leucemia linfocitica cronica

-Departamento de Clínica Aplicada-
Universidad Autónoma de
Guadalajara

-Caso clínico -

•-Integrantes-
Gabriel Cedillo García #48
Alejandra Leyva Flores #49
Javier Valencia Montes #47
Leticia Velázquez Fregoso #51
Luis Enrique Villanueva Martel #52

-Interrogatorio-

 Paciente masculino de 68 años de edad el
cual desarrollo dolor abdominal severo en
la región costal derecha el cual era
continuo y no se aliviaba con paracetamol.

 No tenia tos, o expectoración, y se
encontraba perplejo de cual seria la causa
del dolor ya que él se había sentido bien
anteriormente y no había presentado
ningún trauma en su tórax

Continuación…
 Dos días después del inicio del dolor, el
desarrollo un rash sobre la región costal
derecha y decidió contactar a su medico
general.

 El negó la aparición de cualquier otro
síntoma pero menciono que había notado
aparición de una pequeña masa en el
hueco axilar derecho, desde hace 4 meses.
Aunque últimamente se había agrandado,
no le causaba ninguna molestia y por eso
no había buscado atención medica.

Continuación ….

 El paciente no fuma, no toma, no
ingiere drogas, trabajo por 40 años
en una fabrica, actualmente esta
jubilado.

-Exploracion Física-

 Se encuentra paciente delgado, afebril el
cual se encuentra refiriendo un dolor sobre
un rash vesicular y eritematoso sobre el
dermatoma T6 del lado derecho.

 Había linfadenopatias generalizadas en
región axilar e inguinal bilateral, indoloras.

 Su frecuencia cardiaca era de 75 por
minuto, regular, su presión sanguínea de
150/90 mmHg.

-Exploracion fisica-

 Ruidos cardiacos normales, no soplos.
Campos pulmonares limpios y bien
ventilados.

 En la exploración abdominal se
encuentra bazo palpable 2cm por
debajo del margen costal, no doloroso.
Resto de la exploración normal.

-Biometría Hemática-

Hb 10.7
VCM 93
HCM 34
Linfocitos 93%
Linfocitos segmentados 3%
Leucocitos 180 000
Basófilos 2%
Plaquetas 284 000

 Biopsia Medular Ósea: Muestra gran
infiltrado linfocitico

-Inmunoglobulinas Séricas-

IgG 5.2 g/l (8-14)
IgM 0.3 g/l (0.5-2.5)
IgA 0.7 g/l (0.9-3.5)

• Pruebas funcionales hepáticas: Normales
• ES: Normales

-Leucemia linfocítica crónica
/Herpes Zoster-

Universidad Autónoma de Guadalajara

Etiología y epidemiología

Leticia Elizabeth Velázquez Fregoso #51

-Definición-
 Leucemia linfocítica crónica 

Es una enfermedad en que los linfocitos
morfológicamente maduros pero
inmunológicamente incompetentes se
acumulan progresivamente a nivel de sangre
periférica, medula ósea y órganos linfoides.

-Etiología-
Por supresiones  • Se desconoce la
Cambios en los perdida de alguna
cromosomas parte del causa exacta
cromosoma

Cromosoma: 13, 11 y Cromosoma 12
17 adicional  trisomía
12

Aun no esta claro los
genes que
involucran ni
exactamente como
producen leucemia

-Epidemiología-

• Tipo de leucemia mas frecuente en los
países occidentales
• Europa y EUA .8% de todas las
neoplasias y el 30% de las leucemias
• Frecuencia 6 veces menor en México a
diferencia de las poblaciones caucásicas
• 40%  individuos mayores de 65 años
• Edad media de presentación: 65 y 70 años
• Hombres/Mujeres 2:1

-Factores de Riesgo-
Ciertas exposiciones a sustancias
químicas: agente
naranja, actividades agrícolas y
exposición a largo plazo a pesticidas

Antecedentes familiares  2 a
4 veces mas riesgo de LLC

Ser hombre, Raza étnica


Fisiopatología

•Luis Enrique Villanueva Martel
#52

• 95% de casos –LLC es una neoplasia de células B,
• las manifestaciones clínicas se deben a la infiltración
progresiva:
• la médula ósea,
• ganglios linfáticos
• y otros tejidos por estos linfocitos inmunocompetentes

 los linfocitos se acumulan en gran parte debido a una
inhibición de la apoptosis secundaria a la sobreexpresión del
gen BCL-2, aún cuando el reordenamiento de este gen es
poco frecuente en esta enfermedad.

 En la LLC se han observado altos niveles de la proteína BCL-
2 hasta en más del 85 % de los casos.

 Sin embargo, en un estudio reciente el gen estaba
reordenado en sólo el 12 % de los enfermos.

 Estos datos hacen pensar en diversos mecanismos
genéticos, hasta el momento sin esclarecer, que pueden
intervenir en la desregulación de este oncogén en la LLC

• Las células de la LLC expresan altos niveles de la
proteína BCL-2
usualmente en ausencia.

• lo que las hace resistentes a la apoptosis y pueden
facilitar su
acumulación progresiva, además baja expresión de Fas y
ausencia de la proteína C-MYC.

También se ha señalado que ellas se encuentran detenidas
en la fase Go de su ciclo celular.

• Son de pequeño tamaño, aspecto maduro y genotipo B
(inmaduros)
• Se presenta hipogamaglobulinemia por afeccion de la extirpe
linfatica y esto ocaciona suceptibilidad a organismos
oportunistas

• . 5% de LLC – tumores de células T

• Las variaciones de los reguladores del ciclo celular:
p53, p15, p16, se asocian generalmente con formas
clínicas agresivas.

• o con la transformación en linfomas de células grandes.

• La inactivación del gen oncosupresor p53 se ha
encontrado en un
pequeño porcentaje de pacientes (10-20 %)

 Se han identificado dos tipos de LLC:
 -Tipo I pregerminal, en la que no se ha
producido una mutación de los genes de
las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas.
 -Tipo II postgerminal, en el que se ha
producido la mutación de los genes de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y
que tiene un claro mejor pronóstico

Fisiopatología de la anemia en la LLC

La fisiopatología de la anemia en los enfermos con LLC debe estudiarse
desde varios puntos de vista.

• En los pacientes recién diagnosticados de LLC la anemia puede
atribuirse a
diversas circunstancias entre las que cabe destacar:

• la hemólisis autoinmune (3 y el 37%)
• la infiltración medular
• el hiperesplenismo
• La deficiencia o interferencia con factores hematopoyéticos
• trastornos del metabolismo del hierro.

Hemólisis autoinmune

Aunque no está completamente aclarada la patogenia
de dichos trastornos autoinmunes, se considera que la
célula B neoplásica podría contribuir al desarrollo de los
autoanticuerpos, que serían producidos por linfocitos B
no leucémicos tras cooperación con linfocitos T
autoreactivos específicos para el antígeno eritrocitario

-Hemólisis autoinmune-

 Diversos estudios han establecido la
relación entre la anemia hemolítica
autoinmune y el tratamiento con análogos
de las purinas. La prevalencia de anemia
hemolítica autoinmune en pacientes de LLC
tratados con fl udarabina oscila entre el
2% de los pacientes no tratados
previamente y el 20% de los demás

Infiltración medular

La sustitución de la médula ósea normal por el acúmulo
de los linfocitos tumorales ha sido considerada
tradicionalmente como un importante mecanismo
etiopatogénico en el desarrollo de la anemia asociada a la
LLC.

La explicación de este hecho puede derivarse de que la
proporción de progenitores eritroides (BFU-E) en la
médula ósea de los pacientes con LLC es
significativamente más baja que la de los controles sanos,
aunque puede volver a la normalidad en los pacientes que
han recibido tratamiento quimioterápico

Esplenomegalia e Hiperesplenismo

La esplenomegalia con hiperesplenismo asociado se
observa frecuentemente en los pacientes con LLC. Un
estudio de casos y controles emparejó 55 pacientes que
iban a ser esplenectomizados con 55 tratados con
fludarabina.

Aunque no se observaron diferencias entre ambos
grupos en cuanto a supervivencia, se observó una
respuesta mayor en la cifra de hemoglobina en el 38%
de los enfermos con anemia, siendo el peso del bazo el
único factor predictivo para los incrementos de
hemoglobina o de los neutrófilos.

-Esplenomegalia y
Hepatomegalia-

La mortalidad en el tiempo periquirúrgico fue del
9%, por complicaciones sépticas que se asociaron a
un mal estado general preoperatorio del paciente

Interferencia con factores
hematopoyéticos

Con frecuencia el síndrome anémico en los pacientes
diagnosticados de LLC también se atribuye a la anemia de las
enfermedades crónicas o a la denominada “anemia secundaria al
cáncer”. Ambas comparten buena parte de sus mecanismos fi
siopatológicos, que estarían iniciados por la liberación de citoquinas
específi cas como la interleuquina 1α (IL-1α), la interleuquina 1β
(IL-1β), el factor de necrosis tisular (TNF), el interferón γ (INF-γ),
el interferón β y la interleuquina 6. Varias de estas citoquinas
se han observado aumentadas en el suero de los pacientes con
LLC25.

Su efecto primario resulta en el acúmulo de los linfocitos
neoplásicos en la médula ósea, pero también juegan un papel en
la inhibición de la eritropoyesis por distintos mecanismos.

Así, la IL-1, el INF-γ y el TNF son capaces de inhibir el crecimiento de las
BFU-E y CFU-E. Al igual que en la anemia de las enfermedades
crónicas, el hierro queda bloqueado a nivel del sistema reticuloendotelial,
impidiéndose la síntesis de hemoglobina merced al
aumento de esas citoquinas. Por otra parte, la síntesis de eritropoyetina
(EPO) queda seriamente disminuida por la IL-1, el INF-γ
y el TNF. Finalmente, el TNF induce cambios diseritropoyéticos
en la médula ósea y favorece la eritrofagocitosis, acortando así
la supervivencia media de los hematíes.


-Cuadro clínico y diagnóstico-

Alejandra Leyva Flores #49

80% linfadenopatías

5% Síndrome de 50% hepatomegalia
Richter / esplenomegalia

50% pacientes
asintomáticos

Inespecíficos:
Infecciones cansancio fácil,
frecuentes anorexia, mal estado
general

Episodios
hemorrágicos

McPhee Stephen J et al. “Diagnóstico Clínico y Tratamiento”. LANGE. Editorial Mc Grax Hill. 46°
Edición. 2007. Pág 522 – 523

-Cuadro clínico-

 Fiebre, sudoración y pérdida de peso no
son habituales.
 Dolor óseo
 Anemia hemolítica autoinmune o
trombocitopenia autoinmunitaria (5% a
10%)
 En los estadios más avanzados puede
además producirse la infiltración de
órganos no linfoides (próstata, el hígado, tubo
digestivo, pulmón, la pleura o el sistema nervioso central)

-Cuadro clínico-

 Infiltración cutánea es rara y cuando
se presenta, es más frecuente que
sea reactiva que infiltrativa.

 En raras ocasiones se ha comprobado
la coexistencia de LLC y síndrome
nefrótico, por glomerulonefritis
membranosa

-Herpes zoster-

 Dolor intenso que puede preceder a
la aparición del exantema
 Desarrollo de maculopápulas y
evolución a vesículas y pústulas
 Las lesiones siguen la distribución de
cualquier raíz nerviosa (torácicas y
lumbares más afectadas).
 Dermatoma unilateral

LINFOCITOSIS en
sangre periférica y
D
médula ósea

I
A
Marcadores:
G
Inmunocitoquímica
CD19, CD20, CD24,
Inmunogenética T CD5

N
Frecuentemente Ó
de manera
incidental S
T
Anemia normocítica
normocrómica
Trombocitopenia
(menos frecuente)
I
C
O
Neutropenia

Diagnóstico de herpes zoster

 Clínico
 Preparación de Tzanck: se observan células
gigantes multinucleadas.
 Anticuerpos IgM específicos del VVZ
 PCR
 Cultivo del virus en líneas celulares susceptibles
para aislar las partículas víricas


Diagnostico diferenciales
y laboratorio

Héctor Gabriel Cedillo García #48

-Diagnóstico diferenciales-

 LEUCEMIA PROLINFOCITICA B 
EXAMEN MORFOLÓGICO E
INMUNOFENOTIPO
 DOBLE POBLACION CELULAR DE
LINFOCITOS + CELS. PROLINFOCITOIDES
VS CUADRO MONOMÓRFICO +
PREDOMINANCIA DE PROLINFOCITOS +
INMUNOFENOTIPO CON ELEVADA
EXPRESION DE Ig DE SUPERFICIE CD79b
Y FMC7

-Diagnósticos diferenciales-

 REACCION LEUCEMOIDE
MENOR CANTIDAD DE BLASTOS, NO
HAY HIPOGAMMAGLOBULIEMIA Y LA
BIOPSIA DE MEDULA OSEA NO
MUESTRA ALTERACIONES

-Laboratorio// examen
hematológico -

 LEUCOCITOSIS (>15x109/L)
LINFOCITOSIS SUPERIOR AL 75%
 PUEDE HABER ELEVACION DE AC. URICO
Y LDH
 HIPOGAMMAGLOBULINEMIA MUY
FRECUENTE (20% - 60%)
 PLACA SIMPLE DE TORAX

ASPIRADO DE MEDULA OSEA CON
INFILTRADO LINFOIDE SUPERIOR AL 30%

Los linfocitos son de pequeño tamaño, con un núcleo
redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma, puede
haber sombras nucleares de Gumprecht


Tratamiento y pronóstico

Javier Valencia Montes #47

-Tratamiento-

Estadios 0 a II Estadios 0 a
sin II, uno o más
factores de mal
marcadores pronóstico, estad
de mal ios III a
pronostico IV, enfermedad
Puede mantenerse en
avanzada
observación, y Tratamiento
cuando la
enfermedad avanza
inician el tratamiento.

-Indicaciones para iniciar
tratamiento-
1. Evidencia de insuficiencia de la médula ósea progresiva

2. Esplenomegalia masiva o progresiva

3. Enfermedad con adenopatía voluminosa o adenopatía e incremento

4. Linfocitosis progresiva con un incremento de más del 50%

5.Anemia hemolítica o trombocitopenia autoimmunitaria con escasa respuesta a
corticoesteroides

6. Tener al menos 1 de los siguientes síntomas:
• pérdida de peso no intencional ≥ 10% dentro de los seis meses previos
• fatiga significativa
• fiebre ≥ 38°C por 2 semanas sin signos de infección
• diaforesis nocturna sin indicios de infección

-Opciones de tratamiento-
Fármacos:
-Clorambucil
-Fludarabina o fludarabina con ciclofosfamida
-Fludarabina con ciclofosfamida y rituximab
-Alemtuzumab

 Trasplante de médula alógena

 Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas

Fludarabina o fludarabina
con ciclofosfamida
 Se administra vía IV
 Dosis de 25 mg/m2 DSC diario durante 5 días
 Tasa de remisión completa de 15%
 Si se combina con ciclofosfamida, varían del 30
al 40% fludarabina durante 3 días, y
ciclofosfamida 250 mg/m2/día por vía IV por 3
días
 El esquema se repite cada 4 semanas durante 6
ciclos.

*citopenias puede obligar a la suspensión temporal
o definitiva del tx

Fludarabina con ciclofosfamida y
rituximab(FCR)
 En dosis de 25 mg/m2 de superficie corporal, por
vía IV diaria durante 3 días

 Rituximab en dosis de 375 mg/m2de superficie
corporal IV, en el primer día del esquema en cada
ciclo

 Ciclofosfamida en dosis de 250 mg /m2 de
superficie corporal IV al día por 3 días.

 El rituximab esquemas 1era y 2da linea

 La respuesta es superior

Clorambucil

 Agente alquilante
 Tasas de remisión completa <10%, alta
tendencia a la recurrencia.
 Se da combinado con prednisona
 En no tolerancia a la vía IV
 Presentación: tabletas de 2 mg
 Dosis recomendada:0.1 mg/kg/día por
4, 5 o 7 días cada mes durante 6 u 8
ciclos

Alemtuzumab

 El anticuerpo monoclonal humanizado
anti-CD52 es uno de los agentes más
promisorios
 Tasa de respuesta global cercana al
80% con remisiones duraderas
 Destruye los linfocitos B y T

*se acompaña de un deterioro
inmunitario intenso

Trasplante de médula alógena

 Jóvenes, sin respuesta o con recaída
temprana
 Recaída en un lapso de 24 meses
después de haber respondido al
tratamiento combinado de análogos de
purinas o trasplante autólogo
 Pacientes con anomalías en p53 que
requieren tratamiento

*El único tratamiento con potencial curativo

Criterios de respuesta al
tratamiento
 La respuesta es completa cuando se
normaliza la citometría hemática y
desaparecen los síntomas y signos de la
enfermedad.
 La médula ósea debe ser normocelular y
tener menos de 30% de linfocitos.
 Fracaso: enfermedad estable, enfermedad
sin respuesta, la enfermedad progresiva y
la muerte

Terapia de apoyo
 Aciclovir y TMP sulfametoxazol
 Herpes zoster o Pneumocystis
carinii(oportunistas)
 Estar alerta ante otras posibles infecciones
oportunistas
 1. La inmunoglobulina G intravenosa
 2. Eritropoyetina
 3. Factores estimulantes de colonias de
granulocitos
 Las citopenias autoinmunitarias se manejan
con glucocorticoides

Tratamiento del herpes
zoster
 Abreviar el curso  Los antivirales acortan
clínico. el curso, disminuyen
el dolor, reducen las
 Aliviar el dolor.
complicaciones y
 Prevenir protegen a un
complicaciones. individuo
inmunocomprometido
 Reducir la
.
incidencia de
neuralgia
posherpética.

AINE Y Cortico Antidepresivos
Aciclovir Ribavirina
Narcoticos esteroides tricíclicos

OTROS: anticonvulsivantes, fototerapia, oxigenación hepervarica.

Acetaminofeno adultos a razón Niños: <12 años:
de 325-650 mg 10-15 mg/kg/
VO cada 6 horas, dosis VO cada 4 a
o 1000 mg dos 6 horas hasta un
veces al día, sin máximo de 2,6 g
exceder los 4 g diarios; >12
diarios. años:
650 mg, cada 4
horas hasta un
máximo de 5
dosis, en 24
horas.

La capsaicina tópica al 0.025% o al
0.075%, tres veces
al día.
Compresas con 4 a 6 veces al día. ayudan a aliviar la
acetato de aluminio Los baños de avena picazón
al 5% (solución de coloidal, baños y la molestia.
Burow) para reducir o lociones de fécula
el dolor durante y loción de calamina
30 a 60 minutos

Aciclovir Adultos: 800 mg VO Niños: 250-600
El aciclovir tópico no cada 4 horas mg/m2/dosis VO 4
se recomienda (5 dosis x día) a 5 veces al día
ya que su efectividad durante 7 a 10 días. durante 7 a 10 días.
es mínima.

Prednisona: reducir la Dosis en adultos: 60 Niños: 0,05 a 2 mg/kg
inflamación y el mg/día reducida VO fraccionada
riesgo de neuralgia gradualmente durante en dos dosis, reducida
posherpética. tres semanas gradualmente
en dos semanas

Amitriptilina en dosis de 50 a 75 mg
al día

-Clasificación y Pronóstico-
Estadio de Rai Características Mediana de
superviven
cia desde el
diagnóstico
(meses)
0 Bajo riesgo Sólo linfocitosis (en sangre Mayor de
y médula) 150 meses
I Riesgo intermedio Linfocitos más crecimiento 101
de ganglios

II Linfocitosis más crecimiento 71
del bazo, del hígado o de
ambos, con o sin
crecimiento ganglionar
III Alto riesgo Linfocitosis más anemia 19
(hemoglobina < 11 g/L),
con o
sin crecimiento en ganglios,
bazo e hígado
IV Linfocitosis más 19
trombocitopenia (plaquetas
< 100 X 109/L, con o sin
anemia o crecimiento en
ganglios, bazo e hígado

Estadi Definición Mediana de
o supervivencia
de (meses)
Binet
A Pacientes con menos de tres áreas 115
linfoides implicadas (cervical, axilar,
inguinal y unilateral o bilateral para
bazo e hígado), con valores de Hb
> 10 g/dL y plaquetas de
> 100 x 109/L

B Al menos tres áreas linfoides 84
implicadas y con Hb > 10 g /dL y
plaquetas de > 100 x 109/L

C Hb < 10 g/dL o plaquetas < 100 x 24
109/L, o ambos,
independientemente de las
áreas linfoides implicadas

Factores para
establecer el
pronóstico

El estado no mutado del La proteína asociada a Citometría de flujo y en
gen de las cadenas 70-kD zeta, o ZAP-70 es muestras de sangre
Estadio 0-I de Rai: 10
pesadas en su región un marcador pronóstico periférica o médula ósea
años
variable (IgVH) es un vinculado con el estado es el indicador más
factor adverso no mutado. práctico del pronóstico

-Bibliografía-
 Jules L.Dienstag, Kurt J.Isselbache, Medicina Interna de
Harrison, Ed.Mc Graw Hill, capitulo 97. neoplasias malignas
de las celulas linfoides
 Raúl Cano Castellanos, Martha Alvarado Ibarra, Emma
Álvarez Pantoja , “Primer consenso en leucemia linfocítica
crónica de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología: epidemiología, diagnóstico y tratamiento”,
Medicina Universitaria 2009 Volumen 10, Núm. 40
 Porfirio Hernández Ramírez. “Leucemia linfoide crónica.
Aspectos clínicos y biológicos”. Revista Cubana de
Hematología, Inmunología y Hemoterapia. Volumen 15.
Número 1 Ciudad de la Habana. 1999
 McPhee Stephen J et al. “Diagnóstico Clínico y Tratamiento”.
LANGE. Editorial Mc Grax Hill. 46° Edición. 2007. Pág 1384

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