EVIDENCIAS EN ESTATINAS Dr.Luis Troncoso Castro

EVIDENCIAS EN ESTATINAS Dr.LUIS TRONCOSO C Medicina Interna Hospital Dr.Eduardo Pereira R OCTUBRE 2008

HISTORIA 1971 :investigador japonés, Akira Endo , observó que algunos hongos producían una sustancia tóxica fatal para los animales que los consumían.

HISTORIA Lovastatina y mevastatina fueron las primeras estatinas aisladas. Se obtuvieron de los hongos Aspergillus terreus y Penicillium citrinum respectivamente, a finales de 1970 .

HISTORIA CERIVASTATINA RETIRADA DEL MERCADO POR FDA EN 2001 MAS DE 200.000 USUARIOS SUSPENDIERON EL TTO

Estatinas: Estructura Química y Farmacocinética Naturales Sintéticas Lovastatina Simvastatina Pravastatina Atorvastatina Fluvastatina Rosuvastatina Lipofílicas Hidrofílicas Metabolización enzimas citocromo P (450) 3A4/2C9 No metabolización citocromo P (450) Schachter M. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 117-125

EFECTOS ESTATINAS CARDIOVASCULARES NO CARDIOVASCULARES

EFECTOS CARDIOVASCULARES Reducción lípidos + PLEOTROPIA

PLEIOTROPIA GENETISTA GEN MULTIPLES ACCIONES

PLEIOTROPICOS EFECTOS NO RELACIONADOS CON LA ACCION HIPOLIPEMIANTE Mejora la fx endotelial(2-6 semanas) Inhibicion activacion plaquetaria(4 semanas) Reducción adhesividad de los monocitos(6 sem) Reducción PCR (6-8 semanas) Limitación de la formación plaquetaria (10 sem)

Efectos Vasculares de las Estatinas C- LDL y TG Plasmático C- HDL Plasmático Progresión de la Lesión Estabilidad de la Placa  Núcleo lipídico  Oxidación  Inflamación  Formación células espumosas Inmunosupresión  Proteína C-reactiva  Cito k inas inflamatorias Inflamación/ Activación Inmune Restablece la función endotelial  Producción de NO  Efecto antioxidante  Permeabilidad endotelial  Lesión del complemento  Migración celular endotelial Lesion Initiation Repair Inicio de la Lesión Reparación

OBJETIVOS TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE 1 --HIPOLIPEMIANTE (REDUCCION LDL , AUMENTO HDL) 2 --DISMINUCION DE RIESGO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES MAYORES. 3 -- REGRESION O DISMINUCION DE LA PROGRESION ENFERMEDAD ATE

Evolución de las Guidelines Adapted from Fonarow G. Implementation of NCEP/ACC Guidelines. Presentation available at: www.lipidsonline.org. 1970s 1980s 1990s 2000s NCEP ATP I NCEP ATP II NCEP ATP III Landmark statin trials Early data Angiographic trials Meta-analyses Recent data Future data REVERSAL, HPS, PROVE IT, ASCOT, ALLIANCE, CARDS IDEAL, TNT, SEARCH Third Joint European Second Joint European First Joint European Actuales Guidelines

Tabla 1. Pautas actuales del ATP III Los equivalentes de enfermedad arterial coronaria (EAC) Enfermedad arterial periférica, Aneurisma de aorta abdominal, Enfermedad sintomática de arteria carótida Diabetes Predictor riesgo 10 años mayor del 20%. < 10%  160 Ninguno o un factor de riesgo   20% <130 Dos o más factores de riesgo** > 20%  70 EAC y sus equivalentes de riesgo * Riesgo a 10 años Meta LDL-colesterol en mg/dl Categoría de riesgo

LDL REDUCCION NUMERO ABSOLUTO REDUCCION DE EVENTOS CARDIOVASCULARES MAYORES.

Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg %  duplicar dosis 43 21 29 24 48 32 49 27 37 29 53 37 55 33 45 33 58 42 6 % 6 % 8 % 5 % 5 % 5 % 37 15 21 20 43 27 Law et al. BMJ 2003, 326: 1423-29 Descenso del LDL-C según estatina y dosis: Meta-análisis de 164 estudios (% Reducciones)

LDL-C– and TG-Lowering Efficacy Across the Statin Class All data taken from US prescribing information of respective statins. Percentage reduction Statin Dose range LDL-C TG Atorvastatin 10-80 mg 39-60 19-37 Fluvastatin 20-80 mg 22-36 12-19 Lovastatin 10-80 mg 21-42 10-27 Pravastatin 10-80 mg 22-37 15-24 Rosuvastatin 10-40 mg 52-63 10-28 Simvastatin 10-80 mg 30-47 15-33

Porcentaje de reducción en el cLDL para las dosis habituales de las diferentes estatinas empleadas en los ensayos clínicos (Metanálisis 164 estudios) Law et al. BMJ 2003, 326: 1423-29

REDUCCIONES DEL LDL EVENTOS CARDIOVASCULARES MAYORES (IAM,AVE ,PRC Recuperado,necesidad de revascularización coronaria )

LaRosa JC et al. NEJM. 2005;352:1425-1435 LDL-C=Low density lipoprotein cholesterol; TNT=Treating to New Targets; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study. Statin Placebo Relationship between LDL Levels and Event Rates in Secondary Prevention Trials of Patients with Stable CHD Inhibidor de la CoA- Reductasa Prevención Secundaria 30 25 20 15 10 5 0 0 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dL) TNT (atorvastatin 80 mg/d) TNT (atorvastatin 10 mg/d) HPS CARE LIPID LIPID CARE HPS Event (%) 4S 4S

Reducción de c-LDL y reducción de eventos coronarios Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42. Prevención Secundaria Prevención Primaria CARE-Rx 4S-Rx LIPID-Rx CARE-PL LIPID-PL 4S-PL AFCAPS-Rx AFCAPS-PL WOSCOPS-Rx WOSCOPS-PL 0 50 70 90 110 130 150 170 190 210 5 10 15 20 25 Colesterol LDL (mg/dL) (%) Eventos Coronarios ?

La disminución del LDL-C con estatinas Reduce el Riesgo de eventos Cardiovasculares Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21. Todos los grandes estudios demuestran que la reducción del LDL reduce el riesgo de eventos CV. 25 Eventos CV (%) LDL-C mmol/L (mg/dL) 2.3 (90) 2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150) 4.4 (170) 4.9 (190) 5.4 (210) S = tratados con estatinas P = tratados con placebo 4S-P CARE-P LIPID-P 4S-S WOSCOPS-S WOSCOPS-P AFCAPS-P AFCAPS-S LIPID-S CARE-S Prevención Secunaria Prevención Primaria Simvastatina Pravastatina Lovastatina Atorvastatina PROSPER-S PROSPER-P HPS-S HPS-P ASCOT-S* ASCOT-P* 20 15 10 5 0

Estudio HPS : Reducción del Riesgo Vascular según el c-LDL basal Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360:7–22. 20.536 pacientes de alto riesgo (enf. coronaria y/o cerebrovascular y/o vascular periférica) o diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo. Seguimiento 5 años NNT= 19 Placebo (n=10.267) Estatina (n=10.269) C-LDL basal (mg/dL) 358 (21,0%) 282 (16,4%) < 100 871 (24,7%) 668 (18,9%) 100–129 2585 (25,2%) 2033 (19,8%) Todos los Ptes 1356 (26,9%) 1083 (21,6%)  130 Estatina Mejor 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Riesgo Relativo (IC 95%) 0,76 (0,72–0,81) P < 0,0001 Estatina Peor

“ Más bajo es mejor” Riesgo Relativo de evento coronario (Log Scale) 3.7 2.9 2.2 1.7 1.3 1.0 LDL-C (mg/dL) 40 70 100 130 160 190 0 1

ALTO RIESGO ENFERMEDAD CORONARIA CRONICA SCA EQUIVALENTE RIESGO CARDIOVASCULAR >20% EVENTOS CV SINDROME METABOLICO LDL < 70 MGRS/DL

Estudio 4S: Eventos coronarios y riesgo cardiovascular residual 0 5 10 15 20 25 placebo simvastatina 22,6 15,9 30% 70% Porcentaje con EC EC: Eventos Coronarios Tomado de Ferdinand KC. The importance of aggressive lipid management in patients at risk. Clin.Cardiol. 2004;27(Suppl III):III-12-III-15. “ A pesar del beneficio clínico con estatinas, los grandes ensayos clínicos han demostrado un considerable riesgo cardiovascular residual entre estos pacientes, sugiriendo la necesidad de una reducción aún mayor del riesgo.”

VALOR OPTIMO DEL LDL ?? No hay un umbral claro a partir del cual los valores de LDL no se asocian con menor riesgo. Los valores bajos de LDL son necesarios para enlentecer el proceso ATE. La disminución de 38 mgrs% del LDL disminuyen en un 10% el riesgo de presentar eventos cardiovasculares mayores en el primer año.

VALOR OPTIMO DEL LDL ?? Si aparece una ATE clinicamente significativa está justificado el TTO del LDL , sea cual sea su valor especifico. Reducciones del 50% LDL= Prevención secundaria Reducciones del 30% LDL= Prevención Primaria.

HDL y riesgo coronario Por cada aumento de 1-mg de HDL-C, hay un 2% - 3% de descenso de riesgo coronario Estatinas aumentan HDL-C 5% - 10%, Rosuvastatina 12%

Elevar HDL Medidas generales Dieta/Obesidad/ ejercicio/tabaco/alcohol Estatinas, Fibratos, Niacina(15-35%) Omega 3 (8%)

Elevación HDL: futuro Inhibidores CETP (cholesteryl ester transfer protein ) JTT-705 (34% Torcetrapib (46-100%) ApoA-I-Milano recombinante (ETC-216)(regresión placa en SCA) Niacin/simvastatina y estatina/ agonistas PPAR Apo A-I-mimetic peptides Nuevos agonistas PPAR ( dual PPAR-alpha-gamma, PPAR-delta ; agonistas de de alta afinidad de receptores LXR, RXR, y farnesoid X (FXR) ABCA1(ATP-binding cassette transporter 1 ), LCAT(lecithin-cholesterol acyltransferase ), o SR-BI (hepatocyte scavenger receptor class B ) “upregulators”.

Disminución Progresión /Regresión ATE II

REVERSAL Trial Ensayo clínico aleatorizado 654 pacientes con indicación clínica de coronariografía. Colesterol LDL ≥125 mg/dL (3,2 mmol/L) pero ≤210 mg/dL (5,4 mmol/L) Comparación de los efectos de atorvastatina, 80 mg/día , con pravastatina , 40 mg/día , durante 18 meses Uso de la ecografía intravascular para medir la progresión de la aterosclerosis LDL at follow-up p<0.001 mg/dL JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

REVERSAL Trial Cambio en volumen de ateroma p=0.02 Cambio % de obstrucción p=0.0002 JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80. Punto de corte para reversión de placa , descenso 50% del LDL

MODIFICACION GROSOR NEOINTIMAL ASAP Y REVERSAL ATORVASTATINA INDUCE REGRESIÓN PARCIAL DE LA ATE TANTO CAROTIDEA COMO CORONARIA . DOSIS 80 MGS/DIA Y SEGUIMIENTO 18-24 MESES. ESTRATEGIAS MENOS AGRESIVAS EN ESTOS ESTUDIOS , CON ESTATINAS MENOR POTENCIA Y A DOSIS MAS BAJAS .ATE PROGRESA.

SHARP 9000 Pacientes con insuficiencia renal crónica, pre-diálisis o diálisis . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 20 mg versus placebo, 4 años. Acontecimientos vasculares severos (IM no fatal o muerte cardíaca, ictus o revascularización) ENHANCE 725 pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 80 mg vs simvastatina en monoterapia , durante 2 años atenuará el proceso aterosclerótico, evaluado mediante la medición ecográfica del grosor íntima-media (IMT) de la arteria carótida SEAS 1400 pacientes con Estenosis Aórtica moderada, de ezetimiba/simvastatina 10/40 mg vs placebo 4 años. Incidencia de acontecimientos vasculares severos, progresión de la estenosis aórtica, cirugía de recambio valvular Kastelein JP et al for the ENHANCE Investigators. The ENHANCE Trial: [Abstract 1513]. Presentado en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp/isa/18 . Baigent C, Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Kidney International 2003;63:(Suppl 84):S207-S210. Tomado de Rossebo A, et al for the SEAS Steering Committee. Design of the simvastatin and Ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) Study. [Abstract & Póster #3P-0870]. Presentado en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http :// www.congre.co.jp /isa Ezetimibe: Estudios clínicos de morbimortalidad en marcha

Diseño del Estudio ENHANCE RANDOMI ZAC I ON 0 24 Meses 3 6 9 12 15 18 21 Fase Pre-randomización FH: LDL-c ≥ 210 mg/dL Screening y limpieza de fibratos Limpieza c/Placebo Semanas -6 -10 to -7 Evaluaciones de GIMC (Grosor de la Intima Media Carotídea) Simvastatina 80 mg Ezetimibe 10 mg-Simvastatina 80 mg

PCR ENHANCE -26 % reducción incremental Baseline 24 months ( mg/L) (mg/L) Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9) Porcentaje de cambio desde la base Simva Eze-Simva p < 0.01 3 6 12 18 24 Meses 10 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 0

RESULTADOS ENHANCE Ezetimibe, reduce los niveles de LDL cuando es adicionado a una estatina. Sin embargo , el efecto de la ezetimibe en la progresión de la ATE es desconocida

Risks Associated With Statin Therapy A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials Circulation. 2006;114:2788-2797 74102 PACIENTES

Complicaciones Musculoesquelitas Rango/Dosis Mialgia 2% 3% 2% 3% 3% Artralgia 1% 2% 0% 3% 1% Artritis 1% 1% 2% 0% < 1% Miopatia* 0% 0% 0% 0% 0% Placebo n = 1949 Atorvastatin 10 mg n = 6343 Atorvastatin 20 mg n = 242 Atorvastatin 40 mg n = 186 Atorvastatin 80 mg n = 2345 Data on file, Pfizer Inc. *In postmarketing surveillance, rare cases of myopathy and rhabdomyolysis have been reported with atorvastatin and other statins. Newman CB, et al. Am J Cardiol . 2003;92:670-676. Data on file, Pfizer Inc.

MUSCULOESQUELETICAS MIALGIAS: 1,1 AL 5% ELEVACION CK: (Elevación < 10 veces VN) 0,9% RABDOMIOLISIS: 0,15 /MILL TRATADOS

Baja ocurrencia en elevación persistente ALT/AST En promedio, el 0.5% de los pacientes tratados con atorvastatina experimento incrementos del ALT/AST Elevaciones > 3 veces el valor de ALT/AST que ocurren en 2 ocaciones consecutivas dentro de 14 dias Newman CB, et al. Am J Cardiol . 2003;92:670-676.

AUMENTO TRANSAMINASAS 1000 PACIENTES TRATADOS /4.3 ELEVAN TRANSAMINASAS. RIESGO MAYOR FLUVASTATINA Y LOVASTATINA. Circulation. 2006;114:2788-2797 Published online before print December 11, 2006, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890

Frecuencia de Proteinuria Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http//www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm . Accessed December 18, 2003. Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin Frequency of proteinuria— urine protein ≥2 (%) 5 mg n = 653 10 mg n = 1202 20 mg n = 1460 40 mg n = 2384 80 mg n = 804 10 mg n = 710 20 mg n = 667 40 mg n = 245 80 mg n = 377 20 mg n = 517 40 mg n = 356 80 mg n = 337 20 mg n = 191 40 mg n = 67 0 1 0.6 2 4 0.5 0.4 2 2 4 2 2 1 0 2 4 6 8 10 12 12 3% = PLACEBO

Frecuencia de Hematuria Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http//www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm . Accessed December 18, 2003. Frequency of hematuria— urine blood ≥ 1 (%) 4 7 8 5 5 2 2 3 4 4 7 6 10 12 5% = PLACEBO 0 2 4 6 8 10 12 10 mg n = 1202 20 mg n = 1460 40 mg n = 2384 80 mg n = 804 10 mg n = 710 20 mg n = 667 40 mg n = 245 80 mg n = 377 20 mg n = 517 40 mg n = 356 80 mg n = 337 20 mg n = 191 40 mg n = 67 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin 5 mg n = 653

ROSUVASTATINA 1% MIOPATIA 12%HEMATURIA 12% PROTEINURIA ( 50% incrementaron creatinina mas del 30% valor basal). Frecuencia de daño renal 75 veces mas que con otras estatinas Public Citizen Health Research a solicitado que se retire del mercado.

ASOCIACION ESTATINAS /FIBRATOS MIOPATIA 0,12% UTILIDAD EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA MIXTA REFRACTARIA A TTO.

EFECTOS ADVERSOS Control de efectos adversos: Monitorizar transaminasas cada mes el primer trimestre, cada 2 meses el resto de año y cada 6 meses después. Suspender el fármaco si se elevan 3 veces o más, al notar una elevación es preferible adelantar el control a la semana o 15 días. Monitorizar creatinquinasa (CK) cada mes el primer trimestre, cada 2 meses el reto del año y cada 6 meses después. Se considera marcado y grave un aumento de 10 veces y el fármaco debe suspenderse, aumentos menores suelen ser transitorios.

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS Los pacientes con síndromes coronarios agudos presentan la mayor tasa de complicaciones en el periodo inmediato al evento isquemico.

EFECTO TERAPEUTICO PRECOZ (semanas o meses) PREVENCION SECUNDARIA (efectos clinicos a los 12 meses)

MIRACL Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Colesterol Study Primer estudio Ramdomizado a doble ciego. Publicado JAMA 2001 Total pacientes : 3086 Incluyó pacientes con Angina Inestable , IAM sin S/DST Grupo Atorvatatina= 1538 Placebo= 1548 Inicio atorvastatina (80 mgrs) 24-96 hrs post SCA (AI ,IAM s /dst ) ___seguidos por 16 semanas . Objetivo primario : mortalidad , infarto, PCR resucitado o isquemia miocardica recurrente)

MIRACL 228 pacientes (14.8%) tratados con atorvastatina y 269 pacientes (17,4%) tratados con placebo presentaron los puntos finales primarios lo cual tiene una significación estadística limite de p=0.048 .

MIRACL RESULTADO: TTO ESTATINAS ALTAS DOSIS REDUCE LA ISQUEMIA RECURRENTE QUE REQUIERE RE HOSPITALIZACION( 6,2% v/s 8,4%) NO SE TRADUJO EN MENOS REINFARTOS O REVASCULARIZACIONES REDUCCION AVE EN UN 50%( 24 pacientes v/s 12 ) Se perdió el seguimiento d e 12 pacientes.

PROVE-IT TIMI 22 PUBLICADO 2004 Estudio aleatorizado , doble ciego y multicentrico Todos los SCA Pravastatina 40 mgrs( LDL =100/ atorvastatina 80 mgrs (LDL 70 ) Comparado con pravastatina la atorvastatina redujo la mortalidad en un 16 % NNT=25 Infarto ,angina o revascularización en un 14%

PROVE-IT Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504. 4162 pacientes con Síndrome Coronario Agudo , aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40mg. Objetivos: muerte por cualquier causa, Infarto de miocardio, angina inestable con rehospitalización, revascularización miocárdica ó Ictus Niveles medios c-LDL al final del estudio 95 mg/dL (79, 113) 62mg/dL (50, 79) 120 Colesterol LDL (mg/dL) 100 80 60 40 20 0 Nivel basal 30 Días 4 Meses 8 Meses 16 Meses Final Tiempo de visita 40 mg de pravastatina 80 mg de atorvastatina

PROVE-IT Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504. Reducciones intensivas del c-LDL incrementan significativamente el beneficio clínico 30 25 20 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 40 mg de pravastatina 80 mg de atorvastatina Muerte o Evento Cardiovascular Mayor (%) Meses de seguimiento P=0,005 16%

EXISTE SUFICIENTE EVIDENCIA PARA INDICAR ESTATINAS PRECOZMENTE EN UN SCA ???

NO Resultados estadisticos marginales Falta de efecto sobre desenlaces trascendentes ( Hard point) .Muerte.Infarto, en etapas tempranas del SCA. Solo facilitaria la adherencia al tto crónico

PROVE-IT TIMI 22 Despues de la publicación del estudio la NCEP-ATP III actualizó sus guias para un LDL blanco de < 70 mgr/dl en pacientes con SCA

ACV SPARCL The Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol levels Primer estudio prospectivo 4731 pac. Atorvastatina 80 /placebo Tto intensivo con estatinas reduce el riesgo de ACV en pacientes con historia de AVE o Crisis Isquémica transitoria pero sin CC conocida.

SPARCL Reducción del 16% para AVE no fatales y o fatales comparado con el placebo Reducción de riesgo del 35% en los eventos coronarios mayores Estudio base para catalogar al AVE o TIA como equivalente de riesgo coronario.

Relación entre el c-LDL y Riesgo Relativo para Ictus Estos datos sugieren que por cada disminución en c-LDL de 1mmol/dl, el riesgo relativo para ictus disminuye un 20%. 1.0 1.3 1.7 2.2 2.9 3.7 40 70 100 130 160 190 Colesterol LDL (mg/dL) Riesgo Relativo para ictus (Escala Logarítmica) -39 mg/dL – 20% riesgo ictus

TNT Treatment to New Targets Estudio multicentrico (256 centros de 14 paises) Aleatorizado y doble ciego (15464 pacientes) Grupo atorvastatina 80 y otro 10 mgrs Publicado 2005 Tto intensivo con atorvastina 80 Mgrs para reducir LDL < 100 en pacientes con enfermedad coronaria estable se asocia a beneficio clinico significativo.

TNT LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352. 160 10,003 patientes con cardiopatía coronaria estable , aleatorizados a atorvastatina 80 mg vs Atorvastatina 10mg. Objetivos: Complicaciones CV mayores (muerte coronaria, IAM no fatal, PCR, ictus), seguimiento 4.9 años. 0 100 20 80 120 140 Atorvastatina 10 mg Meses Screening Final 60 48 36 24 3 0 LDL-C (mg/dL) 40 60 12 Atorvastatina 80 mg

N = 5006 N = 4995 ESTUDIO TNT. EVENTOS CV MAYORES

HPS: Simvastatina Reduce el Riesgo de Eventos Cardiovasculares Mayores en los pacientes diabeticos 5963 pacientes (1816 mujeres), promedio edad 62.1 Simvastatina (40 mg/d) vs placebo LDL-C  0.9 mmol/L (35 mg/dL) Eventos CV mayors: Muerte Infarto no Fatal AVE Revascularizacion Reducción Riesgo 22%: (95% CI, 13-30); P < 0.0001 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 Años Evento CV mayor (%) Simvastatin Placebo P < 0.0001 Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) DM tipo 2 Hombres y mujeres entre 40–75 años Sin Enf.CV previa (Prevención Primaria) LDL-C  160 mg/dL (  4.14 mmol/L) TG  600 mg/dL (  6.78 mmol/L) Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696. Pacientes Evento Primario:: Tiempo del Primer Evento CV mayor (muerte, IAM no fatal, angina inestable ,PCR resuscitado , angina, inestable, revascularizacion coronaria ,AVE Evento Secundario: mortalidad total, cualquier evento CV, nivel LDL 2838 pacientes 4-Años seguimiento Atorvastatina 10 mg (n=1428) Placebo (n=1410)

CARDS: Efectos de la atorvastatina en eventos CV mayores incluyendo AVE Cumulative Hazard, (%) Años 0 1 2 3 4 Reducción riesgo relativo 37% (95% CI, 17–52) P = 0.001 1410 1428 1351 1392 Placebo Atorvastatin 4.75 1306 1361 1022 1074 651 694 305 328 Placebo 127 events Atorvastatin 83 events Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696. Reprinted with permission from Elsevier.

CARDS Este trabajo demostró que atorvastatina 10 mgrs , disminuye la incidencia de eventos CV en diabeticos , en ausencia de Enf .CV y LDL elevado. PREVENCION PRIMARIA

Dislipemias en el anciano ¿ Hay evidencias que el tratamiento de las dislipemias en estos pacientes es efectivo en reducir el riesgo CV en prevención primaria y en prevención secundaria?

1.- Estudios de intervención hasta 2002 Dislipemia en el anciano 2.- Estudios de intervención post 2002

Estudios de intervención desde 2002 Prevención primaria y secundaria H.P.S. H eart Protection Study THE LANCET 2002; 360: 7-22 PROSPER Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease THE LANCET 2002: 360: 1623 ASCOT – LLA Anglo Scandinavian Cardiac Outcome Lipid Lovering Arm THE LANCET 2003: 361: 49-58 SPARCL Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Cerebrovasc Dis. 2006;21(suppl 4):

Eventos CV en 8 estudios de ancianos con ENF.CV previa 15.693 pts; Seguimiento medio: 3.8 años. PA inicial 174/83. Dif PA -10,4 / -4,1 mm Hg Staessen Lancet 2000; 355:865-872 Estudios incluidos SHEP, SYST-EUR SYST-CHINA EWPHE, SHEP STOP MRC 1 y OLDER - 13%* - 26 %*** - 23 %** - 30%*** Mejor resultados en: hombres, > 70 años, y enfermedad cardiovascular previa.

Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) 5.804 individuos (70–82 años) en alto riesgo Pravastatina 40 mg vs. placebo 19% reducción en eventos coronarios mayores 24% reducción en mortalidad enfermedad coronaria 25% reducción en AIT (no reducción Stroke) Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623 –1630. Conclusión: Pacientes ancianos se benefician con el descenso de LDL-C con estatinas

SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Beneficio del tratamiento The SPARCL study. Cerebrovasc Dis. 2006;21(suppl 4): NNT durante 5 años con el atorvastatina para prevenir 1 stroke 46 1 evento cardiovascular 29 1 revascularización 32 Riesgo Stroke 16% Riesgo eventos coronarios mayores 35% Eventos Enfermedad coronaria 42% Revascularización 45% Aumento de stroke hemorrágico

Favorable Outcome of Ischemic Stroke in Patients Pretreated with Statins Joan Martí-Fàbregas, et al . Stroke. 2004;35:1117.) Estatinas beneficios en la isquemia cerebral N= 167 Hombres 53% Edad media 70 años Control NIHSS Isquemia cerebral < 24 horas Estatinas vs No Estatinas Progresión neurológica Estatinas 3.3% No estatina 8.1% N/S Mortalidad Estatina 3.4% No estatina 6.6% N/S No invalidez signifiva Estatina 77 % No estatina 52% P=0.015) Conclusión—Tratamiento con estatinas disminuye la severidad del stroke y mejora el resultado funcional a largo plazo, antes del ataque de ischemia cerebral

Dislipidemia en ancianos En mayores de 75 años los estudios observacionales justifican el tratamiento de dislipidemias Entre 65 y 75 años las recomendaciones diagnósticas y de objetivos terapéuticos son las mismas que para los pacientes de menor edad

Dislipidemia en ancianos Las excepciones serán dadas por: Por la situación funcional deteriorada Por las limitaciones en la expectativa de vida en base a patologías asociadas. Por la voluntad del paciente Nunca por la edad

RESUMEN INDICACIONES 1- Pacientes con equivalente Enf.Coronaria: Diabetes , Enf.Arterial Periférica , AVE , con niveles de LDL colesterol promedio o bajo (HPS) .Independientes que sean mujeres o mayores de 75 años. (HPS)

RESUMEN INDICACIONES 2-Pacientes sin evidencias de Enf.Coronaria , con nivles de LDL elevados (WOSCPS). 3-Pacientes sin evidencias de Enf.Coronaria con niveles de LDL moderadamente elevados (AFCAPS/TexCAPS)

RESUMEN INDICACIONES 4-Pacientes con SCA  Discutible.

“ Por cada millon de tratados con estatinas se pueden salvar 5000 vidas por año”.

EFECTOS NO CARDIOVASCULARES ADCL: retardan la progresión de la declininación cognitiva en la Enf:Alzheimer. BONES: Examina el efeco de atorvastatina sobre la densidad osea mineral en mujeres postmenopausicas en riesgo de osteoporosis .Estudio completo pero resultados no publicados.

EFECTOS NO CARDIOVASCULARES TULIP: Tto estatinas en hiperplasia prostática. Completado pero no publicado.

EVIDENCIAS EN ESTATINAS Dr.Luis Troncoso Castro

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