6. Bases moleculares del cancer
- 1. BASES MOLECULARES DEL CANCER
- 2. INTRODUCCIÓN El cáncer se caracteriza por ser una enfermedad multifactorial que afecta el crecimiento, la proliferación normal de las células ya la diferenciación celular, lo que condiciona la formación de un tumor en un tejido especifico. El termino cáncer también hace referencia a la perdida de las características y funciones normales de las células en un tejido. El control del ciclo celular se puede esquematizar en forma analógica como un RELOJ BIOLOGICO donde convergen estímulos que inhiben o inducen la progresión del ciclo celular.
- 3. INTRODUCCIÓN
- 4. INTRODUCCIÓN En las células eucariotas, el ciclo celular esta compuesto de las fases G1, S, G2 y M. Estas fases están controladas por ciclinas y quinasas dependientes de ciclina (Cdk) Es importante mencionar que entre las fases mencionadas existen puntos de control (Checkpoints) que involucra un maquinaria compleja de proteínas que verifica si en la célula se dan las condiciones adecuadas o no para con la fase siguiente del ciclo celular. En el ciclo celular también participan protooncogenes y los genes supresores de tumor.
- 5. PROTOONCOGENES, ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR. De manera normal, las células responden a señales tanto internas como externas que estimulan la proliferación. Tanto ONCOGENES y los GENES SUPRESORES DE TUMOR están implicados en la proliferación celular.
- 6. ONCOGENES Y PROTOONCOGENES En 1910, Peyton Rous del instituto Rockefeller y ganador del premio nobel, experimento con sarcoma de pollo En décadas siguientes se descubrió el agente etiológico de este padecimiento: un retrovirus denominado VIRUS DEL SARCOMA DE ROUS (Rous sarcoma virus, RSV). En 1970, se describe que uno de los genes del virus del sarcoma de Rous, el gen src, tiene la capacidad de transformar células en fenotipos malignos. En 1976 los experimentos de hibridación in situ realizados por J. Michael Bishop y Harold E. Varmus de la Universidad de California en San Francisco, mostraron que las células normales de pollo contenían algunos de los elementos del gen src. Como es posible que genes que se encuentran en el virus oncogénico (RSV) también se encuentran en celulas eucariotas normales?. Los PROTOONCOGENES codifican proteinas que regulan de manera normal y fisiológica la cascada de eventos que sirven para mantener el control de la progresión del ciclo celular y el estado normal de diferenciación de las celulas.
- 8. ONCOGENES Y PROTOONCOGENES Las versiones alteradas de estos protooncogenes por mutación dan lugar a los ONCOGENES. Los productos de los oncogenes dan lugar a oncoproteinas. Provocando cambios tanto celulares como moleculares, según el nivel especifico donde actúen.
- 11. GENES SUPRESORES DE TUMOR Los GENES SUPRESORES DE TUMOR, desempeñan un papel clave en la tumorogenesis, ya que restringen o suprimen la proliferación celular “ESTOS GENES SON SUMAMENTE IMPORTANTES, YA QUE PARA LA FORMACION TUMORAL MALIGNA ES NECESARIA SU INACTIVACION O PERDIDA, LO QUE LES CONFIERE SU NATURALEZA RECESIVA” En 1986, se clona el primer gen supresor de tumores EL RETINOBLASTOMA (Rb) y dos años después el gen p53 conocido como el “GUARDIAN DEL GENOMA”. Teoría multipasos (Cancer de Colon). HPV principal factor de riesgo para el desarrollo de cáncer cervicouterino
- 12. GENES SUPRESORES DE TUMOR
- 13. PROTONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO Proteínas denominadas factores de crecimiento proporcionan un estimulo externo a la célula. También existen señales inhibidoras que pueden frenar la división celular a través de mecanismos similares.
- 14. PROTONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO
- 15. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: FACTORES DE CRECIMIENTO (Factor de crecimiento derivado de plaquetas). RECEPTORES CONACTIVIDAD DE TIROSINA QUINASA (EGF). PROTEINAS G ASOCIADAS A MEMBRANAS (Genes Ras: ha-ras; Ki-Ras y N-ras) QUINASAS CITOPLASMATICAS FACTORES TRANSCRIPCIONALES
- 16. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: FACTORES DE CRECIMIENTO Los factores de crecimiento se unen a dominios extracelulares de receptores en la membrana plasmática, donde disparan una señal de transducción. EL primer oncogen descrito como factor de crecimiento fue el v-sis, (virus del sarcoma de los simios) similar a la cadena B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF).
- 17. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: RECEPTOR CON ACTIVIDAD DE TIROSINA QUINASA El receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor, EGF) es una proteína transmembrana con actividad de tirosina quinasa, que se activa cuando se une al factor de crecimiento. V-erb-B se activa sin necesidad de estimulo. El receptor del factor de crecimiento epidérmico se encuentra sobre expresado o mutado en CARCINOMA PULMONAR y es el blanco terapéutico de fármacos llamados INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA
- 18. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: RECEPTOR CON ACTIVIDAD DE TIROSINA QUINASA
- 19. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: PROTEINAS G ASOCIADAS A MEMBRANA Genes ras: Harvey ha-ras; Kirsten Ki-ras y N-ras. Participan en vías de transducción de señales, que regulan el crecimiento celular Las mutaciones puntuales pueden activar el potencial oncogénico de los genes ras. Entre las vías que activan las proteínas ras se encuentran la vía de señalización de las quinasas MAP (Mitogen-activated-protein) La presencia de mutaciones ras pueden contribuir a que los tumores metasticen en fases tempranas de su evolución, lo que puede servir como un factor pronostico para los pacientes.
- 20. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: CINASAS CITOPLASMÁTICAS La mayoría de actividad cinasa en mamíferos la lleva a cabo la fosforilación de residuos de serina/treonina. La cascada de fosforilaciones culminan en la activación de factores transcripcionales que actúan en el núcleo. El oncogen viral v-ref es una versión truncada de la proteína celular. La región reguladora amino terminal tiene una deleción que da como resultado una cinasa constitutivamente activa.
- 21. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: CINASAS CITOPLASMÁTICAS
- 22. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR DE INTERÉS BIOMÉDICO: FACTORES TRANSCRIPCIONALES El gen c-myc se ha asociado con diversos neoplasmas en un numero amplio de especies, y la alteración en este gen esta relacionada con diversos tipos de cáncer. El gen myc actúa por medio de la amplificación. Este fenómeno ocurre aun en ausencia de factores crecimiento. Las múltiples copias de proto-oncogenes en células tumorales se ha asociado a un mal pronostico para los pacientes.
- 23. GENES SUPRESORES DE TUMOR. Como describió Bert Vogelstein de la Universidad de Johns-Hopskins, “UN ONCOGEN SE PARECE AL ACELERADOR DEL AUTOMOVIL, MIENTRAS QUE UN GEN SUPRESOR DE TUMOR SE PUEDE CONSIDERAR COMO UN FRENO”. Los oncogenes poseen carácter dominante Los genes supresores de tumor son de carácter recesivo PERDIDA DE HETEROCIGOSIDAD-TEORIA DE LOS DOS GOLPES (Alfred G. Knudson 1971). Entre los genes supresores de tumor mejor caracterizados están: GEN DE RETINOBLASTOMA (Rb) GEN P53 GEN APC Y DCC (Cancer de Colon) NF-1 y NF-2 (Neurofibromatosis)
- 24. GENES SUPRESORES DE TUMOR: RETINOBLASTOMA El retinoblastoma es una enfermedad que se manifiesta por una tumoración maligna en la retina desde la infancia. Ocurre por una deleción en el cromosoma 13. El fenotipo maligno se desarrolla cuando ambos alelos están mutados. Algunos estudios demuestran que el defecto puede estar en la expresión del gen. La inactivación del gen Rb se ha reportado en el RETINOBLASTOMA, OSTEOSARCOMA y CANCER DE PULMON DE CELULAS PEQUEÑAS. Las alteraciones en la expresión génica, se encuentran la metilación del promotor del gen Rb.
- 25. GENES SUPRESORES DE TUMOR: RETINOBLASTOMA
- 26. GENES SUPRESORES DE TUMOR: GEN P53 El gen p53 codifica un factor transcripcional que activa la transcripción de ciertos genes y, en respuesta al daño del DNA, detiene el ciclo celular. En caso de que el DNA no pueda repararse, las células aumentan sus niveles de p53 y se detienen en la fase G1 antes de entrar a la fase de síntesis para activar los mecanismos de reparación. Si la lesión no es reparable, la célula es inducida apoptosis; Las células con una lesión reparable retornan a la fase S y a la división celular. EL PRINCIPAL OBJETIVO ES EVITAR QUE LA INFORMACION GENETICA ALTERADA SE TRANSMITA. LA PATOLOGIA HEREDADA SE CONOCE COMO SINDROME DE LI-FRAUMENI Investigacion de un nuevo fármaco PRIMA-1
- 29. GENES SUPRESORES DE TUMOR: GEN P53
- 31. VIRUS Y CANCER. El cáncer Cervicouterino (CaCu) es un tipo de cáncer que tiene como factor de riesgo la infección con el VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH). Algunos estudios reportan la infección positiva a VPH en pacientes con CaCu en mas del 90% de los casos. (tipos virales de alto riesgo VPH 16 y VPH 18; Bajo riesgo 6 y 11). La infección de VPH tiene lugar en las CELULAS EPITELIALES BASALES, esta se mantiene durante el proceso de diferenciación epitelial, para asegurar la síntesis de proteínas virales, que darán origen a nuevos virus. Los mecanismos de defensa celular implican a P53 y RB dirigiendo a la célula a apoptosis. Los VPH de alto riesgo secretan unas proteínas llamadas E6 y E7, que inactivan la función de los genes de supresión de tumores. La perdida de función de los genes suporesores de tumor conduce a la tumorogenesis. UN factor importante también es el sistema inmune (no todas la infecciones por VPH de alto riesgo progresan CaCu)
- 32. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CANCER. Los canceres de tipo familiar implican un riesgo elevado de heredar la enfermedad. Ejemplo el RETINOBLASTOMA. Mas del 80% de los casos desarrollan retinoblastoma entre los 3 y los 4 años de edad. SIN EMBARGO UN PEQUEÑO PORCENTAJE DE LAS PERSONAS QUE HEREDAN UN ALELO RB MUTADO NO DESARROLLAN UN TUMOR. “ESTO INDICA QUE EXISTE UNA PREDISPOSICION AL CANCER EN DETERMINADAS ETAPAS DEL DESARROLLO” Los pacientes portadores de Rb que no presentaron retinoblastoma en la niñez, desarrollan tumores no oculares en etapas posteriores de la vida. De manera similar los pacientes afectados con el síndrome de LI- FRAUMENI presentan alto riesgo de desarrollar tumores CEREBRALES Y MAMARIOS , entre otros
- 33. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CANCER. Otro síndrome neoplásico de carácter hereditario es la “POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR”, cuyo patrón de herencia es autosómico dominante. Correlación entre “LESIONES HISTOPATOLOGICAS EN EL EPITELIO COLONICO Y LAS ALTERACIONES GENETICAS EN GENES SUPRESORES DE TUMOR (APC, MCC, DCC) y ONCOGENES (RAS)” Los pacientes con PAF heredan mutaciones en el gen APC, que estimula la formación de pólipos que tienden a la malignidad a medida que participan otras alteraciones genéticas genes supresores de tumor (PERDIDA DE HETEROCIGOSIDAD y EXPANSION CLONAL) La expansión clonal es la capacidad de las células de iniciar, promover y convertirse a un fenotipo maligno por expansión de la clona mutada
- 35. TEORIA DE LAS MUTACIONES MULTIPLES Están involucrados GENES SUSPRESORES DE TUMOR y ONCOGENES. Participan en las vías de señalización, procesos de evasión de la respuesta inmunológica, apoptosis y angiogénesis, de manera tal que las alteraciones genéticas involucradas en el proceso de malignizacion de las celulas se van acumulando para finalmente transformar una célula y dar origen a un tumor. Las mutaciones múltiples, de naturaleza clonal, tienen lugar en diferentes estadios histológicos y se han correlacionado con la evolución, EJEMPLO CANCER DE COLON.
- 36. BIBLIOGRAFÍA: • Karp, G., & Araiza Martinez, M. E. (2011). Biología celular y molecular: Conceptos y experimentos / Gerald Karp (6a ed. --.). México D.F.: McGraw- Hill.