Control%20de%20la%20exprecion%20genica%20%20final

 Transmisión de la información genética (transcripción),
posibilita la formación de proteínas, cuyas funciones van
a caracterizar la actividad y morfología de las células;
pero la regulación de los tipos y cantidades de proteínas
presentes en cada momento constituye un tema de tanta
relevancia como el propio hecho de la síntesis. Las células
son estructuras muy organizadas cuyas moléculas se
ordenan de forma rigurosa.
 En un organismo no se necesitan todos los productos
génicos de forma simultánea, ni a los mismos niveles, con
lo cual el sistema de regulación va a servir para ajustar el
uso del depósito de información de los ácidos nucleicos a
los requerimientos de cada célula o de cada organismo.
 A la regulación de la síntesis de las macromoléculas se la
denomina regulación de la expresión genética o génica.

Control
pretranscripcional
•Posición precisa de los
nucleosomas
•Retirada de los nucleosomas
•Avance compatible con las
presencia de nucleosomas
Regulación
epigeneticas
•Metilación del DNA
•Modificación de las histonas
•Integración de las señales
epigeneticas
•Cambios epigeneticos del
desarrollo

 Posición precisa de los nucleosomas:
El reconocimiento de secuencias
promotoras del DNA por factores
transcripción gracias la posición de los
nucleosomas.

Retirada de los nucleosomas
 Para el reconocimiento de las secuencias
promotoras y el avance del RNA pol se
requiere la liberación de las histonas.
 Desplazamiento de los nucleosomas, para
hacer el DNA accesible.

Avance compatible con la presencia de
nucleosomas.
 La transcripción puede tener lugar en
regiones de DNA con nucleosomas
íntegros.
 La RNA polimerasa se desplaza
transcribiéndose gracias al
desensamblado parcial de los
nucleosomas.

 El control de la transcripción debe
plantearse de acuerdo con dos
componentes, ambos relacionados –
aunque de modo distinto- con la
estructura del genoma: la secuencia de
bases (regulación génica) y las
modificaciones experimentales por el
DNA y las histonas sin afectar ala
secuencia ( regulación epigeneticas)

 Estudio de conjunto de cambios en el
patrón de expresión génica que no
implica alteraciones de la secuencia de
DNA y son heredables.

 La metilación del DNA es la regulación
de la expresión génica de dos manera,
directamente al impedir la unión de
factores de transcripción, e
indirectamente propiciando la
estructura cerrada de la cromatina.
 La metilación seda en la secuencia
dinucleotidica CG.

 Abundantes en regiones promotoras de
los genes, constituyen lo denominados
islotes CpG.
 Los residuos de citidina presentes en
secuencias de CG experimentan la
metilación en el carbono 5 de la
citosina.
 La metilación se da forma especifica por
la acción del DNA metiltranferasas
(DNMT) o simplemente metilasas.

 La desmetilasa reconoce la secuencias
metiladas mCpG elimina el grupo metilo de la
citosina.
 También es posible que se elimine la base
completa ( mediante una glicosilasa). Se da la
reparación del DNA.
 Nota: los genes se transcriben de forma activa
en un tejido poseen islote CpG sin metilar (o
islotes hipometilados)
 La metilación de la citosina desempeña un
papel en la regulación de la expresión génica.

 La histona, componentes esenciales de
la cromatina, experimentan varios tipos
de modificación postraduccional una
vez que ya están formando parte de los
nucleosomas.
 La principal dina de modificación son los
residuos aminoácidos de las colas
amino- terminales de las histonas H3 y H4
que sobresalen de la estructura central
del nucleosomas.

 Enzimas unen grupos acetilos a ciertos
residuos de lisina de las histonas.
 Varias de estas histonas acetiltranferasas
(HAT) son factores de transcripción.
 La histonas desacetilasas (HDAC)
cataliza la reacción opuesta de
eliminación del grupo acetilo.

 Los genes activos , los que se están
expresados, corresponden a histonas
acetiladas, mientras que en las zonas
de cromatina transcripcionalmente
inactiva las histonas no están acetiladas.

 Modificación común es la adición de grupos metilo a los
residuos de lisina y arginina.
 La reacción con S-adenosilmetionina como donador del
grupo metilo.
 La histona metiltranferasas (HMT), se identifica en múltiples
enzimas diferentes son especificas para modificar residuos
concretos de histonas en particular y asimismo en cuanto
al numero que pueden añadir ( hasta 3 metilaciones
sucesivas en la lisina, dos en la arginina)
 Las modificaciones se revierte por acción de histonas
desmetilasa.
 Las metilaciones de Lys4,Arg17 y Lys 36 de la histona H3
activan la transcripción.
 Las metilaciones de Lys9 y Lys 27 reprimen la transcripción.

 Fosforilación en residuos de serina; de
forma similar, introduce marcas que
reconocen otras proteínas.
 Ubicuitinación ( unión de proteínas
ubicuitina en H2A y H2B descondensa el
nucleosomas.
 Sumoilación en arginina y lisina (adición de
radicales SUMO, small ubiquitin- related
modifier) las proteinas SUMO son similares a
la ubicuitina, pero no marcan
degradación.

 Las modificaciones epigeneticas no
tienen lugar de forma aislada, sino que
actúa de forma coordinada.
 Existen diferentes marcas epigeneticas
que definen compartimientos o
dominós en el genoma.(eucromatina),
potencialmente activo(heterocromatina
facultativa) y silenciados
(heterocromatina constitutiva).

 En la eucromatina: predomino de la
hipometilacion del DNA, fosforilacion de la
histonas H3, acetilación de H3 y H4, y la
metilación de H3 y H4.
 La herocromatina constitutiva se
caracterizan por la metilación del DNA, la
hipoacetilacion de H3 y H4, y la
trimetilacion Lys 9 de H3 y Lys 20 del H4.
 En la heterocromatina facultativa abundan
los islote CpG mitalados , la hipoacetilacion
de H3 y H4, la trimetilacion de Lys27, la
demetilación de Lys9 , la metilación de
Lys36 todas en H3 y la mono- o
demetilación de Lys 20 en H4.

 El mecanismo de control que se ha descrito
tradicionalmente como regulador de la
transcripción se basa en el componente
genético, la secuencias de bases DNA( por
contraposición al componente
epigeneticos).
 En efecto, la expresión de la mayoría de los
genes eucarísticos se controla en el inicio
de la transcripción.
 La regulación se centra en los promotores y
TF de la síntesis de mRNA por la RNA pol II.

 En el cigoto –incluso en células germinales
primordiales que darán origen a gametos se pierden
las marcas epigeneticas del genoma que luego, al
progresar la diferenciación, deben recrearse de
forma selectiva en cada embrión temprano, esto se
denomina reprogramación
 Como manifestación de la regulación mediante la
metilación del DNA, cada tejido presenta un patrón
característico de metilación de la células. Esto se
presenta durante el desarrollo embrionario,
mediante tres procesos sucesivos de distribución de
los grupos metilos.

 La transcripción esta controlada por varios
promotores.
 Un promotor o secuencia promotora es
una región del DNA que regula el inicio de
la transcripción de un gen. Corresponde,
por lo tanto, a lo hemos denominado
región reguladora del gen.
 Reciben el nombre de factores que actúan
en cis, o factores cis, encontrados en la
molécula de DNA.

 Promotores de los genes de clase II: la
regulación de los genes de clase II
transcritos por la RNA pol II posee
máximo interés por ser responsable de
la síntesis de los mRNA.
 Los promotores se localizan en dirección
5’ del origen de transcripción (cadena
arriba) y muestran un mayor variación
de secuencias que los promotores de
clase II Y III.

 El promotor basal comprende las
secuencias que definen el punto de inicio
de la transcripción y son imprescindibles
para que esta comience.
 Región situada en posición adyacente al
origen de transcripción y se extiende,
según los casos, entre la posición -37 y la
+32 . Dentro de esta región se ubican
dependiendo del gen distintas
combinaciones de unas pocas secuencias
características, presentándose
habitualmente ente 2 y 4 de ella.

 El promotor basa no es suficiente por si mismo para
provocar el inicio de la transcripción, si no que se
requiere la intervención adicional de otra región
conocida como promotor proximal.
 Se encuentra cercano al promotor basal, pero mas
alejado cadena arriba del origen. Posición -30 y -200.
esta región suele ser de mayor tamaño que la del
promotor basal.
 Estos promotores determinan la frecuencia con la
que se produce el inicio de la transcripción.
 A ellos se le unen diferentes factores de transcripción
que favorecen la interacción de la RNA pol II con el
DNA en el punto de inicio y su actividad enzimática.

 La expresión de algunos genes sufre una
regulación mas compleja , depende de
secuencias situadas a gran distancia del
punto de inicio, incluso a varios miles de
pb. Cadena arriba o cadena abajo.
 Se denominan secuencias distales por que
están alejada del origen, o también de
acuerdo con su función, elementos
específicos de regulación, módulos de
control o elementos de respuesta.

 La secuencias promotoras son muy variadas y
especificas para cada gen, otra particularidad
es que actúan activando la transcripción
como frenándola. Se clasifican en tres tipos:
 Potenciadores: Activadores, intensificadores ,
amplificadores o estimuladores. Aumentan
velocidad de transcripción.
 Silenciadores: o inhibidores. Tienen efecto
opuesto, en general debido a que los factores
de transcripción se unen a ellos compiten con
la acción de aquellos específicos para los
promotores potenciadores y proximales.
 Aisladores: esta categoría se incluyen ciertas
secuencias que impiden la accion de
potenciadores y silenciadores. Estos factores
unen a ellos lazos de cromatina. Se aíslan del
resto y evitan factores de transcripción.

 La RNA pol-II interactúa con gran
variedad de factores de transcripción
(TFII) dependiendo del gen,
habitualmente de forma simultanea con
un numero considerable de ellos.
 Entre ellos encontramos , factores
generales, proximales e inducibles.

 Reciben el nombre de TF reconocen
elementos basales de un promotor.
 Funciones asociadas al RNA pol II
 Este factor determina que la RNA pol II
actué a una cierta distancia del
promotor, definiendo así el punto de
inicio de la transcripción (nucleótido +1)

 El TFIID esta formado por dos tipos de componentes:
 Una molécula de TBP, o proteína ligante de TATA que
confiere al TFIID la capacidad de reconocer la secuencia
promotora.
 Varias moléculas de TAFII o factores asociados, diferentes
entre si que pueden variar para la unión a promotores
diferentes.
 TFIIH es particularmente importante por su doble
actividad enzimática, como helicasa y como proteína
quinasa, residentes de distintas subunidades ( por ello, en
ocasiones se denomina TFIIH /TFIIK).
 La helicasa (H) esta implicada en la separación de las
hebras del DNA en este el sitio de inicio, necesaria para el
acceso de polimerasa a las bases, mientras que como
quinasa (K) Fosforila el dominio C-terminal de la
subunidad mayor de la RNA pol II. Provocando cambios
que inducen el desplazamiento a lo largo del DNA.

 Según la hipótesis, los TF y la RNA pol II se van
asociando ala región promotora en un cierto
orden uno tras el otro, se considera que cada
factor va estableciendo un complejo que
posee la estructura adecuada para que se
una el siguiente.
 La formación del complejo de iniciación
comienza con la unión de TFIID al DNA en la
secuencia TATA( u otra promotora), se van
asociando los factores de TFIIA Y TFIIB que
permiten la unión de la polimerasa junto con el
factor TFIIF. Finalmente se incorporan TFIIE y
TFIIH.

 Esta hipotesis fue apoyada en estudio in
vitro, la RNApol II se asocia previamente
a varios factores de transcripcion,
formando un enzima activa u
holoenzima, que se une al DNA en la
secuencia promotora de definida por la
union del TFIID.

 También llamados factores ligantes cada
arriba, son proteinas que reconocen
específicamente lo elementos proximales
del promotor, contribuyendo a aumentar el
eficiencia de formación de complejo de
inicio o favoreciendo su actividad sobre la
polimerasa.
 El factor CTF (oNF1) interacción con la caja
CAAT, máximo responsable de la eficiencia
del promotor.
 El SP1 se une ala caja GC(gracias a 3
dedos de zinc) y contacta con TFIID.

 Los promotores que solo contienen
elementos reconocidos por TF generales
y proximales controlan los denominados
genes constitutivos, los que se expresan
constante, ala misma velocidad en todo
momento celular.
 Asumen el concepto de genes de
mantenimiento, los que se expresan en
todas las células del organismo.

 Actúan facilitando la formación y la actividad del
complejo de inicio de la transcripción o, por el
contrario dificultándolas, regulan la transcripción
tanto positiva como negativa ( de acuerdo con ello,
sus promotores serán potenciadores o silenciadores).
 Estos factores de transcripción no están presentes en
la célula de forma continua, si no se sintetizan o se
activan en momentos específicos o en los tejidos
particulares.
 La expresión de los genes cuya transcripción esta
regulada en tiempo y lugar, es decir se expresan de
forma activa en ocasiones y no lo hacen en otras.
Reciben el nombre de genes inducibles regulables o
de expresión diferencial.

 Los factores que se unen a promotores
alejados del origen de la transcripción
participan en el complejo de inicio por
la flexibilidad de la cadena de DNA.

 Algunos TF no interaccionan de manera
directa con las polimerasas, requieren
de intermediarios de otros TF.
 Proteínas que cooperan como factores
activadores.
 Coactivadores o cofactores generales
proteínas que es necesaria para que
actúen las activadores que se unen al
DNA.

 La RNA pol I sintetiza un solo transcrito
primario ( el precursor grande de RNA
ribosómico.
 La RNA pol III transcribe unos pocos
genes el pre- r RNA 5s, los cerca de 40
tRNA y algunos RNA pequeños.

 Se encuentran: el de rRNA 5S, los de
tRNA, el de SnRNA U6.

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