3era Clase Urp Tolerancia Autoinmunidad 2006 Mi
- 1. TOLERANCIA y AUTOINMUNIDADDr. Sergio Alvizuri Pastor
- 2. Linfocito + AntígenoAnergia o EliminaciónIgnorancia AntigénicaActivaciónRespuesta InmunitariaTolerancia
- 3. Tolerancia InmunológicaSe define como tolerancia inmunológica a la ausencia de respuesta que es inducida por la exposición de antígenos a los linfocitos. Esta se mantiene aún cuando existen linfocitos capaces de reconocer antígenos propios.
- 4. Tolerancia InmunológicaLa tolerancia inmunológica a los diferentes antígenos propios puede ser inducida durante el desarrollo cuando a los linfocitos, se presentan antígenos en los órganos linfoides generadores (tolerancia central), o cuando los linfocitos maduros encuentran antígenos propios en tejidos periféricos (tolerancia periférica)
- 5. Características de la Tolerancia InmunológicaInmunológicamente específicaPuede inducirse en los órganos linfáticos centrales o en tejidos periféricos:En la tolerancia central, el reconocimiento antigénico provoca toleranciaEl la tolerancia periférica, hay ausencia de coestimuladores, estimulación antigénica persistente
- 8. Tolerancia CentralSi la célula T inmadura, reconoce un antígeno propio presente en el timo con mucha avidez, el linfocito muere al recibir señales que desencadenan su muerte por apoptosis, la célula muere antes de completar su maduración (selección negativa)
- 9. Tolerancia CentralLos antígenos que inducen selección negativa en el timo están en altas concentraciones, estos incluyen proteínas plasmáticas y proteínas celulares comunesExisten otras proteínas que se expresan de forma restringida en el organismo.La expresión de estas proteínas dependería del factor de transcripción AIRE (regulador de autoinmunidad)
- 10. Tolerancia CentralAlgunos linfocitos T inmaduros que reconocen antígenos propios en el Timo se transforman en células reguladoras y pasan a los tejidos periféricos.
- 13. Tolerancia PeriféricaLa tolerancia periférica se induce cuando el linfocito T maduro que reconoce un antígeno propio en los tejidos periféricos, es inactivado funcionalmente (anergia), muere (apoptosis), o es suprimido por linfocitos T reguladores (supresión clonal).
- 15. Anergia ClonalAnergia es la inactivación funcional del linfocito T que se presenta cuando estas células reconocen un antígeno sin niveles adecuados de co-estimuladores (segundas señales), las que son necesarias para la activación plena de la célula T.
- 16. Activación de LT
- 17. Anergia ClonalEn algunos casos el encuentro del linfocito T con antígenos propios induce la expresión de la molécula CTLA-4 (CD152), que es un receptor de alta afinidad para la molécula B7 de la CPA, generando señales de inhibición al LT.
- 18. CTLA-4
- 19. DeleciónLa activación repetida de linfocitos T maduro por antígenos propios, o el reconocimiento de antígenos propios sin segundas señales, desencadena las rutas de apoptosis celular dando lugar a la eliminación (deleción) de los linfocitos autoreactivos, (muerte celular inducida por activación).
- 20. Deleción: Fas - FasLLa activación repetida de los LTCD4+ provoca la expresión del receptor de muerte Fas (CD95) y su ligando (FasL). Ambas moléculas se unen sobre la célula que las produce, de esta forma el receptor Fas generan señales que culminan en la activación de la muerte por apoptosis.
- 21. Deleción: Proteínas Pro-apoptóticasLa muerte inducida por activación también se puede iniciar cuando el reconocimiento antigénico induce la producción de proteínas pro-apoptóticas en el linfocito T. En la activación celular los antígenos propios no inducen la producción de proteínas antiapoptóticas provocando la muerte de las células que reconocen los antígenos propios.
- 22. Supresión InmuneDurante el desarrollo, el encuentro de linfocitos T autoreactivos con antígenos propios puede provocar el desarrollo de células reguladoras cuya función es evitar o suprimir la activación de otro linfocito autoreactivo potencialmente peligroso.La mayor parte son linfocitos T CD4+, que expresan niveles altos de CD25, algunos producen TGFb e IL1-10 que bloquean la activación de linfocitos y macrófagos
- 23. Tolerancia Central de Linfocitos BCuando el linfoito B inmaduro interactúa fuertemente con antígenos propios en la médula ósea son eliminados (selección negativa), o cambian la especificidad del receptor (edición del receptor).
- 25. Tolerancia Periférica de LBLos linfocitos B maduros que encuentran altas concentraciones de antígenos en tejidos linfoides periféricos devienen anérgicos y no responden nuevamente frente al mismo antígeno.
- 26. Tolerancia Periférica de LB
- 28. Gen CTLA-4Codifica el antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4)Lo expresan exclusicamente los CD4+ activados y sus ligandos son B7-1 y B7-2, tiene una afinidad 20 a 50 veces mayor que CD28Los ratones CTLA-4 KO, presentan enfermedades autoinmunes espontáneas
- 29. Tolerancia de los Linfocitos BEs necesaria para mantener la no respuesta a los antígenos Timo independientes (polisacáridos y lípidos), y para evitar las respuestas frente a antígenos proteicos
- 31. Autoinmunidad
- 32. DefiniciónLa autoinmunidad ocurre cuando se pierde la tolerancia a los antígenos propios.
- 33. Factores de AutoinmunidadEl principal factor para el desarrollo de procesos autoinmunes es la herencia de genes de susceptibilidad, los que contribuirían con la pérdida de la auto-tolerancia, además de la presencia de factores ambientales desencadenantes, como infecciones, que pueden activar a los linfocitos auto-reactivos.
- 34. FactoresPredisposición GenéticaComplejo Principal de HistocompatibilidadComplemento (C2, C4)Fas, FasLFoxP3AIREFactores externosInfecciones
- 35. Predisposición GenéticaHaplotipo del CPH (HLA)Polimorfismo genético:Gen Regulador de la Autoinmunidad (AIRE)Inmunoglobulina del Linfocito TFamilia portadora del dominio mucina (TIM)Antígeno 4 Asociado al Linfocito T Citolítico (CTLA-4)
- 36. Asociación HLA - Enfermedad
- 37. Control TímicoGen AIREPoliendocrinopatía Autoinmune Distrofia Ectodérmica Candidiásica (APECED)Selección negativaGeneración de Células T Reguladoras
- 38. Factores DesencadenantesInfecciones microbianasInflamación y Amplificación de la AutoinmunidadInducción de co-estimuladores en la CPACitoquinas producidas por células espectadoras, pueden dar lugar a la activación policlonal de células T, de células autoreactivas silentes y/o la expansión de células autoreactivas de baja afinidad.Mimetismo MolecularDiseminación de la epítope
- 41. Complemento: C4Loci de C4, tanto C4A como C4B.Deficiencia completa de C4 (raro), inicio temprano del LES, enf. renal, anti-Ro sin anti-DNADeficiencia parcial de C4:C4A null (C4A*Q0), se ha encontrado en toda la población estudiada hasta el momento.
- 42. Complemento: C2Loci de C2, las deficiencias son más frecuentes, afectan al 0.01% de la población general.En lupus la prevalencia está entre 0.4 a 2%En europeos el 33% de pacientes con deficiencias de C2 desarrollan lupus.Tienen más tendencia a presentar compromiso cutáneo o articular y falta de compromiso de pleura,pericardio, neurológico o renal.Algunos presentan fotosensibilidad, producen anti-Ro, e infecciones recurrentes.