Carba pae, aba y etb

MECANISMOS DE RESISTENCIA A CARBAPENEMS EN P AERUGINOSA, ACINETOBACTER Y ENTEROBACTERIACEAE
.

ARTÍCULO DE REVISIÓN Mecanismos de resistencia
a carbapenems en P. aeruginosa,
Acinetobacter y Enterobacteriaceae
y estrategias para su prevención y control
Resistance mechanisms to carabapenems in P. aeuriginosa, Acinetobacter
baumannii and Enterobacteriaceae and strategies for prevention and control

Fecha de recepción: 21/12/2005
CARLOS JOSÉ SUÁREZ, JUAN NICOLÁS KATTÁN,
Fecha de aceptación; 25/04/2006 ANA MARÍA GUZMÁN, MARÍA VIRGINIA VILLEGAS1

RESUMEN ABSTRACT
La resistencia a carbapenem es un evento poco co- Resistance to carbapenems is rare, particularly
mún, especialmente en miembros de la familia among members of the Enterobacteriaceae family.
Enterobacteriaceae. Sin embargo, en los últimos años However, over the last years, reports of Entero-
han aumentado los reportes de cepas de Enterobac- bacteriaceae strains resistant to carba-penems
teriaceae resistentes a carbapenem. Por otro lado, have increased. On the other hand, carbapenem
la resistencia a carbapenem es más frecuente en resistance in Pseudomonas aerugi-nosa and
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. Acinetobacter baumannii is much more frequent.
Las investigaciones han demostrado que para adqui- Research on the topic has demonstrated that to
rir resistencia a los carbapenem se requiere de la acquire carbapenem resistance, a combination
combinación de varios mecanismos de resistencia. of various resistance mechanisms is needed. The
La combinación más importante reportada hasta el most important combination described to date has
momento ha sido la producción de una β-lactamasa been the production of a β-lactamase together
junto a la disminución de la permeabilidad de la mem- with a decreased permeability through the outer
brana externa por la pérdida de porinas. Las β- membrane secondary to the loss of porins. The
lactamasas implicadas en la resistencia han sido prin- β-lactamases involved in this resistance have been
cipalmente AmpC y carbapenemasas. Las estrategias mainly the AmpC type β-lactamases and the
actuales para el control de la resistencia dentro de carbapenemases. Current strategies for resistance
los hospitales siguen basandose en la estricta imple- control within hospitals are still based on a strict
mentación de las barreras de contacto y el lavado de implementation of contact barriers and hand
manos junto con el uso adecuado de los antibióticos washing associated with a correct use of the
disponibles. available antibiotics.
Palabras clave: Enterobacteriaceae, carbape- Key words: Enterobacteriaceae, carbape-
nem, resistencia bacteriana, carbapenemasas, β- nems, bacterial resistance, carbapenemases, β-
lactámicos, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter lactams, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii. baumannii.
Infectio 2006; 10(2): 85-93

Correspondencia: María Virginia Villegas, CIDEIM, Avenida 1N No. 3-
03, Cali, Colombia.Teléfono: (2) 6682164, Fax: (2) 6642989
mavir@uniweb.net.co
1
Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Médicas, Financiación: la elaboración de esta revisión fue financiada por Merk
CIDEIM, Avenida 1N # 3-03, Cali, Colombia Sharp & Dohme.

V OL . 10 - 2, 2006 85

CARLOS JOSÉ SUÁREZ ET. AL

INTRODUCCIÓN observado un incremento en la resistencia de estos
Los carbapenem han sido los antibióticos β-lactámicos microorganismos en todo el mundo (5-9), éste es un
de mayor actividad evadiendo la mayoría de los me- evento muy poco común. De hecho, la TSN-Database-
canismos de resistencia bacteriana y, generalmente, USA identificó sólo 26 aislamientos resistentes a
se reservan para el tratamiento de infecciones gra- imipenem y 109 con resistencia intermedia al mismo
ves o para aquéllas causadas por organismos resis- antibiótico entre 790.884 aislamientos probados de
tentes a los otros antibióticos (1). Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp.,
Aunque las tasas de resistencia se han incre- Enterobacter spp., Serratia spp. y Proteeae, entre
mentado constantemente a nivel mundial en los últi- 1996 y septiembre de 2001 (1).
mos años, varían significativamente entre las dife- En Colombia, la primera Klebsiella pneumoniae
rentes regiones. De acuerdo con el reporte global resistente a carbapenem (KPC-2) se encontró en el
(2) y el reporte para Latinoamérica de SENTRY (3), 2005 (10).
las tasas de resistencia a los carbapenem tienden a
ser mucho más elevadas en los países latinoameri-
canos que en Estados Unidos y Europa. MECANISMOS DE RESISTENCIA A
En este reporte (3), Acinetobacter spp . fue CARBAPENEM EN P. AERUGINOSA, A.
mucho más prevaleciente (noveno lugar entre los BAUMANNII Y ENTEROBACTERIACEAE
microorganismos más aislados) y presentó las ma- La resistencia múltiple en Gram negativos es produc-
yores tasas de resistencia antibacteriana en Latino- to de una combinación de mecanismos de resisten-
américa (10%), comparativamente con otras regio- cia, algunos de ellos inherentes a la especie (resis-
nes evaluadas, en las cuales la resistencia estuvo tencia intrínseca o natural) y otros adquiridos
alrededor del 5%. (resistencia adquirida por elementos móviles como
En el estudio conducido por el CIDEIM en el plásmidos y transposones), que finalmente se mani-
2004 (4), se reportó una variación importante en las fiestan como resistencia a una amplia gama de anti-
tasas de resistencia de Acinetobacter para imipenem bióticos. En términos generales, los principales me-
entre los 10 hospitales de la red de Colombia (0%- canismos de resistencia a antibióticos en Gram
88,9%) y entre las diferentes unidades de los mis- negativos son: 1) modificación y desactivación del
mos (25,6% en salas Vs. 31,1% en unidades de cui- antibiótico por hidrólisis mediada por enzimas; 2)
dado intensivo). Además, se encontró que existía una disminución de la permeabilidad del antibiótico a tra-
elevada producción de clones en los hospitales. vés de la membrana externa debido a la disminución
Pseudomonas aeruginosa fue el tercer patóge- en la expresión de porinas; 3) aumento de la expul-
no aislado con mayor frecuencia en el reporte de sión del antibiótico mediada por la activación de las
SENTRY para Latinoamérica (3). El estudio mostró bombas de flujo, y 4) modificación o mutación del
tasas de susceptibilidad de 71,9% para imipenem y sitio blanco del antibiótico.
de 74,8% para meropenem, con una tendencia al Usualmente, la resistencia a los carbapenem en
incremento de la resistencia a lo largo del tiempo. El bacterias Gram negativas ocurre por la combinación
estudio del CIDEIM en el 2004 (4) mostró que, en de dos o más mecanismos de resistencia y rara vez
Colombia, las tasas de resistencia de P. aeruginosa por la acción de un mecanismo único.
al mipenem varían también considerablemente en-
tre los diferentes hospitales de la red (2% a 71,4%)
y entre las unidades (13,5% en salas Vs. 26,6% en β-LACTAMASAS INVOLUCRADAS
unidades de cuidado intensivo). Además, se observó EN LA RESISTENCIA A CARBAPENEMS
nuevamente una alta producción de clones en estos Las dos betalactamasas que con mayor frecuencia
hospitales. pueden llevar a resistencia a los carbapenem son las
Enterobacteriaceae son microorganismos cau- del grupo AmpC y las carbapenemasas.
santes de múltiples infecciones hospitalarias. Por
muchos años, los carbapenem fueron los agentes β-lactamasas tipo AmpC. Las β-lactamasas
antibacterianos contra los cuales no existía resisten- tipo AmpC, también llamadas cefalosporinasas, me-
cia y, aunque a lo largo de los últimos años se ha dian la resistencia a las cefalosporinas de tercera

86 A SOCIACIÓN C OLOMBIANA DE I NFECTOLOGÍA

.

generación, aztreonam, cefemicinas (cefoxotín y principalmente cuando una amidasa, llamada AmpD,
cefotetán) e inhibidores de β-lactamasas (11). Algu- encargada de modificar los productos de degrada-
nas bacterias Gram negativas, como E. cloacae, ción de la pared bacteriana, sufre mutaciones que
Citrobacter freundii , Serratia marcescens , P. afectan su función. La proteína AmpD mutada no
aeruginosa y A. baumannii, poseen el gen ampC en modifica los productos de degradación de la pared
los cromosomas (11, 12), mientras otras bacterias, bacteriana; éstos se acumulan y activan permanen-
como K. pneumoniae y Salmonella spp., han adquiri- temente a la proteína AmpR, la cual, a su vez, induce
do el gen a través de plásmidos (13). Las β-lactamasas la expresión permanente y en cantidades considera-
tipo AmpC presentan baja afinidad a los carbapenem; bles del gen ampC (15). Los mutantes con produc-
sin embargo, cuando la enzima se produce en exceso ción excesiva se generan espontáneamente; en E.
y la bacteria cierra porinas, la baja cantidad del anti- cloacae se ha calculado que uno de cada 105 a 107
biótico presente en el espacio periplasmático permite aislamientos tendrá la mutación (16).
que la enzima hidrolice al antibiótico y se registre re- Usualmente, las bacterias que portan genes
sistencia a los carbapenem (1, 8, 14). ampC en plásmidos producen la enzima de forma
Las bacterias que poseen el gen ampC en los constitutiva (permanentemente) y en gran cantidad
cromosomas presentan un sofisticado sistema mole- (13). En estas bacterias, la alta concentración de la
cular que regula la expresión del gen, de tal modo enzima, asociada con la pérdida de porinas o la ex-
que sólo se sintetiza la β-lactamasa cuando es nece- presión exagerada de bombas de flujo, es suficiente
saria (15). A grandes rasgos, el sistema funciona así: para desarrollar resistencia a los carbapenem. ACT-
la expresión del gen ampC es inducida por la proteí- 1, CMY-4 y, recientemente, ACC-1 (14, 17-19) son
na AmpR, la cual adquiere funcionalidad en presen- algunas de las β-lactamasas tipo AmpC presentes en
cia de los productos de degradación de la pared bac- plásmidos que se han identificado en enterobacterias
teriana. De esta manera, cuando la degradación de resistentes a los carbapenems.
la pared bacteriana es alta, la AmpR se activa e in-
duce la producción de la β-lactamasa. En algunas Betalactamasas tipo carbapenemasas. Se
ocasiones, el sistema de regulación se altera y la han descrito dos tipos de carbapenemasas con base
enzima se produce en exceso. Esta alteración ocurre en estudios moleculares. Las primeras son enzimas

Figura 1
Clasificación basada en la propuesta de Ambler

V OL . 10 - 2, 2006 87


que poseen un residuo de serina en su sitio activo, La serin-carbapenemasa del tipo GES-2 apare-
razón por la cual se han denominado carbapene- ce por una sustitución sencilla de aminoácidos de la
masas tipo serina. El segundo grupo son enzimas GES-1 que pertenece al grupo de b-lactamasas de
que en su sitio activo requieren de cationes divalentes, espectro extendido no derivadas de TEM o SHV. Con
usualmente zinc, como cofactor para su actividad esta sustitución, la GES-2 se convierte en una carba-
enzimática; éstas últimas son las denominadas penemasa y ha sido reportada en una cepa de P.
metalo-β-lactamasas (20). aeruginosa en Sudáfrica (2).
Es común pensar que la producción de una Las carbapenemasas tipo serina de la clase D
carbapenemasa es suficiente para que la bacteria pre- (oxacilinasas) se han caracterizado principalmente
sente resistencia a los carbapenems. Sin embargo, en A. baumannii. El espectro de actividad entre to-
en Enterobacteriaceae se ha demostrado que, ade- das las oxacilinasas es bastante similar, puesto que
más de la carbapenemasa, se requiere de la disminu- hidrolizan débilmente imipenem y meropenem, no
ción de la permeabilidad de la membrana externa hidrolizan ni cefalosporinas de espectro extendido
mediante la pérdida de porinas. En el primer reporte ni aztreonam, a excepción de OXA 27, y todas son
de una IMP-1 en Singapur (6), se encontró que de predominantemente penicilinasas con gran poder
tres cepas de K. pneumoniae que producían IMP-1, hidrolítico frente a oxacilina (1). Además, son inhi-
sólo las que carecían de una porina de gran tamaño bidas por el ácido clavulánico, a excepción de OXA
registraban alta resistencia a los carbape-nems, con 23 que es resistente. A pesar de que hasta la fecha
concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) ≥ 128 µg/ las oxacilinasas no han recibido tanta atención como
ml, mientras que la cepa que conservaba la porina no las metalo-β-lactamasas, es importante considerar-
alcanzaba a registrar valores de CIM suficientemente las como potencialmente peligrosas, pues aunque
elevados para considerarla resistente. Así mismo, en su actividad carbapenemasa es pobre, se incremen-
un artículo de revisión elaborado por Livermore y ta si otros mecanismos de resistencia están pre-
Woodford (21), se muestra que en una cepa nativa de sentes (como bombas de flujo o disminución en la
E. coli transformada con IMP-1, las CIM para imipenem permeabilidad ocasionada por cambios en las porinas
y mero-penem no fueron altas y el fenómeno se atri- o por modificaciones en las proteínas de unión a las
buyó a que la cepa de E. coli expresaba todas sus penicilinas (12, 24, 26).
porinas. Esto también se ha observado en cepas pro- Por otro lado, las metalo-β-lactamasas inclui-
ductoras de KPC-3 en las que se encontró que la K. das en la clase B tienen dos familias importantes, la
pneumoniae de la cual se aisló la KPC-3 también ha- VIM y la IMP, y aunque poseen baja homología en su
bía perdido una porina (22). secuencia de aminoácidos (aproximadamente 30%),
Las serin-carbapenemasas clase A del tipo Sme, tienen propiedades similares. Estas metalo-β-
IMI-1 y NMC-A comparten las siguientes característi- lactamasas son transferibles puesto que su gran
cas: 1) poseen una mayor capacidad hidrolítica contra mayoría se encuentran en genes casetes localizados
imipenem que meropenem; 2) a diferencia de las principalmente en integrones tipo 1 y, en algunas
metalo-β-lactamasas, confieren resistencia a aztre- ocasiones, se encuentran en plásmidos o transpo-
onam, pero no a las cefalosporinas de tercera gene- sones. Habitualmente, estas enzimas están asocia-
ración; 3) son inhibidas por el ácido clavulánico, y 4) das con otros genes de resistencia ubicados en los
se encuentran en los cromosomas, se pueden inducir mismos genes casetes, lo cual les permite ser resis-
y se sólo han encontrado en unas pocas cepas de tentes a múltiples antibióticos. La primera metalo-â-
Enterobacteriaceae (23). lactamasas se aisló en Japón en 1991, en una P.
Las serin-carbapenemasas del tipo KPC fue- aeruginosa en un plásmido (27) y, para 1996, estaba
ron descritas muy recientemente y, hasta el mo- diseminada entre bacilos Gram negativos en todo el
mento, todos sus genes codificadores se han en- país (28). Las metalo-β-lactamasas se caracterizan
contrado en plásmidos. Todas las KPC presentan por generar resistencia a los β-lactámicos (oxiimino
gran actividad hidrolítica contra aminopenicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenem), aminoglu-
ureidopenicilinas, aztreonam y los carbapenems, y cósidos y quinolonas, y presentan sensibilidad varia-
baja actividad hidrolítica contra las cefalosporinas de ble al aztreonam (29). Aunque el grado de resisten-
tercera generación (24). cia a imipenem varía, CIM entre 4 mg/dl y 128 mg/


.

dl, la resistencia a ceftazidima es de alto grado, con En las especies de Enterobacteriaceae, son va-
CIM > 64 mg/dl (30). Actualmente, ambas familias rias las porinas que participan en el transporte de
de metalo-β-lactamasas están ampliamente disemi- carbapenem (6, 14); aparentemente, las porinas de
nadas en cuanto a variedad de especies, aunque se gran tamaño son las más importantes en este proce-
hallan más comúnmente en P. aeruginosa y A. so y son, entonces, las que deben perderse para dis-
baumannii. También se encuentran ampliamente disminuir significativamente la permeabilidad de la mem-
tribuidas a nivel mundial y han sido detectadas en brana externa a los carbapenem (6, 14, 22). De igual
cerca de 28 países y 5 continentes. En Colombia, se forma sucede en A. baumannii, en el cual varias
han detectado la VIM-2 y la VIM-8 en P. aeruginosa porinas han sido asociadas al transporte de β-
(31, 32). Por lo anterior, las metalo-β-lactamasas lactamicos incluyendo los carbapenem (37). Aunque
median un mayor grado de resistencia comparadas la pérdida de estas porinas ayuda al surgimiento de
con las serin-carbapenemasas y son objeto de una resistencia, en esta bacteria no es el mecanismo más
intensa búsqueda en el presente. importante. Por otro lado, en P. aeruginosa, una
En las enterobacterias de importancia clínica, porina específica de sustrato, llamada OprD, es la
todas las metalo-β-lactamasas aisladas hasta ahora encargada de transportar los carbapenem a través
han sido identificadas en plásmidos o haciendo parte de la membrana externa (38). Su pérdida eleva con-
de elementos móviles como los integrones (21, 33). siderablemente la CIM de imipenem y, en menor gra-
El primer reporte de metalo-β-lactamasas en una do, la de meropenem (38).
enterobacteria provino de Japón, a principios de la
década de los noventa, y se trató de una IMP-1 (34).
Desde entonces, se han identificado varias metalo- AUMENTO DE LA EXPULSIÓN
β-lactamasas de tipo IMP y VIM en diferentes miem- DEL ANTIBIÓTICO MEDIADA POR LA
bros de Enterobacteriaceae alrededor del mundo (20). ACTIVACIÓN DE BOMBAS DE FLUJO
Es de particular interés que este año se presentó el Las bombas de flujo son estructuras proteicas capa-
primer reporte en América Latina de una K. pneumo- ces de expulsar del citoplasma y del periplasma bac-
niae productora de IMP-1 (35). teriano compuestos tóxicos para la bacteria, como
los antibióticos. La expresión de estas bombas pue-
de ser permanente (expresión constitutiva) o inter-
DISMINUCIÓN DE LA PERMEABILIDAD mitente (expresión que puede inducirse) (39). Hasta
DEL ANTIBIÓTICO A TRAVÉS el momento no se ha encontrado ninguna bomba de
DE LA MEMBRANA EXTERNA flujo capaz de expulsar al imipenem (38).
Las porinas son canales proteicos de la membrana En P. aeruginosa, el sistema de flujo MexAB-
externa de las bacterias Gram negativas que partici- OprM es capaz de transportar meropenem y su ex-
pan en el transporte de moléculas hidrofílicas desde presión exagerada conduce a la elevación de la CIM
el medio externo al espacio periplasmático. Los del antibiótico (38). En A. baumannii los sistemas de
carbapenem llegan al espacio periplasmático pasan- flujo se han descrito mediando resistencia a las
do a través de porinas. Los genes que codifican las quinolonas pero, hasta el momento, no se han aso-
porinas pueden sufrir mutaciones y producir proteí- ciado con resistencia a los carbapenem (39, 40).
nas alteradas no funcionales o pueden disminuir su En Enterobacteriaceae no se ha reportado la
expresión (36). Ambos procesos dan origen a bacte- participación de bombas de flujo en el desarrollo de
rias mutantes deficientes en porinas, las cuales pre- resistencia a los carbapenem.
sentan una baja permeabilidad al paso de moléculas
hidrofílicas como los carbapenem. De esta manera,
la velocidad de acumulación de los carbapenem en MODIFICACIÓN DEL SITIO BLANCO
el espacio periplasmático disminuye notablemente. El sitio blanco de los carbapenem, y de todos los β-
Normalmente, la pérdida de porinas no confiere una lactámicos, son las proteínas unidoras de penicilinas
resistencia franca y sólo eleva los valores de la CIM (PUP), macromoléculas que hacen parte de la mem-
para carbapenem sin superar los puntos de corte que brana citoplasmática y participan en la síntesis de la
determinan resistencia (36). pared bacteriana. Estas proteínas pueden sufrir mo-

V OL . 10 - 2, 2006 89


dificaciones moleculares que disminuyen su afinidad actividad microbiológica en contra de los organismos
por los β-lactámicos, pero que no afectan su activi- que más probablemente estén causando una infec-
dad funcional. Aunque la producción de proteínas ción, ha demostrado consistentemente un mejor des-
unidoras de penicilinas con baja afinidad por los β- enlace para el paciente (44). Con base en esta pre-
lactámicos no es un mecanismo de resistencia co- misa, muchos clínicos escogen antibióticos de amplio
mún entre los Gram negativos, el número de repor- espectro para el tratamiento de infecciones y los usan
tes se ha incrementado en los últimos años (41). por períodos prolongados. Esta aproximación, aun-
Recientemente, en A. baumannii se describió que es muy efectiva para pacientes individuales, puede
que la ausencia de dos proteínas unidoras de penici- traer consecuencias profundas en cuanto al surgi-
linas, una de 73,2 kd (PUP2a) y otra de 70,1 kd miento y la generalización de la resistencia a antibió-
(PUP2b), se relaciona con resistencia de bajo grado ticos en el medio hospitalario (45), ya que cualquier
a imipenem, meropenem o ambos (42). antibacteriano puede generar una presión sobre la
población bacteriana que coloniza al paciente y se-
leccionar cepas con resistencia múltiple (46). Se ha
ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL estimado que 50% de todos los antibióticos que se
DE LA RESISTENCIA prescriben están mal seleccionados, la dosis no es la
Existen numerosas publicaciones enfocadas en diver- correcta o se toman por un periodo que no es óptimo
sas estrategias para la disminución de bacterias con (47). Esta situación puede llevar prontamente a la
resistencia múltiple en el medio hospitalario, pero aparición y la diseminación de cepas de bacterias
ninguna es específica ni selectiva para el control de con resistencia múltiple, dejando al paciente sin op-
Gram negativos resistentes al carbapenem. Sin em- ciones terapéuticas por el limitado número de nue-
bargo, las medidas que discutiremos han sido exito- vos productos antibacterianos que actualmente es-
sas cuando se han utilizado en forma conjunta. tán en desarrollo.
Estas medidas incluyen, entre otras: revisión Algunos programas de manejo de antibióticos
diaria de la resistencia antibiótica de todos los aisla- en los hospitales se basan enteramente en la educa-
mientos clínicos; restricción del uso de ciertos anti- ción del personal, mientras otros siguen una aproxi-
bióticos con base en los mecanismos de resistencia mación de tipo preventivo, correctivo o una combi-
operantes; implementación inmediata de medidas nación de éstas (48).
estándar en aquellos pacientes en los cuales se aísla Los programas de educación del personal, en-
una bacteria con resistencia múltiple con énfasis en caminados a mejorar el entendimiento de los médi-
las barreras de contacto, con el fin de prevenir la trans- cos sobre los alcances y las consecuencias de la
misión cruzada de estas bacterias; asignación de una resistencia bacteriana y el uso apropiado de anti-
enfermera dedicada al control de infecciones para la bióticos, tienen algunas ventajas y otras desventa-
vigilancia y la educación en el área o áreas afectadas; jas. Entre sus ventajas están el ser relativamente
aislamiento y asignación a cohortes de los pacientes económicos y el utilizar personal del mismo hospi-
colonizados e infectados; generalización del uso de tal para su implementación (46). Entre las desven-
lavado de manos con alcohol glicerinado; instrucción tajas se encuentra la dificultad para cambiar los
al personal de aseo para la adecuada descontamina- hábitos de formulación de antibióticos, pues cierto
ción del ambiente inanimado en forma periódica; uti- tiempo después de pasadas las charlas educativas
lización de técnicas epidemiológicas moleculares para los médicos retoman sus conductas previas de for-
determinar la capacidad de clonarse de las bacterias; mulación (44). En un estudio aleatorio en Sri Lanka,
educación continua del personal y suministro periódi- se compararon las prácticas de prescripción de
co de los resultados del programa de vigilancia y las médicos que habían recibido material educativo y
tasas de resistencia bacteriana locales. habían atendido a seminarios, con las de médicos
Por lo menos, una de cada tres infecciones hos- que recibieron material educativo pero no atendie-
pitalarias (ya sea por bacterias susceptibles o resis- ron a los seminarios y no se encontraron diferen-
tentes) se podría haber evitado por medio de pro- cias significativas en la reducción general del uso
gramas de control de infecciones (43). Además, la de antibióticos (49). En contraste, un estudio en
administración temprana de antibióticos que tengan Zambia mostró que la implementación en serie de


.

tres seminarios educativos generó una mejoría en la prevalencia puntual de colonización fecal con
el uso apropiado de varios antibióticos utilizados enterococo resistente a la vancomicina (de 47% a
como indicadores (50). Ambos estudios resaltan que 15%, p < 0,001) y una disminución gradual del nú-
el uso de material educativo para la difusión de in- mero de pacientes con cultivos positivos en espe-
formación es un método poco costoso y muy ade- címenes clínicos, tras la restricción del uso de
cuado para hacer intervenciones en instituciones con cefalosporinas de tercera generación y vancomicina.
recursos limitados. Los objetivos generales de cualquier programa de
Los programas de manejo de antibióticos de tipo control de resistencia a antibióticos deben incluir una
preventivo consisten en controlar la disponibilidad de mejor utilización de los agentes antibióticos dispo-
ciertos antibióticos mediante la exigencia de una apro- nibles para disminuir las tasas de resistencia bacte-
bación por parte del infectólogo de la institución antes riana, mejorar la supervivencia de los pacientes y
de poder formular el antibiótico o en exigir llenar for- reducir los costos del tratamiento. Tales programas
mularios de solicitud de antibióticos restringidos (44). requieren un equipo multidisciplinario en colabora-
En un estudio controlado aleatorio de interconsulta ción continua y con una motivación adecuada.
obligatoria al servicio de infectología para pacientes
hospitalizados, se mostraron reducciones en el costo
de los antibióticos, de US$ 400, aproximadamente, CONCLUSIONES
por paciente, para los pacientes que recibieron la La resistencia de Enterobacteriaceae, P. aeruginosa
interconsulta versus los que no la tuvieron (p = 0,05) y A. baumannii a los carbapenem constituye una
(51). Otro estudio evaluó las recomendaciones del amenaza para los pacientes y las instituciones de
equipo de infectología para el uso de antibióticos con salud, ya que por muchos años han sido los antibió-
base en los datos clínicos y microbiológicos para 127 ticos más estables y activos contra bacterias con re-
pacientes, comparándolos con su uso en otros 125 sistencia múltiple. Aunque la resistencia a los
pacientes que sirvieron de control. Se realizaron reco- carbapenem en Enterobacteriacae es muy poco co-
mendaciones en 89% de los casos y el grupo interve- mún en el presente, los reportes de Enterobac-
nido tuvo menores costos en antibióticos, menor es- teriaceae resistente al carbapenem están aumentan-
tancia hospitalaria y menores costos extras en do. Para desarrollar una resistencia clínicamente
comparación con el grupo control (52). significativa a los carbapenem, la enterobacteria re-
El manejo de antibióticos con una aproximación quiere la combinación de varios mecanismos de re-
de tipo correctivo permite el uso empírico de antibió- sistencia (los más comunes, producción de â-
ticos de amplio espectro seguido de una revisión de lactamasas y pérdida de porinas). El hecho de que
las prescripciones por parte del equipo supervisor y, un solo mecanismo no sea suficiente para conferir
luego, una disminución del espectro del antibiótico o resistencia, probablemente sea uno de los facto-
una suspensión del mismo en el segundo o el tercer res que limita la amplia diseminación de la misma.
día de terapia, si la decisión se apoya en los cultivos, Además, también es probable que la pérdida de
en los resultados de susceptibilidad y en la respuesta porinas de gran tamaño implique un costo impor-
clínica del paciente (44). Varios estudios han demos- tante en términos de bienestar para la bacteria y,
trado que, aunque el abuso de antibióticos puede por lo tanto, no es un mecanismo común en ellas.
promover la aparición de resistencia, los cambios En el caso de P. aeruginosa y A. baumannii, existe
apropiados en el uso de los antibióticos pueden lle- una mayor prevalencia de resistencia a los
var a la recuperación de la sensibilidad (46). carbapenem ya que estas bacterias poseen múlti-
En varios artículos se han reportado los resul- ples mecanismos de selección de resistencia que
tados de programas de manejo de antibióticos en comprometen no sólo a los carbapenem sino a to-
distintos hospitales y muestran datos prometedo- dos los demás antibióticos disponibles. La resis-
res. Rahall et al. encontraron disminución de 44% tencia a los carbapenem en P. aeruginosa y A.
en Klebsiella productoras de β-lactamasas en un hos- baumannii está dada por la combinación, al me-
pital universitario tras la restricción del uso de las nos, de dos mecanismos simultáneos de resisten-
cefalosporinas (53). En otro estudio, Quale et al. cia; el cierre de porinas junto con la producción de
(54) documentaron una disminución significativa en betalactamasas son los de mayor relevancia.

V OL . 10 - 2, 2006 91


Las instituciones deben crear programas para tance mechanisms in a clinical isolate of Enterobacter
el manejo adecuado de los antibióticos basados en cloacae with high-level resistance to imipenem.
Antimicrob Agents Chemother. 1991;35: 1093-8.
la epidemiología local y el mecanismo de resistencia
9. AHMAD M, URBAN C, MARIANO N, BRADFORD PA,
bacteriana operante, así como utilizar estrategias para C ALCAGNI E, P ROJAN SJ, B USH K, R AHAL JJ.
la prevención y el control de la diseminación de estas Clinical characteristics and molecular epidemiology
associated with imipenem-resistant Klebsiella
bacterias con resistencia múltiple. La educación para
pneumoniae. Clin Infect Dis. 1999;29:352-5.
el uso racional de los antibióticos, el lavado de ma- 10. VILLEGAS MV, LOLANS K, CORREA A, SUÁREZ CJ,
nos, la implementación de medidas estándar y el QUINN JP, COLOMBIAN NOSOCOMIAL BACTERIAL
control en la formulación, son estrategias que han RESISTANCE STUDY GROUP. First detection of KPC
carbapenemases in Klebsiella isolates from South
sido útiles y costo-efectivas para el control de la re- America. 45th Interscience Conference on Antimicrobial
sistencia bacteriana. Agents and Chemotherapy, 2005 Dec. 16-19; Was-
hington, D.C.: American Society for Microbiology;
Abstract LB2-20.
11. JACOBY GA, MUNOZ-PRICE LS. The new β-lacta-
mases. N Engl J Med. 2005;352:380-91.
12. H ELFAND MS, B ONOMO RA. Beta-lactamases: a
survey of protein diversity. Curr Drug Targets Infect
Disord. 2003;3:9-23.
13. P HILIPPON A, A RLET G, J ACOBY GA. Plasmid-
determined AmpC-type beta-lactamases. Antimicrob
REFERENCIAS Agents Chemother. 2002;46:1-11.
14. B RADFORD PA, URBAN C, M ARIANO N, P ROJAN
SJ, R AHAL JJ, BUSH K. Imipenem resistance in
1. LIVERMORE DM. The impact of carbapenemases on Klebsiella pneumoniae is associated with the combina-
antimicrobial development and therapy. Curr Opin tion of ACT-1, a plasmid-mediated AmpC betalac-
Investig Drugs. 2002;3:218-24. tamase, and the loss of an outer membrane protein.
2. J ONES RN (ED ). Global aspects of antimicrobial Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:563-9.
resistance among key bacterial pathogens. Results 15. J ACOBS C, F RERE JM, N ORMARK S. Cytosolic
from the 1997-1999 SENTRY Antimicrobial Program. intermediates for cell wall biosynthesis and degradation
Clin Infect Dis. 2001;32:S81-156. control inducible beta-lactam resistance in gram-
3. S ADER HS, J ONES RN, G ALES AC, S ILVA JB, negative bacteria. Cell. 1997;88:823-32.
P IGNATARI AC, THE SENTRY P ARTICIPANTS 16. LIVERMORE DM. Beta-lactamases in laboratory and
G ROUP (L ATIN A MERICA ). SENTRY Antimicrobial clinical resistance. Clin Microbiol Rev. 1995;8:557-84.
Surveillance Program Report: Latin American and 17. CAO VT, ARLET G, ERICSSON BM, TAMMELIN A,
Brazilian results for 1997 through 2001. Braz J Infect COURVALIN P, LAMBERT T. Emergence of imipenem
Dis. 2004;8:25-79. resistance in Klebsiella pneumoniae owing to
4. VILLEGAS MV, OLIVERA MR, C ORREA A, SUÁREZ combination of plasmid-mediated CMY-4 and per-
CJ, MIRANDA MC, LOLANS K, QUINN JP, COLOM- meability alteration. J Antimicrob Chemother. 2000;
BIAN N OSOCOMIAL R ESISTANCE S TUDY G ROUP . 46:895-900.
High prevalence of carbapenem-resistant Pseudomo- 18. M ARTÍNEZ -M ARTÍNEZ L, P ASCUAL A, H ERNÁN -
nas aeruginosa and Acinetobacter baumannii from DEZ-ALLES S, ÁLVAREZ-DÍAZ D, SUÁREZ AI, TRAN
Colombian hospitals: evidence for nosocomial out- J, BENEDI VJ, JACOBY GA. Roles of beta-lactamases
breaks. Presented at 34th Annual Meeting IDSA. San and porins in activities of carbapenems and cepha-
Francisco, California; 2005. losporins against Klebsiella pneumoniae. Antimicrob
5. GAYNES RP, CULVER DH. Resistance to imipenem Agents Chemother. 1999;43:1669-73.
among selected gram negative bacilli in the United 19. BIDET P, BURGHOFFER B, GAUTIER V, BRAHIMI N,
States. Infect Control Hosp Epidemiol. 1992;13:10-4. MARIANI-KURKDJIAN P, EL-GHONEIMI A, BINGEN
6. K OH TH, S NG LH, B ABINI GS, W OODFORD N, E, ARLET G. In vivo transfer of plasmid-encoded ACC-
LIVERMORE DM, HALL LM. Carbapenem-resistant 1 AmpC from Klebsiella pneumoniae to Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae in Singapore producing IMP-1 in an infant and selection of impermeability to imipenem
beta-lactamase and lacking an outer membrane protein. in K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother.
Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1939-40. 2005;49:3562-5.
7. Y IGIT H, Q UEENAN AM, ANDERSON GJ, D OME - 20. WALSH T, TOLEMAN MA, POIREL L, NORDMANN P.
NECH -S ÁNCHEZ A, B IDDLE JW, S TEWARD CD, Metallo-β-lactamases: the quiet before the storm? Clin
ALBERTI S, BUSH K, TENOVER FC. Novel carbapenem- Microbiol Rev. 2005;18:306-25.
hydrolyzing betalactamase, KPC-1, from a carbape- 21. LIVERMORE DM, WOODFORD N. Carbapenemases:
nem-resistant strain of Klebsiella pneumoniae . a problem in waiting? Curr Opin Microbiol. 2000;3:
Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1151-61. 489-95
8. LEE EH, NICOLAS MH, KITZIS MD, PIALOUX G, 22. WOODFORD N, TIERNO PM JR, YOUNG K, TYSALL
COLLATZ E, GUTMANN L. Association of two resis- L, PALEPOU MF, WARD E, PAINTER RE, SUBER DF,


.

SHUNGU D, SILVER LL, INGLIMA K, KORNBLUM J, antibiotic resistance. J Antimicrob Chemother. 1991;
LIVERMORE DM. Outbreak of Klebsiella pneumoniae 28:35-45.
producing a new carbapenem-hydrolyzing class A beta- 38. LIVERMORE DM. Multiple mechanisms of antimicrobial
lactamase, KPC-3, in a New York Medical Center. Anti- resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst
microb Agents Chemother. 2004;48:4793-9. nightmare? Clin Infect Dis. 2002;34:634-40.
23. L IVERMORE DM. Acquired carbapenemases. J 39. GRKOVIC S, BROWN MH, SKURRAY RA. Regulation
Antimicrob Chemother. 1997;39:673-6. of bacterial drug export systems. Microbiol Mol Biol
24. NORDMANN P, POIREL L. Emerging carbapenemases Rev. 2002;66:671-701.
in Gram-negative aerobes. Clin Microbiol Infect. 40. POOLE K. Resistance to beta-lactam antibiotics. Cell
2002;8:321-31. Mol Life Sci. 2004;61:2200-23.
25. POIREL L, NORDMANN P. Acquired carbapenem– 41. VILA J, MARCO F. Lectura interpretada del antibio-
hydrolyzing beta–lactamases and their genetic support. grama de bacilos gramnegativos no fermentadores.
Curr Pharm Biotechnol. 2002;3:117-27. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002;20:304-10.
26. HERITIER C, POIREL L, LAMBERT T, NORDMANN P. 42. F ERNÁNDEZ-C UENCA F, M ARTÍNEZ-M ARTÍNEZ L,
Contribution of acquired carbapenem–hydrolyzing C ONEJO MC, AYALA JA, PEREA EJ, P ASCUAL A.
oxacilinases to carbapenem resistance in Acinetobacter Relationship between beta-lactamase production,
baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49: outer membrane protein and penicillin-binding protein
3198-202. profiles on the activity of carbapenems against clinical
27. WATANABE M, IYOBE S, I NOUE M, MITSUHASHI isolates of Acinetobacter baumannii. J Antimicrob
S. Transferable imipenem resistance in Pseudomonas Chemother. 2003;51:565-74.
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35: 43. EGGIMANN P, PITTET D. Infection control in the ICU.
147-51. Chest. 2001;120:2059-93.
28. S ENDA K, A RAKAWA Y, N AKASHIMA K ET AL . 44. PATERSON DL. The role of antimicrobial management
Multifocal outbreaks of metallo-b-lactamase producing programs in optimizing antibiotic prescribing within
Pseudomonas aeruginosa resistant to broad-spectrum hospitals. Clin Infect Dis. 2006;42:S90-5.
b-lactams, including carbapenems. Antimicrob Agents 45. SAFDAR N, MAKI DG. The commonality of risk factors
Chemother. 1996;40:349-53. for nosocomial colonization and infection with
29. T AKAHASHI A, YOMODA S, K OBAYASHI I ET AL . antimicrobial–resistant Staphylococcus aureus ,
Detection of carbapenemase-producing Acineto- Enterococcus, gram–negative bacilli, Clostridium difficile,
bacter baumannii in a Hospital. J Clin Microbiol. 2000; and Candida. Ann Intern Med. 2002;136:834-44.
38:526-9. 46. YATES RR. New intervention strategies for reducing
30. A RAKAWA Y, S HIBATA N, S HIBAYAMA K ET AL . antibiotic resistance. Chest. 1999;115:24S-7S.
Convenient test for screening metallo-b-lactamase- 47. J ONES RN. The current and future impact of
producing Gram-negative bacteria by using tilo antimicrobial resistance among nosocomial bacterial
compounds. J Clin Microbiol. 2000;38:40-3. pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis. 1992;15:3S–10S.
31. VILLEGAS MV, LOLANS K, OLIVERA MR ET AL. First 48. PARRINO TA. Controlled trials to improve antibiotic
detection of metallo-lactamase VIM-2 in Pseudomonas utilization: a systematic review of experience, 1984-
aeruginosa isolates from Colombia. Antimicrob Agents 2004. Pharmacotherapy. 2005;25:289-98.
Chemother. 2006;50:226-9. 49. FRASER GL, STOGSDILL P, DICKENS JD, WENNBERG
32. CRESPO M P, WOODFORD N, SINCLAIR A, KAUF- DE, SMITH RP, PRATO BS. Antibiotic optimization:
MANN ME, T URTON J, G LOVER J, V ELEZ JD, an evaluation of patient safety and economic
C ASTAÑEDA CR, R ECALDE M, L IVERMORE DM. outcomes. Arch Intern Med. 1997;157:1689-94.
Outbreak of carbapenem-resistant Pseudomonas 50. GUMS JG, YANCEY RW JR, HAMILTON CA, KUBILIS
aeruginosa producing VIM-8, a novel metallo-lactamase, PS. A randomized, prospective study measuring
in a tertiary care center in Cali, Colombia. J Clin outcomes after antibiotic therapy intervention by a
Microbiol. 2004;42:5094-101. multidisciplinary consult team. Pharmacotherapy. 1999;
33. NORDMANN P. Trends in beta-lactam resistance among 19:1369-77.
Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis. 1998;27:S100-6. 51. MASTERTON RG. Antibiotic cycling: more than it might
34. YAMAGUCHI H, NUKUGA M, SAWAI T. Appearance seem? J Antimicrob Chemother. 2005;55:1-5.
of an R-plasmid mediated metallo b-lactamase in Gram- 52. B ALLOW CH, S CHENTAG JJ. Trends in antibiotic
negative enteric bacteria. 1994, GenBank accession utilization and bacterial resistance: report of the
number D29636. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ National Nosocomial Resistance Surveillance Group.
Entrez/index.html Diagn Microbiol Infect Dis. 1992;15:37S–42S
35. L INCOPAN N, M C C ULLOCH JA, R EINERT C, 53. RAHAL JJ, URBAN C, HORN D ET AL. Class restriction
CASSETTARI VC, GALES AC, MAMIZUKA EM. First of cephalosporin use to control total cephalosporin
isolation of metallo-beta-lactamase-producing resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA. 1998;280:
multiresistant Klebsiella pneumoniae from a patient in 1233-7.
Brazil. J Clin Microbiol. 2005;43:516-9. 54. Q UALE J, LANDMAN D, S AURINA G, ATWOOD E,
36. HANCOCK RE. The bacterial outer membrane as a D I T ORE V, PATEL K. Manipulation of a hospital
drug barrier. Trends Microbiol. 1997;5:37-42. antimicrobial formulary to control an outbreak of
37. SATO K, NAKAE T. Outer membrane permeability of vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis.
Acinetobacter calcoaceticus and its implication in 1996;23:1020-5.

V OL . 10 - 2, 2006 93

Carba pae, aba y etb

Más contenido relacionado

La actualidad más candente (19)

Destacado (14)

Similar a Carba pae, aba y etb (20)

Último (20)

Carba pae, aba y etb