Trujillo Jueves, Daño Colateral en antibióticos

*CONFLICTOS DE INTERES
NINGUNO

TEMARIO
*RELACION CAUSAL ENTRE EL USO DE ATB y APARACION DE
RESISTENCIAS.
*DEFINICION DAÑO COLATERAL
*DAÑO COLATERAL EN:
*CEFALOSPORINAS
*CARBAPENEMS
*QUINOLONAS
* RECOMENDACIONES FINALES

INTRODUCCION
*Los antibióticos han contribuido con la humanidad
al aumentar la esperanza de vida.
*Hay evidencia suficiente que los antibióticos, tales
como las cefalosporinas de tercera
generación,carbapenems y la fluoroquinolonas,
tienen mayor riesgo a causar daño colateral
mediante la selección de organismos tales como
Enterobacterias BLEE, Clostridium difficile y
Candida spp.

*Son efectos negativos en la ecología bacteriana
como resultado de la presión selectiva ejercida
por el uso de antimicrobianos.
*Se relaciona principalmente al desarrollo de
resistencia indeseado por el uso del antibiótico
de elección y también a un antimicrobiano no
relacionado.
Denny KJ, Cotta MO,Parker SL. The use and risks of antibiotics in critically ill patients. Expert Opin Drug Saf.
2016 May;15(5):667-78
DEFINICION

*El uso de antimicrobianos realiza cambios en forma paralela a
en la prevalencia de resistencias bacterianas.
*La resistencia a antimicrobianos es mas prevalente en las
infecciones bacterianas asociadas a cuidados sanitarios que en
las adquiridas en la comunidad
*Los pacientes con infección por gérmenes multi-resistentes es
mas probable que hayan recibido antibióticos previos vs
pacientes controles (no lo han recibido).
*El tiempo de exposición prolongada a los antibióticos aumenta
el riesgo de colonización por gérmenes multi – resistentes.
Asociación causal entre el uso de
antimicrobianos y la aparición de
resistencias

Cambios en el uso del antimicrobiano son paralelos a los
cambios en la prevalencia de resistencias
* Realizado en Alemania
en 53 UCIs.
*2001 – 2008.
*Consumo de ATB
permanece estable en
el tiempo 1,172
DDD/1,000 patient-
days.
Meyer et al. Critical Care 2010, 14:R113

Cambios en el uso del antimicrobiano son paralelos a los cambios en la
prevalencia de resistencias
Meyer et al. Critical Care 2010, 14:R113
MARSA

OR IC 95% Ref
Enfermedad severa 4.31 2.25 – 8.25 1
Exposición previa a 1 antibiótico 1.49 1.22 – 1.83 2
Exposición previa a 2 antibiótico 2.22 1.81-2.72 2
Exposición previa a 3 o más antibióticos 3.31 2.70-4.06 2
Uso previo de carbapenémicos - Meropenem 1.83 1.02 -3.27 3
Uso previo de Cefalosporinas 3era G 2.55 1.18-5.52 1
Uso previo a quinolonas 3.39 1.5 – 7.66 1
Exposición a antibióticos y producción Klebsiella pneumoniae –
KPC.
1. Risk Factors and Clinical Impact of Klebsiella pneumoniae Carbapenemase–Producing K. pneumoniae Infect Control Hosp Epidemiol
2009; 30:1180-1185
2. Clinical epidemiology of carbapenem-intermediate or -resistant Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1600 –1608
3. The Epidemiology of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Colonization and Infection among Long-Term Acute Care
Hospital Residents Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2016;37(1):55–60
Uso de antibióticos previos y selección de Gérmenes
MDR

Tiempo de exposición y resistencia
antimicrobiana
Antibiotic exposure and resistance 35,423 patients admitted to a university hospital in Utah,. From
1994 through 1998, definided daily doses (per 1000 patient- days) of fluoroquinolones, third-
generation cephalosporins, and imipenem increased by 82%, 38%, and 99%.
Parallel Analysis of Individual and Aggregated Data on Antibiotic Exposure and Resistance in Gram-Negative Bacilli. Clin Infect Dis. (2001) 33 (9): 1462-1468
Days in hospital

DAÑO COLATERAL Y BETALACTAMICOS
BLEE , son enzimas bacterias que generan la ruptura del anillo B-
lactámico de los antibióticos de esta familia (penicilina,
cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos) que son los
principales responsables de la resistencia de estos microorganismos
ante la acción de los antibióticos de esta familia.
BETALACTAMASAS

* Principal asociación con C.
difficile y diarrea.
* Relacionado con aparición de BGN
–MR productores de BLEE
* Relación con VRE y MRSA
Uso de Beta-lactámicos y daño colateral
CEFALOSPORINAS CARBAPENEMICOS
* Similares riesgos con el uso
de cefalosporinas.
* Producción de
carbapenemasas de clase A
(KPC), clase B (MBL) y clase
D (oxa)
* Problema fundamental en las
UCIs con los BGN no
fermentadores (P aeruginosa
y A. baumannii.

CEFALOSPORINAS Y
DAÑO COLATERAL

Cefalosporinas y C. difficile
• Number of patients admitted: 37,029.
Comparison between the normalized incidence of PMC-CDAD cases associated to the different antibiotic

Cefalosporinas y C. difficile
Abhishek D. et al. Systematic Review: Community-associated Clostridium difficile infection and antibiotics: a meta-analysis. Antimicrob.
Chemother. (2013) 68 (9): 1951-1961

Beta lactamicos y presión selectiva sobre la flora intestinal
p<0.001
Pacientes: 370 adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales que requirieron cx

Riesgo mínimo de resistencia
y productores de BLEE con Ertapenem
Ertapenem Piperacilina/Tazobactam
%depacientes
Inicio
Fin de la terapia
2 semanas post-terapia
0
2
4
14
0%
6
8
Resistente, % Productores de BLEE %
10
12
(n=162) (n=155) (n=133) (n=133)(n=155)(n=162) (n=160) (n=156) (n=133) (n=133)(n=156)(n=160)
0.6%
0% 0%
0.6% 0.8% 0.6% 0.6% 0.8%
12.2%
4.5%
2.6%
Resistente, % Productores de BLEE %
OASIS I Subanálisis de enterobacteriáceas resistentes al tratamiento

Antibióticos y presión selectiva sobre la flora intestinal
p<0.001
Pacientes:450 adultos hospitalizados con infección intrabdominal que requirieron cx

Ertapenem Ceftriaxona y Metronidazol
%depacientes
Inicio
Fin de la terapia
2 semanas post-terapia
0
25
0.5%
5
10
15
20
(n=201) (n=196) (n=182) (n=182)(n=196)(n=201) (n=195) (n=193) (n=174) (n=174)(n=193)(n=195)
0.5% 0% 0%
4.0%
2.2% 2.6%
2.1%
17.2%17.1%
22.4%
9.3%
Resistente, % Productores de BLEE % Resistente, % Productores de BLEE %
OASIS II Subanálisis de enterobacteriáceas resistentes al tratamiento
*Riesgo mínimo de resistencia
y productores de BLAE con Ertapenem

Relación antibióticos y VRE
* Producida la colonización por Enterococcus spp, la persistencia e intensidad esta directamente
relacionada con el uso de antibióticos.
* Los antibióticos con mínima actividad anti-enterocócica (clindamicina, CEF 3G y ticarcilina) promueven
la colonización por VRE, mientras que los antibióticos con actividad anti- enterocócica más potente
inhiben su colonización (pip/taz – Amp /sulb).
-1 -0.5 0 0.5 1
Clindamicina
Pip/taz – Amp/sulbac
Ticarcilina /Ac Clav.
Cefalosporina 3G
P 0.624
P=0.188
P=0.005
P=0.188
Coeficiente de correlación
•Curtis J. Donskey, et al. Polyclonal Outbreak of Predominantly VanB Vancomycin-Resistant Enterococci in Northeast Ohio. Clin Infect Dis.(1999)
29(3): 573-579

Relación Glicopeptidos , CFP 3G y VRE
*Estudio realizado en Viena
*Del 2011 – 2012
*266 pacientes se aislaron VRE.
*Evaluó el consumo de CFP 3G
y glicopéptidos y su relación
con aislamientos de VRE (tasa
cada 10,000 pacientes)
* 19 serv. evaluados.

*Relación Cefalosporinas 3era G y VRE

Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration in randomised controlled trials: a systematic review and meta-
analysis, Int J Antimicrob Agents. 2016 Apr 27. pii: S0924-8579(16)30055-3
Carbapenems y C. difficile

CARBAPENEMS Y C. difficile
Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration in randomised controlled trials: a systematic review and meta-
analysis, Int J Antimicrob Agents. 2016 Apr 27. pii: S0924-8579(16)30055-3

Uso de Carbapenems y acumulación de
mecanismos de resistencia en P. aeruginosa.

*Estudio en Taiwan
*Periodo 2003 – 2008
*En 121 hospitales
*Estudian 13,811 IAAS por A.
baumannii.
*Evaluación de la resistencia a
carbapenémicos y exposición
antibióticos.
*Porcentaje de resistencia pasó de
14% a 46 %
Uso de Carbapenems y su relación directa con A.
baumannii.

*Su uso se relaciona directamente con incremento de
resistencia en BGN y especialmente Pseudomonas spp.
*Causa creciente de diarrea por C. difficile
*Se asocian a un aumento de colonizacion por
Enterobacterias BLEE
*Papel importante en MRSA
*Retrasa el diagnostico de TB e incrementa su resistencia.
DAÑO COLATERAL Y QUINOLONAS

* Uso hospitalario de quinolonas (CIP/MOX /LEVO) asociado
a resistencia a ciprofloxacino.
* Infecciones respiratorias bajas por P. aeruginosa tratadas
con ciprofloxacino EV puede causar un 33% a 75% de
resistencia intra-tratamiento.
* Uso de levofloxacino en 7 dias previos a obtención de
cultivos tiene 6 veces mas riesgo de ser resistente a
aislamientos de Pseudomonas.
Relación directa de Resistencias: Quinolonas y
Pseudomonas aeruginosa

Uso hospitalario de quinolonas (CIP/MOX /LEVO) asociado a
resistencia a ciprofloxacino por P. aeruginosa
14 hospitales Carolina
del norte
1998-2004
Uso fluoroquinolono
use per 1000 patient-
days.
G. Thomas Ray, et al Hospital-Level Rates of Fluoroquinolone Use and the Risk of Hospital-Acquired Infection with Ciprofloxacin-
Nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa Clin Infect Dis. (2005) 41 (4):

Asociación entre quinolonas y C. difficile

Asociación entre quinolonas y C. difficile
Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration in randomised controlled trials: a systematic review and

Quinolonas y S. aureus MR
*Selección in vitro de resistencia de alto nivel a oxacilina,
generaría inhibición selectiva de cepas mas susceptibles
de S. aureus en poblaciones hetero –resistentes.
*Las subpoblaciones supervivientes serían mas resistentes
a FQ y oxacilina
*Facilitadores de MARSA: ciprofloxacino > levofloxacino >
gatifloxacino > moxifloxacino.
Venezia et al. Selection of high-level oxacillin resistance in heteroresistant Staphylococcus aureus by fluoroquinolone
exposure Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2001) 48, 375–381

S. G. Weber Vol. 9, No. 11, November 2003
MRSAMSSA

E. Tacconelli. Does antibiotic exposure increase the risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolation? A
systematic review and meta-analysisJournal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 26–38

Quinolonas y Tuberculosis
* Retrasa el diagnostico de TBC hasta 34 dias
* Se asocia un incremento en la mortalidad por TBC
* Su uso empírico en NAC se puede asociar a TB
resistente a quinolonas

Am J Respir Crit Care Med Vol
180. pp 365–370, 2009
Quinolonas y Tuberculosis

Ni las cefalosporinas de 3G, ni las
quinolonas aparecen como justificadas,
para ser utilizadas en los hospitales como
el “caballo de batalla” en la terapia
antibiótica.
David L. Paterson “Collateral Damage” from Cephalosporin or Quinolone Antibiotic Therapy CID 2004:38.Suppl4

*Disminuir el consumo de antibióticos.
• Optimizar el uso de antibióticos en base a criterios diagnósticos.
• Reducir el tiempo innecesario de tratamientos
*Uso de antibióticos con el menor espectro posible
• Terapia empírica ajustada
• Diversificación de clases de antibióticos
•Desescalar la terapia según perfil de antibiograma.
*Promover la calidad del tratamiento
• Conocimiento del mapa microbiológico de cada centro y unidad de
servicio.
*Respetar las normas de prevención y control de IIH
• Lograr minimizar la diseminación de agentes multirresistentes
RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR EL
DAÑO COLATERAL

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