o a insulina
Resultados de eficacia en los ensayos clínicos (precisándose entonces ajuste de las dosis). Para algún
autor,22 los inhibidores de DPP-4 pueden potencialmente
Con las gliptinas existen diversos ensayos clínicos (de sustituir a las sulfonilureas por su reducido riesgo de hipo-
6 meses hasta los 2 años duración) cuya variable principal glucemias (si estudios a largo plazo corroboran la eficacia
de eficacia es la reducción de los niveles plasmáticos de y tolerabilidad vista con ellos hasta ahora). Sin embargo,
HbA1c respecto a los valores iniciales; no la morbilidad o a día de hoy es precipitado aventurar esto, a la vista de
mortalidad. Los datos más abundantes están disponibles las incertidumbres existentes en cuanto a su seguridad
para sitagliptina y vildagliptina.8,19 y teniendo en cuenta que no ha sido aún estudiado su
impacto sobre las complicaciones micro y macrovascu-
Según una revisión sistemática14 de 29 ensayos clíni-
lares de la diabetes, la mortalidad o la calidad de vida.21
cos publicada en el año 2007., sitagliptina y vildagliptina,
lograron una modesta eficacia en comparación con pla- En relación a los resultados sobre otras variables, en
cebo con un descenso de HbA1c de -0,74% [95% IC, de los ensayos clínicos con vildagliptina y sitagliptina (tanto
-0,85% a -0,62%]. En este mismo sentido, una revisión en monoterapia, como en terapia combinada), si se ha
Cochrane, que evaluó 25 ensayos clínicos (11 de sitaglip- visto algún efecto sobre el perfil de los lípidos plas-
tina y 14 de vildagliptina) de, al menos, 12 semanas de máticos, éste ha sido de importancia baja. Igualmente,
duración y un total de 12.864 pacientes, mostró similares la información sobre sus efectos en la disminución de la
reducciones en los niveles de HbA1c de, aproximadamen- presión arterial son escasos.8,14,22
te, 0,7% y 0,6% para cada uno de estos dos principios También se ha observado que, en modelos animales,
activos, en comparación con placebo.21 Por su parte, los inhibidores de la DPP-4 promueven la proliferación y
saxagliptina tiene un impacto sobre la glucemia modesto la neogénesis de las células  e inhiben la apoptosis. No
y similar a los otros dos principios activos; reduciendo los obstante, hasta la fecha, no existe evidencia de aumento
niveles de HbA1c desde 0,3% a 0,8% (en valores absolu- de masa de células  en estudios en humanos.8,19
tos) en comparación con placebo.4,8,20
Los resultados de los ensayos clínicos en pacientes con
En adición a metformina, sulfonilureas y tiazolidindio- DM2 indican que los inhibidores de la DPP-4 mejoran
nas, los inhibidores de la DPP-4 reducen la HbA1c en marcadores de la función de la célula  (HOMA-B,
0,6-1,1%. En los estudios que han examinado su adición ratio pro-insulina/insulina, etc), pero aún no está claro si
a metformina, en todos los casos la combinación resultó estas mejoras son un efecto directo del aumento de incre-
superior en cuanto a control glucémico y una mayor pro- tinas, son secundarias al alivio de la glucotoxicidad o bien
porción de pacientes lograron concentraciones de HbA1c se deben a ambas cosas.4,8,22.
< 7% comparado con metformina en monoterapia.4
Datos comparativos muestran que estos fármacos son Por su parte, la revisión Cochrane recoge que no es
similares en potencia, cuando se añaden a metformina, posible sacar conclusiones definitivas a partir de los datos
que las sulfonilureas y las glitazonas; y además mejoran el publicados sobre los efectos de sitagliptina y vildagliptina
control glucémico cuando se añaden a insulina.8 sobre las mediciones de la función de las células .21

Frente a otros agentes comparadores activos la revi-
Efectos secundarios
sión Cochrane para sitagliptina y vildagliptina señala que
los datos fueron limitados y no indicaron una mejoría del
La mayoría de los efectos adversos en los ensayos
control metabólico.21
fueron de intensidad media a moderada y relativamente
En cuanto a la comparativa entre gliptinas: existe un pocos pacientes abandonaron el tratamiento debido a los
ensayo clínico de no inferioridad de saxagliptina frente mismos.4,8,14 No obstante, los riesgos a largo plazo de los
a sitagliptina, donde se encontró una eficacia similar inhibidores de la DPP-4 están pobremente documentados
en ambos grupos y una frecuencia de eventos adversos y son muchas las incertidumbres respecto a su perfil de
también semejante (47%).20 No existe comparación entre seguridad a medio-largo plazo.
sitagliptina y vildagliptina.14
Las gliptinas pueden aumentar el riesgo de nasofarin-
gitis, infecciones del tracto urinario y de dolor de
¿Qué ventajas pueden aportar? cabeza.14 Las infecciones por todas las causas mostraron
un aumento estadísticamente significativo después del tra-
Basándose en los datos disponibles, esta clase de fár- tamiento con sitagliptina (RR 1,15; IC 95%: 1,02 a 1,31;
macos se considera, en general, bien tolerada y segura. p=0,03), pero no alcanzaron significación estadística des-
Se consideran como sus principales ventajas su sencilla pués del tratamiento con vildagliptina (RR 1,04; IC 95%:
implementación en la práctica clínica (generalmente no 0,87 a 1,24; p=0,05).21 Saxagliptina, dada su reciente
necesitan ajuste de dosis y su administración es oral), el comercialización, presenta datos de seguridad a largo
que por sí mismos no producen hipoglucemias al tener un plazo en general más limitados, aunque en los ensayos
5

clínicos se ha visto un ligero aumento de las infecciones Se contempla la utilización de inhibidores DPP-4 en
en los grupos en tratamiento versus grupos control, así combinación con metformina en el segundo escalón del
como linfopenia.8,20 Como se ha comentado previamente, tratamiento, además de considerar los cambios en estilos
la enzima DPP-4 modula los niveles de diferentes media- de vida, cuando existen riesgos de hipoglucemias,25-28 en
dores involucrados en la regulación inmune y actualmente conductores, situaciones laborales peligrosas o riesgo de
se precisa de más información que analice su efecto en los caídas,25 y en aquellos casos donde el aumento de peso sea
parámetros de la función inmune, así como las implicacio- una preocupación.25-28 En el tercer escalón del tratamiento,
nes de esto en la práctica clínica. se podrían añadir o sustituir inhibidores DPP-4 a la combi-
nación de metformina o secretagogos, cuando el objetivo
Por otra parte, la FDA informó en 2009 de 88
de control es disminuir la HbA1c en un 0,5% en tres a seis
casos documentados de pancreatitis aguda (incluyendo meses, y cuando el aumento de peso sea preocupante.25
pancreatitis hemorrágica o necrotizante), asociados con
sitagliptina o sitagliptina/metformina, 47 de los cuales se Según la guía NICE29 los inhibidores sitagliptina y vilda-
resolvieron suspendiendo el tratamiento.23 La aparición gliptina están indicados como segunda línea en pacientes
de esta información de seguridad postcomercialización tratados con metformina con HbA1c  6,5%, en personas
obliga a informar a los pacientes sobre la sintomatología con riesgo de hipoglucemia, trabajos de riesgo y pacientes
de este cuadro antes de iniciar el tratamiento para poder que no toleran sulfonilureas. Se podrán añadir a sulfoni-
detectarlo precozmente, así como a evitar su uso si existen lureas en personas con intolerancia a metformina, o si
antecedentes de pancreatitis o factores de riesgo como ésta está contraindicada y presentan HbA1c  6,5%. En
litiasis biliar, alcoholismo o hipertrigliceridemia. A día de el caso de pacientes que siguen tratamiento con metfor-
hoy, aún se ha de determinar en qué medida los otros mina y sulfonilurea, se puede asociar como tercera línea
dos agentes de la clase se encuentran asociados con este sitagliptina si las cifras de HbA1c  7,5%. Se seguirá sólo
riesgo, no obstante, ya existe al menos un caso publicado con las gliptinas si el paciente ha tenido una respuesta
de pancreatitis relacionado con el uso de vildagliptina.24 beneficiosa (reducción de al menos 0,5% de HbA1c en
Así se recomienda supervisar a los pacientes diabéticos 6 meses), comentando posibles beneficios-riesgos con el
con estos tratamientos e interrumpir la administración paciente y priorizando un inhibidor a una tiazolidindiona
ante la mínima sospecha de pancreatitis (dolor abdominal en los siguientes casos: aumento de peso, beneficio meta-
persistente, nauseas, vómitos, etc). bólico con el tratamiento con inhibidores y cuando existan
contraindicaciones o mala respuesta con glitazonas.

Otras consideraciones de seguridad: La utilización de sitagliptina en monoterapia como
segunda alternativa a metformina se contempla en el
- Vildagliptina se ha asociado a elevación de las enzi- consenso de la Sociedad Española de Diabetes, señalan-
mas hepáticas (durante su uso tienen que hacerse periódi- do que comporta un mínimo riesgo de hipoglucemia en
camente test de la función hepática y está contraindicada monoterapia y no tiene impacto en el peso del paciente.
en hepatopatías). Y también con trastornos de la conduc- Las principales limitaciones de uso se basan en la ausencia
ción cardíaca.4,20 de estudios que demuestren su seguridad y eficacia a largo
plazo, así como su elevado precio.27
LUGAR EN TERAPÉUTICA SEGÚN LAS GUÍAS DE Respecto a los agonistas del receptor GLP-1, se pue-
PRÁCTICA CLÍNICA den utilizar para mejorar el control glucémico de adultos
obesos con DM2 e IMC  30, que ya han recibido trata-
Para la DM2, las opciones de tratamiento farmaco- miento con metformina y/o sulfonilureas. Por lo general
lógico han aumentado desde la comercialización de los se agregan como fármacos de tercera línea en los pacien-
fármacos que actúan sobre las hormonas incretinas. Las tes que no consiguen objetivos de control con tratamiento
diferentes guías de práctica clínica suelen recomendar combinado de metformina y sulfonilurea y como alternati-
iniciar el tratamiento con modificaciones del estilo de vida va a la adición de la terapia de insulina,28,30 o en los que la
y, si se precisa tratamiento farmacológico, metformina pérdida de peso beneficiaría otras comorbilidades.30
como fármaco de primera elección, excepto si existen
contraindicaciones. A medida que la enfermedad progresa La guía del Nacional Collaborating Centre for Chronic
y con el fin de lograr mantener el control de la glucemia, Conditions30 determina que se puede considerar la utiliza-
la mayoría de los pacientes necesitarán fármacos adicio- ción de exenatida en:
nales, habitualmente principios activos con mecanismo de • IMC por encima de 35 kg/m2 en pacientes de ori-
acción diferente, o bien cambio a un nuevo régimen. gen europeo y ajustando en pacientes de distinto
En general, las guías sitúan a los inhibidores de la origen.
DPP-4 o los agonistas del receptor GLP-1 como segundo • Pacientes con problemas específicos psicológicos,
o tercer escalón en algunas situaciones concretas: en per- sociales o metabólicos a causa de su elevado peso.
sonas obesas y con riesgo manifiesto de hipoglucemias.
La combinación metformina-sulfonilurea es la asociación • Control inadecuado glucémico (HbA1c  7,5%)
después de un tratamiento convencional con agen-
de antidiabéticos orales con mayor experiencia de uso y
tes orales: metformina y sulfonilureas.
con una mejor relación coste-efectividad, por lo que se ha
convertido en la asociación de elección tras el fracaso de • Cuando se deben utilizar medicamentos de elevado
cualquiera de ellos en monoterapia.25-28 coste como tiazolidinedionas o terapia con insulina.

6

Se continuará el tratamiento sólo si se obtiene una reducción de HbA1c en 6 meses y una pérdida de peso
respuesta metabólica beneficiosa (al menos de 1% de de al menos 5% en 1 año) de forma mantenida.

- Las diferentes guías de DM2 suelen recomendar inicio del tratamiento con modificaciones del estilo de vida y,
si es necesario tratamiento farmacológico, metformina como fármaco de primera elección, excepto si hay contra-
indicaciones. Las sulfonilureas se consideran también fármacos de primera línea.
- Si se precisa añadir un segundo fármaco, éste se elegirá según las características del paciente y las ventajas del
fármaco, siendo la combinación metformina-sulfonilurea la asociación de antidiabéticos orales con mayor experien-
cia de uso y una mejor relación coste-efectividad.
- Las opciones de tratamiento farmacológico han aumentado desde la comercialización de los fármacos que
actúan sobre las incretinas, si bien en general, las guías los sitúan como segundo o tercer escalón en algunas situa-
ciones muy concretas; en personas obesas y con riesgo manifiesto de hipoglucemias.
- Los descensos sobre la HbA1c que logran estos nuevos fármacos son en general moderados y, al tratarse de
medicamentos nuevos, su perfil de seguridad a medio-largo plazo está pobremente documentado. Por el momento,
no hay evidencia de su eficacia en la reducción de las complicaciones de la DM2 a largo plazo ni en la mortalidad.
- Finalmente, a modo de resumen se muestra un algoritmo para descender la glucemia en DM2.

Algoritmo para descender la glucemia en personas con diabetes mellitus tipo 2. Fuente: modificado de la
referencia 25

Si no se alcanzan los objetivos HBA1C < 7%

1.ª LÍNEA. Además de las medidas de estilo de vida, comenzar con uno:
– Metformina (MF)
– Sulfonilurea *(SU). Si intolerancia a metformina, bajo peso o síntomas osmóticos.


2.ª LÍNEA. Además de medidas de estilos de vida, cumplimiento terapéutico y dosis óptimas, añadir
uno de:
– Sulfonilurea (SU)*
– Tiazolidinedionas*, si hipoglucemia en situaciones de riesgos profesionales, conductores, riesgo de
caídas. No en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.
– Inhibidores DPP-IV*, si hipoglucemia en situaciones de riesgos profesionales, conductores, riesgo de
caídas. Si el aumento de peso es preocupante.


3.ª LÍNEA. Además de medidas de estilos de vida, cumplimiento terapéutico y dosis óptimas, añadir
uno de:
ORAL: (continuar con MF/SU si son toleradas)
– Tiazolidinedionas*, si no insuficiencia cardíaca
– Inhibidores DPP-IV*, si el aumento de peso es preocupante.
INYECTABLE: (si predisposición a la administración inyectable, continuar con MF/SU si son toleradas))
– Insulina* antes de dormir. Si síntomas osmóticos, aumento de HBA1C, insulina NPH inicialmente.
Si hipoglucemia utilizar un análogo de insulina como alternativa. Añadir insulina prandial el tiempo
que fuera necesario.
– GLP-1 agonistas*. Si IMC > 30 Kg/m2, si necesita perder peso y menos de 10 años desde el
diagnóstico.

EN NEGRITA: recomendación habitual.
SIN NEGRITA: enfoque alternativo. Recomendaciones especiales.
(*) Continuar la medicación ya sea si el objetivo individualizado se alcanza o si la HbA1c disminuye más del 0,5%
(5,5 mmol/mol) en 3-6 meses.

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