Celulas excitables-resumen-de-guyton-y-hall-tratado-de-fisiologia-medica
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El documento resume los mecanismos fisiológicos subyacentes a los potenciales de membrana. Explica que los potenciales de membrana se generan por la difusión de iones a través de la membrana celular, y que la bomba sodio-potasio mantiene gradientes iónicos que contribuyen al potencial de reposo. También describe los canales iónicos activados por voltaje que permiten la generación y propagación del potencial de acción, el cual involucra despolarización por entrada de sodio, y repolarización
Celulas excitables-resumen-de-guyton-y-hall-tratado-de-fisiologia-medica
- 1. Celulasexitables: Físicabásica de los potencialesde membrana Potenciales de membrana provocados por difusión «Potencial de difusión»producidopor una diferenciade concentración iónicaa losdos lados de la membrana. vemosque una diferenciade concentraciónde ionesatravésde unamembranapuede,en condicionesadecuadas,crearunpotencial de membrana. Muchosde losrápidoscambiosde los potencialesde membranaque se observandurante latransmisiónde losimpulsosnerviososy muscularesse debenalaapariciónde estospotencialesde difusiónrápidamentecambiantes. Relacióndel potencial de difusiónconla diferenciade concentración:potencial de Nernst. El nivel del potencial de difusión a travésde unamembranaque se opone a la difusión netade un ion particular a travésde la membranase denomina potencial de Nernstparaese ion.La magnitudde este potencial viene determinadaporel cociente de las concentracionesde ese ion específicoenlosdos lados de la membrana. Cuantomayor eseste cociente,mayor es la tendenciadel ion a difundiren una dirección y, por tanto, mayor será el potencial de Nernstnecesariopara impedirla difusiónnetaadicional.Se puede utilizarlasiguienteecuación,denominadaecuaciónde Nernst,paracalcularel potencial de Nernstpara cualquierionunivalente alatemperaturacorporal normal (37°C): Cuandose utilizaestafórmulahabitualmentese asume que el potencial del líquidoextracelular que estáfuerade lamembranase mantiene aun nivel de potencialcero,yque el potencial de Nernstesel potencial que estáenel interiorde lamembrana.Además, - el signo del potencial es positivo(+) si el ion que difunde desde el interiorhacia el exterioresun ion negativo, - el signo del potencial es negativo( -) si el iones positivo. El potencial de Nernstesde -61 mV enel interiorde lamembrana. Cálculodel potencial de difusióncuando la membrana es permeable a varios ionesdiferentes Cuandouna membranaespermeable avariosionesdiferentes,el potencial de difusiónque se generadepende de tresfactores: 1) lapolaridad de la carga eléctricade cada unode los iones;
- 2. 2) la permeabilidadde la membrana (P) a cada unode los iones,y 3) las concentraciones(C) de losrespectivosionesenel interior(i) yenel exterior(e) de la membrana. Así, laecuación de Goldmano ecuaciónde Goldman-Hodgkin-Katz,dael potencial de membrana calculado en el interiorde la membrana cuando participan dos ionespositivosunivalentes,sodio (Na1') y potasio (K+), y un ion negativounivalente,cloruro(CL). Medicióndel potencial de membrana El métodoparamedirel potencial de membranaessimple enteoría. Unapipetapequeñallenade una soluciónde electrólitos,se insertaenlamembranacelularhastael interiorde lafibra. Despuésse colocaotro electrodo,denominado«electrodoindiferente»,enel líquido extracelular, y se mide ladiferenciade potencialentre el interioryexteriorde lafibrautilizandounvoltímetro adecuado.Para registrarloscambiosrápidosdel potencial de membranadurante latransmisión de losimpulsosnerviososel microelectrodose conectaaun osciloscopio. Potencial de membrana enreposo de los nervios El potencial de membranaenreposode lasfibrasnerviosasgrandescuandonotransmitenseñales nerviosasesde aproximadamente-90 mV. Es decir,el potencial enel interiorde lafibraes90 mV más negativoque el potencialdel líquidoextracelularque estáenel exteriorde lamisma. Transporte activo de sodioy potasioa través de la membrana: la bomba sodio-potasio(Na+-K+). Todas lasmembranascelularesdel cuerpotienenunapotente bombaNa+-ICque transporta continuamente ionessodiohaciael exteriorde lacélulae ionespotasiohaciael interior.Además, obsérvese que se tratade una bombaelectrógenaporque se bombeanmáscargas positivashacia el exteriorque haciael interior(tresionesNa+haciael exteriorporcada dosionesI<+ hacia el interior),dejandoundéficitnetode ionespositivosenel interior;estogeneraunpotencial negativoenel interiorde lamembranacelular.
- 3. La bombaNa+-ICtambiéngeneragrandesgradientesde concentraciónparael sodioyel potasioa travésde la membrananerviosaenreposo.Estosgradientessonlossiguientes: Na+ (exterior):142 mEq/l Na* (interior):14mEq/l K+(exterior):4mEq/l K* (interior):140 mEq/l Fuga de potasioy de sodio a través de la membrana nerviosa. El ladoderechode lafigura, muestrauna proteínadel canal o canal de «fuga» de potasio,enlamembrananerviosa atravésde laque puedenescaparionespotasioinclusoenunacélulaenreposo. Por estoscanalestambiénpuedenescaparse algunosionesde sodio, peroen cantidadmuyescaza. Origendel potencial de membrana en reposonormal Los factoresimportantesque establecenel potencial de membranaenreposonormal de -90 mV. Son lossiguientes. Contribucióndel potencial de difusiónde potasio. Debidoal elevadococientede losionespotasioentre el interioryel exterior;35,1, el potencial de Nernstque corresponde aeste cociente esde -94 mV porque el logaritmo de 35 es1,54, y 1,54 multiplicadopor-61 mV es -94 mV.Por tanto,si los ionespotasiofueranel únicofactorque generael potencial enreposo,el potencial enreposoen a-9 4 mV. Contribuciónde la difusiónde sodio a través de la membrana nerviosa. El cociente de losionessodio,desdeel interiorhastael exterior de lamembrana, esde 0,1, y esto da un potencial de Nernst calculadoparael interiorde la membrana de +61 mV. El potencial de Nernstparaladifusiónde potasio esde -94 mV. Para entendercomose relacionan,se utiliza laecuaciónde Goldman. Si la membranaesmuy permeableal potasio, pero,ligeramente permeableal sodio,eslógicoque la difusióndel potasiocontribuyamuchomásal potencial de membrana.Enla fibranerviosa normal la permeabilidad dela membrana alpotasio es aprox 100 vecesmayorque la permeabilidadal sodio. Porloque enlaecuaciónde Goldman se obtiene un potencial enel interiorde la membrana de -86 mV,que es próximoal potencial del potasio. Contribuciónde la bomba Na+-K
- 4. La bombaNa/K produce un bombeocontinuode tresionessodiohaciael exteriorporcadados ionespotasioque se bombeanhaciael interiorde lamembrana.El hechode esto, dalugar a una pérdidacontinuade cargas positivas desdeel interiorde lamembrana;estogeneraungrado adicional de negatividad(aprox -4m V más) enel interior,ademásdel que se puede explicarpor la difusiónde maneraaislada.Portanto,el potencialde membrananetocuandoactúantodos estosmecanismosalavezes de aproximadamente-90 mV. Potencial de acción nervioso Las señalesnerviosasse transmitenmediante potencialesde acciónque soncambiosrápidosdel potencial de membranaque se extiendenrápidamentealolargode la membranade lafibra nerviosa.Cadapotencial de accióncomienzaconuncambiosúbitodesde el potencialde membrananegativo,enreposonormal, hastaunpotencial positivoydespuésterminaconun cambiocasi igual de rápidode nuevohaciael potencial negativo. Las sucesivasfasesdel potencial de acción son: Fase de reposo.Es el potencial de membranaenreposo, antesdel comienzodel potencial de acción.Se dice que lamembranaestá«polarizada», debidoal potencialde membrananegativode -90 mV que está presente. Fase de despolarización. La membranase hace muypermeable alosiones sodioydifundenhacia el interiordel axón.El estado«polarizado»normal de -90 mV se neutralizapor la entradade ionessodiocargadospositivamente,yel potencial aumentarápidamente endirecciónpositiva. Esto se denominadespolarización.Enlasfibrasnerviosasgrandesel granexcesode ionessodio positivosque se muevenhaciael interiorhace que el potencial de membranarealmentese «sobreexcite»másalládel nivel ceroy que se haga algopositivo. Fase de repolarización. Diezmilésimasde segundosdespuésde que lamembranase hayahecho muypermeable alosionessodio,los canalesde sodiocomienzana cerrarse y loscanalesde potasio se abren más de lo normal.De estamanera, la rápidadifusiónde losionespotasiohaciael exteriorrestablece el potencialde membranaenreposonegativonormal. Estose denomina repolarizaciónde la membrana.
- 5. Canalesde sodioy potasioactivados por el voltaje Canal de sodioactivadoporel voltaje:producción dela despolarización como dela repolarización. Canal de potasioactivadoporel voltaje:aumento dela rapidezde la repolarización. Canal de sodioactivado por el voltaje:activación e inactivación del canal Este canal tiene dos compuertas,unacerca del exteriordel canal: compuertade activación,y otra cerca del interior: compuertade inactivación. Cuandoel potencial de membranaesde -9 0 mV, la compuertade activaciónestácerrada,lo que impide laentradade ionessodio haciael interiorde lafibra. Activación del canal de sodio:cuando el potencial de membranase hace menosnegativo, aumentandodesde -90 mV hacia cero,finalmente alcanzaunvoltaje (entre -70 y -5 0 mV) que produce un cambioconformacional enlaactivaciónde lacompuerta,que basculatotalmente hasta laposiciónde abierta.Estose denomina estadoactivado; enel cual los sodiospueden atravesarel canal, aumentandolapermeabilidadde lamembranaal sodio. Inactivación del canal de sodio: el mismoaumentode voltaje que abre lacompuertade activación tambiéncierralacompuertade inactivación. Sin embargo, la compuerta de inactivación se cierra algunasdiezmilésimasde segundodespuésde que se abra la compuerta de activación. Por tanto, despuésde que el canal de sodiohayapermanecidoabierto, se cierralacompuertade inactivación y losionessodioyano puedenpasar haciael interior de la membrana. En este punto el potencial de membrana comienza a recuperarse hacia el estado de membrana en reposo, lo que es el proceso de repolarización. Canal de potasio activado por el voltaje y su activación Estados: durante el estado de reposo y hacia el final del potencial de acción. Durante el estado de reposo, la compuerta del canal de potasio está cerrada, lo que impide que losionespotasiopasenatravésde este canal haciael exterior.Cuandoel potencial de membrana aumenta desde -90 mV hacia cero, este voltaje produce una apertura conformacional de la compuerta y permite el aumento de la difusión de potasio hacia fuera a través del canal. Sin embargo,debidoalaligerademorade la aperturade los canalesde potasio,ensumayorparte, se abren al mismo tiempo que están comenzando a cerrarse los canales de sodio debido a su inactivación. Por tanto, la disminución de la entrada de sodio hacia la célula y el aumento simultáneo de la salida de potasio desde la célula se combinan para acelerar el proceso de repolarización,loque dalugar a la recuperación completa del potencial de membrana en reposo en otras pocas diezmilésimas de segundo. Funciones de otros iones durante el potencial de acción
- 6. Iones con carga negativa (aniones) no difusibles en el interior del axón nervioso. En el interior del axón hay muchos iones de carga negativa que no pueden atravesar los canales de la membrana. Esto produce que, cualquier déficit de iones positivos en el interior de la membrana deja un exceso de estos aniones negativos no difusibles. Por tanto, estos iones negativos nodifusiblessonresponsables de la carga negativa en el interior de la fibra cuando hay un déficit neto de iones potasio de carga positiva y de otros iones positivos. Iones calcio: Las membranas de casi todas las células del cuerpo tienen una bomba de calcio similar a la bomba de sodio, y el calcio coopera con el sodio en algunas células para producir la mayor parte del potencial de acción. Al igual que la bomba de sodio, la bomba de potasio transporta iones calcio desde el interior hacia el exterior de la membrana celular (o hacia el interior del retículo endoplásmico de la célula), creando un gradiente de ion calcio de aproximadamente 10.000 veces. Además hay canales de calcio activados por el voltaje. Dado que la concentración de iones de calcio es más de 10.000 veces mayor en el fluido extracelular que en el intracelular, existe un enorme gradiente de difusión para el flujo pasivo de iones calcio a las células. Estos canales son ligeramente permeables a los iones sodio y a los iones calcio; pero su permeabilidad al calcio es 1.000 vecesmayor.Cuandose abrencomo respuestaaun estímulo que despolariza la membrana celular, los iones calcio fluyen al interior de la célula. Una función importante de los canales de iones calcio activados por voltaje consiste en su contribución a la fase de despolarización en el potencial de acciónen algunascélulas.Noobstante, laactivaciónde loscanalesde calcio es lenta, y precisa hasta 10 a 20 veces más tiempo para su activación que los canales de sodio. Por este motivo,amenudose denominancanaleslentos, en contraposición a los canales de sodio, que se denominan canales rápidos. Por tanto, la apertura de los canales de calcio proporciona una despolarizaciónmássostenida,mientrasque loscanales de sodio desempeñan un papel clave en la iniciación de los potenciales de acción. Hay abundantescanalesde calciotantoenel músculocardíaco como el músculoliso.De hecho,en algunostiposde músculo liso apenas hay canales rápidos de sodio, de modo que los potenciales de acción están producidos casi totalmente por la ctivación de los canales lentos de calcio. Aumento de la permeabilidad de los canales de sodio cuando hay déficit de iones calcio. La concentraciónde ionescalcioenel líquidoextracelulartambiéntieneunefectoprofundosobre el nivel de voltaje al que se activan los canales de sodio. Cuando hay déficit de iones calcio, los canalesde sodiose activan(abren) porun pequeñoaumentodel potencial de membranadesdesu nivel normal,muynegativo. Portanto,lafibra nerviosa se hace muy excitable, y a veces descarga de manera repetitivasinprovocaciónen lugar de permanecer en su estado de reposo. De hecho, es necesario que la concentración del ion calcio disminuya sólo un 50% por debajo de su concentración normal para que se produzca la descarga espontánea en algunos nervios periféricos, produciendo con frecuencia «tetania» muscular. Esto a veces resulta mortal por la contracción tetánica de los músculos respiratorios.
- 7. El probable mecanismo mediante el cual los iones calcio afectan a los canales de sodio es el siguiente:estosionesparecenunirsealasuperficie externade lamoléculade laproteínadel canal de sodio.Las cargas positivasde estosionescalcio,asuvez,alteranel estadoeléctricode lapropia proteínadel canal de sodio, lo que modifica el nivel de voltaje necesario para abrir la compuerta de sodio. Inicio del potencial de acción Hasta ahora hemos explicado la permeabilidad cambiante de la membrana al sodio y al potasio, así como la generación del propio potencial de acción, aunque no hemos explicado qué inicia el potencial de acción. Un ciclo de retroalimentación positiva abre los canales de sodio. Primero, siempre que no haya alteraciones de la membrana de la fibra nerviosa, no se produce ningún potencial de acción en el nervio normal. Sin embargo, si algún episodio produce una elevación suficiente del potencial de membrana desde -9 0 mV hacia el nivel cero, el propio aumento del voltaje hace que empiecen a abrirse muchos canales de sodio activados por el voltaje.Estopermite laentradarápidade ionessodio,loque produce una elevación adicional del potencial de membranayabre aún más canalesde sodioactivadosporel voltaje y permite que se produzcauna mayor entradade ionessodiohaciael interiorde la fibra. Este proceso es un círculo viciosode retroalimentaciónpositivaque,unavezque laretroalimentaciónes lo suficientemente intensa,continúa hasta que se han activado (abierto) todos los canales de sodio activados por el voltaje.Posteriormente,enunplazode otra fracciónde milisegundo,el aumentodel potencial de membrana produce cierre de los canales de sodio y apertura de los canales de potasio, y pronto finaliza el potencial de acción. Umbral para el inicio del potencial de acción. No se producirá un potencial de acción hasta que el aumento inicial del potencial de membrana sealo suficientementegrande comopara dar origen al ciclo de retroalimentación positiva que se ha descritoenel párrafoanterior.Estose produce cuando el número de iones Na+ que entran en la fibra supera al número de iones I<+ que salen de la misma. Habitualmente es necesario un aumento súbito del potencial de membrana de 15 a 30 mV. Por tanto, un aumento súbito del potencial de membranaenunafibra nerviosa grande desde -9 0 mV hasta aproximadamente -65 mV habitualmente da lugar a la aparición explosiva de un potencial de acción. Se dice que este nivel de -6 5 mV es el umbral para la estimulación. Propagación del potencial de acción En lospárrafos anterioreshemosanalizadoel potencial de acción que se produce en un punto de la membrana.Sinembargo,unpotencial de acciónque se desencadenaencualquierpuntode una membranaexcitable habitualmente excitaporcionesadyacentesde lamembrana,dandolugara la propagacióndel potencial de accióna lo largo de la membrana. Este mecanismo se muestra en la figura5-11. La figura5-1L4 muestrauna fibranerviosaen reposo normal y la figura 5-115 muestra
- 8. una fibranerviosaque ha sido excitada en su porción media, es decir, la porción media presenta de manera súbita un aumento de la permeabilidad al sodio. Las flechas muestran un «circuito local» de flujo de corriente desde las zonas despolarizadas de la membrana hacia las zonas adyacentesde lamembranaenreposo.Es decir,lascargas eléctricaspositivassondesplazadaspor la difusiónhaciadentrode ionessodioatravésde la membranadespolarizaday posteriormente a lo largo de varios milímetros en ambos sentidos a lo largo del núcleo del axón. Estas cargas positivas aumentan el voltaje a lo largo de una distancia de 1 a 3mm a lo largo de la gran fibra mielinizada hasta un valor superior al umbral del voltaje para iniciar el potencial de acción. Por tanto,loscanalesde sodio de estasnuevaszonasse abreninmediatamente, como se señala en la figura 5 - l lC y D, y se produce una propagación explosiva del potencial de acción. Estas zonas reciéndespolarizadas producen a su vez más circuitos locales de flujo de corriente en zonas más lejanas de la membrana, produciendo una despolarización progresivamente creciente. De esta manera el proceso de despolarización viaja a lo largo de toda la longitud de la fibra. Esta transmisióndel procesode despolarizaciónalolargode una fibranerviosa muscular se denomina impulso nervioso o muscular. Dirección de la propagación. Como se muestra en la figura 5-11, una membrana excitable no tiene una dirección de propagación única, sino que el potencial de acción viaja en todas las direcciones alejándose del estímulo (incluso a lo largo de todas las ramas de una fibra nerviosa) hasta que se ha despolarizado toda la membrana. Principio del todo o nada. Una vez que se ha originado un potencial de acción en cualquier punto de la membrana de una fibranormal,el proceso de despolarización viaja por toda la membrana si las condiciones son las adecuadas, o no viaja en absoluto si no lo son. Esto se denomina principio del todo o nada y se aplicaa todos lostejidosexcitablesnormales.De manera ocasional el potencial de acción alcanza un punto de la membrana en el que no genera un voltaje suficiente como para estimular la siguiente zona de la membrana. Cuando esto se produce se interrumpe la diseminación de la despolarización. Por tanto, para que se produzca la propagación continuada de un impulso, en todo momento el cociente del potencial de acción respecto al umbral de excitación debe ser mayor de 1. Este requisitode «mayorde 1» se denominafactorde seguridad para la propagación.
- 9. Las moléculas filamentosasde titinamantienen en su lugar los filamentos de miosina y actina. La relaciónde yuxtaposiciónentre losfilamentos de miosina y de actina es difícil de mantener. Esto se consigue con un gran número de moléculas filamentosas de una proteína denominada titina
- 10. (fig.6-3).Cada moléculade titinatiene unpesomolecularde aproximadamente3millones, lo que hace que seauna de las mayores moléculas proteicas del cuerpo. Además, como es filamentosa, es muy elástica. Estas moléculas elásticas de titina actúan como armazón que mantiene en su posiciónlosfilamentosde miosinayde actina,de modoque funcione la maquinaria contráctil del sarcómero. Un extremo de la molécula de titina es elástico y está unido al disco Z; para actuar a modode muelle yconunalongitudque cambia según el sarcómero se contrae y se relaja. La otra parte de lamoléculade titinalaune al gruesofilamentode miosina.Lamoléculade titinatambién parece actuar como molde parala formacióninicial de porcionesde losfilamentoscontráctilesdel sarcómero, especialmente los filamentos de miosina. El sarcoplasmaesel fluidointracelularentre lasmiofibrillas. Las muchas miofibrillas de cada fibra muscularestányuxtapuestassuspendidasenla fibra muscular. Los espacios entre las miofibrillas están llenos de un líquido intracelular denominado sarcoplasma, que contiene grandes cantidadesde potasio,magnesioyfosfato, además de múltiples enzimas proteicas. También hay muchas mitocondrias que están dispuestas paralelas a las miofibrillas. Las mitocondrias proporcionan a las miofibrillas en contracción grandes cantidades de energía en forma de trifosfatode adenosina(ATP),que esformadoporlasmitocondrias.Elretículosarcoplásmicoes un retículo endoplásmico especializado de músculo esquelético. En el sarcoplasma que rodea a las miofibrillasde todaslasfibrasmuscularestambién hay un extenso retículo (fig. 6-4) denominado retículosarcoplásmico.Este retículotiene una organización especial que es muy importante para controlarla contracciónmuscular,como se analizaen el capítulo 7. Los tipos de fibras musculares de contracción rápida tienen retículos sarcoplásmicos especialmente extensos. Mecanismo general de la contracción muscular El inicio y la ejecución de la contracción muscular se producen en las siguientes etapas secuenciales: 1. Un potencial de acciónviajaa lolargo de una fibra motora hasta sus terminales sobre las fibras musculares. 2. En cada terminal, el nervio secreta una pequeña cantidad de la sustancia neurotransmisora acetilcolina. 3. La acetilcolinaactúaenunazona local de la membranade la fibramuscular para abrir múltiples canalesde cationes «activados por acetilcolina» a través de moléculas proteicas que flotan en la membrana. 4. La aperturade los canales activados por acetilcolina permite que grandes cantidades de iones sodio difundan hacia el interior de la membrana de la fibra muscular. Esto provoca una despolarización local que, a su vez, conduce a la apertura de los canales de sodio activados por voltaje. Esto inicia un potencial de acción en la membrana. 5. El potencial de acciónviaja a lo largo de la membrana de la fibra muscular de la misma manera que los potenciales de acción viajan a lo largo de las membranas de las fibras nerviosas.
- 11. 6. El potencial de acción despolariza la membrana muscular, y buena parte de la electricidad del potencial de acción fluye a través del centro de la fibra muscular, donde hace que el retículo sarcoplásmicolibere grandescantidades de iones calcio que se han almacenado en el interior de este retículo. 7. Los ionescalcioinicianfuerzas de atracción entre los filamentos de actina y miosina, haciendo que se deslicenunossobre otrosensentidolongitudinal, lo que consti-tuye el proceso contráctil. 8. Despuésde unafracción de segundolosionescalcioson bombeados de nuevo hacia el retículo sarcoplásmicoporuna bombade Ca++ de la membranay permanecenalmacenados en el retículo hasta que llegaunnuevopotencial de acciónmuscular; esta retirada de los iones calcio desde las miofibrillas hace que cese la contracción muscular. A continuación describimos la maquinaria molecular delproceso de la contracción muscular. Mecanismo molecular de la contracción muscular Mecanismo de deslizamiento de los filamen-tos de la contracción muscular. La figura6-5 muestrael mecanismobásicode lacontracciónmuscular.Muestra el estado relajado de un sarcómero(superior) ysuestadocontraído(inferior).Enel estadorelajado,losextremos de los filamentos de actina que se extienden entre dos discos Z sucesivos apenas comienzan a superponerse entre sí.Porel contrario,enel estadocontraído estosfilamentos de actina han sido traccionados hacia dentro entre los filamentos de miosina, de modo que sus extremos se superponenentre sí en su máxima extensión. Además, los discos Z han sido traccionados por los filamentosde actinahastalosextremosde losfilamentosde miosina. Así, la contracción muscular se produce por un mecanismo de deslizamiento de los filamentos.Pero ¿qué hace que los filamentos de actina se deslicen hacia adentro entre los filamentos de miosina? Este fenómeno estáproducidopor lasfuerzasque se generan por la interacción de los puentes cruzados que van desde losfilamentosde miosinaalosfilamentosde actina.Encondicionesde reposoestasfuerzas estáninactivas,perocuandounpotencial de acciónviaja a lo largo de la fibra muscular, esto hace que el retículosarcoplásmicolibere grandescantidadesde ionescalcioque rodean rápidamente a las miofibrillas. A su vez, los iones calcio activan las fuerzas de atracción entre los filamentos de miosina y de actina y comienza la contracción. Sin embargo, es necesaria energía para que se realice el procesocontráctil.Estaenergíaprocede de losenlacesde altaenergía de la molécula de ATP,que es degradada a difosfato de adenosina (ADP) para liberarla. En las siguientes secciones describimos lo que se sabe sobre los detalles de estos procesos moleculares de la contracción. Características moleculares de los filamentos contráctiles Los filamentosde miosinaestáncompuestospormúltiplesmoléculas de miosina. Cada una de las moléculasde miosina,mostradasenlafigura6-6A,tiene unpesomolecular de aproximadamente 480.000. La figura6-65 muestralaorganizaciónde muchasmoléculasparaformarun filamentode miosina,asícomo la interacciónde este filamento porunladocon losextremosde dos filamentos de actina.La moléculade miosina(v. fig. 6-6.A) está formada por seis cadenas polipeptídicas, dos
- 12. cadenaspesadas,cada unade lascualestiene unpesomolecular de aproximadamente 200.000, y cuatro cadenasligeras, que tienen un peso molecular de nente 20.000 cada una. Las dos cadenas pesadas lir. entre sí en espiral para formar una hélice doble, íc z;r.omina cola de la molécula de miosina. Un extremo _-.a de estas cadenas se pliega bilateralmente para for- tes: 3es estructura polipeptídica globular denominada cabeza a t -i ~_: sina. Así, hay dos cabezas libres en un extremo de la — _ er_la de miosina de doble hélice. Las cuatro cadenas lige- 35 '-L-T.bién forman parte de la cabeza de la miosina, dos en cabeza. Estas cadenas ligeras ayudan a controlar la fun- zi:c de 'a cabeza durante la contracción muscular. 11 ~Jamento de miosina está formado por 200 o más moléc las individuales de miosina. En la figura 6-6B se muestra la por- p : c central de uno de estos filamentos, que muestra las colas las moléculas de miosina agrupadas entre sí para formar el 1 z ^ r r o del filamento, mientras que hay muchas cabezas de las —: -¿culas por fuera de los lados del cuerpo. Además, parte del r.e rpo de cada una de las moléculas de miosina se prolonga :.= la región lateral junto a la cabeza, formando de esta mane- — _n brazo que separa la cabeza del cuerpo, como se muestra er_ La figura. Los brazos y las cabezas que protruyen se deno- rrinan en conjunto puentes cruzados. Cada puente cruzado es 5eúble en dos puntos denominados bisagras, una en el punto er. el que el brazo sale del cuerpo del filamento de miosina y la : r a en el punto en el que la cabeza se une al brazo. Los brazos
- 13. -Aculados permiten que las cabezas se separen del cuerpo del ilamento de miosina o que se aproximen al mismo. Las cabe- zas articuladas, a su vez, participan en el proceso real de con- tracción, como se analiza en las secciones siguientes. La longitud total de los filamentos de miosina es uni- ::rme, casi exactamente 1,6 |xm. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no hay cabezas de puentes cruzados en el cen- tro del filamento de miosina en una distancia de aproxima- damente 0,2 (Jim, porque los brazos articulados se separan desde el centro. Ahora, para completar este cuadro, el propio filamento de miosina está enrollado de modo que cada par sucesivo de puentes cruzados está desplazado en sentido axial 120° respecto al par previo. Esto garantiza que los puentes cruzados se extiendan en todas las direcciones alrededor del filamento. Actividad ATPasa de la cabeza de miosina. Otra característica de la cabezade la miosina que es esencial para la contracción muscular es que actúa como una enzima ATPasa. Como se explica más adelante, esta propiedad permite que la cabeza escinda el ATP y que utilice la energía ¿ procedente del enlace fosfato de alta energía del ATP para f aportar energía al proceso de la contracción. : Los filamentos de actina están formados poractina, 2 tropomiosina y troponina. El esqueleto del filamento de actina es una molécula de la proteína F-actina bicatenaria, que se representa por las dos hebras de color claro de la fígu- = ra 6-7. Las dos hebras están enroscadas en una hélice de la = misma manera que la molécula de miosina.
- 14. E Cada una de las hebras de la doble hélice de F-actina está 2 formada por moléculas de G-actina polimerizadas, cada una = de las cuales tiene un peso molecular de aproximadamente ~ 42.000. A cada una de estas moléculas de G-actina se le une ¿ ina molécula de ADP. Se piensa que estas moléculas de ADP : son lospuntos activos de los filamentos de actina con los que interactúan los puentes cruzados de losfilamentosde miosina para producir la contracción muscular. Los puntos activos de las dos hebrasde F-actinaestánescalonados,loque permite que hayaunpuntoactivoentodala longitud del filamento de actina cada 2,7 nm. Cada uno de los filamentos de actina tiene una longitud de aproximadamente 1 |xm. Las bases de los filamentos de actina se anclan fuertemente en los discos Z; los extremos de los filamentos protruyen en ambas direcciones para situarse en los espacios que hay entre las moléculas de miosina, como se muestra en la figura 6-5. Moléculas de tropomiosina. El filamento de actina también contiene otra proteína, la tropomiosina. Cada molécula de tropomiosina tiene un peso molecular de 70.000 y una longitud de 40 nm. Estas moléculas están enrolladas en espiral alrededor de los lados de la hélice de F-actina. En estado de reposo las moléculasde tropomiosina recubren los puntos activos de las hebras de actina, de modo que no se puede producir atracción entre los filamentos de actina y de miosina para producir la contracción. Troponina y su función en la contracción muscular. Unidasde maneraintermitente alolargode los ladosde las moléculas de tropomiosina hay otras moléculasproteicasdenominadastroponina.Se tratade complejosde tressubunidades proteicas unidasentre sí de maneralaxa,cada una de las cualestiene unafunciónespecíficaenel control de la contracción muscular. Una de las subunidades (troponina I) tiene una gran afinidad por la actina, otra (troponina T) por la tropomiosina y la tercera (troponina C) por los iones calcio. Se piensaque este complejo une la tropomiosina a la actina. Se piensa que la intensa afinidad de la troponina por los iones calcio inicia el proceso de la contracción, como se explica en la sección siguiente. Interacciónde unfilamentode miosina, dos filamentos de actina y los iones calcio para producir la contracción Inhibición del filamento de actina por el com- plejo troponina-tropomiosina; activación por los iones
- 15. calcio. Un filamentode actinapurosinla presenciadel complejotroponina-tropomiosina(pero en presencia de iones magnesio y ATP) se une instantánea e intensamente a las cabezas de las moléculasde miosina.Después, si se añade el complejo troponina-tropomiosina al filamento de actina, no se produce la unión entre la miosina y la actina. Por tanto, se piensa que los puntos activosdel filamentode actinanormal del músculorelajadosoninhibidos o cubiertos físicamente por el complejo troponina-tropomiosina. En consecuencia,estos puntos no se pueden unir a las cabezas de los filamentos de miosina para producir la contracción. Antes de que se produzca la contracción,se debe inhibirel efecto bloqueante del complejo troponina-tropomiosina.Esto nos llevaala funciónde los iones calcio. Cuando hay grandes cantidades de iones calcio, se inhibe el propioefectoinhibidordel complejotroponina-tropomiosinasobre losfilamentosde actina.Nose conoce el mecanismode este hecho,aunque unahipótesiseslasiguiente: cuando los iones calcio se combinan con la troponina C, de la que una molécula se puede unir intensamente con hasta cuatro iones calcio, el complejo de troponina probablemente experimenta un cambio conformacional que enciertomodotirade la molécula de tropomiosina y la desplaza hacia zonas más pro-fundas del surco que hay entre las dos hebras de actina. Esto «descubre» los puntos activosde la actina,permitiendode esta maneraque atraigana las cabezasdel puente cruzado de miosinayque produzcanla contracción.Aunque esunmecanismohipotético,ponede relieveque la relaciónnormal entre el complejo troponina-tropomiosina y la actina es alterada por los iones calcio, dando lugar a una nueva situación que lleva a la contracción. Interacción entre el filamento de actina «activado» y los puentes cruzados de miosina: teoría de la «cremallera» de la contracción. Tan prontocomo el filamento de actinaesactivadoporlosionescalcio,lascabezasde los puentes cruzadosde losfilamentosde miosinasonatraídos hacialospuntosactivosdel filamentode actina y de algún modo esto hace que se produzca la contracción. Aunque el mecanismo preciso mediante el que esta interacción entre los puentes cruzados y la actina produce la contracción sigue siendoenparte teórico,unahipótesis para la que hay datos considerables es la teoría de la «cremallera» (o teoría del «trinquete») de la contracción.La figura 6-8 muestra este hipotético mecanismo de la cremallera de la contracción. La figura muestra las cabe-zas de los puentes cruzados uniéndose y liberándose de los puntos activos de un filamento de miosina. Se ha propuesto que cuandounacabeza se une a un puntoactivo,estaunión produce simultáneamente cambios profundos en las fuerzas intramoleculares entre la cabeza y el brazo de este puente cruzado. La nueva alineación de las fuerzas hace que la cabeza se desplace hacia el brazo y que arrastre con ella al filamento de actina. Este desplazamiento de la cabeza se denomina golpe activo. Inmediatamente después del desplazamiento, la cabeza se separa automáticamente del punto activo. A continuación la cabeza recupera su dirección extendida. En esta posición se combinacon un nuevopuntoactivoque estámás abajo a lolargo del filamentode actina; después la cabeza se desplaza una vez más para producir un nuevo golpe activo, y el filamento de actina avanza otropaso. Así,las cabezasde lospuentescruzadosse incurvanhaciaatrás y hacia delante y paso a pasorecorrenel filamentode actina,desplazandolos extremosde dosfilamentosde actina sucesivos hacia el centro del filamento de miosina.
- 16. Se piensaque cada uno de lospuentes cruzados actúa independientemente de todos los demás, uniéndose y tirando en un ciclo repetido continuo. Por tanto, cuanto mayor sea el número de puentescruzadosque esténen contacto con el filamento de actina en un momento dado, mayor será la fuerza de contracción. ATP como fuente de energía para la contracción: fenómenosquímicos enel movimiento de las cabezasde miosina. Cuando se contrae el músculo, se realiza un trabajo y es necesaria energía. Durante el proceso de contracción se escinden grandescantidades de ATPpara formarADP; cuantomayor seala magnituddel trabajoque realiza el músculo, mayor será la cantidad de ATP que se escinde, lo que se denomina efecto Fenn. Se piensa que esto se produce por medio de la siguiente secuencia de acontecimientos: 1. Antes de que comience la contracción, las cabezas de los puentes cruzados se unen al ATP. La actividad ATPasa de la cabeza de miosina escinde inmediatamente el ATP, aunque deja los productos de la escisión, el ADP y el ion fosfato, unidos a la cabeza. En este estado la conformaciónde lacabeza estal que se extiendeperpendicularmente haciael filamentode actina, pero todavía no está unida a ella. 2. Cuandoel complejotroponina-tropomiosinase une a los ionescalcio quedan al descubierto los puntosactivosdel filamentode actina,yentonceslascabezasde miosinase unena ellos, como se muestra en la figura 6-8. 3. El enlace entre lacabeza del puente cruzado y el punto activo del filamento de actina produce un cambioconformacional de la cabeza, lo que hace que la cabeza se desplace hacia el brazo del puente cruzado.Estoproporciona el golpe activoparatirar del filamentode actina.La energía que activael golpe activoesla energíaque ya se ha almacenado,comounmuelle «comprimido» porel cambio conformacional que se había producido previamente en la cabeza cuando se escindió la molécula de ATP. 4. Una vez que se desplaza la cabeza del puente cruzado, esto permite la liberación del ADP y el ionfosfatoque previamente estabanunidosalacabeza.En el punto de liberación del ADP se une una nueva molécula de ATP. Esta unión de una nueva molécula de ATP hace que la cabeza se separe de la actina. 5. Después de que la cabeza se haya separado de la actina, se escinde la nueva molécula de ATP para comenzarel ciclo siguiente,dandolugaraun nuevo golpe activo. Es decir, la energía una vez más «comprime» la cabeza de nuevo a su situación perpendicular, dispuesta para comenzar el nuevo ciclo de golpe activo. 6. Cuando la cabeza comprimida (con su energía almacenada procedente del ATP escindido) se une a un nuevo punto activo del filamento de actina, se estira y una vez más proporciona un nuevo golpe activo.
- 17. Características de la contracción de todo el músculo Muchas características de la contracción muscular se pueden dimostrar desencadenando espasmosmuscularesúnicos.Esto se puede conseguir con la excitación eléctrica instantánea del nervio que inerva un músculo o haciendo pasar un estímulo eléctrico breve a través del propio músculo, dando lugar a una única contracción súbita que dura una fracción de segundo. Contracción isomètrica frente a isotónica. Contracciónmusculares isométrica:cuando el músculo no se acorta durante la contracción. En el sistemaisomètrico,el músculose contrae contrauntransductorde fuerzasindisminuirlalongitud del músculo Contracción muscular isotónica: cuando se acorta, pero la tensión del músculo permanece constante durante todacontracción. En el sistemaisotónicoel músculo se acorta contra una carga fija. Las característicasde lacontracción isotónicadependende lacarga contra la que se contrae el músculo, así como de la inercia de la carga.
- 18. Fibras muscularesrápidas frente a lentas. Comose analizaconmás detalle enel capítulo 84 sobre la fisiologíade los deportes,todoslosmúsculos del cuerpo están formados por una mezcla de las denominadas fibras musculares rápidas y lentas, con otras fibras intermedias entre estos dos extremos.Losmúsculos que reaccionanrápidamente,entre ellos el tibial anterior,estánformados principalmente porfibras«rápidas»,ysólotienenpequeñas cantidadesde lavariedadlenta.Porel contrario, los músculos que, como el soleo, responden lentamente pero con una contracción prolongada están formados principalmente por fibras «lentas». Las diferencias entre estos dos tipos de fibras son las siguientes. Fibras lentas (tipo I, músculo rojo). 1) Fibras más pequeñas, 2) también están inervadas por fibras nerviosas más pequeñas, 3) vascularización y capilares más extensos para aportar cantidades adicionales de oxígeno, 4) números muy elevados de mitocondrias, también para mantener niveles elevados de metabolismo oxidativo, y 5) lasfibrascontienengrandescantidadesde mioglobina, unaproteínaque contiene hierro y que es similar a la hemoglobina de los eritrocitos. La mioglobina se combina con el oxígeno y lo almacenahastaque sea necesario;estotambiénaceleramuchoel transporte de oxígeno hacia las mitocondrias. La mioglobina da al músculo lento un aspecto rojizo y el nombre de músculo rojo. Fibras rápidas (tipo II, músculo blanco). 1) Fibras grandes para obtener una gran fuerza de contracción, 2) retículo sarcoplásmico extenso para una liberación rápida de iones calcio para iniciar la contracción,
- 19. 3) grandescantidadesde enzimas glucolíticas para la liberación rápida de energía por el proceso glu- colítico, 4) vascularización menos extensa porque el metabolismo oxidativo tiene una importancia secundaria, y 5) menos mitocondrias, también porque el metabolismo oxidativo es secundario. Un déficit de mioglobina roja en el músculo rápido le da el nombre de músculo blanco. Mecánica de la contracción del músculo esquelético. Unidad motora: . Todas lasfibrasmuscularesque soninervadasporunaúnica fibranerviosase denominan unidad motora. Contracciones musculares de diferente fuerza: sumación de fuerzas. Sumación significa la adición de los espasmos individuales para aumentar la intensidad de la contracción muscular global. La sumación se produce de dos maneras: 1) aumentandoel númerode unidadesmotorasque se contraende manerasimultánea, lo que se denomina sumación de fibras múltiples, y 2) aumentandolafrecuenciade lacontracción,loque se denomina sumación de frecuencia y que puede producir tetanización. Sumación de fibras múltiples. Cuandoel sistemanervio-socentral envíaunaseñal débil para contraer un músculo, las unidades motorasmás pequeñasdel músculose pueden estimular con preferencia a las unidades motoras de mayor tamaño. Después,amedidaque aumenta laintensidadde laseñal,tambiénse empiezan a excitar unidades motoras cada vez mayores, de modo que las unidades motoras de mayor tamaño con frecuencia tienen una fuerza contráctil hasta 50 veces mayor que las unidades más pequeñas. Esto se denomina principio de tamaño. Es importante porque permite que se produzcangradacionesde lafuerza musculardurante lacontracción débil enescalonespequeños, mientrasque losescalonesse hacencadavezmayorescuando son necesarias grandes cantidades de fuerza. La causa de este principio de tamaño es que las unidades motoras más pequeñas son activadaspor fibrasnerviosasmotoraspequeñas,yque las motoneuronaspequeñas de la médula espinal son más excitables que las grandes, de modo que naturalmente se excitan antes. Otra característica importante de la sumación de fibras múltiples es que las diferentes unidades motorasson activadasde manerasincrónicapor lamédulaespinal,de modoque la contracción se alterna entre las unidades motoras de manera secuencial, dando lugar de esta manera a una contracción suave a frecuencias bajas de las señales nerviosas. Sumación de frecuencia y tetanización.
- 20. A medida que aumenta la frecuencia, se llega a un punto en el que cada nueva contracción se produce antes de que haya finalizado la anterior. En consecuencia, la segunda contracción se suma parcialmente a la primera, de modo que la fuerza total de la contracción aumenta progresivamente al aumentar la frecuencia. Cuando la frecuencia alcanza un nivel crítico, las contracciones sucesivas finalmente se hacen tan rápidas que se fusionan entre sí, y la contracción del músculo entero parece ser completamente suave y continua, comose muestraenla figura.Estose denominatetanización.A una frecuencia ligeramente mayor la fuerza de la contracción alcanza su valor máximo, de modo que cualquier aumento adicional de la frecuencia más allá de ese punto no tiene ningún efecto adicional sobre el aumentode la fuerzacontráctil.Estose produce porque se mantiene unnúmero suficientede ionescalcio enel sarcoplasma del músculo, incluso entre los potenciales de acción, de modo que se mantiene el estadocontráctil completo sin permitir ninguna relajación entre los potenciales de acción. Máxima fuerza de contracción. La máxima fuerza de contracción tetánica de un músculo que funciona a una longitud muscular normal es en promedio de entre 3 y 4 kg por centímetro cuadrado de músculo. Como un músculo cuádriceps puede tener hasta 100 cm2 de vientre muscular, se pueden aplicar hasta 360 kg de tensión al tendón rotuliano. Por tanto, se puede comprender fácilmente cómo es posible que los músculos arranquen los tendones de sus inserciones en el hueso. Tono del músculo esquelético. Incluso cuando los músculos están en reposo habitualmente hay una cierta cantidad de tensión, que se denomina tono muscular. Como las fibras normales del músculoesqueléticonose contraensinque ningúnpotencial de acciónestimule lasfibras, el tono del músculo esquelético se debe totalmente a impulsos nerviosos de baja frecuencia que proceden de la médula espinal. Estos, a su vez, están controlados en parte por señales que se transmitendesde el encéfaloalas motoneuronasadecuadasdel asta anteriorde lamédulaespinal y enparte por señalesque se originanenloshusosmusculares que están localizados en el propio músculo. Fatiga muscular. La contracción prolongada e intensa de un músculo da lugar al conocido estado de fatiga muscular. Estudios en atletas han mostrado que la fatiga muscular aumenta en una proporcióncasi directaa la velocidadde deplecióndelglucógeno del músculo. Por tanto, la fatiga se debe principalmente a la incapacidad de los procesos contráctiles y metabólicos de las - : r ü muscularesde continuargenerandoel mismotrabajo.Sinembargo,losexperimentostambiénhan mostrado que la trans- ro x o n de la señal nerviosa a través de la unión neuromuscular, r . i se analiza en el capítulo 7, puede disminuir al menos un poco de una actividad muscular prolongada e intensa, redu- -ssndo aún más la contracción muscular. La interrupción del
- 21. o sanguíneo a través de un músculo que se está contrayendo : i ugar a una fatiga muscular casi completa en un plazo de 1 a 1 —in debido a la pérdida de aporte de nutrientes, especialmente pérdida de oxígeno. Hiperplasia de las fibras musculares. En situaciones poco frecuentes de generación extrema de fuerza muscular se ha observado que hay un aumento real del número de fibras musculares (aunque sólo en algunos puntos porcentuales), además del proceso de hipertrofia de las fibras. Este aumento del número de fibras se denomina hiperplasia de las fibras. Cuando aparece, el mecanismo es la división lineal de fibras que estaban previamente aumentadas de tamaño. Efectos de la denervación muscular. Cuando un músculo pierde su inervación, ya no recibe las señales contráctiles que son necesarias para mantener el tamaño muscular normal. Por tanto, la atrofia comienza casi inmediatamente. Después de aproximadamente 2 meses también comienzanaaparecercambiosdegenerativosenlaspropiasfibrasmuscu-lares.Si lainervacióndel músculose restaurarápidamente,se puedeproducirlarecuperacióncompletade lafunciónenun plazotan pequeñocomo3 meses,aunque apartir de ese momento la capacidad de recuperación funcional se hace cada vez menor, y no se produce ninguna recuperación adicional de la función después de 1 a 2 años.En la fase final de la atrofia por denervación, la mayor parte de las fibras musculares son destruidas y sustituidas por tejido fibroso y adiposo. Las fibras que permanecen están formadas por una membrana celular larga con los núcleos de las células musculares alineados,peroconpropiedadescontráctilesescasasonulasycon una capacidadescasa o nula de regeneración de las miofibrillas si vuelve a crecer un nervio.El tejido fibroso que sustituye a las fibrasmusculares durante laatrofiapordenervacióntambiéntiende aseguiracortándose durante muchosmeses,loque se denominacontractura.Portanto,uno de losproblemasmásimportantes en la práctica de la fisioterapia es evitar que los músculos que se están atrofiando presenten contracturas debilitantes y desfigurantes. Esto se consigue mediante la distensión diaria de los músculos o la utilización de dispositivos para mantener los músculos distendidos durante el proceso de atrofia.