Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales

MC, MSc. Sandro Casavilca Zambrano
Profesor de la Facultad de Medicina de San Fernando UNMSM
Patólogo Oncólogo. Jefe de Banco de Tejidos Tumorales
Consultor de Tumores del SNC
Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas

Se hacían a los guerreros que sufrieron
golpes de honda o maza, u otros que
tenían tumores o males en la cabeza.
Procedimiento:
1° Se le adormecía al paciente con
chicha o coca.
2° Se le rapaba todo el cabello de la
cabeza.
3° Se hacían trazos para demarcar la
herida.
4° Se raspaba con el cuchillo de piedra
de obsidiana hasta destapar el cráneo.
5° Con los dientes de cachalote extraían
los huesos astillados o tumores.
6° Sellaban el agujero con una lámina de
oro, logrando formarse el “callo óseo”.

"Buscamos que la medicina sea
un campo ordenado de
conocimiento y procedimiento.
Pero no lo es. Es una ciencia
imperfecta, una empresa de
conocimiento en constante
cambio, información incierta,
individuos falibles, y al mismo
tiempo vive en la línea. Hay
ciencia en lo que hacemos, sí,
pero también hábito, intuición y
a veces, adivinanzas" . Gawande
A. Complications: a surgeon’s
notes on an imperfect science.
London: Profile Books, 2003.

Una característica que es objetivamente
mesurable y evaluada como un indicador
de procesos normales biológicos, procesos
patogénicos o respuestas farmacológicas a
una intervención terapéutica
¿Qué es un biomarcador?
4

Los marcadores tumorales son sustancias que se encuentran
en el cuerpo que pueden detectarse en una persona con
cáncer
Un marcador tumoral clásico se conforma de una proteína
que puede estar presente en niveles elevados en la sangre
ante la existencia de cierto tipo de cáncer, pero no todos los
marcadores tumorales se manifiestan así
Algunos se encuentren en la orina u otros fluidos corporales,
mientras que otros pueden estar presentes en los tumores y
otros tejidos
Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o
ser producidos por el cuerpo en respuesta al cáncer, entre
otras afecciones
La mayoría de los marcadores tumorales son proteínas, pero
algunos más recientes consisten de genes u otras sustancias
¿Qué son los marcadores tumorales?
5

Los biomarcadores en oncología son básicamente
clasificados en tres categorias
Biomarcadores predictivos
(respuesta al tratamiento)
Biomarcadores pronósticos
(supervivencia global)
Biomarcadores diagnósticos
Se han sugerido múltiples biomarcadores genéticos y
moleculares para la detección de diferentes enfermedades,
aunque la mayoría de ellos no tienen la sensibilidad y/o
especificidad requeridas, siendo un reto su validación
Biomarcadores en Oncología
6

La inmunohistoquímica está desempeñando un
papel cada vez más importante en el suministro
de información genética para tumores. Los tipos
de alteraciones moleculares en tumores que
pueden ser detectables potencialmente por
inmunohistoquímica incluyen:
(1) translocaciones cromosómicas específicas,
(2) mutaciones específicas, (3) deleción o
pérdida genética (4) amplificación génica y (5)
virus asociados con tumores

La inmunohistoquímica es una técnica
que requiere, por parte del
histotecnólogo, conocimiento profundo
del procedimiento, así como del
Patólogo la interpretación adecuada
con correlación morfológica estricta.
Es necesario que el Patólogo conozca
las características biológicas generales
de los anticuerpos utilizados, así como
los antígenos con los cuales reaccionan,
la localización celular donde la
inmunorreacción debe encontrarse,
tener en mente las posibles reacciones
inespecíficas y los artefactos.
Por lo tanto, la inmunohistoquímica (o
sea la morfología molecular) se pone
como un puente entre la Histopatología
y la Patología Molecular para prestar
servicio al Oncólogo en el manejo del
paciente con cáncer

Algunas mutaciones pueden detectarse por (1)
localización aberrante del producto proteico (tal
como β-catenina), (2) acumulación anormal del
producto proteico como resultado de la
estabilización de la proteína (tal como p53) y
(3) anticuerpos específicos de la mutación
dirigidos contra la proteína mutante (tales como
la mutación del gen R132H del isocitrato
deshidrogenas y la mutación del gen BRAF
V600E).

Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales

Glioma difuso Mutación de IDH1
Oligodendroglioma Codeleción 1p/19q
Astrocitoma pilocítico KIAA 1549-BRAF
AT/RT INI1 Mut/Del
TGNFR de 4toV Mutación PIK3CA

Mutaciones del gen de IDH1
se han propuesto como un
marcador para distinguir GBM
primario de GBM secundario.
Evento temprano en la
formación de glioma difuso,
que puede afectar a una
población común de células
precursoras gliales de
tumores oligodendrogliales y
astrocíticos. Las implicaciones
pronósticas de las mutaciones
de IDH, muestran un mejor
pronóstico

Aunque el 70% al 80% de los gliomas de grado II y III y
glioblastomas secundarios albergan mutaciones del
gen IDH1 o IDH2, son raros en los glioblastomas
primarios y los astrocitomas pilocíticos. La familia IDH
abarca 3 enzimas distintas que están implicadas en la
Descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-
cetoglutarato. IDH1 (citoplasmático y peroxisomal) e
IDH2 (mitocondrial) son enzimas homodiméricas, que
utilizan NADP1 como cofactor en esta reacción
reversible. Por otra parte, IDH3 es una enzima
mitocondrial, que utiliza NAD1 como cofactor en Una
reacción de descarboxilación irreversible

90% de los casos, la mutación
IDH1 toma la forma de
sustitución de guanina por
adenina en el nucleótido 395
(c.395G> A), dando como
resultado la sustitución del
aminoácido arginina por la
histidina en la posición 132
(R132H). 1) distinguir entre el
glioma (si es positivo) de la
gliosis reactiva (negativa) y (2)
el diagnóstico de afección
focal o sutil por el glioma,
como las biopsias del borde
del tumor o la muestra de
postterapia

La inmunohistoquímica
mIDH1R132H diferencia
fiablemente entre células
gliales reactivas y
neoplásicas originadas de
gliomas astrocíticos u
oligodendrogliales grado
II y III con mutación
IDH1R132H. Ambos p53 y
WT1 muestran menor
especificidad, pero
pueden ser de utilidad en
el diagnóstico de
glioblastoma primario

En este estudio desarrollan un análisis de
microsatélites para la detección de 1p y 19q
LOH en secciones de parafina. Los datos
sobre 19 gliomas sugieren que la LOH
puede ser detectada por este método
incluso cuando no hay tejido normal
disponible para la comparación. En los
ensayos tradicionales de LOH basados en
microsatélites, LOH se define como la
pérdida relativa de un alelo en el tumor en
comparación con el tejido normal o la
sangre del mismo paciente. En nuestro
enfoque, los datos de varios loci
microsatélites altamente polimórficos se
combinan para concluir que existe una alta
probabilidad de LOH cuando todos los loci
de microsatélites en un tumor muestran la
presencia de un solo alelo (patrón de alelo
único) en el tejido tumoral

70% de tumores con IDH
mutante y 1p / 19q intacto
tienen mutaciones de ATRX.
La pérdida de ATRX
evaluada por
inmunohistoquímica ha
sido reportada en 73% en
44 astrocitomas
anaplásicos. La pérdida de
la expresión de ATRX está
altamente asociada con la
mutación de IDH y casi
mutuamente excluyente
con la co-deleción 1p / 19q

La pérdida de la expresión de ATRX es más frecuente
en los tumores astrocíticos que en los tumores
gliales mixtos y rara en oligodendrogliomas puros

Analiza 363 gliomas donde el ATRX
estuvo mutado frecuentemente en
astrocitomas de grado II-III (71%),
oligoastrocitomas (68%) y glioblastomas
secundarios (57%). Las mutaciones ATRX
están asociadas con mutaciones IDH1 y
con un alargamiento alternativo del
fenotipo de los telómeros. Este análisis
permitió definir dos firmas genéticas
altamente recurrentes en gliomas: IDH1
/ ATRX (I-A) e IDH1 / CIC / FUBP1 (I-CF).
Los pacientes con gliomas I-CF tuvieron
una supervivencia global medianamente
mayor (96 meses) que los pacientes con
gliomas I-A (51 meses) y pacientes con
gliomas que no presentaron signos (13
meses). Las firmas genéticas distinguió a
los grupos clínicamente distintos de
pacientes con oligoastrocitoma, que por
lo general presentan un desafío
diagnóstico

Los astrocitomas pediátricos de alto grado (astrocitomas
anaplásicos, glioblastomas) carecen de la mutación IDH1 / 2 y en
su mayoría carecen de alteraciones de EGFR y PTEN
La mayoría de los gliomas pontinos intrínsecos difusos se
comportan adversamente, independientemente del grado
histológico; Muchos tienen mutaciones en los genes que
codifican proteínas histonas (H3F3A, HIST1H3B, otros)
H3K27M se identifica cada vez más en los gliomas de la línea
media, especialmente el tálamo y el tronco encefálico, así como
en la médula espinal, tanto en niños como en adultos; Puede ser
probado por IHC

Describen una clasificación molecular basada en la expresión genética de
GBM en subtipos proneuronales, neuronales, clásicos y mesenquimales e
integran datos genómicos multidimensionales para establecer patrones de
mutaciones somáticas y número de copias de ADN. Las aberraciones y la
expresión génica de EGFR, NF1 y PDGFRA / IDH1 definen cada uno de los
subtipos Clásico, Mesenquimal y Proneural, respectivamente. La cohorte de
GBM contiene 206 muestras de pacientes. Se utilizaron datos de secuencias
de 91 pacientes y 601 genes para describir el espectro mutacional de GBM,
confirmando las mutaciones de TP53 y RB1 previamente descritas e
identificando mutaciones asociadas a GBM en genes tales como PIK3R1, NF1
y ERBB2. La proyección del número de copias y los datos de mutación en las
vías de tirosina quinasa TP53, RB y demostró que la mayoría de los tumores
GBM albergan anormalidades en todas estas vías, lo que sugiere que este es
un requisito básico para la patogénesis GBM.

Actualmente, sólo unos pocos
factores moleculares son
prometedores para el pronóstico o
la predicción de la respuesta al
tratamiento. Un factor pronóstico
emergente es el estado de
metilación del promotor MGMT. El
estudio TCGA GBM (Cancer Genome
Atlas Research Network, 2008)
sugirió que la metilación MGMT
cambia el espectro de mutación
GBM en el contexto del tratamiento
de alquilación, un hallazgo con
implicaciones clínicas potenciales.
La incapacidad de definir los
diferentes resultados del paciente
sobre la base de las características
histopatológicas ilustra un problema
mayor en nuestra comprensión de la
clasificación de GBM

La incorporación de los
datos de las proteínas c-
MET y MGMT mejora la
clasificación pronóstica
de los pacientes con
glioblastoma por encima
de las variables clínicas y
la metilación de la MGMT
y proporciona una mayor
comprensión de la
resistencia subyacente a
la radiación y el
tratamiento con
temozolomida.
Datos del INEN:
Methylation MGMT test
was performed in 50
cases and 55.7% showed
un- methylated, 28.8%
partial methylated and
15.38% methylated
Carolina Belmar Lopez PhD

Se estudiaron los patrones de
expresión de OLIG2 e IDH1 en
167 glioblastomas no
convencionales, incluyendo 45
glioblastomas de células
pequeñas, 45 gliosarcomas,
34 glioblastomas con focos
primitivos tipo tumor
neuroectodérmico (focos
similares a PNET), 23 con un
componente oligodendroglial,
11 células granulares
Glioblastomas y 9
glioblastomas de células
gigantes

OLIG2 se expresó fuertemente en
todos los glioblastomas con
oligodendroglial, el 98% de
glioblastomas de células pequeñas,
y todos los glioblastomas de células
granulares, este último es
particularmente útil para descartar
las lesiones ricas en macrófagos. En
el 74% de los glioblastomas con
focos similares a PNET, la expresión
de OLIG2 se mantuvo en los focos
tipo PNET, proporcionando una
distinción útil de PNETs del sistema
nervioso central

El componente glial de los
gliosarcomas fue OLIG2 positivo en
el 93% de los casos, pero sólo el
14% conservó la expresión focal en
el componente sarcomatoso; Como
tal, este marcador no podría
distinguir con fiabilidad estos del
sarcoma puro en la mayoría de los
casos. OLIG2 se expresó en el 67%
de glioblastomas de células
gigantes. El IDH1 se expresó en el
55% de glioblastomas con
componente oligodendroglial, 15%
de glioblastomas con focos tipo
PNET, 7% de gliosarcomas y ninguno
de glioblastomas de células
pequeñas, granulares o de células
gigantes

Cada mutación H3F3A
define un subgrupo
epigenético de GBM con
un patrón de metilación
global distinto, y que son
mutuamente excluyentes
con mutaciones IDH1,
que caracterizan un tercer
subgrupo definido por
mutación

Mutaciones de H3F3A se han
encontrado recientemente en
hasta un tercio de los
glioblastomas pediátricos, el
más agresivo de HGGs. Los
tumores de la línea media
están asociados con una
mutación H3F3A que codifica
una sustitución p.Lys27Met, y
esta mutación es
particularmente prevalente en
los gliomas pontinos difusos

Los principales descubrimientos en la biología de los
tumores del sistema nervioso han planteado la
cuestión de cómo los datos no histológicos como la
información molecular pueden ser incorporados en la
clasificación de los tumores del sistema nervioso
central Organización Mundial de la Salud (OMS). Antes
de la reunión, los participantes solicitaron aportes de
colegas clínicos en diversas especialidades neuro-
oncológicas. La incorporación de información
molecular en la siguiente clasificación de la OMS
debería seguir un conjunto de directrices "ISN-
Haarlem"

Guía para la clasificación y
graduación de tumores del sistema
nervioso central

1. Las entidades diagnosticas deben ser definidas de manera que sea
posible la optimización de la reproducibilidad interobservador,
predicción clinicopatologica y plan terapéutico
2. Los diagnosticos deben ser estratificados con la clasificación
histopatológica, grado oms e información molecular en un diagnostico
integrado
3. Se debe determinar cada entidad tumoral, asi como si la información
molecular es requerida, sugerida o no necesaria para la definición
4. Algunas entidades pediátricas deben ser separadas de su contraparte
adulta
5. Informacion para guiar las decisiones referentes a la clasificación
tumoral debe ser proporcionadas por expertos en disciplinas
complementarias de la neuro oncología
6. Pruebas moleculares especificas por entidad y formatos de reportes
deben ser adjuntados

1. ¿Cuál es la relación entre el pronostico y el grado?
¿Cuando el grado refleja la historia natural o
pronostico después de la terapia?
2. ¿Cuándo hacemos recomendaciones acerca del uso
de pruebas moleculares? ¿el test molecular es
requerido o opcional?
3. ¿Cómo debemos hacer el diagnostico si algunas
instituciones tienen acceso a pruebas moleculares
y otras no?
4. ¿debemos hacer recomendaciones acerca del uso
de la radiología y parámetros clínicos para grado y
tipificación?

1. LAS ENTIDADES DEBEN SER DEFINIDAS TAN
PRECISA Y OBJETIVAMENTE COMO SEA POSIBLE A
FIN DE ESTABLECER GRUPOS BIOLOGICOS Y
CLINICOS ALTAMENTE UNIFORMES
2. REFERENTE AL USO DE INFORMACION MOLECULAR
EN EL DIAGNOSTICO, ESTA DEBE SER
INCORPORADA EN LA DEFINICION DE ALGUNAS
ENTIDADES DIAGNOSTICAS
3. EL CONCEPTO CLAVE DEL DIAGNOSTICO DEBE SER
ESTRATIFICADO EN UN FORMATO QUE PERMITA
MULTIPLES TIPOS DE INFORMACION

1.Diagnostico integrado, incorpora toda la
información
2.Clasificacion histológica
3.Grado oms (refleja LA HISTORIA NATURAL)
4.INFORMACION MOLECULAR

Astrocitoma difuso grado II OMS con IDH 1 mutado y degeneración
quística “protoplásmico”

Más de dos tercios de los ependimomas supratentoriales
contienen fusiones oncogénicas del gen RELA, el efector
principal (Driver) de la señalización de NF-κ B, y un gen no
caracterizado, C11orf95. En cada caso, las fusiones C11orf95-
RELA se translocaron espontáneamente al núcleo para activar
los genes diana NF-κB y transformaron rápidamente las células
madre neurales -la célula de origen del ependimoma- para
formar estos tumores en ratones. Nuestros datos identifican la
primera alteración genética altamente recurrente de RELA en el
cáncer humano y la proteína de fusión C11orf95-RELA como un
potencial objetivo terapéutico en el ependimoma supratentorial
Parker, M., Mohankumar, K. M., Punchihewa, C.,
Weinlich, R., Dalton, J. D., Li, Y., … Gilbertson, R. J. (2014).
C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signaling
in ependymoma, Nature, 506(7489), 451-455.

Puesto que RELA es conocido por
ser crítico en la señalización
canónica NF-kB,
Se examinó la evidencia de si la
fusión dio vuelta a esta vía. La RNA-
seq y expresión génica Affymetrix
de perfiles mostró que los casos
positivos a la fusión habían
aumentado la expresión de
C11orf95 y RELA. Además, la
expresión de la ciclina D1 (CCND1) -
una diana de transcripción directa
de la señalización de NF-kB- así
como la L1CAM se correlacionaron
con la presencia de la fusión.

Se evaluó la expresión de la ciclina D1
mediante un análisis
inmunohistoquímico de 149 muestras
de ependimomas, incluyendo algunas
recaídas, correspondientes a 121
pacientes. Un análisis estratificado
demostró que la expresión de la
proteína ciclina D1 era fuerte en
tumores con localización supratentorial,
independiente del grado histológico o (P
= 0,046), y se observó una correlación
con la supervivencia libre de progresión
en los casos con GTR (P = 0,002). La
ciclina D1 es un importante regulador
del ciclo celular Ya que promueve la
progresión de fase G1-S y actúa como
un sensor clave e integrador de la
señalización celular extracelular. La
ciclina D1 podría ser utilizado como un
marcador inmunohistoquímico para
guiar el seguimiento y el tratamiento en
estos caso

En comparación con los gliomas
adultos, se encontró que, con
excepción de un caso de
ependimoma mixopapilar, los
ependimomas pediátricos primarios
no expresaban significativamente
OLIG2. Esta expresión diferencial de
OLIG2 es coherente con las
diferentes firmas moleculares de
ependimomas adultos y pediátricos
y las características moleculares
únicas de ependimoma myxopapilar.
En un caso de ependimoma
recurrente, se observaron escasas
células inmunorreactivas de OLIG2,
un patrón que es más similar a sus
homólogos adultos

La mutación BRAF V600E se identificó
en 12 de los 20 PXA (60%). La edad
media de los pacientes con PXA BRAF
V600E-positivo fue de 26,2 años frente a
25,1 años en aquellos sin la mutación.
Los PXA son típicamente de crecimiento
lento en la presentación y como
resultado, los pacientes suelen
experimentar ataques de larga duración.
Si bien el pronóstico es relativamente
favorable, la tasa de recurrencia
después de la resección es del 30% en
cinco años y del 40% en diez años. La
tasa de supervivencia global es del 80%
a los cinco años y del 70% a los 10 años.
También de interés, es que un número
de mutaciones comunes encontradas en
algunas clases de tumores gliales
humanos están ausentes en nuestra
cohorte PXA, incluyendo mutaciones en
IDH1 y IDH2 [24, 44, 45] y que BRAF no
se duplica en PXA
BRAF V600E:
PXA: 66%
Ganglioglioma: 18%
Astrocitoma Pilocítico: 9%

OMS 2007
Meduloepitelioma
Ependimoblastoma
Meduloblastoma
Tumor neuroectodermal
primitivo (PNET)
Tumor Teratoide/Rabdoide
atípico
OMS 2016
Meduloblastoma genéticamente
definido
Meduloblastoma histológicamente
definido
Meduloblastoma NOS
Tumor embrionario con rosetas de
múltiples capas C19MC alterado
Tumor embrionario con rosetas de
múltiples capas NOS
Meduloepitelioma
Neuroblastoma del SNC
Ganglioneuroblastoma del SNC
Tumor embrionario NOS del SNC
Tumor teratoide/rabdoide atípico
Tumor embrionario del SNC con
cambios rabdoides

Tumor embrionario anaplásico de células
pequeñas del cerebelo
No relacionado con otros tumores
embrionarios
No relacionado con el PNET periférico
(sarcoma de Ewing)

TIENE UNA INCIDENCIA DE 0.5 POR
100000/año.
SE LOCALIZA EN CEREBELO
75% DE LOS MEDULOBLASTOMAS EN LA
INFANCIA SE ORIGINAN EN EL VERMIS
EL DEFECTO CROMOSOMICO ESTA EN EL
CROMOSOMA 17 EN LA MAYOR PARTE DE LOS
CASOS.
SON POSITIVOS PARA SINAPTOFISINA
Indice proliferativo (Ki67); >20%

EPIDEMIOLOGIA
1° década de la vida(15-20 % de todos los tumores
intracraneales infantiles y el más frecuente de los
tumores cerebrales malignos en edad pediátrica) .
Segundo pico entre los 20-30 años
Predominio masculino 2:1 con respecto a mujeres.
10 a 35 %  diseminación en el momento del
diagnóstico.

MACROSCOPIA
Tumor infiltrante, de aspecto encefaloideo
Vermis cerebeloso, en ápex del techo del 4° ventrículo
(niños), hemisferios cerebelosos (adultos)
Gran tendencia a metastatizar en eje craneoespinal,
por LCR, excepcionalmente fuera del SNC (huesos
largos).

Gorlin: Tipo nodular / desmoplásico (raro)
Turcot tipo 2, APC: Clásico (no nodular) (raro)
Histología
Clásico: ~ 70%
Nodular / desmoplásico: ~ 15-20%
Células grandes / anaplásicas: grado de anaplasia
requerido y porcentaje de área de sección
transversal tumoral poco clara, pero generalmente
anaplasia severa y / o tipo de células grandes de
más del 50% o más del área tumoral

Variantes Histológicas
MB Clásico
MB Desmoplásico/Con
extensa nodularidad
MB de células grandes/
MB anaplásico

ICD-O 9471/3
OMS GRADO IV
Arquitectura expansiva,
lobular debido a que las
zonas libres de reticulina
llegan a ser inusualmente
grandes. Se presenta en
infantes y está íntimamente
relacionado con el
meduloblastoma
desmoplasico/nodular

ICD-O 9474/3
OMS GRADO IV
Se caracteriza por
marcado pleomorfismo y
amoldamiento nuclear,
“wrapping”, marcada
actividad mitótica
(mitosis atípicas).
Apoptosis

CRITERIOS DE ANAPLASIA
A. Incremento del tamaño nuclear
B. Abundantes mitosis
C. Numerosas apoptosis
D. Pleomorfismo con nucleolos prominentes y
amoldamiento nuclear.
Expresión de p53, c-myc y n-myc se asocian a mal
pronóstico.
TRKC (receptores afines a la neurofilina) SE ASOCIA A BUEN
PRONÓSTICO
Acta Neuropathol (2006) 112: 13-22

El meduloblastoma es heterogéneo, se caracteriza por subgrupos moleculares que demuestran
perfiles de expresión génica distintos. La activación de la vía de señalización de WNT o SHH
caracteriza a dos de estos subgrupos moleculares, el primero asociado con enfermedad de bajo
riesgo y el último potencialmente dirigido por nuevos inhibidores de la vía SHH. Se estudió a los
pacientes de 0,4-52 años para la expresión de cuatro marcadores inmunohistoquímicos: GAB1,
b-catenina, filamina A y YAP1. La inmunoreactividad (IR) para GAB1 sólo caracteriza tumores SHH
y IR nuclear para tumores WNT de b-catenina solamente. Los IR para la filamina A y YAP1
identifican los tumores SHH y WNT. SHH, WNT y no SHH / WNTtumors aportaron 31, 14 y 55% a
la serie. Todos los meduloblastomas desmoplásicos / nodulares (D / N) fueron tumores SHH,
mientras que la mayoría de los tumores WNT (94%) tenían un fenotipo clásico. Monosomía 6 se
asoció fuertemente con los tumores de la TGE, mientras que la pérdida de PTCH1 se produjo casi
exclusivamente entre los tumores SHH. MYC o MYCN amplificación y el cromosoma 17
desequilibrio se produjo predominantemente entre no SHH / WNT tumores.El método, que fue
validado por primera vez en un conjunto de tumores previamente subtipificados por la expresión
génica de perfiles, se aplicó a 235 meduloblastomas. La identificación de subgrupos moleculares
no sólo es importante para la comprensión de los orígenes del meduloblastoma, pero tiene el
potencial de relevancia clínica inmediata [18]. Los tumores de WNT tienen claramente un buen
resultado clínico con terapias estándar, y los inhibidores de molécula pequeña de la vía de SHH,
con potencial para tratar a este subgrupo de pacientes, han sido desarrollados con éxito [6, 10,
14, 39]. Estos hallazgos sugieren que la detección de tumores de WNT y SHH pronto se
convertirá en un elemento importante del proceso de diagnóstico para pacientes de
meduloblastoma, guiando la estratificación terapéutica y el uso de terapias dirigidas

Ellison, D. W., Dalton, J., Kocak, M., Nicholson, S. L., Fraga, C., Neale, G., … Gilbertson, R. J.
(2011). Medulloblastoma: Clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT
molecular subgroups. Acta Neuropathologica, 121(3), 381-396 (cont)

Meduloblastoma, WNT activado
Meduloblastoma, SHH activado y TP53-
mutado
Meduloblastoma, SHH activado y TP53-
nativo
Meduloblastoma, no WNT/no SHH
Meduloblastoma grupo 3 (MYC)
Meduloblastoma grupo 4 (i17q)

Células precursoras de las neuronas de la
granular externa (tipo nodular / desmoplásico):
Activación de la vía de Sonic hedgehog (Shh)
Derivados de la zona de la matriz ventricular:
Tipo clásico: Activación de la vía Winless (WNT)
de meduloblastoma
La mayoría de los subtipos de vía WNT de
meduloblastoma son meduloblastomas clásicos,
pero la mayoría de los meduloblastomas
clásicos no son vía WNT ya que los tumores de
vía WNT son raros

Paciente varón de 2
meses, procedente de
Lima. Con TE 20 días,
con vómitos y dolor.
@Sandro_CZ

En general favorable con la terapia, pero
depende de la etapa y el subtipo
Muy favorable, (80% de supervivencia), para la
vía WNT / tipos clásicos y desmoplásicos
nodulares en niños, ambos con resección total
Favorable (~ 70% de supervivencia global) para
tipo Sonic hedgehog desmoplásico nodular

Menos favorable para la enfermedad
parcialmente resecada o metastásica
Desfavorable para tipos de células grandes /
anaplásicos
Especialmente desfavorable cuando se asocia
con la amplificación MYC

En general, el tipo más favorable es el subtipo
WNT, que es reconocido por la beta catenina
nuclear y la monosomía 6
La mayoría de los subtipos de vía WNT del
meduloblastoma son meduloblastomas clásicos,
pero no todos los meduloblastomas clásicos son
la vía WNT

La identificación de vías moleculares (por
ejemplo, WNT, Shh) se utiliza cada vez más en la
clasificación
La separación de los grupos 3 y 4 (agrupados
bajo no Shh / no WNT) no es tan importante
para propósitos prácticos, actualmente difícil de
hacer con inmunohistoquímica

Tumor embrionario con rosetas de múltiples
capas C19MC alterado
Tumor embrionario con rosetas de múltiples
capas NOS
Otros Tumores embrionarios del SNC
Meduloepitelioma
Neuroblastoma del SNC
Ganglioneuroblastoma del SNC
Tumor embrionario NOS del SNC
Tumor teratoide/rabdoide atípico
Tumor embrionario del SNC con cambios
rabdoides

Cualquier tumor embrionario del SNC con
amplificación o fusión de C19MC ha sido
designado ETMR, incluyendo aquellos sin
rasgos histopatológicos distintivos (tales
como rosetas verdaderas)

Generalmente <3 años
Intracraneal, supratentorial más común que en el
cerebelo, tronco encefálico
Diseminación leptomeníngea, incluso metástasis
extraneurales observadas en fases posteriores de la
enfermedad
Mal pronóstico; muy agresivo

Áreas primitivas no estructuradas altamente celulares
Neuropil finamente fibrilar paucicelular
Rosetas verdaderas
Diferenciación focal, en áreas neuropilares, a
neurocitos y células ganglionares en algunos casos
Rosetas delineadas por zona compuesta de uniones
célula-célula
Características de la anaplasia similar al
meduloblastoma anaplásico en algunos casos

Diagnóstico:
La sinaptofisina (+), especialmente las áreas
neuropilares
Amplificación 19q13.42
LIN28A (+)

Abundante neuropil altamente sugestivo de la
entidad
Los rosetones pueden ser discretos
Rosetas poseen luz verdadera, no del tipo
Homer Wright

Neoplasia del SNC altamente maligna
similar a tumores renales y
extrarrenales que ocurren en lactantes
y niños pequeños

Raros: 1-2% de los tumores primarios
pediátricos del SNC
Generalmente los primeros 2 años de vida
Casi todos los intracraneales; intraspinal raro
Pronóstico pobre

Distintivo, sin embargo, indefinido, grandes
células pálidas
Células de aspecto rabdoide
Células indiferenciadas, simulando a veces el
meduloblastoma
Glándulas, rosetas o matriz condroidea (poco
común)

Varon de 4 años, procedente de Piura, con tumoración en región
pineal, llega a emergencia con vómitos explosivos, cefalea e
irritabilidad

Puede ocurrir esporádicamente o como parte
del Síndrome de predisposición a tumores
rabdoides
Mutación o pérdida del locus del SMARCB1
(22q11.2)

Diferenciación multilinaje, con positividad
variable, a menudo en células individuales o
grupos pequeños
EMA, citoqueratinas, GFAP, proteína S100,
sinaptofisina, neurofilamento, cromogranina,
actina del músculo liso, desmina
La pérdida de inmunoreactividad nuclear para
INI1 / BAF47 esencialmente diagnóstica y
requerida
Las deleciones, mutaciones en el gen INI1 /
hSNF5 / SMARCB1 / BAF47 en casi todos los
casos

Considerar la posibilidad de AT / RT en cualquier tumor
hipercelular, mal diferenciado en los lactantes, incluyendo
embrionarios (anteriormente PNETs), meduloblastomas,
carcinomas de plexo coroideo
Muchos AT / RT muestran escasez de células rabdoides
AT / RT muestran pérdida difusa de INI1 inmunoticción en todas
las células tumorales
Los vasos sanguíneos atrapados con INI1 nuclear positivo en las
células endoteliales son control interno
Un pequeño subconjunto de AT / RT no muestran pérdida de
INI1 nuclear debido a la mutación en el gen SMARCA4 / BRG1
La mayoría de los pacientes han heredado, mutaciones en la
línea germinal
Peor pronóstico que con la pérdida / mutación INI1 en el gen
INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47

No todos los tumores con pérdida / mutación INI1 en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1
/ BAF47 son automáticamente tumores teratoides / rabdoides atípicos
Otros tumores raros del SNC tienen pérdida difusa de inmunotinción INI1: Tumor
neuroepitelial cribriforme del ventrículo
Los tumores raros pueden desarrollar un subconjunto de células con pérdida de INI1
Astrocitomas pleomórficos
Gangliogliomas
Gliomas difusos / glioblastomas
Los clones probables de células tumorales con mutaciones SMARCB1 evolucionan
como evento mutacional tardío
Numerosos tumores no corrientes se reconocen ahora que tienen mutaciones INI1, es
decir, tumores SMARCB1 mutados
Cordomas poco diferenciados; Los típicos cordomas mantienen una fuerte
inmunoreactividad nuclear INI1
subconjuntos de
Sarcomas epitelióides
Condrosarcomas mixoides extraesqueléticos
Tumores epitelióides malignos del sistema nervioso periférico

No todos los tumores no AT / RT con mutaciones INI1 siguen un
curso clínico altamente agresivo
Los análisis transcripcionales han identificado subtipos atípicos
teratoides de tumor rabdoide
Diferentes patrones de expresión génica
Participación de ASCL1, regulador de señalización NOTCH
La expresión de ASCL1, correlacionada con factores pronósticos
clínicos, muestra diferencias en la supervivencia entre
subgrupos
Ejemplos raros de AT / RT sin pérdida o mutación de la proteína
INI1 en el gen SMARCA4 / BRG1

Nueva clasificación molecular

Tumores que se originan fuera del Sistema
Nervioso Central y se diseminan
secundariamente a este, vía hematógena o por
invasión directa de tejidos adyacentes

CANCER DE PULMON, COLON Y RIÑON 80% EN
HOMBRES
CANCER DE MAMA, PULMON, COLON Y MELANOMA,
80% EN MUJERES
CEREBRO 80%
CEREBELO 13 A 16%
TALLO CEREBRAL 3%
CANCER DE PULMON, MAMA Y MELANOMA, 50%
METASTASIS MULTIPLES
CANCER RENAL Y DE COLON, TUMORES UNICOS

La mayoría de Cánceres metastatisan a los
pulmones antes de llegar al cerebro
También puede haber metástasis directas sin
compromiso pulmonar, sobretodo en aquellas
que comprometen fosa posterior
Siendo la vía hematógena la más común, la
arteria cerebral media tiene el acceso más
directo, por lo que su territorio es el más
afectado

Metástasis de cáncer
de mama

METASTASIS DE
CARCINOMA PRIMARIO
DE COLON

METASTASIS DE
CARCINOMA MEDULAR
DE LA TIROIDES

Tumores del Sistema Nervioso Central
Meninges (C70) Encéfalo (C71)
Médula espinal, nervios
craneales y otras partes
del SNC (C72)
Astrocitoma pilocítico 0 43 2
Astrocitoma difuso 0 126 1
Astrocitoma anaplásico 0 100 0
Glioblastoma 0 360 3
Oligodendroglioma 0 151 0
Oligodendroglioma anaplásico 0 66 1
Oligodendroglioma - oligoastrocitoma
anaplásico 0 96 0
Meduloblastoma 0 174 0
T. neuroectod.primitivo central 0 16 3
Tumor teratoide rabdoide atípico 0 9 0
Ependimoma 0 54 25
Meningioma 248 0 2
Tumor de células germinales 0 8 0
Linfoma primario del sistema nervioso
central 1 30 3
Schwannoma 0 7 8
Schwannoma maligno 0 0 1
Ganglioma 0 3 0
Tumores del Sistema Nervioso
Central
(2005 - 2014)

24%
16%
11%10%
8%
6%
6%
5%
4%
3%
2% 1%
Tumores del Sistema Nervioso Central - INEN
(2005 - 2014)
Glioblastoma
Meningioma maligno
Meduloblastoma
Oligodendroglioma
Astrocitoma difuso
Astrocitoma anaplásico
Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico
Ependimoma
Oligodendroglioma anaplásico
Astrocitoma pilocítico
Linfoma primario del sistema nervioso central
T. neuroectod.primitivo central
Schwannoma maligno
Tumor teratoide rabdoide atípico
Tumor de células germinales
Ganglioma anaplásico
Schwannoma

Dirección Ejecutiva de Investigación del INEN
Residentes de Anatomía Patológica y Equipo de Banco
de tejidos Tumorales
IRD (Institut de recherche pour le développement)

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