Anticonvulsivantes Farmacología Clínica Parte 3
Descargar como PPTX, PDF12 recomendaciones11,069 vistas
Este documento clasifica y describe los principales anticonvulsivantes por su mecanismo de acción, incluyendo agonistas de receptores GABA como benzodiacepinas y barbitúricos, inhibidores de recaptación de GABA como tiagabina, y bloqueadores de glutamato. Explica sus indicaciones, mecanismos de acción, farmacocinética, interacciones, efectos adversos y ajustes de dosis requeridos en insuficiencia renal y hepática.
![FELBAMATO
Absorción: > 90%
Tmax 1 a 4 h
Vida media: 20 a 23 h
Cmax 17-49 mcg/mL
Unión a proteínas: 20 a 35%
Aclaramiento:
26 +/- 3 mL/hr/kg (Dosis 1200 mg dose]
30 +/- 8 mL/hr/kg [mult. dosis of 3600 mg]
Eliminación renal : 40% sin cambio](https://image.slidesharecdn.com/anticonvulsivantesiiiyiv-140423190039-phpapp02/85/Anticonvulsivantes-Farmacologia-Clinica-Parte-3-51-320.jpg)
Anticonvulsivantes Farmacología Clínica Parte 3
- 1. ANTICONVULSIVANTESDEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y TERAPEUTICA CLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA María Mercedes Córdoba Alejandro Lindarte Mariana Pineda Luisa Fernanda Restrepo
- 2. CLASIFICACIÓN POR MECANISMO DE ACCIÓN Bloqueadores de canales de Sodio Fármacos que abren canales de Potasio neuronales Agonistas de receptores GABA Inhibidores de recaptación de GABA Inhibidores de transaminasa de GABA Antiepilépticos con potencial efecto GABA Bloqueadores de Glutamato Otros http://www.clinicalascondes.com/area_academica/Revista_Medica_Octubre_2004/foto04.JPG
- 4. AGONISTAS DE RECEPTORES GABA Actividad excitatoria* Actividad inhibitoria GABA EPILEPSIA
- 6. SITIOS DE UNIÓN EN RECEPTOR GABA-A http://www.guiasdeneuro.com/wp-content/uploads/2008/10/gaba.png 5 subunidades:
- 8. BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/drug_benzo.png
- 9. BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/pharmakologia/classes_stud/en/nurse/bsn/ptn/Pharmacology/4r/03%20Central%20N ervous%20Sysytem%20Depressants.htm
- 11. CLOBAZAM - MECANISMO DE ACCIÓN Agonista GABA-A Afecta conductancia de canales de Calcio dependientes de voltaje Afecta canales de Sodio
- 12. CLOBAZAM Insoluble en agua •No IM ni IV Epilepsia •Parcial*, síndrome de Lennox- Gastaut, convulsiones generalizadas primarias o secundarias •Coadyuvante Genera tolerancia •Sedación* (10x efecto sedativo), antiepiléptico Leve efecto ansiolítico •80% reducción efecto ansiolítico
- 13. CLONAZEPAM Convulsiones mioclónicas y mioclonías subcorticales Convulsiones generalizadas Crisis parciales Trastorno de ansiedad Síndrome de Lennox-Gastaut Crisis de ausencia resistentes (petit mal) Status epiléptico IV o rectal
- 14. MECANISMO DE ACCIÓN - CLONAZEPAM Benzodiacepina de larga acción Ligera acción sobre conductancia de canales de Sodio Mayor afinidad por receptores GABA-A
- 15. DIAZEPAM Indicaciones Trastornos de ansiedad Abstinencia por alcohol Status convulsivo Premedicación Coadyuvante en epilepsia
- 16. LORAZEPAM Indicaciones Trastornos de ansiedad Insomnio Status epiléptico Sedación preoperatoria
- 17. FARMACOCINÉTICA - BENZODIACEPINAS Farmacocinétca Lorazepam Diazepam Clobazam Clonazepam Biodisponibilidad 90% 90% 90-100% 90% Inicio de acción 1 a 5 min 15 a 45 min 2 a 3h 20 a 60 min Unión a pt 85% 98% 83% 85% Vd 1,3L/kg 0,8 a 1L/Kg 0,9L/kg 1,5 a 4,4L/Kg T 1/2 14 horas 30 a 60 horas 30 a 100 horas (desmetildiazepam) 36 a 42 horas 20 a 50 horas Metabolismo Conjugación con ácido glucorónico 2C19, 3A4 (sustratos) 2B6, 2C19,3A4 (sustrato*), 3A4 (inductor débil), 2D6 (inhibidor débil). Metabolito activo Sustrato de glicoproteína P 3A4 (sustrato) Eliminación Orina Orina Orina* y heces Orina
- 18. EFECTOS ADVERSOS - BENZODIACEPINAS Sedación Mareo Ataxia Visión borrosa Diplopía Irritabilidad Depresión Fatiga y debilidad muscular Depresión respiratoria o CV Tolerancia Leucopenia marcada
- 19. DOSIS - BENZODIACEPINAS Clobazam Diazepam Clonazepam Lorazepam Presentación Tabletas 10 y 20mg, suspensión 2,5mg/ml Tabletas 0,5, 1 y 2mg Tabletas 0,5, 1, 2, 0,125, 0,5 y 1,2mg Tabletas 0,5, 1, 2mg, solución 2mg/ml y ampolla 2 o 4mg/ml Dosis 10-20mg c/día 0,25 a 4mg/día (una o dos veces al día) 05 a 2mg c/8-12h 2 a 3mg c/8-12h Dosis máxima 40mg c/día 30mg c/8h 20mg/día 10mg/día
- 20. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL Clobazam: Falla renal severa, no definido Clonazepam, Di azepam, Loraze pam: no ajuste
- 21. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA Clobazam •Clase A o B: iniciar con dosis 5mg c/día, luego 5mg VO c/12h y continuar a 10mg VO c/12h Diazepam y Lorazepam: precaución en falla leve a moderada Contraindicado en falla hepática severa: Clonazepam, Diazepam, Lorazepam
- 22. INTERACCIONES Lorazepam • Depresores SNC • Alcohol • Ansiedad
- 23. INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM INDUCTORES •Carbamazepina •Dexametasona •Efavirenz •Glucocorticoides •Nevirpina •Oxcarbazepina •Fenobarbital •Rifabutina, Rifampicina
- 24. INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM •Amiodarona •Ciprofloxacina, Norfloxacina •Claritromicina •Ciclosporina •Efaviren •Eritromicina •Fluconazol, Itraconazol, Keotoconazol •Fluoxetina, Sertraina •Isoniazid •Metronidazol •Metilprednisolona, Prednisona •Nicardipino, Nifedipino •Verapamilo INHIBIDORES
- 25. SOBREDOSIS - BENZODIACEPINAS Cuadro clínico • Somnolencia, confusión, coma, reflejos disminuidos, depresión respiratoria Flumazenil • Antagonista específico del receptor de benzodiacepinas • Reversión completa o parcial • Realizar ABC Niños: 0,01 mg/kg (máximo 0,2 mg) cada minuto, hasta 5 dosis. Infusión continua: 5-10 µg/kg/hora. Adultos: 0,2 mg en no menos de 15 segundos Si no se obtiene respuesta en 1 min. puede inyectarse una 2° dosis de 0,1 mg. Puede repetirse 0,1 mg cada 60 segundos hasta dosis total de 1 mg. Ampollas de 5 ml: 0,1 mg/ml
- 28. FENOBARBITAL Potente anticonvulsivante Amplio espectro de acción •Efectos adversos Ampliamente usado en el siglo XIX Relativamente insoluble en agua •Todas las convulsiones, excepto ausencias Indicación
- 29. FENOBARBITAL – MECANISMO DE ACCIÓN Se une a receptores GABA-A •Prolonga la apertura de canales de Cloro Reduce •Conductancia de Sodio y Potasio •Flujo de Calcio Disminuye la excitabilidad del Glutamato
- 31. BARBITÚRICOS - FARMACOCINÉTICA Farmacocinétca Fenobarbital Primidona Biodisponibilidad 80 a 100% 90 a 100% Unión a pt 20 a 45% 70% Vd 0,42 a 0,75L/Kg 0,7L/kg T 1/2 75 a 120h 3 a 23h, Fenobarbital* Metabolismo CYP 3A4, 2B6, 2C19*, 2C9-10 (inductor) CYP3A4, 2C19, 2C9, 1A2, 2B6, 2C8 (inductor) Eliminación Orina Orina
- 32. BARBITÚRICOS – INTERACCIONES 2C19 Inhibidores Fenitoína Ácido valproico Felbamato Efavirenz Fluconazol, Ketoconazol Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina Telmisartan Omeprazol Oxcarbazepina Topiramato Inductores Rifampicina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Prednisona
- 33. BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS Alteraciones cognitivas y comportamentales Sedación Mareo, náuseas Enlentecimiento psicomotor Dependencia Alteración en la concentración Depresión Irritabilidad Ataxia Disminución de la líbido
- 34. BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS A LARGO PLAZO Engrosamiento de rasgos faciales Osteomalacia Contracturas de Dupuytren Déficit de folatos • Anemia megaloblástica (raro) Reacciones cutáneas (raro) Hepatitis autoinmune (raro)Suplemento vitamínico
- 35. BARBITÚRICOS - DOSIS Fenobarbital Primidona Presentación Tabletas 15, 30, 50, 60, y 100mg, elíxir 15mg/ml, ampollas 200mg/ml Tabletas 50 y 250mg, suspensión 250mg/5ml Dosis 30 a 60mg cada día 100 a 250mg c/8h Dosis máxima 240mg c/día 2g c/día Niveles terapéuticos 15 a 40mg/L 5-10mg/L 250mg de Primidona = 60mg de Fenobarbital
- 36. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL Fenobarbital TFG <10ml/min: cada 12 a 16h Hemodiálisis: dosis previa, y luego 50% de dosis usual post-diálisis Primidona FG >50ml/min: cada 12h TFG <10ml/min: cada 24h Hemodiálisis: dosis post-diálisis
- 37. AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA Fenobarbital Disminuir dosis (?) Evitar uso en encefalopatía hepática Primidona Usar con precaución
- 39. TIAGABINA Aprobada por la FDA en 1997 Coadyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria. No monoterapia
- 40. TIAGABINA Tiagabina inhibe Transportador GAT1 (SLC6A1) disminución en recaptación de GABA en membrana presináptica http://www.nature.com/nrd/journal/v9/n1/fig_tab/nrd2997_F1.html
- 41. TIAGABINA – FARMACOCINÉTICA Y EFECTOS ADVERSOS FARMACOCINÉTICA Biodisponibilidad: 90 a100% Unión a proteínas: 96% Metabolismo: sustrato CYP 3A4 Vida media: 7 a 9h Excreción: heces* (63%) y orina EFECTOS ADVERSOS Vértigo Temblor Sedación Alteración en la concentración Ataxia Insomnio Astenia Náuseas Status no convulsivos y mioclonías
- 42. TIAGABINA – DOSIS • 2, 4, 12 y 16mg Tabletas • 4mg c/día por 1 semana Inicial • Semanalmente • 4 a 8mg Titulación • 56mg c/día dividida en 2 a 3 dosis Dosis máxima Mismas interacciones de Benzodiacepinas
- 43. AJUSTE DE DOSIS FALLA RENAL No requiere ajuste FALLA HEPÁTICA Considerar disminuir dosis Disminuir dosis y/o frecuencia Mayor precaución en titulación
- 44. EMBARAZO Y LACTANCIA EMBARAZO Categoría C Clobazam Tiagabina Categoría D Clonazepam Lorazepam Diazepam Fenobarbital Primidona LACTANCIA Posiblemente inseguro Clobazam Lorazepam Diazepam Primidona Desconocido Clonazepam Fenobarbital Tiagabina
- 46. GLUTAMATO
- 47. Receptores y sitios de unión del Glutamato AMPA - ácido alfa - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilisoxazol - 4 – propiónico NMDA - N – metil - D – aspartato Kainato Glicina Rc metabotrópicos 7 subunidades ( GluR 1-7) - antagónicos Na y Ca K Aprendizaje Memorizaciòn
- 49. FELBAMATO
- 50. FELBAMATO Antagonista en el sitio de reconocimiento de glicina de NMDA Bloquea canales de Na dependientes de voltaje
- 51. FELBAMATO Absorción: > 90% Tmax 1 a 4 h Vida media: 20 a 23 h Cmax 17-49 mcg/mL Unión a proteínas: 20 a 35% Aclaramiento: 26 +/- 3 mL/hr/kg (Dosis 1200 mg dose] 30 +/- 8 mL/hr/kg [mult. dosis of 3600 mg] Eliminación renal : 40% sin cambio
- 52. FELBAMATO . Metabolismo CYP 2C19 CYP 3A7 y 2E1 2-Fenil-1,3-propanediol monocarbamato 2- Hidroxifelbamato Hidrólisis Conjugación 3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido Acido 3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido
- 53. FELBAMATO Induce: CYP3A4 Inhibe: CYP2C19 Disminuye niveles de CBZ Valproato aumenta contración
- 54. FELBAMATO – Indicaciones Epilepsia parcial grave Síndrome de Lennox- Gastaut Que no responden a otros medicamentos
- 55. FELBAMATO – Dosis / Presentación Niños: 15 mg / kg / día, con incrementos semanales de hasta 45 mg/kg/día. Adultos: 1200mg/día dividido cada 8 h incrementos cada 3 semanas no mayor a 3600mg día Felbatol 400 mg tableta Felbatol 600 mg tableta Felbatol 600 mg/5ml Suspensión
- 56. FELBAMATO – Eventos Adversos Anemia aplásica Falla hepática aguda Nauseas, emesis, constipación --------- 15 – 30% Anorexia, Fiebre, Purpura --------20 – 50%
- 57. FELBAMATO Disminuir dosis 50% Contraindicado Contraindicado
- 58. Interacciones FELBAMATO = INHIBIDOR DE CYP 2C19 INHIBIDORES AZOLES TOPIRAMATO ISONIAZIDA SERTRALINA TELMISARTRAN EFAVIRENZ FLUOXETINA OMEPRAZOL OXCARBAZEPINA Aumentan la concentración de FELMATO al disminuir su metabolismo INDUCTORES FENITOINA FENOBARBITAL FENITOINA PREDNISONA CARBAMAZEPINA Disminuyen niveles de Felbamato
- 59. TOPIRAMATO Derivado de la D- Fructosa Desarrollado como antidiabético Antiepiléptico potente
- 60. Topiramato inhibe neurotransmisión excitatoria Inhibe la anhidrasa carbónica débil (calculos renales) Aumenta la actividad GABA al controlar canal de cloro Inhibe Rc kainato y AMPA de Glicina
- 62. Topiramato Biodisponibiidad: 80% Concentración plasmática: 2 h en liberación prolongada 24horas después de 200mg En ancianos y jóvenes concentración plasmática max. 1 a 2 h. Unión a proteínas: 13 al 17% Metabolismo hepático 30% a seis metabolitos formados por hidroxilación, hidrólisis, y glucuronidación Vida media: 19 – 23 h , Aclaramiento 20-30 mL/min 70% sin cambios en orina
- 63. Topiramato –USOS Convulsiones tónico clónicas secundarias Crisis tónico clónicas generalizadas primarias Sx de Lennox Gastaut
- 64. TOPIRAMATO – Dosis / Presentación Niños: 1mg/kg/d con incremento semanal 05 a 1mg/Kg/día (max 12mg/kg) Dosis inicial de 25mg /día Incremento semanal de 25 a 50mg en dos tomas Mantenimiento 200 a 600mg día Tabletas 25, 50, 100 y 200 mg Cápsulas de 15, 25, 50, 100 y 200 mg No parenteral
- 65. Topiramato – Eventos adversos Ataxia, concentración disminuida, confusión, mareos, fatiga, parestesias en las extremidades, somnolencia, alteración de la memoria, depresión, agitación y lentitud del habla. Somnolencia, anorexia, fatiga y nerviosismo. Pérdida de peso por supresión del apetito . Cálculos renales
- 66. Topiramato Disminuir dosis 50% TFG < 60 Se usa con precaución Contraindicado
- 67. INTERACCIONES FELBAMATO Acetazolamida: aumenta riesgo de cristaluria, cálculos renales, nefrolitiasis Tiazidas: aumentan concentración sérica de felbamato y aumenta el riesgo de hipocalemia Anticonceptivos orales: sus efectos disminuyen
- 69. LEVETIRACETAM • Derivado del piracetam • Desarrollado en 1980 para mejorar funciones cognitivas y de ansiedad
- 70. LEVETIRACETAM
- 71. LEVETIRACETAM Inhibe liberación de Ca desde Inositol Triifosfato Unión a la proteína de vesicula presináptica 2VA
- 73. LEVETIRACETAM Biodisponibiidad: 99% Concentración plasmática: 0,6-1,3 horas posterior a su administración Metabolismo por Hidrólisis (grupo acetamida) 24 – 27% Unión a proteínas: Menor del 10% No CYP Vida media: 6 – 8 horas (aumenta en falla renal 24h) Aclaramiento : 0.96 mL/min/kg Excreción: 66% sin cambios en orina –por Filtración Glomerular 48 horas ausencia de metabolitos
- 74. LEVETIRACETAM –USOS Crisis parciales complejas con focalización secundaria Crisis parciales generalizadas Convulsiones Mioclónicas
- 75. LEVETIRACETAM – Presentación /Dosis Tabletas de 250, 500, 750 y 1000mg Ampollas de 100mg/mL Dosis 500 mg dos veces al día, con incrementos semanales de 500 a 1000 mg / día a 3000 mg. 6-15 años - 20 mg / kg / día por vía oral dividida 2 d; incrementos de 20 mg / kg Cada 2 semanas Max. 30 mg / kg dos dosis (3g)
- 76. Levetiracetam – Eventos Adversos Astenia Somnolencia Cefalea Infección tracto respiratorio superior
- 78. LEVETIRACETAM Dialisis de 4 horas – remoción del 50%
- 79. Interacciónes Carbamazepina = aumenta eventos adversos SNC
- 80. GRACIAS
Notas del editor
- #5: Imbalance entre actividad inhibitoria y excitaroria en el cerebro con aumento de excitación sobre inhibición. GABA principal neurotransmisor inhibitorio
- #6: 5 subunidades compuestas por 4 porciones transmembrana
- #7: Canal iónico, de Cloro.Múltiples sitios de unión o alostéricos: benzodiacepinas, barbitúricos, etanol, otros (picrotoxinas, neuroesteroides, bicuculina) que modulan este canal. Según su sitio de unión, ejercen su mecanismo de acción. Hay varios receptores GABA: los A, B (canales de potasio y acoplados a proteína G) y C
- #10: A: receptor inactivo y canal cerrado. B: unión de GABA al receptor causa apertura de canal de cloro y se hiperpolariza la célula. C: unión de GABA y Benzodiacepina al receptor resulta en mayor entrada de cloro a la neurona.
- #11: Lorazepam y diazepam generan tolerancia, tienen un rápido inicio de su efecto, por lo que se usan en status
- #12: Benzodiacepina de acción prolongada
- #14: Sustitución en la posición 1,4. Una de las primeras benzodiacepinas que se empezó a usar en epilepsia. Poco se usa en epilepsia refractaria
- #15: Altamente liposoluble, por lo que pasa barrera hematoencefálica. Más usado en niños. Controles periódicos con hemograma y función hepática
- #16: Contraindicado en glaucoma agudo de ángulo estrecho y glaucoma de ángulo abierto, excepto que estén en tratamiento adecuado. Efectos adversos: trombosis venosa, y flebitis en el lugar de la infección. Puede generar abuso y dependencia
- #17: Contraindicado en glaucoma agudo de ángulo estrecho. Puede generar dependencia
- #18: Desmetildiazepam: meabolito activo.
- #19: Al retirarlo abruptamente puede inducir convulsiones, insomnio, ansiedad, psicosis y tremor. Leucopenia (reacción idiosincrática)
- #28: Al unirse afectan la duración de la apertura del canal de cloro. Usados a nivel mundial. Potentes anticonvulsivantes, pero con muchos efectos adversos que limitan su uso, por lo que son medicamentos de segunda línea. Mecanismo de acción similar a las benzodiacepinas, varían en el tiempo de apertura del canal de cloro
- #32: Fenobarbital se absorbr en el intestino delgado.
- #33: Aumenta el metabolismo de estrógenos, esteroides, Warfarina, Carbamazepina,Diazepam, Clonazepam, Ácido valproico
- #34: Al retirarlo abruptamente puede inducir convulsiones, insomnio, ansiedad, psicosis y tremor. Leucopenia (reacción idiosincrática). Primidona: intensa sedación, náuseas, mareo
- #35: Al retirarlo abruptamente puede inducir convulsiones, insomnio, ansiedad, psicosis y tremor. Leucopenia (reacción idiosincrática)
- #41: Reduce la recaptación neuronal y astrocitaria de GABA, aumentando la cantidad de éste en la hendidura sinóptica.
- #45: Es importante tener presente que la mayoría de anticonvulsivos pueden empeorar los episodios depresivos o generar pensamientos o ideas suicidas