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- 1. NEFROTOXICIDAD POR CISPLATINO Melanie Mariel Cabrera Mendez R1 de Pediatria
- 2. NEFROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA • Es un trastorno multifactorial, con un espectro clinico amplio y constituye un problema en situaciones en la que es necesario tratar agresivamente al cancer con medicamentos que no siempre son los mas inocuos para el riñon.
- 3. CISPLATINO • El cisplatino, es un complejo hidrosoluble con un nucleo cuadrado que contiene 2 atomos de cloro y 2 grupos de amonio en posicion cis. El cisplatino inhibe la síntesis de ADN produciendo enlaces cruzados dentro y entre las cadenas del ADN. La síntesis de proteínas y ARN es inhibida en menor grado. Aunque la actividad principal del cisplatino parece ser la inhibición de la síntesis de ADN, el proceso antineoplásico incluye otras actividades, tales como ampliación de la inmunogenicidad tumoral. El cisplatino también ofrece propiedades inmunosupresoras, radiosensibilizantes y antibacterianas. El cisplatino no parece ser específico del ciclo celular. Las actividades citotóxicas del cisplatino se producen por unión a todas las bases de ADN, con preferencia por la posición N-7 de guanina y adenosina
- 4. MECANISMO DE ACCION El principal mecanismo de muerte celular es la unión covalente a las bases de purina de ADN celular Esta unión covalente conduce a la desnaturalización de la cadena de ADN Este daño en el ADN es detectado por los componentes del complejo de reparación Los aductos se retiran y son reparados por el proceso de reparación por escisión de nucleótidos Cuando no está efectivamente reparado, la muerte celular puede ocurrir a través de las vías de apoptosis Chabner, Cancer Chemotherapy and Biotherapy: principles and Practice,5th ed 2011
- 5. PREVALENCIA DE NEFROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA EN PEDIATRIA • La prevalencia es variable en las publicaciones, algunos estudios reportan ausencia de nefrotoxicidad • Datos recientes del UK Renal Registry Report indican que el 1.9% de los casos de insuficiencia renal establecida en niños es secundaria a malignidad y el 0.8% a nefrotoxicidad.
- 6. FACTORES DE RIESGO • Pueden ser inherentes a las condiciones biologicas y medicas del individuo a las caracteristicas farmacocineticas y farmacodinamicas del medicamento. • O relacionados con el individuo pueden ser debido a las complicaciones de los procesos malignos tales como la disminucion del volumen circulatorio efectivo por perdidas eternas o secuestro de fluidos y numerosas formas de lesion renal aguda o cronica secundarias a efectos directos o indirectos del cancer. • Medicamentos nefrotoxicos • Genero femenino • Desordenes metabolicos • Respuesta inmune • Sindrome nefrotico, cirrosis, ictericia obstructiva • Caracteristicas farmacogeneticas que favorecen la toxicidad del medicamento.
- 7. El riñon es un organo particularmente sensible a la accion de los nefrotoxicos ya que recibe el 25% del gasto cardiaco y concentra las toxinas a niveles muy altos en el intersticio medular por un mecanismo de contracorriente. La toxicidad en las celulas tubulares proximales ocurre como resultado de la captacion de los metabolitos nefrotoxicos desde los capilares peritubulares a las celulas epiteliales tubulares mediante los transportadores basolaterales de cationes organicos.
- 8. MECANISMOS DE ELIMINACION RENAL • En una primera fase por filtracion glomerular y posteriormente por secrecion tubular , posiblemente en el ultimo segmento del tubulo distal. • Se ha descrito una reduccion del flujo plasmatico renal en los pacientes tratados con cisplatino, que puede influir reduciendo la liberacion del mismo en las zonas de secrecion activa del riñon. • Puede implicar una union en zonas intracelulares por un proceso enzimatico y la saturacion de estas zonas por administraciones previas de dicho farmaco podria reducir la proporcion en que la droga es transportada a la luz tubular.
- 10. • El cisplatino es una toxina potente en especial en ambientes con concentraciones bajas de cloruro. En el interior de las células, los átomos de cloro del cisplatino son remplazados por moléculas de agua. Se cree que los productos de esta hidrólisis serán las especies reactivas que reaccionan con glutatión en el citoplasma y el ADN en el núcleo. • Estos eventos moleculares son los responsables de detener la proliferación de las células tumorales.Las especies reactivas de oxígeno afectan directamente la síntesis y estructura de proteínas, la síntesis del ADN, los mecanismos de reparación celular y pueden ocasionar disfunción mitocondrial directa. • En general, se cree que la lesión de las células tubulares esta mediada tanto por la activación de complejas vías de señalización como la vía de la DNasa,1 la cascada de proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y la vía del P53 así como por la liberación del citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT a).
- 11. • Los cambios en la expresión del transportador de cationes-2 (OCT2) se han involucrado en la acumulación de cisplatino en las células epiteliales del túbulo proximal. • A diferencia del OCT2 que es expresado principalmente por el riñón, el cisplatino no interactúa con el OCT1 el cual se expresa en el hígado • Los pacientes tratados con cisplatino tienen altas concentraciones de oxido nítrico y peroxinitritos. Los peroxinitritos causan cambios en la estructura y función de las proteínas, peroxidación lipídica y reducción en los mecanismos de defensa celular. • En resumen, el cisplatino incrementa la expresión de citoquinas proinflamatorias como el FNT g, interluquina 6 (IL-6), interferón gamma (INF-a), factor de transcripción de crecimiento a y proteína 1 quimiotáctica de monocitos, lo cual promueve la diferenciación, maduración y activación de neutrófilos, células T y otros componentes de la respuesta inflamatoria.1
- 12. LESION PRINCIPAL • El cisplatino principalmente lesiona el segmento S3 del túbulo proximal, sin embargo el Asa de Henle y los segmentos tubulares distales también pueden verse afectados.
- 13. • Además de los mecanismos de lesión renal ya expuestos, el cisplatino puede inducir tanto lesión vascular renal como vasoconstricción de la microvasculatura llevando a isquemia de las células tubulares y disminución de la TFG lo que puede resultar en una falla renal aguda. • El daño glomerular causado por cisplatino puede caracterizarse por una caída transitoria o persistente de la TFG, elevación de las concentraciones séricas de creatinina o eventualmente falla renal no oligurica • Inhabilidad para la reabsorción tubular de magnesio con la subsecuente hipomagnesemia, pérdida urinaria de sal, síndrome de Fanconi y anemia
- 17. • Es fundamental anticiparse y reconocer los signos de nefrotoxicidad debido a que en muchos casos esta es reversible. • Los medicamentos cuya eliminación depende de la excreción renal, requieren ajuste de dosis cuando son administrados en el escenario de una insuficiencia renal. • Teniendo en cuenta que las dos principales vías de eliminación renal de los medicamentos son la filtración glomerular y la secreción tubular, la estimación del la TFG es una de las dos herramientas útiles para orientar el ajuste de la dosis de quimioterapia pues constituye un reflejo del número de nefronas funcionales • La mayoría de recomendaciones para el ajuste de la dosis de quimioterapia en niños con falla renal son extrapoladas de experiencias en adultos, población en la cual algunas de las recomendaciones son basadas en experiencias empíricas.
- 18. • La prevención de la lesión renal inducida por cisplatino inicia con una adecuada administración de líquidos 24 horas antes y varios días después de completar la terapia. • Evidencia limitada procedente de pequeños estudios en adultos sugiere que forzar diuresis con 100 ml/hora de solución salina doce horas antes, durante y dos días después de la administración de cisplatino puede prevenir la nefrotoxicidad. • Los diuréticos deben evitarse y se debe monitorizar los niveles de creatinina 3 a 5 días después de la administración del medicamento. En caso de falla renal aguda debe considerarse la suspensión de la terapia. • El uso concomitante de otros agentes quimioterapéuticos como gemcitabina o bleomicina con cisplatino puede favorecer el desarrollo de microangiopatía trombótica por tanto es indispensable evitar la asociación de estos medicamentos.
- 19. APLICACIÓN Chabner, Cancer Chemotherapy and Biotherapy: principles and Practice,5th ed 2011 Diluir en solución salina 0.9% Infundir en Manitol 20% (evita nefropatía perdedora de sales). Infusión > 3hrs. Evitar nefrotóxicos antes de su aplicación.
- 20. HIDRATACIÓN SeS Se debe mantener un flujo urinario de 100 ml/hr 6- 8 de 6-8 horas posterior al tratamiento 1L de SAF 0.9% 2 hrs previo a la infusión 1L de SAF 0.9% 2-4 hrs posterior a la infusion 2L de SAF 0.9% 8-12 horas posterior a la infusión