Interferones, tipos, estructura y aplicaciones.
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Los interferones son proteínas biológicas activas descubiertas en 1957, clasificadas en tipos alfa, beta y gamma, y juegan un papel crucial en la respuesta antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora. Se deben unir a receptores específicos en la membrana celular para activar señales intracelulares y sintetizar otras proteínas con funciones efectoras. A pesar de su descubrimiento hace más de 40 años, aún queda mucho por conocer sobre su mecánica de acción y aplicaciones terapéuticas.
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- 1. INTERFERONES Franklin Alejandro Cedeño Carreño, estudiante de medicina- Portoviejo, Manabí, Ecuador RESUMEN Los interferones (INF) son unas de las sustancias de origen biológico más activas. Se descubrieron en 1957, ya que es la base del conocimiento de las citoquinas. Ahora se conocen como proteínas con características especiales de especie, secretada frente a un estímulo antigénico específico. Su respuesta con capacidad antivírica, antiproliferativa e inmunomoduladora. Los INF no son especies efectoras, es necesaria la unión a unas moléculas que receptan, estas moléculas son específicas y se encuentran en la membrana celular, para mediar señales intracelulares para activar segundos mensajeros. Como resultado de la liberación de esta proteína induce a otras proteínas para realizar su acción efectora (Momblona, n.d.) ABSTRAC Interferons are one of the most active biological substances. They were discovered in 1957, proposed a basic pillar in the knowledge of proteins that are cytokines. A substance produced by cells exposed to a virus of inactive influence that interfered with infection by that active virus was described. Now they are defined as species- specific proteins synthesized against different antigenic stimuli. Its response is antiviral, antiproliferative and immunomodulatory. Interferons are not effector molecules, it must bind to specific receptors in the cell membrane, to mediate intracellular signals to activate second messengers. As a result it is the synthesis of proteins responsible for their effector activity. After forty years of life there is still much to know about these cytokines. RESUMO Os interferões são uma das substâncias biológicas mais ativas. Eles foram descobertos em 1957, propuseram um pilar básico no conhecimento de proteínas que são citocinas. Foi descrita uma substância produzida por células expostas a um vírus de influência inativa que interferiu na infecção por esse vírus ativo. Agora eles são definidos como proteínas específicas de espécies sintetizadas contra diferentes estímulos antigênicos. Sua resposta é antiviral, antiproliferativa e imunomoduladora. Os interferões não são moléculas efetoras, devem se ligar a receptores específicos na membrana celular, para mediar sinais intracelulares para ativar segundos mensageiros. Como resultado, é a síntese de proteínas responsáveis pela sua atividade efetora. Após quarenta anos de vida, ainda há muito a saber sobre essas citocinas. (Wang, Hu, & Zhang, 2017) INTRODUCCION Los animales de experimentación que no tenían de la subunidad del receptor de interferón tipo I (IFN) no tenían la capacidad de responder de forma completa a IFN de tipo I, lo que nos muestra es que esta cadena de receptor es muy necesaria para la transducción de señal mediada por IFN tipo I. Estos animales de experimentación no manifestaron anomalías y estos mismos no supieron responder frente a infecciones virales, a pesar de que aun poseían las respuestas inmunes normales. (Stewart et al., 1993) Los INF son proteínas o proteínas glucosiladas de diferentes tipos celulares, su respuesta esta mediada por estímulos víricos. Se conocen tres diferentes clases de INF, y se los diferencia según
- 2. sus apariencias en la estructura y biológica: interferón α o tipo leucocitario, interferón β o tipo fibroblástico e interferón γ o tipo inmune, producido por linfocitos T y células NK. Los INF α, de todos ellos se han reconocido diferentes subtipos, son muchos péptidos que no poseen glucosa, tienen un peso molecular entre 16 y 23 kD, mientras que los INF β y γ son polipéptidos que poseen glucosa. Los INF α son elaborados por monocitos, leucocitos, L. B frente a la respuesta de virus y muchos otros estímulos denominados inductores de tipo I que comprenden otros microorganismos, elementos microbianos y diferentes elementos sintéticos. Su acción es indispensable en la respuesta a las infecciones virales de corto tiempo, como mediadores de la respuesta viral no específica que precede a la respuesta inmunitaria específica, y estos mismos también actuarán modulando ésta respuesta inmune y también como inmunomodulador en general. A demás poseen actividad antiproliferativa y gracias a ello se han desarrollado usos terapéuticos con INF α para diferentes procesos antineoplásicos. Así como los INF α y β también denominados interferones de tipo I, con propiedades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras ya más antes mencionadas; los INF γ, productos de los linfocitos T en respuesta a estímulos de moleculas extrañas, actúan únicamente como inmunomoduladores. (Avendaño Sola, 2006) Su metabolismo y eliminación está dada en el hígado y riñones. Con mucha dificultad pasan a través de la placenta y la barrera hematoencefálica. (Syedbasha & Egli, 2017) El INF gamma ayuda en el equilibrio de las respuestas inmune e inflamatoria. En los seres humanos, existe sólo un tipo de INF gamma. Se producen en células T activados. El INF gamma es secretado en los linfocitos CD4, Th1 y transportan leucocitos al lugar donde se encuentra la infección, llevando a cabo como resultado la inflamación. A demás activa la acción de los macrófagos para eliminar moléculas extrañas que ya han paso por el proceso de defensa. Este INF es indispensable en el equilibrio de la respuesta de los linfocitos T CD4, Th2. (“Usos farmacológicos,” n.d.) COMPOSICIÓN Los interferones-α2 compuestos por 165 aminoácidos, que diferentes a de los demás IFN-α, que poseen 166 aminoácidos. Muestran dos puentes de doble azufre que son la base para su estructura tridimensional y su consecuente interacción con el receptor específico de interferón. Los interferones α-2a y α-2b se obtienen mediante la técnica de ADN recombinante, de una cepa de E. coli que junto a ella, el gen del interferón humano α-2a o α-2b, respectivamente. Ambos IFN se diferencian justamente en el aminoácido que se encuentra en el sitio 23 (lisina en 2a y arginina en 2b) (Avendaño Sola, 2006) El interferón β-1b humano es una citocina de 166 aminoácidos con peso molecular (PM) teórico es de 20,011 Da, en su forma nativa. Su estructura secundaria compuesta por cinco hélices alfa. La proteína recombinante carece de la metionina inicial y presenta una sustitución en el residuo 17, de cisteína por serina. Ahora se expresa en la bacteria E. coli. Esta proteína moldea actividades antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras, éste muy utilizado en el tratamiento de esclerosis múltiple, pero aun su mecanismo de acción no es muy claro.(Betaferon, Valdez-Cruz, Tonatiuh Ramírez, & Uribe, n.d.) Se analizó como actuaba in vitro el interferón alfa- 2b en combinación con una gran variedad de antioxidantes contra el virus de la gripe y el virus del herpes simple. Se necesitaron las cepas de referencia y el aislado clínico del virus del herpes simple aislado del paciente y resistente al aciclovir. La utilización de estos componentes combinados de interferón alfa-2b con acetato de alfa-tocoferol (vitamina E), Unitiol y ácido ascórbico mostró un efecto sinérgico pronunciado: la actividad antivírica del interferón aumentó. La actividad antifúngica del interferón alfa-2b en presencia de diversas concentraciones de taurina no cambió. (Soviet Union. Ministerstvo medit︠ s︡ inskoĭ promyshlennosti., Soviet Union.
- 3. INTERFERONES Ministerstvo medit︠ s︡ inskoĭ i mikrobiologicheskoĭ promyshlennosti., Soviet Union. Министерство медицинской промышленности., & Soviet Union. Министерство медицинской и микробиологической промышленности., 1985) RECEPTORES DE MEMBRANA (El Dr. Gene Mayer, n.d.) Contemporáneamente se saben de dos tipos de moléculas receptoras que se encuentran en la membrana para los INFs, receptores tipo I y receptor tipo II, cuya variedad, es decir, el número de los mismos, existen desde cientos a miles (por cada célula) entre las diferentes células. La molécula receptora de INF tipo I, utilizado y compartido por IFNα, IFNβ, IFNω e IFNτ, posee dos subunidades que se las ha denominado IFNAR1 e IFNAR2 (IFNR=interferón receptor). Por su parte, el receptor tipo II o IFNGR (interferón-γ receptor), al cual sólo tiene la capacidad de unirse al IFNγ, es un complejo de cuatro hélices formado por dos hélices alfa y dos hélices beta. Ambos receptores tienen dominios que se encuentran dentro de la célula y que se asocian con cinasas citoplásmicas: tirosina cinasa- 2 y Janus cinasa-1 con el receptor tipo I, y Janus- cinasa 2 con el receptor tipo II,6,9 y que a su vez se ayudan muctuamente, con el mecanismo del inicio de las señales de transducción,50,60 fosforilando las proteínas traductoras de señal y STAT(activadoras de la transcripción). Las proteínas STAT fosforiladas viajan hacia el carión, donde cumplen la función de ser factores de transcripción, y estos activan un grupo de genes denominados genes estimulados por interferón (ISG=interferon-stimulated genes), y como resultado final resulta la inducción de varios ARNm. Es importante destacar que estos caminos de transducción, así como los genes activados por los INFs tipo I y II, se sobreponen entre sí, por lo cual comparten variadas de sus funciones; sin embargo, los diferentes INFs también poseen funciones que no se sobreponen entre sí, hecho derivado de que son producidos en diferentes partes del organismo o por diferentes células, en respuesta a estímulos diferentes.(Ramos-Niembro & Ramos-Bello Francisco Ramos-Niembro, 2008) Conclusión Existen tres tipos de interferones, alfa, beta y gamma; los dos primeros respectivamente se los conocen como interferones tipo I y el ultimo como interferón tipo II, estos se caracterizan por activarse mediante el estímulo vírico, lo que lleva a una respuesta antiproliferativas, inmunomodulador, además activan a las respuesta del sistema inmunitario innato y consigo a la inflamación. Bibliografías. Avendaño Sola, C. (2006). Interferones: tipos y acciones. Gastroenterol Hepatol,29((supl 2)), 125–128. https://doi.org/10.1157/13097645 Betaferon,Y., Valdez-Cruz, N. A., Tonatiuh Ramírez, O., & Uribe, J. (n.d.). COMPARACIÓNBIOQUÍMICA DE LOS INTERFERONES BETA 1-B DE LOS MEDICAMENTOS URIBETA. Retrieved from https://smbb.mx/congresos smbb/morelia07/TRABAJOS/Area_IX/CAR TELES/CIX-20.pdf Carretero,M. (2015). Interferón beta 1a. Retrieved from file:///C:/Users/User/Downloads/15454_S300 _es.pdf El Dr. Gene Mayer. (n.d.). Inmunoregulación y citocinas. Retrieved May 27, 2018, from http://www.microbiologybook.org/bowers/im m-reg.htm Momblona, S. (n.d.). CUARENTA AÑOS DE INTERFERONES. Retrieved from https://www.sefh.es/revistas/vol23/n4/23040 1.pdf Ramos-Niembro, R.-B.,& Ramos-Bello Francisco
- 4. Ramos-Niembro, D. (2008). Interferón: 50 años después (1957-2007) ARTÍCULO DE REVISIÓN. Gac Méd Méx,144(1). Retrieved from https://www.anmm.org.mx/GMM/2008/n1/5 4_vol_144_n1.pdf Soviet Union. Ministerstvo medit︠ s︡ inskoĭ promyshlennosti., В., Soviet Union. Ministerstvo medit︠ s︡ inskoĭ i mikrobiologicheskoĭ promyshlennosti., Д., Soviet Union. Министерство медицинской промышленности., Г.,& Soviet Union. Министерство медицинской и микробиологической промышленности. (1985). Antibiotiki i medit︠ s︡ inskai︠ a︡ biotekhnologii︠ a︡ = Antibiotics and medical biotechnology. Антибиотики и химиотерапия (Vol. 56). Medit︠ s︡ ina. Retrieved from https://cyberleninka.ru/article/n/antivirusnaya -aktivnost-rekombinantnogo-interferona-alfa- 2b-v-kombinatsii-s-nekotorymi- antioksidantami Stewart,T., Hultgren, B.,Huang, X., Pitts-Meek, S., Hully, J., MacLachlan,N., & Aguet, M. (1993). Induction of type I diabetes by interferon-alpha in transgenic mice. Science, 260(5116),1942–1946. https://doi.org/10.1126/science.8100367 Syedbasha, M., & Egli, A. (2017). Interferon Lambda: Modulating Immunity in Infectious Diseases. Frontiers in Immunology,8. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00119 Usos farmacológicos. (n.d.). Retrieved from http://www.uaz.edu.mx/histo/Biologia/Wiki/I nterferon.pdf Wang, H., Hu, H., & Zhang, K. (2017). Overview of Interferon: Characteristics, signaling and anti-cancer effect. Archives of Biotechnology and Biomedicine,1(1),001-016. Retrieved from https://www.heighpubs.org/hjb/abb- aid1001.php