artritis reumatoide y otras enfermeades autoinmunes

Notas del editor

• #2 La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad de origen desconocido, que se caracteriza por cambios inflamatorios del tejido sinovial de las articulaciones, del cartílago y del hueso y, con menor frecuencia, de las localizaciones extraarticulares.
• #3 La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica en la que la inflamación de las articulaciones (artritis) es el sello distintivo central. En Europa y América del Norte, su prevalencia es del 0,5 al 1,0% [1]. Afecta al menos al doble de mujeres que de hombres y, aunque puede ocurrir a cualquier edad, la incidencia máxima se da a los 50 años. Existe un debate en curso sobre si la prevalencia y la incidencia de AR están aumentando o disminuyendo. Varios grupos han informado de una disminución de la incidencia de AR durante la segunda mitad del siglo XX [2e4]. Tiene una prevalencia del 1% en la población europea y se asocia con una mortalidad prematura, con una reducción media de la esperanza de vida de 3 a 10 años
• #4 La AR es un trastorno multigénico con un componente genético sustancial y una heredabilidad estimada del 60%, al menos el 30% de la cual es probablemente atribuible a genes de la familia HLA de clase I La identificación de variantes que se asocian con una mayor susceptibilidad y gravedad de la AR podría tener aplicaciones diagnósticas y clínicas, no solo para permitir a los médicos anticipar a los que tienen mayor riesgo de enfermedad, sino también para dirigir la elección del fármaco para una mayor eficacia y éxito en los pacientes
• #5 Los primeros estudios de gemelos y análisis de ligamiento que buscaban identificar genes asociados a enfermedades destacaron constantemente una familia de genes en particular: los alelos HLA DRB1, que se encuentran dentro del MHC humano en el cromosoma 6. La región HLA contiene genes de clase I y clase II, el último de los cuales (HLA-DR, DQ y DP) producen las cadenas alfa y beta de la correspondiente molécula del MHC de clase II. Esta molécula se encuentra en las células presentadoras de antígenos y es responsable de la presentación de patógenos extracelulares a las células T, lo que resulta en una respuesta inmune [11].
• #6 Los alelos HLA-DRB1 constituyen la asociación genética más fuerte para la AR, y probablemente contribuyan con al menos el 30% del componente genético total de esta enfermedad [12]. Los alelos asociados a la enfermedad tienen una secuencia conservada de cinco aminoácidos, denominada "epítopo compartido" [13]. La hipótesis del epítopo compartido sugiere que ciertos alelos con esta secuencia conservada están asociados con, y de hecho contribuyen directamente a, la patogénesis de la AR al permitir la presentación incorrecta de autoantígenos a las células T por las células presentadoras de antígenos, lo que da como resultado una enfermedad autoinmune mediada por células T respuesta [12, 13] Los alelos del epítopo compartido se han asociado fuertemente con la susceptibilidad a la AR y el aumento de la gravedad de la enfermedad, así como con un mayor riesgo de desarrollar manifestaciones extraarticulares
• #7 tros estudios que buscan explicar la heredabilidad restante de la AR han identificado loci fuertemente asociados fuera del epítopo compartido, como los que involucran a PTPN22, CTLA4 y PADI4 [17-19] A summary of the most significant genes currently associated with RA susceptibility, and the populations within which they are significant. Variants found to be significant across both European and Asian ethnicities are classified as ‘trans-ethnic’. Studies demonstrating the broadest association of the variant across ethnicities are referenced in each case Además de la región HLA, actualmente hay más de 100 loci de susceptibilidad a la AR confirmados a partir de estudios de asociación de todo el genoma [23]. Estos estudios han revelado muchas asociaciones interesantes, como la que existe entre el gen PTPN22 y la AR positiva para ACPA. PTPN22 codifica una proteína tirosina fosfatasa involucrada en la señalización de las células T y B [24]. Otro hallazgo intrigante es el vínculo entre RA y el locus PADI4. PADI4 codifica la proteína arginina deiminasa (PAD), que convierte de manera postraduccional la arginina en residuos de citrulina. Se ha demostrado que el haplotipo PADI4, que está asociado con la susceptibilidad a la AR, aumenta la estabilidad de las transcripciones de ARNm de PADI4 y está particularmente asociado con la AR positiva para ACPA [25].
• #8 La secuenciación extensa del genoma completo utilizando varias cohortes en todo el mundo ha revelado un gran número de loci de riesgo genético que se asocian con la AR (Fig. 1) [2]. La mayoría de estos no son exclusivos de la AR, sino que reflejan alelos de susceptibilidad que también se asocian con otras enfermedades autoinmunes, como la proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 22 (PTPN22), para la cual un polimorfismo de un solo nucleótido común confiere un mayor riesgo de desarrollo. de diabetes tipo 1, AR, lupus eritematoso sistémico, vitiligo y enfermedad de Graves. El no receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo 22 (PTPN22), que es una proteína tirosina fosfatasa linfoide específica, también ha llamado mucho la atención debido a los polimorfismos asociados con la AR ACPA positiva con la contribución de PTPN22 a la AR positiva para ACPA entre varias etnias.18-20 Por lo tanto, puede actuar como un potente inhibidor de la activación de las células T y, a su vez, afectar la producción de ACPA.
• #9 La Farmacogenómica es una rama de la farmacologia, que utiliza el ADN y datos de la secuencia de aminacidos para aplicarlos al desarrollo de drogas y nuevas pruebas clinicas. Una aplicacion importante de la Farmacogenómica es correlacionar las variaciones geneticas individuales con la respuesta a drogas. Aunque el progreso reciente en la identificación de variantes asociadas con la susceptibilidad a la AR tiene el potencial de mejorar la comprensión de la patogénesis de la enfermedad, los estudios separados a gran escala que investiguen variantes asociadas con la respuesta al tratamiento serán más útiles para avanzar en los campos de la farmacogenómica y la medicina personalizada. La medicina personalizada busca adaptar el manejo de la enfermedad a los individuos basándose en biomarcadores asociados con la respuesta o toxicidad a los medicamentos. La investigación en farmacogenómica tiene como objetivo identificar qué variantes genéticas están asociadas con las respuestas o reacciones a los medicamentos. El éxito en estas áreas sería revolucionario para el manejo de la AR, ya que la mayoría de los fármacos que se prescriben actualmente para el tratamiento producen respuestas muy variables en los pacientes. Se utilizan varios DMARD para tratar la AR. El MTX se considera una piedra angular del tratamiento de la enfermedad, pero solo el 46-65% de los pacientes con AR responden positivamente a su uso [56, 57]. Se desconoce su mecanismo de acción, pero probablemente implique la inhibición de la vía del metabolismo del folato [58]. Se han identificado varias variantes genéticas asociadas con variaciones en la respuesta clínica al MTX, las más importantes de las cuales se discuten aquí (Tabla 2). Una de las variantes más fuertemente asociadas es un alelo menor de ATIC (rs4673993). Lee y col. (2009) encontraron que el alelo C está asociado con una mayor respuesta al MTX en pacientes con AR en monoterapia con MTX en comparación con el alelo T, mientras que otro estudio en 2011 mostró que el alelo C está asociado con una menor actividad de la enfermedad [59, 60]. Esto fue respaldado además por un metanálisis de Chen et al. (2017), que mostró una asociación significativa de esta variante en poblaciones caucásicas y no caucásicas [61]. Por lo tanto, el alelo ATIC C está fuertemente asociado con una mejor respuesta al MTX en pacientes con AR.
• #10 Factores de riesgo ambiental Antes de embarcarse en una discusión de los factores de riesgo ambiental individuales involucrados en la AR, vale la pena tomar en cuenta algunas consideraciones planteadas por los estudios de poblaciones indígenas, que podrían proporcionar pistas sobre el origen ambiental de la AR. Un estudio en pueblos indígenas (aborígenes) en Australia no encontró evidencia paleopatológica o etnográfica para apoyar la existencia de AR antes del asentamiento blanco [26]. De manera similar, en una población rural de Nigeria, no se observó AR [27]. Esto puede indicar que faltaban ciertos factores de riesgo ambientales o desencadenantes, cruciales para desarrollar AR. Alternativamente, existen diferencias en los antecedentes genéticos, entre los que también pueden influir los alelos HLA. Estudios cuidadosos han revelado que en todos los pacientes aborígenes con AR, se encontró alguna evidencia de matrimonio interracial previo, lo que sugiere que la mezcla genética era necesaria para desarrollar AR, pero no se puede excluir fácilmente una contribución de los estilos de vida cambiantes que es concomitante a las mezclas raciales. Finalmente, los hallazgos paleopatológicos de la típica poliartritis erosiva y destructiva de las pequeñas articulaciones de las manos y los pies en amerindios arcaicos que vivieron hace 3000 a 5000 años han llevado a algunos investigadores a favorecer la hipótesis de un agente ambiental [28]. Ellos plantean la hipótesis de que la AR era una enfermedad del Nuevo Mundo que se propagó a otras partes del mundo (Europa, África y Asia) sólo después de que los colonos europeos entraran en contacto con las tribus indias que vivían alrededor del río Tennessee [29]. Esto significaría que la AR se propagó de una manera similar a la de la sífilis, que se afirma que fue traída a Europa por los marineros que regresaron de Cristóbal Colón, una teoría tentadora que probablemente seguirá siendo difícil de probar.
• #11 Se han estudiado múltiples factores de riesgo ambientales, de estilo de vida y de comportamiento para asociarlos con el desarrollo de AR; sin embargo, el tabaquismo es el factor más fuerte y consistente identificado [30] con una clara respuesta a la dosis [31e33]. Al igual que con los estudios genéticos, los factores ambientales están más fuertemente asociados con el fenotipo de AR seropositivo, incluido el tabaquismo, debido potencialmente a la heterogeneidad entre el fenotipo seronegativo. Se estima que el 25% de toda la AR y el 35% del riesgo de AR seropositiva pueden atribuirse al tabaquismo [32,34]. Los factores con evidencia moderada de asociación con un mayor riesgo de AR incluyen menor nivel educativo, alto peso al nacer y obesidad, y los factores asociados con un menor riesgo incluyen la ingesta moderada de alcohol y la lactancia materna [35,36]. Otras exposiciones como el polvo de sílice, los solventes, la contaminación del aire y la luz ultravioleta (UV) han mostrado asociaciones modestas con el riesgo de AR, mientras que los factores reproductivos y hormonales, los factores dietéticos y la periodontitis han mostrado los resultados menos consistentes, especialmente cuando los estudios prospectivos donde la exposición se evalúa antes de comparar los resultados con los estudios de casos y controles, que están sujetos a sesgos de recuerdo [35,36]. Es probable que los factores ambientales interactúen con factores genéticos en redes complejas que aún no se han dilucidado. El microbioma es un área bajo intensa investigación y también podría considerarse un factor de riesgo ambiental de enfermedad. Un estudio que comparó pacientes con AR con controles sanos encontró alteraciones en el microbioma intestinal, por ejemplo, con respecto a las especies de Clostridium, Lactobacillus y Bifidobacterium [39]. Teniendo en cuenta los numerosos estudios en curso que investigan el microbioma en varios sitios, como el tracto respiratorio y el peridoncio, se pueden esperar nuevos hallazgos interesantes en este campo en los próximos años. Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa) y virus de Epstein-Barr (EBV) Hay amplia evidencia de tres agentes infecciosos considerados como desencadenantes de autoinmunidad en la AR, a saber, Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa) y virus de Epstein-Barr (EBV).
• #12 Parece haber una interacción importante entre los componentes del sistema inmunológico adaptativo y el sistema inmunológico innato. Las anomalías en la respuesta inmune celular y humoral conducen a la aparición de autoanticuerpos, más notablemente factores reumatoides (RF) y anticuerpos contra proteínas modificadas postraduccionalmente (anticuerpos anti-proteína modificada (AMPA) que comprenden anticuerpos contra diversas modificaciones como la citrulinación (ACPA) ), carbamilación (aCarP) y acetilación (AAPA)), así como la inmigración de linfocitos T y B a la membrana sinovial.
• #14 La aparición de ACPA ahora se usa ampliamente para diagnosticar y predecir la AR debido a su alta especificidad (> 97%) en la práctica clínica. La ACPA ocurre como resultado de una respuesta anormal de anticuerpos a una variedad de proteínas citrulinadas, que incluyen fibrina, vimentina, fibronectina, antígeno nuclear de Epstein-Barr 1 (EBNA-1), α-enolasa, colágeno tipo II e histonas, todas las cuales se distribuyen por todo el cuerpo. La producción de ACPA se ha asociado con factores genéticos y ambientales. El factor de riesgo genético más fuerte asociado con la AR ACPA positiva se encuentra en los genes que codifican HLADR, especialmente HLA-DR1 y HLA-DR4, también conocidos como “epítopos compartidos” (SE) .16 Se cree que SE influye en el resultado de la AR a través de la producción de ACPA y, por lo tanto, representa un factor de riesgo primario para la producción de ACPA.17
• #15 El medio ambiente actúa como un factor desencadenante de la producción de ACPA en la AR y la regulación epigenética combina el medio ambiente con los genes. La interacción gen-ambiente influye en la reactividad de los autoanticuerpos frente a los antígenos citrulinados en la AR.29 Los ACPA pueden detectarse mucho antes de la aparición de los síntomas articulares. Este fenómeno sugiere que las articulaciones pueden no ser el lugar desencadenante de la autoinmunidad. La exposición de los pulmones a agentes nocivos, incluido el humo, el polvo de sílice, la sílice nanométrica o los nanomateriales derivados del carbono pueden desencadenar receptores de peaje (TLR) mucosos que activan las enzimaS peptidilarginina-deiminasa (PAD) mediadas por Ca2 +, pero también las células presentadoras de antígenos (APC), como las clásicas. células dendríticas (DC) y células B.30-32 Las mutaciones del gen de la subunidad α del coatómero podrían interrumpir el transporte del retículo endoplásmico (RE) -Golgi y causar enfermedad pulmonar hereditaria mediada por autoinmunidad y artritis, proporcionando así una conexión entre el pulmón y la articulación Además, fumar en el contexto del gen HLA-DR SE puede desencadenar reacciones inmunes específicas de AR a proteínas citrulinadas. El patógeno Aa puede secretar leucotoxina A y formar poros en las membranas de los neutrófilos que conducen a la hipercitrulinación de los neutrófilos, lo que resulta en la liberación de autoantígenos citrulinados en las encías.3
• #16 ETAPA DE MADURACIÓN Esta etapa se inicia en el sitio de los tejidos linfoides secundarios o la médula ósea. La propagación de epítopos se refiere al desarrollo de respuestas inmunes a epítopos endógenos que resultan de la liberación de autoantígenos. La respuesta inmune a los autoantígenos puede existir muchos años antes del inicio de la enfermedad y estar fuera de las articulaciones. En esta etapa, la propagación del epítopo y un título aumentado gradualmente de ACPA pueden durar varios años antes de la aparición de los síntomas articulares.46 Los niveles iniciales de ACCP parecen ser de gran importancia para predecir el intervalo de tiempo hasta la aparición de la enfermedad.9 La producción de ACPA refleja la ruptura de tolerancia inmunológica. Como resultado, muchos neoantígenos de citrulinación activarían las células T dependientes del MHC de clase II que a su vez ayudarían a las células B a producir más ACPA. La ACPA puede inducir dolor, pérdida ósea e inflamación en la AR.47,48 Un estudio ha identificado que dos autoantígenos específicos de AR, N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (GNS) y filamina A (FLNA), correlacionan la inmunidad microbiana con las respuestas autoinmunes en el articulaciones.49 Es más, se ha propuesto que la citrulinación juega un papel único durante la diferenciación de los osteoclastos y la activación de los osteoclastos inducida por ACPA, lo que podría explicar características importantes del desarrollo gradual de la AR, incluido el motivo por el cual las articulaciones son el objetivo. Otros factores probables incluyen características biológicas del autoantígeno objetivo, factores microvasculares, neurológicos y biomecánicos locales, y los mecanismos relacionados con microtraumatismos pueden contribuir aún más (Fig. 1).
• #17 La AR puede desencadenarse en los sitios desencadenantes potenciales (pulmón, oral, intestinal, et al.) Por la interacción entre los genes y los factores ambientales, que se caracteriza por la aparición de citrulinación de autoproteínas que resulta en la producción de autoanticuerpos contra péptidos citrulinados. . La exposición pulmonar a agentes nocivos, agentes infecciosos (Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y virus de Epstein-Barr), el microbioma intestinal y los factores dietéticos pueden inducir la citrulinación y maduración de las autoproteínas de ACPA. La citrulinación es catalizada por la enzima PAD dependiente del calcio, que cambia una arginina cargada positivamente a una citrulina polar pero neutra como resultado de una modificación postraduccional. En la AR, los granulocitos y los macrófagos pueden secretar PAD. El ACPA ocurre como resultado de una respuesta anormal de anticuerpos a una variedad de proteínas citrulinadas, que incluyen fibrina, vimentina, fibronectina, antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr, α-enolasa, colágeno tipo II e histonas, todas las cuales se distribuyen por todo el cuerpo. cuerpo. Muchos neoantígenos de citrulinación activarían las células T dependientes del MHC de clase II que a su vez ayudarían a las células B a producir más ACPA. La etapa también se llama pérdida de tolerancia. AR artritis reumatoide, PAD peptidil-arginina desiminasa, anticuerpos anti-proteína citrulinada ACPA, factor reumatoide RF.
• #18 El compartimento sinovial normal está infiltrado por leucocitos y el líquido sinovial está inundado de mediadores proinflamatorios que interactúan para producir una cascada inflamatoria, que se caracteriza por las interacciones de sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) con las células del sistema inmunológico innato. incluyendo monocitos, macrófagos, mastocitos, DC, etc., así como células del sistema inmunológico adaptativo tales como linfocitos T (inmunidad mediada por células) y células B (inmunidad humoral). Se ha descubierto que los monocitos / macrófagos se infiltran masivamente en las membranas sinoviales51 y son fundamentales para la fisiopatología de la inflamación. El ACPA puede mejorar la actividad de NF-kB y la producción de TNF-α en monocitos / macrófagos mediante la unión a la α-enolasa citrulinada Grp78.52 expresada en la superficie en las superficies de monocitos y macrófagos induce la producción de mediadores proinflamatorios53. Los macrófagos y los macrófagos M2 antiinflamatorios también deben considerarse en el contexto de la AR inflamatoria.54 De hecho, un estudio reciente informó que un desequilibrio en los monocitos M1 / ​​M2 contribuye a la osteoclastogénesis en pacientes con AR, especialmente en AR ACPA positiva.55 La citocina proinflamatoria interleucina (IL) -17A en muestras de articulación AR se localiza principalmente en mastocitos según un estudio56 y los mastocitos pueden ser activados por ACPA y ligando de TLR.57 También se ha informado la acumulación de CD en la cavidad articular . 58 Como APC, se ha demostrado que las CD especialmente mieloides inducen la diferenciación de células T. Las células T efectoras CD4 son los principales impulsores de la inmunidad anormal en la AR al mantener la sinovitis crónica y apoyar la producción de autoanticuerpos, y la falta de especies reactivas de oxígeno podría estimular las células T proinflamatorias, lo que arroja luz sobre la importancia del metabolismo energético en la AR.59
• #19 Muchas células y sus citocinas juegan un papel fundamental en el desarrollo de la AR. El compartimento sinovial está infiltrado por leucocitos y el líquido sinovial está inundado de mediadores proinflamatorios que se producen para inducir una cascada inflamatoria, que se caracteriza por interacciones de sinoviocitos similares a fibroblastos con las células del sistema inmunitario innato, incluidos monocitos y macrófagos. , mastocitos, células dendríticas, etc., así como células del sistema inmunológico adaptativo como las células T y las células B. Las células endoteliales contribuyen a la angiogénesis extensa. La etapa fulminante contiene sinovio hiperplásico, daño del cartílago, erosión ósea y consecuencias sistémicas. La reabsorción ósea crea virtualmente erosiones óseas, que generalmente se encuentran en lugares donde la membrana sinovial se inserta en el periostio, lo que se conoce como un área desnuda de acuerdo con ciertas características anatómicas. La destrucción del hueso subcondral puede eventualmente resultar en la degeneración del cartílago articular como resultado de una disminución de los osteoblastos y un aumento de los osteoclastos y sinoviocitos. IL interleucina, factor de necrosis tumoral TNF, metaloproteinasa de matriz MMP, factor de crecimiento transformante TGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF, interferón IFN, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos GM-CSF, factor de crecimiento endotelial vascular VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos FGF.
• #20 Figura 2. Patomecanismo de la AR. La inflamación en la AR es inducida por células T Th1 o Th17 autorreactivas cebadas en los ganglios linfáticos (LN) o localmente por células presentadoras de antígeno (APC) activadas que presentan péptidos derivados de autoantígenos. En la articulación afectada, las células T autorreactivas activadas posteriormente activan macrófagos y fibroblastos a través de la secreción de los mediadores proinflamatorios TNF-α, IL-17, IFN-γ y el receptor activador del ligando del factor nuclear KB (RANK-L). Los macrófagos activados, a su vez, secretan grandes cantidades de citocinas fuertemente proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 que promueven el establecimiento y mantenimiento de un medio inflamatorio en la membrana sinovial. Las células T activadas también ayudan a las células B autorreactivas, lo que resulta en la producción de anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA) y autoanticuerpos del factor reumatoide (RF). Estos autoanticuerpos impulsan aún más la inflamación mediante la activación directa de los macrófagos o la activación de la cascada del complemento. Además, RANK-L producido por los fibroblastos activados promueve la diferenciación de los osteoclastos de los macrófagos. Junto con las metaloproteasas de matriz derivadas de fibroblastos (MMP), los osteoclastos y los anticuerpos, los neutrófilos activados median la destrucción del cartílago y la erosión ósea dependientes de la inflamación.
• #21 El sinovio se caracteriza por una mezcla de macrófagos derivados de la médula ósea y FLS especializados. 60 Las células sinoviales mantienen el estado estable de la articulación secretando ácido hialurónico y lubricina para la lubricación y función de las articulaciones, así como para procesar los productos de desecho. En la AR, la disfunción de FLS conduce a una membrana sinovial hiperplásica. La proliferación anormal de FLS resulta de una pérdida de inhibición por contacto que juega un papel crítico en la AR al producir citocinas y proteinasas inflamatorias, como metaloproteinasas de matriz (MMP) e inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) que perpetúan la destrucción articular. Crean un microambiente que permite la supervivencia de las células T y la acumulación de células B y neutrófilos.
• #22 Daño del cartílago El cartílago actúa como un componente clave de las articulaciones sinoviales, que consta de condrocitos y una matriz extracelular densa y altamente organizada (MEC) sintetizada por estos condrocitos y que contiene colágeno tipo II y glicosaminoglicanos (GAG). La membrana sinovial hiperplásica causa un daño importante al cartílago en la AR a través de la adhesión e invasión dirigidas. Por el contrario, las señales inflamatorias, incluidas las liberadas por el ECM, pueden estimular aún más la actividad de FLS. Los mediadores del daño del cartílago incluyen MMP, una metaloproteasa similar a la desintegrina con motivos 4 y 5 de trombospondina tipo 1 y catepsinas. Las MMP son sintetizadas por FLS y pueden promover el desensamblaje de la red de colágeno tipo II causando disfunción biomecánica. Se prevé que la MMP de tipo membrana I sea la proteinasa predominante que degrada la matriz del cartílago colágeno.66 Sin embargo, el cartílago articular no tiene suficiente potencial regenerativo por sí mismo. En consecuencia, bajo la influencia de las citocinas sinoviales, particularmente IL-1 y 17A, y los intermedios de nitrógeno reactivo, el cartílago se ve privado progresivamente de condrocitos que sufren apoptosis.50 Esto da como resultado la degradación del cartílago demostrable como un estrechamiento del espacio articular en la radiografía. Estas observaciones pueden ayudar a explicar por qué la AR es una manifestación específica del sitio de una enfermedad autoinmune sistémica, en la que el daño temprano del cartílago en el contexto de una activación inmune alterada conduce a una activación celular específica de FLS dentro de las articulaciones articulares.67 Sin embargo, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes al daño del cartílago.
• #23 La pérdida ósea es el resultado de la inducción de osteoclastos y la supresión de osteoblastos. La evidencia de la teoría inflamatoria tradicional es la siguiente: el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), IL-6, IL-1β, IL-17 y otras citocinas inflamatorias involucradas en la AR podrían ejercer efectos pro-osteoclastogénicos y suprimir la formación de hueso en el entorno apropiado a través de señales adecuadas, como el receptor activador del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) y el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) .68 Estos promueven el influjo y la diferenciación de los monocitos en osteoclastos en el contexto de inflamación, 69 mientras que las terapias antiinflamatorias para la AR detienen la progresión del daño óseo y viceversa. La segunda vía posible para la pérdida ósea en la AR implica dos mecanismos de autoinmunidad que actúan como desencadenantes del daño óseo estructural. El primer mecanismo se relaciona con la formación de complejos inmunes y la diferenciación de osteoclastos mediada por receptores Fc. El segundo es la formación de anticuerpos anti-vimentina citrulinada contra la proteína más citrulinada, lo que convierte a los osteoclastos en las dianas antigénicas ideales para los anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA). Se informa que la unión de ACPA a precursores de osteoclastos induce osteoclastogénesis, resorción ósea y pérdida ósea.70 La resorción ósea crea virtualmente un orificio, que generalmente se encuentra en lugares donde la membrana sinovial se inserta en el periostio, lo que se conoce como un área desnuda según a determinadas características anatómicas. El hueso subcondral juega un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis de las articulaciones que soportan peso, y la destrucción del hueso subcondral puede eventualmente resultar en la degeneración del cartílago articular. En las primeras etapas de la AR, el edema de la médula ósea es un hallazgo común en el lugar del hueso subcondral en humanos, 71 y el factor de crecimiento transformante β aberrante (TGF-β) en el hueso subcondral está involucrado en el inicio de la destrucción de la articulación de la AR en modelos animales72
• #24 De izquierda a derecha: una célula presentadora de antígeno presenta un autoantígeno (p. Ej., Después de la citrulinación) o un péptido extraño, como un péptido bacteriano o viral con reactividad cruzada con un autoantígeno, a través de una molécula de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (que lleva el epítopo compartido) a una célula T ingenua, con el apoyo de moléculas coestimuladoras, rompiendo la tolerancia a uno mismo. La célula T ahora se activa y se diferencia en una célula auxiliar folicular (Tfh) TH1, TH17 o T, liberando linfocinas que pueden activar los macrófagos y también proporcionar ayuda a las células B. Este último puede inducirse a producir autoanticuerpos (p. Ej., Contra una proteína citrulinada). La célula B se diferencia en una célula plasmática que secreta estos autoanticuerpos. Los autoanticuerpos se unen a los autoantígenos respectivos, formando así complejos inmunes en la membrana sinovial, donde estos autoantígenos se han acumulado. Los inmunocomplejos, a través de su porción Fc, provocan que otras células B formen anticuerpos anti-IgG (factor reumatoide) que agrandan los inmunocomplejos y pueden aumentar la activación del complemento. Los inmunocomplejos pueden unirse a macrófagos y otras células a través de receptores Fc y receptores del complemento, activándolos para secretar citocinas proinflamatorias y otros mediadores de la inflamación, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL) -6, además de macrófagos. activación por linfocinas, como el interferón (IFN) -γ o IL-17, que se derivan de las células T activadas. Los fibroblastos que expresan el receptor activador del ligando del factor nuclear κB (RANK) (RANKL), especialmente en presencia de citocinas proinflamatorias, pueden activar a los macrófagos para que se diferencien a través de preosteoclastos en osteoclastos que resorben hueso del sitio sinovial exostal; este proceso comienza en la unión entre el cartílago y el hueso. Estas citocinas también activan los condrocitos para que secreten enzimas que degradan el cartílago. Ver texto para referencias respectivas a esta hipótesis actual. ACPA indica anticuerpo de péptido anticitrulinado; CR, receptor del complemento; FcR, receptor de Fc; TCR, receptor de células T. Las moléculas como el receptor activador del ligando del factor nuclear κB (RANKL), las prostaglandinas y las metaloproteinasas de la matriz son inducidas por citocinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL) -6, y median los signos y síntomas de la enfermedad. , incluyendo dolor e hinchazón, y degradación de cartílago y hueso.6 La estimulación por RANKL, TNF e IL-6 genera osteoclastos dentro de la membrana sinovial y promueve el daño óseo.7 Estos eventos moleculares y celulares dan como resultado la expresión clínica de la enfermedad. La progresión del daño articular está intrínsecamente asociada con la hinchazón articular.
• #25 Consecuencias sistémicas Múltiples estudios han documentado un riesgo elevado de eventos cardiovasculares en pacientes con AR73. Los mecanismos responsables de este riesgo pueden estar relacionados con las citocinas que aumentan la activación endotelial y potencialmente vuelven inestables las placas de ateroma. Los pacientes con AR activa no tratada tienen colesterol total reducido, colesterol de baja densidad y colesterol de alta densidad.74 La AR también influye en el cerebro al causar fatiga y una función cognitiva reducida; los pulmones al causar enfermedades inflamatorias y fibróticas; las glándulas exocrinas al causar el síndrome de Sjogren secundario; los músculos esqueléticos al causar sarcopenia; y los huesos al causar osteoporosis. Finalmente, los pacientes con AR pueden tener un mayor riesgo de cáncer, especialmente cánceres hematológicos y de riñón.
• #26 La AR se caracteriza por una poliartritis periférica simétrica debida a una respuesta inflamatoria autoinmune centrada en la membrana sinovial y produce deformidad de las articulaciones, en particular de las articulaciones MCP, PIP y MTP (fig. 1) No existen criterios de diagnóstico para la AR. El paciente típico presenta articulaciones dolorosas e inflamadas de aparición reciente, rigidez matutina y pruebas de laboratorio anormales, como niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) o velocidad de sedimentación globular. Desafortunadamente, esta presentación no es en absoluto específica de la AR y no hay ningún hallazgo patognomónico para la AR
• #27 La AR es una enfermedad poliarticular simétrica que afecta a múltiples articulaciones de forma bilateral. Un paciente con AR generalmente se presenta con dolor e hinchazón en las articulaciones de las manos y los pies. La inflamación se encuentra principalmente en las muñecas y en las articulaciones metacarpofalángicas, metatarsofalángicas e interfalángicas proximales. Esto se acompaña de rigidez articular matutina que dura más de 30 minutos y, por lo general, hasta varias horas. La hinchazón es típicamente "blanda" debido a la sinovitis y el derrame, en contraste con las hinchazones "duras" (óseas) de la osteoartritis. Cuando los dedos están involucrados, la inflamación se centra alrededor de la articulación (fusiforme) en lugar de involucrar todo el dedo ("dedo en salchicha"), como se ve en la artritis psoriásica. Pueden estar afectadas tanto articulaciones pequeñas como grandes, aunque las articulaciones interfalángicas distales rara vez se ven afectadas. Las articulaciones pequeñas incluyen las articulaciones metacarpofalángica, metatarsofalángica, interfalángica proximal y de la muñeca. Las articulaciones grandes incluyen las articulaciones del tobillo, la rodilla, el codo y el hombro.
• #28 En el examen físico, los pacientes presentarán inflamación de las articulaciones y / o dolor a la palpación de las articulaciones afectadas. El rango de movimiento puede verse limitado debido al dolor o la hinchazón. La afectación de articulaciones grandes puede resultar en derrames articulares detectables, particularmente en la rodilla. Una herramienta clínica de uso común es la prueba de compresión, una maniobra en la que los nudillos de las manos o los pies se presionan a través de las articulaciones MCP o MTP para evaluar el dolor. Aunque es una herramienta útil para agregar al cuadro clínico, la prueba de compresión, por sí sola, es insuficiente para detectar artritis temprana, y los proveedores deben sentirse cómodos identificando articulaciones inflamadas en ausencia de dolor o sensibilidad24
• #30 Tenosinovitis: En la etapa inicial de la enfermedad, la AR puede afectar solo una o algunas articulaciones. Simultáneamente o incluso antes, se desarrolla inflamación del tendón (tenosinovitis). La presencia de tenosinovitis, p. Ej., En el tendón flexor cubital del carpo, y la inflamación sinovial subclínica se pueden detectar mediante imágenes con ecografía Doppler en color o resonancia magnética mejorada con gadolinio, que demuestran expansión de tejido blando intraarticular o hipervascularización de la membrana sinovial. .
• #32 Los nódulos reumatoides (RN) son la manifestación extraarticular más común de la AR y ocurren en aproximadamente el 35-40% de los pacientes. Las RN generalmente no están relacionadas con la gravedad o la progresión de la AR, y se ha observado su aparición antes de la artritis2, 33.Por otro lado, la RN se presentó con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de larga duración y positivos para FR (90% de los pacientes). , y su frecuencia se correlaciona directamente con el título de RFSe encuentra con mayor frecuencia en el sitio de presión mecánica recurrente o traumatismo, como superficies extensoras del olécranon, antebrazo, dedos, occipito, espalda, prominencias sacras y talones 29, 35 (Figura 1A, B). Los sitios notificados inusuales son el pie, la mucosa bucal, la vulva y el pene. La RN también se puede observar en varios órganos extracutáneos como pulmones, pleura, pericardio, corazón, faringe, cuerdas vocales, peritoneo, duramadre, esclerótica e hígado35, 36.En la mayoría de los pacientes, el diagnóstico de RN se basa en la clínica. hallazgos solos. En casos de localización inusual, o cuando aparecen en ausencia de otros signos de AR, la histología es obligatoria para una correcta clasificación35. Histopatológicamente, los RN se caracterizan por el patrón de granuloma necrobiótico en empalizada, con un área roja central por depósito de fibrina. .35 Por lo general, se asientan en la dermis profunda y el subcutis que van desde múltiples focos hasta una gran área de granuloma colagenolítico (Figura 1C). Se pueden reconocer tres zonas clásicas: una zona central de necrosis fibrinoide con estrías y gránulos; un área circundante con macrófagos en empalizada, que muestran una mayor expresión del antígeno HLA-DR; y un área periférica que muestra inflamación perivascular compuesta por linfocitos, células plasmáticas e histiocitos (Figura 1D) 24, 27. El área central incorpora colágeno, fibrillas, fibrina, proteínas y otros detritos celulares. Puede estar bordeado por una acumulación intensamente eosinofílica de fibrina (en el granuloma rojo) y puede mostrar hendiduras y degeneración quística. El depósito de mucina con necrobiosis edematosa de apariencia mucinosa parece ser poco común en RN, y esto representa histopatológicamente el criterio más útil en el diagnóstico diferencial con granuloma anular profundo37. En la empalizada periférica, el componente histiocítico puede tener apariencia epitelioide y puede incluir extraños. células gigantes del cuerpo. También se puede observar una mezcla de linfocitos, neutrófilos y mastocitos. El estroma circundante muestra tejido dérmico vascular, ocasionalmente con apariencia de tejido de granulación, así como un infiltrado perivascular compuesto por linfocitos, células plasmáticas e histiocitos. Puede haber eosinófilos. Rara vez se observan focos de vasculitis
• #34 La vasculitis reumatoide (VD) es una complicación potencialmente grave de la AR que afecta aproximadamente del 2% al 5% de los pacientes con enfermedad de larga duración (generalmente> 10 años de duración) .2, 52 Pacientes varones con múltiples RN, erosiones articulares, alto título de FR, o ya tratados con fármacos que modifican la enfermedad, incluidos agentes biológicos, tienen mayor riesgo de desarrollar RV2, El RV representa una reacción de hipersensibilidad de tipo III en la que los complejos inmunes activan el complemento, lo que desencadena el reclutamiento quimiotáctico de neutrófilos y daña el endotelio52.. La enfermedad puede afectar a cualquier órgano. Sin embargo, la afectación cutánea es a menudo el signo de presentación del RV y se informa en aproximadamente el 90% de los pacientes. Aproximadamente en la mitad de los casos se puede observar una arteritis peri y / o epineural, que se manifiesta con lesiones de nervios periféricos como mononeuritis múltiple o neuropatía simétrica sensorial53. el sistema nervioso, los ojos, el tracto gastrointestinal y los riñones pueden estar afectados.54 El pronóstico depende del tamaño de los vasos sanguíneos afectados y de la gravedad de las manifestaciones sistémicas52. E. Por el contrario, cuando las lesiones cutáneas van seguidas de afectación del nervio periférico y del intestino, el pronóstico puede ser desfavorable55. La sospecha clínica de VD requiere confirmación histológica. En la piel, la vasculitis puede afectar los pequeños capilares dérmicos y las vénulas poscapilares, así como las arterias de tamaño mediano. Diversos tipos de vasculitis pueden estar presentes simultáneamente en la misma biopsia o observarse en diferentes lesiones de los mismos pacientes. El RV de vasos pequeños es generalmente una vasculitis leucocitoclástica caracterizada por infiltrados neutrofílicos y eosinofílicos con leucocitoclasia, extravasación de hematíes y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos sanguíneos (Figura 2). Las presentaciones clínicas correspondientes están representadas por petequias, púrpura palpable, vesículas hemorrágicas, eritema maculapapular inespecífico y lesiones similares a eritema elevatum diutinum. Los pacientes también pueden desarrollar vasculitis urticaria, caracterizada por ronchas que persisten por más de 24 horas cicatrizando con hiperpigmentación2, 29, 52.El depósito de IgM y C3 en vasos pequeños y medianos se ha detectado mediante inmunofluorescencia directa. Las denominadas lesiones de Bywaters representan una peculiar manifestación clínica del VD de pequeños vasos, descrita por primera vez en 1957 por Bywaters56.Se caracterizan por pequeñas pápulas purpúricas de 0,5-1 mm que aparecen en los dedos distales, habitualmente en la pulpa digital. , el pliegue ungueal o el borde ungueal, en pacientes con RV. Pueden observarse hasta en un 41% de los pacientes y, por lo general, no se asocian con vasculitis sistémica29, 52, 57. Originalmente, Bywaters y Scott argumentaron que estas lesiones podrían preceder a una afectación vascular más grave; sin embargo, un estudio posterior no mostró asociación con una progresión a vasculitis sistémica58, 59.Por lo tanto, las lesiones de Bywaters no necesitan un tratamiento específico porque a menudo son transitorias e indoloras30.
• #35 En el caso de la piel, la vasculitis de vasos pequeños que afecta a los vasos dérmicos superficiales se manifiesta típicamente como máculas y pápulas purpúricas de 1 a 5 mm, petequias, vesículas hemorrágicas, lesiones de urticaria o úlceras redondeadas. Estas lesiones pueden, a su vez, fusionarse en áreas purpúricas más grandes (Figura 1A). La afectación de vasos pequeños explica el pequeño tamaño de las lesiones. La extravasación de glóbulos rojos por rotura de vasos da como resultado una púrpura que no palidece. La inflamación explica la palpabilidad y la sintomatología (ardor, picazón o dolor) que experimenta el paciente. El efecto de la gravedad sobre la deposición de complejos inmunes explica la distribución de las lesiones en áreas dependientes como la parte inferior de las piernas.
• #37 La AR incluye fatiga, mialgia, pérdida de peso, fiebres leves y, en algunos casos, depresión.
• #38 El síndrome de Felty (SF) se caracteriza por la tríada de artritis, leucopenia y esplenomegalia.60 Se presenta en el 1% de los pacientes con AR, generalmente después de una enfermedad de larga duración, y afecta casi exclusivamente a la población blanca29, 61, 62. Los pacientes tienden a tener RF más frecuentes (títulos altos), inmunocomplejos circulantes, RN y artritis destructiva, aunque presentan menor o inactiva sinovitis que los pacientes con AR29, 61, 62.Además, las manifestaciones extraarticulares son más frecuentes en Felty pacientes que no son Felty-RA.29, 61-63 FS es genéticamente mucho más homogéneo que RA.61 Más del 85% de los pacientes con SF son DR4-positivos en comparación con 6070% de pacientes con artritis reumatoide y 30% de controles caucásicos .61, 63 Las manifestaciones cutáneas del síndrome de Felty incluyen RN, que se presenta en el 76% de los pacientes, y úlceras secundarias en las piernas en la vasculitis asociada con insuficiencia venosa e hiperpigmentación resultante. El pioderma gangrenoso (PG) es una enfermedad neutrofílica que se define por una abundancia patológica de neutrófilos en la dermis en ausencia de infección65, 66.Clínicamente se inicia con una pápula o pústula que evoluciona a una úlcera necrótica con la típica y bien definida borde violáceo y bordes socavados, alcanzando hasta 5 a 10 cm de diámetro en unas pocas semanas.67 La enfermedad puede ocurrir en cualquier superficie de la piel (Figura 3A), pero es más común
• #39 Patients with RA may be affected by multiple comorbidities. Cardiovascular disease is a common consequence of chronic inflammation and the primary cause of death in people with RA. In patients with RA, cardiovascular disease is more closely associated with disease activity than with traditional cardiovascular risk factors.2
• #41 En 2010 se desarrollaron y publicaron nuevos criterios de clasificación de la AR70. Su propósito era eliminar las deficiencias de los criterios anteriores, establecidos por la Asociación Estadounidense de Reumatismo en 1987. Estos no fueron más útiles, ya que incluían características de cronicidad y mal pronóstico (por ejemplo, erosiones), así como características de baja prevalencia (por ejemplo, nódulos): esto no era apto para reconocer una enfermedad temprana.71 Brevemente, los nuevos criterios requieren una sola articulación clínicamente inflamada como criterio de entrada en ausencia de otras enfermedades que expliquen los síntomas clínicos. afectación (las articulaciones sensibles pueden considerarse como "articulaciones activas"; también se pueden utilizar imágenes por ultrasonido [US] o resonancia magnética [MRI]). Las características adicionales son los marcadores serológicos de la enfermedad (FR y APCA) y (con menor contribución) una mayor duración de los síntomas y marcadores de laboratorio de inflamación sistémica. Desde su publicación, los criterios han sido validados en numerosos contextos y ofrecen un 21% más de sensibilidad que los criterios de 1987, a costa de un 16% menos de especificidad.72 Tenga en cuenta que la clasificación no es sinónimo de diagnóstico. Si bien el diagnóstico tiene el objetivo final de ser correcto a nivel de paciente individual, la clasificación tiene como objetivo maximizar las poblaciones homogéneas para los fines del estudio, pero se puede utilizar para respaldar el diagnóstico. ACR: colegio americano de radiología La Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) No diagnostic criteria exist for RA. However, the 2010 classification criteria, although primarily developed for identification of homogenous patient populations in clinical studies of RA, may help physicians establish a diagnosis37,38; differences between classification and diagnosis have been summarized in a recent report. These 2010 criteria have a sensitivity of 82% and specificity of 61% Criterios de clasificación del American College of Rheumatology – European League Against Rheumatism (adaptado de Aletaha et al37); un paciente con 6 o más puntos puede clasificarse como artritis reumatoide (AR). No existen criterios de diagnóstico para la AR. Un médico individual debe establecer un diagnóstico en un paciente individual en función de las características de ese paciente, que en ocasiones pueden diferir de las representadas en los criterios de clasificación. Los criterios de clasificación están destinados a identificar a los pacientes para considerar su participación en estudios clínicos para proporcionar una población de estudio homogénea. Sin embargo, los criterios de clasificación pueden ayudar en el diagnóstico y, a menudo, se utilizan en la enseñanza39.
• #42 Pacientes con enfermedad erosiva típica de AR (definida como una rotura cortical en al menos tres articulaciones separadas en cualquiera de los siguientes sitios: la interfalángica proximal, la metacarpofalángica, la muñeca (contada como una articulación) y las articulaciones metatarsofalángicas en las radiografías de ambas manos y pies) deben clasificarse directamente como AR Alternative classification in the absence of synovitis
• #43 Ofrezca realizar un análisis de sangre para el factor reumatoide en adultos con sospecha de artritis reumatoide (AR) que se encuentren con sinovitis en el examen clínico. Considere medir los anticuerpos anti-CCP en adultos con sospecha de AR si son negativos para el factor reumatoide Radiografía de manos y pies en adultos con sospecha de AR y sinovitis persistente. Haga una radiografía de las manos y los pies para determinar si hay erosiones,
• #44 Respuesta de autoinmunidad / autoanticuerpos Un total del 50-80% de los pacientes con AR tienen autoanticuerpos, dependiendo de la duración de la enfermedad: mientras que el 50% de los pacientes con AR temprana son seropositivos, esta cifra aumenta en las cohortes de larga duración porque es poco probable que la enfermedad seropositiva remite [40 ]. El descubrimiento del factor reumatoide (RF), un autoanticuerpo dirigido contra la parte Fc de la IgG humana, fue seguido varias décadas más tarde por la descripción de ACPA. El ACPA se puede encontrar antes del inicio de la enfermedad e incluso es detectable hasta 10 años antes del inicio de la AR en una minoría de pacientes [44]. Antes del desarrollo de la artritis, la respuesta de ACPA madura con un aumento de los niveles de ACPA, un mayor uso de isotipos y la propagación de epítopos a una gama más amplia de antígenos citrulinados [45,46]. Esto da como resultado una respuesta de autoanticuerpos madura y amplia en el momento del inicio de la enfermedad, que no se expande más después de ese momento. Curiosamente, se ha descubierto que los ACPA se diferencian de las IgG en general y también de otros autoanticuerpos por el hecho de que contienen consistentemente glucanos (cadenas de azúcar) en su región Fab [47]. A pesar de los muchos conocimientos sobre la estructura y la maduración de ACPA, todavía no ha sido posible identificar una sola característica de ACPA que pueda predecir la aparición de la enfermedad en individuos sanos con ACPA positivos. Aunque la ACPA tiene una alta especificidad para la AR, el valor predictivo depende del entorno y del riesgo previo de AR. Este es un principio general y también se aplica a ACPA (IgG) como se muestra en la Tabla 2 [48]. Las pruebas de ACPA en la población general no son eficientes. La prevalencia de ACPA en la población general es 1-2% [49e51], y los resultados del primer estudio longitudinal en este entorno sugieren que la presencia de ACPA en la población general se asocia con un riesgo de AR del 8% después de 3 años de seguimiento. -hacia arriba [49]. En otras palabras, el 92% de las personas con un resultado positivo de la prueba ACPA en la población general tienen un resultado falso positivo. Sin embargo, la prueba de ACPA en atención secundaria es útil en pacientes con artralgia clínicamente sospechosa (CSA) (es decir, pacientes que sus reumatólogos consideran que tienen un mayor riesgo de RA según la presentación clínica). La prevalencia de ACPA en este contexto es del 16% [52]. Un resultado positivo de la prueba de ACPA en este entorno se asocia con un riesgo del 63% de desarrollar artritis clínica en 1 año y, por lo tanto, el riesgo de falso positivo para el desarrollo de artritis en 1 año fue del 37%.
• #45 Los FR son anticuerpos que se unen a la porción Fc de la inmunoglobulina G y, por lo tanto, pueden verse en afecciones distintas de la AR (otras enfermedades reumáticas, infecciones, neoplasias malignas y en individuos sanos). Se ha informado que la sensibilidad general de la RF en la AR es del 69%, con una especificidad que alcanza el 85% 25 e incluso mayor en poblaciones jóvenes y sanas. La prueba anti-CCP más nueva tiene una especificidad extremadamente alta para la AR al 97%, con una sensibilidad de aproximadamente el 67% en los metaanálisis combinados.26
• #46 Destrucción articular radiológica La destrucción articular se considera típicamente como un sello distintivo de la AR. Consiste en erosiones óseas y pérdida de cartílago. Como se ilustra en la figura 3, la gravedad de la destrucción articular es muy variable entre pacientes y una pequeña parte de la población obtiene una destrucción grave. El factor de riesgo con la asociación más fuerte con la destrucción articular progresiva es la presencia de autoanticuerpos. No sólo la ACPA, sino también la presencia de anticuerpos RF y anti-CarP se asocian con una destrucción articular más grave [42,64]. Un segundo factor importante es la asociación del momento de la intervención; una intervención más temprana se asocia de forma constante y fuerte con una progresión radiográfica menos grave [58]. La combinación de intervención temprana y tratamiento dirigido, evitando así la presencia prolongada de inflamación articular incontrolada, ha reducido drásticamente la gravedad de la destrucción articular en pacientes con AR. Esto va acompañado de una disminución en la cirugía de reemplazo de articulaciones en pacientes con AR, sin que haya más pacientes que se hayan quedado en silla de ruedas y la actual poca frecuencia de destrucción articular clínicamente relevante. En consecuencia, la gravedad de la destrucción articular medida por radiografías se ha convertido en un resultado subóptimo de los ensayos clínicos, ya que solo una minoría de pacientes logra una rápida progresión radiológica. Ésta es una de las razones por las que las técnicas de imágenes sensibles, como la resonancia magnética, se han vuelto relevantes como medidas de resultado, ya que son más sensibles para detectar pequeñas diferencias en las erosiones [65e67].
• #47 Flecha azul: Estrechamiento del espacio articular Flecha rosa: erosión ósea La AR es una enfermedad dinámica que causa un daño cada vez mayor a un número cada vez mayor de articulaciones con el tiempo, como se muestra en el aumento de las anomalías radiográficas que se observan de izquierda a derecha. En las primeras etapas de la enfermedad (2 imágenes de la izquierda), no hay daño óseo o cartilaginoso o como mucho mínimo (como se puede ver en estas radiografías, que son casi normales). En la AR severa establecida (segunda imagen desde la derecha), el daño articular progresa en las articulaciones afectadas y se disemina a otras articulaciones; en esta imagen, el daño se ha acumulado, tanto en términos de cartílago (estrechamiento del espacio articular) como de daño óseo (erosiones); También se puede observar una mala alineación, especialmente en el quinto dígito. En la AR terminal tardía (derecha), el daño articular ha afectado gravemente a la mayoría de las articulaciones típicamente afectadas por la AR, con coalescencia de las articulaciones del carpo (punta de flecha negra). Las etapas del daño articular en la AR están ejemplificadas por la evolución de estos cambios estructurales en pacientes insuficientemente tratados. Las puntas de flecha de colores se refieren a anomalías específicas ejemplificadas aquí, y existen muchos más cambios en las 2 radiografías de la derecha.
• #48 Amarillo: subluxación Negro: anquilosis: Imposibilidad de movimiento en una articulación normalmente móvil. Verde: Cambios de subluxación y mutilación La AR es una enfermedad dinámica que causa un daño cada vez mayor a un número cada vez mayor de articulaciones con el tiempo, como se muestra en el aumento de las anomalías radiográficas que se observan de izquierda a derecha. En las primeras etapas de la enfermedad (2 imágenes de la izquierda), no hay daño óseo o cartilaginoso o como mucho mínimo (como se puede ver en estas radiografías, que son casi normales). En la AR severa establecida (segunda imagen desde la derecha), el daño articular progresa en las articulaciones afectadas y se disemina a otras articulaciones; en esta imagen, el daño se ha acumulado, tanto en términos de cartílago (estrechamiento del espacio articular) como de daño óseo (erosiones); También se puede observar una mala alineación, especialmente en el quinto dígito. En la AR terminal tardía (derecha), el daño articular ha afectado gravemente a la mayoría de las articulaciones típicamente afectadas por la AR, con coalescencia de las articulaciones del carpo (punta de flecha negra). Las etapas del daño articular en la AR están ejemplificadas por la evolución de estos cambios estructurales en pacientes insuficientemente tratados. Las puntas de flecha de colores se refieren a anomalías específicas ejemplificadas aquí, y existen muchos más cambios en las 2 radiografías de la derecha.
• #49 La artrocentesis o aspiración articular de un derrame articular mediano o grande puede ser terapéutica y diagnóstica. El recuento de células en el líquido sinovial mostrará un patrón inflamatorio, con recuentos de leucocitos elevados en el rango de 2000 a decenas de miles / mm3 y con más del 50% de neutrófilos. Además del recuento celular, siempre se debe realizar tinción de Gram, cultivo y análisis de cristales para descartar infección o artropatía por cristales. La ecografía, especialmente con Doppler, es otra herramienta de diagnóstico con utilidad para la detección de artritis inflamatoria temprana. Cuando los pacientes presentan inflamación o dolor articular y tienen una sinovitis dudosa en el examen, la ecografía puede visualizar hiperemia sinovial en los sitios sintomáticos de la enfermedad. Esto es particularmente útil, ya que muchos casos tempranos de AR se presentan con anomalías aisladas de tejidos blandos (no óseos), y la ecografía puede detectar erosiones tempranas que no se ven en las radiografías.34 Las imágenes de tomografía computarizada pueden ser útiles para demostrar patología ósea. La resonancia magnética tiene la capacidad adicional de visualizar la afectación sinovial o de los tejidos blandos y los defectos cartilaginosos. Los estudios han demostrado la superioridad de la RM en la detección precoz de erosiones óseas en comparación con las radiografías35,36; La resonancia magnética puede detectar el edema de la médula ósea, la hipertrofia sinovial y la formación de pannus antes del inicio de las erosiones óseas, lo que la convierte en una medida muy sensible37. una vez. Cuando está disponible, la RM con contraste intravenoso a base de gadolinio es preferible a la RM sin contraste dado su valor en la detección y caracterización de la sinovitis y en la distinción de cambios inflamatorios de tejidos blandos.
• #50 . Es necesario considerar otras causas de artritis, como la artritis reactiva, la osteoartritis, la artritis infecciosa (viral, bacteriana, particularmente la enfermedad de Lyme, según la región geográfica); Se pueden considerar algunas afecciones autoinmunes más raras, como enfermedades del tejido conectivo, si se presentan signos o síntomas sugestivos adicionales (por ejemplo, erupción, úlceras en la boca, alopecia, fenómeno de Raynaud, ANA, enzimas musculares elevadas). ser realizado en la primera presentación, y el diagnóstico de exclusión es "artritis indiferenciada". Esto puede ser importante, ya que el tratamiento (modificador de la enfermedad) está indicado y es necesario para cualquier tipo de artritis inflamatoria crónica, respaldado por una reevaluación periódica.
• #51 La OA es una artritis degenerativa, descrita como artritis de "desgaste" por movimientos repetitivos, trauma, tensión relacionada con el peso y / o edad. Los pacientes con OA pueden tener rigidez matutina, aunque normalmente dura menos de 30 minutos. El dolor en las articulaciones empeora con el uso y se alivia con el reposo, que contrasta marcadamente con las articulaciones inflamatorias. Es importante destacar que la distribución de la afectación articular tiene un patrón diferente al de la AR, aunque existe superposición (Fig. 3). La OA afecta con mayor frecuencia las articulaciones que soportan peso de las caderas y las rodillas junto con la columna cervical y lumbar inferior. La afectación de la interfalángica distal (DIP), PIP, la primera articulación carpometacarpiana y la primera articulación MTP es muy común. A diferencia de la AR, la OA se manifiesta con agrandamiento de las articulaciones óseas en lugar de sinovitis. Los ganglios de Heberden y Bouchard son los aumentos óseos de las articulaciones DIP y PIP, respectivamente (Fig. 4). Esto contrasta con la inflamación fusiforme de las articulaciones PIP / MCP que se observa a menudo en la AR temprana (figura 5), ​​y la desviación cubital y la subluxación de la MCP con atrofia de los músculos interóseos que se observan tarde en el curso de la AR (figura 6).
• #52 OA with boney deformities and presence of Heberden and Bouchard nodes. (From ACR Image Library, American College of Rheumatology; with permission
• #54 Se debe considerar la artritis psoriásica en presencia de artritis inflamatoria seronegativa, artritis distal (DIP) con antecedentes de dactilitis, psoriasis o dolor lumbar sugestivo de sacroileítis o espondilitis. Las picaduras de uñas u onicólisis, separación de la uña de su lecho, también pueden apoyar este diagnóstico. El dolor y la hinchazón simétricos de las articulaciones poliarticulares en mujeres jóvenes siempre deben motivar la consideración del lupus. La presencia de úlceras mucosas, fotosensibilidad, erupción o antecedentes de fenómenos de Raynaud ayudarán a respaldar este diagnóstico. La artropatía cristalina, como la gota o la pseudogota, debe considerarse en el dolor articular poliarticular. Las articulaciones afectadas están muy sensibles, rojas y calientes en pacientes de alto riesgo. Debe haber una alta sospecha de gota aguda en pacientes varones de edad avanzada que toman diuréticos, que tienen antecedentes de consumo de alcohol, cirugía reciente, exceso en la dieta o aquellos con cambios recientes de medicación. La presencia de tofos puede indicar hiperuricemia de larga duración, aunque el estándar de oro para el diagnóstico se basa en la presencia de cristales de urato o pirofosfato de calcio que se encuentran en la aspiración articular.
• #55 La actividad de la enfermedad en la AR se cuantifica mediante DAS28, un sistema de puntuación basado en el número de articulaciones inflamadas y sensibles, la cantidad de inflamación indicada por los análisis de sangre y por la propia sensación de bienestar del paciente. La puntuación DAS28 se utiliza a menudo para determinar cuándo puede ser necesaria la derivación a un reumatólogo [7].  DAS stands for ‘disease activity score’, and the number 28 refers to the 28 joints that are examined in this assessment.
• #57 A diferencia del DAS 28 con o sin PCR o sedimentación globular y SDAI 28 que también utiliza PCR, el CDAI no incluye pruebas de laboratorio. El CDAI, la simple suma numérica de articulaciones con dolor e inflamación de 28 articulaciones y evaluación global de paciente y médico, es una herramienta que cualquier médico puede utilizar en la práctica diaria, no en estudios de investigación, para evaluar la actividad de la artritis reumatoide. Entre todos los índices disponibles, el CDAI es el más fácil de realizar. Es una suma numérica simple de 4 variables: articulaciones inflamadas y sensibles (usando 28 recuentos de articulaciones), evaluación global del paciente y evaluación global del evaluador, ambas en una escala analógica visual de 10 cm (tabla electrónica en el Suplemento). El CDAI varía de 0 a 76 (puntuaciones más altas, peor).
• #58 Refer for specialist opinion any adult with suspected persistent synovitis of undetermined cause. Refer urgently (even with a normal acute-phase response, negative anti-cyclic citrullinated peptide [CCP] antibodies or rheumatoid factor) if any of the following apply: • the small joints of the hands or feet are affected • more than one joint is affected • there has been a delay of 3 months or longer between onset of symptoms and seeking medical advice. [2009, amended 2018]
• #59 Los objetivos del tratamiento incluyen la remisión, definida como ausencia de actividad de la enfermedad, y baja actividad de la enfermedad, correspondiente a una actividad residual leve con bajo riesgo de progresión del daño
• #60 Los instrumentos de evaluación, principalmente el CDAI, deben usarse para seguir la terapia utilizando el enfoque de "tratar a diana" .45 Esta estrategia consiste en tratar y adaptar la terapia según sea necesario para obtener una mejora en un índice de actividad de la enfermedad de al menos 50 % en 3 meses y, por lo tanto, tener más del 50% de probabilidad de alcanzar una baja actividad de la enfermedad o remisión a los 6 meses.
• #61 Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad Aunque la AR es incurable, los enfoques terapéuticos modernos permiten lograr un excelente control de la enfermedad. Los pacientes con AR deben ser tratados con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Un DMARD se define como un medicamento que interfiere con los signos y síntomas de la AR, mejora la función física e inhibe la progresión del daño articular. Las terapias que solo mejoran los síntomas, como los medicamentos antiinflamatorios no esteroides o los analgésicos, no previenen la progresión del daño y la discapacidad irreversible. Estos medicamentos no son FARME y solo deben usarse como terapia complementaria, sintomática o durante la fase corta hasta que se establezca un diagnóstico.
• #62 Descripción general de los DMARD disponibles actualmente. Los diferentes DMARD se agrupan en DMARD sintéticos (subdivididos en DMARD convencionales y sintéticos dirigidos) y DMARD biológicos. Los FAME biológicos basados en anticuerpos incluyen anticuerpos anti-TNF-α y anti-TNF-R, anticuerpos anti-IL-6 y anti-IL-6R, anticuerpos anti-CD20 que agotan las células B, así como inhibidores de células T coestimulación. Abreviaturas: JAK: quinasa activada de Janus, αTNF-α / αIL-6: anticuerpo anti-TNF-α / IL-6, sTNF-R: anticuerpo anti-receptor de TNF soluble, αIL-6R: anticuerpo anti-receptor de Il-6, Fab: fragmento de anticuerpo, inh .: inhibidor Ofrezca un tratamiento de primera línea con monoterapia con cDMARD utilizando metotrexato, leflunomida o sulfasalazina por vía oral tan pronto como sea posible e idealmente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de los síntomas persistentes. Considere la hidroxicloroquina para el tratamiento de primera línea como una alternativa al metotrexato oral, leflunomida o sulfasalazina para la enfermedad leve o palindrómica. Aumente la dosis según la tolerancia. [Considere un tratamiento puente a corto plazo con glucocorticoides (oral,intramuscular o intraarticular) al iniciar un nuevo cDMARD. [2018] Los FARME se clasifican en agentes sintéticos (pequeñas moléculas químicas administradas por vía oral) y biológicos (proteínas administradas por vía parenteral) (Tabla 2) .64 Los primeros consisten en FARME sintéticos convencionales y sintéticos dirigidos. Los FARME sintéticos convencionales entraron en práctica clínica basándose en observaciones empíricas, se han utilizado durante más de 50 años y tienen dianas moleculares que no se han identificado.
• #63 Entre los FARME convencionales desarrollados empíricamente, el metotrexato es el más importante. Aunque el metotrexato se ha utilizado en el tratamiento de la AR durante más de 50 años, 65 se identificó más recientemente la dosis óptima de 25 mg semanales.66 Los pacientes que no pueden tolerar esta dosis debido a efectos adversos (<10%) pueden mejorar con una dosis más baja . Menos del 5% de los pacientes tienen que interrumpir el tratamiento con metotrexato debido a efectos adversos. El metotrexato es importante por varias razones. En primer lugar, una gran proporción de pacientes (~ 25% -40%) mejoran significativamente con la monoterapia con metotrexato y, en combinación con glucocorticoides, casi la mitad de los pacientes pueden lograr una baja actividad de la enfermedad o una remisión en la AR temprana, una tasa similar a la que se logra con los FAME biológicos. .49,67 En segundo lugar, sus eventos adversos son bien conocidos y muchos, como náuseas, pérdida de cabello, estomatitis y hepatotoxicidad, pueden prevenirse mediante el uso profiláctico de folatos (ácido fólico a 1 mg / día o 10 mg / semana). 66 En tercer lugar, los FARME dirigidos, biológicos y sintéticos, tienen menos eficacia como monoterapias que cuando se combinan c
• #64 Otros FARME sintéticos convencionales incluyen sulfasalazina (3-4 g / d) y leflunomida (20 mg / d con o sin una dosis de carga de 100 mg / d durante los primeros 3 días). En algunos pacientes, se utilizan dosis más bajas (1,5-2 g de sulfasalazina o 10 mg de leflunomida al día) debido a la intolerancia de dosis más altas. La hidroxicloroquina (400 mg / d) es otro FAME sintético convencional, pero su eficacia es menor que la de otros agentes6. Glucocorticoids should be prescribed for shortterm (up to 3-4 months) use only, because prolonged use is associated with adverse events
• #65 Modo de acción molecular de los inhibidores de la quinasa activada Janus (JAK). Unión de citocinas proinflamatorias (p. Ej., IL-6, citocinas comunes que contienen cadenas γ (p. Ej., IL-2 o IL-15), interferones de tipo I y II o factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) ) a sus respectivos receptores en la superficie de las células inmunes desencadena el reclutamiento de JAK. Posteriormente, las JAK fosforilan las partes intracitoplasmáticas de los respectivos receptores, induciendo la fosforilación, auto-homodimerización y translocación nuclear de diferentes moléculas transductoras de señal y activadora de la transcripción (STAT). En el núcleo de la célula respectiva, los dímeros STAT promueven la expresión de muchos genes proinflamatorios que inician y mantienen la inflamación de las articulaciones y el daño tisular. Los FARME dirigidos tofacitinib y baricitinib inhiben esta activación de JAK y, por lo tanto, previenen la activación de las células inmunitarias y las respuestas inflamatorias posteriores.
• #67 Los biosimilares son medicamentos biológicos que son muy similares a los productos biológicos autorizados existentes sin diferencias clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia. Los productos biológicos originales se aprobaron sobre la base de la demostración de eficacia y seguridad clínicamente significativas frente a un placebo, las opciones terapéuticas actuales o el estándar de atención actual en los ensayos clínicos. Todos los FARME biológicos y los FARME sintéticos dirigidos tienen mayor eficacia cuando se combinan con metotrexato u otros FARME sintéticos convencionales, en comparación con la prescripción sola.74-77 Por lo tanto, EULAR recomienda el uso de FARME biológicos y FARME sintéticos dirigidos combinados con metotrexato u otros FARME sintéticos convencionales. Sin embargo, en comparación con la monoterapia anti-TNF (p. Ej., Adalimumab), las monoterapias de anticuerpos del receptor de IL-6 (sarilumab, tocilizumab) y quizás también los inhibidores de JAK (p. Ej., Baricitinib), tienen una mejor eficacia clínica78,79. Los FARME se toleran mal o están contraindicados, por lo que los anticuerpos IL-6R y los inhibidores de JAK son más eficaces que otros agentes6.
• #68 Si no se alcanza el objetivo del tratamiento con metotrexato y glucocorticoides, los pacientes deben clasificarse mediante marcadores de pronóstico. Los marcadores de mal pronóstico, como la presencia de autoanticuerpos, daño articular temprano y alta actividad de la enfermedad, se asocian con una progresión rápida de la enfermedad que se puede detener o ralentizar agregando un FARME biológico o un FARME sintético dirigido (inhibidor de JAK) en lugar de otro FARME sintético convencional. 44,71 Cuando los pacientes no responden a 2 o más FARME sintéticos convencionales, es poco probable que alcancen el objetivo del tratamiento.72 En presencia de marcadores de mal pronóstico, EULAR recomienda comenzar con cualquier FARME biológico o un FARME sintético dirigido además del metotrexato, con una preferencia actual por los FARME biológicos debido a la experiencia a largo plazo con los perfiles de eficacia y seguridad (Tabla 3 y Figura 3)
• #70 Ofrezca derivar a adultos con AR para una opinión quirúrgica temprana de un especialista si alguno de los siguientes síntomas no responde al tratamiento no quirúrgico óptimo: • dolor persistente debido a daño articular u otra causa identificable de tejidos blandos • empeoramiento de la función articular • deformidad progresiva • persistente localizado sinovitis. [2009] 1.10.2 Ofrezca derivar a adultos con cualquiera de las siguientes complicaciones para una opinión quirúrgica especializada antes de que el daño o la deformidad sean irreversibles: • ruptura inminente o real del tendón • compresión nerviosa (por ejemplo, síndrome del túnel carpiano) • fractura por estrés. [2009]
• #71 La AR interfiere con el funcionamiento físico, la productividad laboral y la calidad de vida.32 Si no se trata lo suficiente, el 80% de los pacientes tendrán articulaciones mal alineadas y el 40% no podrá trabajar dentro de los 10 años posteriores al inicio de la enfermedad32,33. Calidad de vida, como evaluado por la Encuesta de Salud Breve de 36 Ítems, es similar o peor que el asociado con la enfermedad cardiovascular y la diabetes.34 La AR afecta todas las actividades de la vida diaria.35 En la enfermedad de larga duración, con tratamiento insuficiente, acumulación de daño articular, que es irreversible en la AR, conduce a la discapacidad; los pacientes que sufren daño articular irreversible nunca recuperarán la función física normal, incluso si posteriormente se alcanza la remisión clínica (es decir, ausencia de signos de inflamación como hinchazón de las articulaciones y niveles elevados de PCR). Incluso las terapias más efectivas no revertirán el daño articular.36 La evolución de los hallazgos radiográficos varía desde articulaciones con anomalías mínimas hasta cambios destructivos severos que se ven como erosiones óseas y estrechamiento del espacio articular, lo que refleja cambios en el cartílago (dado que el cartílago es radiotranslúcido, los cambios solo se pueden ver indirectamente) (Figura 2). El daño del cartílago contribuye más a la discapacidad irreversible que el daño óseo. Más información sobre este texto de origenPara obtener más información sobre la traducción, se necesita el texto de origenEnviar comentariosPaneles laterales Con la disponibilidad de terapias y estrategias de tratamiento efectivas, se puede lograr la remisión o una baja actividad de la enfermedad en alrededor del 75% al ​​80% de los pacientes.100 Los pacientes en remisión, pero también aquellos con baja actividad de la enfermedad, pueden continuar su participación normal en las actividades sociales y laborales. y tienen una esperanza de vida normal.101 Sin embargo, alrededor del 20% al 25% de los pacientes en el mundo industrializado y muchos más en los países menos ricos102 no alcanzan una baja actividad de la enfermedad. Para algunos pacientes, el acceso deficiente a una atención óptima excluye mejores resultados. Para otros pacientes, no se han identificado las causas de la enfermedad resistente al tratamiento, pero el retraso en la prescripción de una terapia eficaz y una mayor actividad de la enfermedad al inicio del tratamiento parecen ser factores importantes que contribuyen a la resistencia.