Diabetes Mellitus tipo 2

Diabetes Mellitus Tipo 2
Jesús A. Custodio Marroquín
Estudiante de Medicina VIII Ciclo – Universidad Católica Santo
Toribio de Mogrovejo – Chiclayo - Perú

Definición
• La diabetes mellitus (DM) es definida por la Asociacion
Americana de Diabetes (ADA) como un

• Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por
hiperglucemia y provocada por defectos en la secreción
de insulina, en la acción de la insulina o en ambos
mecanismos.

• La hiperglucemia crónica se asocia con disfunción y
lesiones a largo plazo, especialmente de los ojos, los
riñones, los nervios, el corazón y los vasos sanguíneos
que ocasionan una insuficiencia multiorganica.

Epidemiología
• En el Perú, la diabetes es una enfermedad que
afecta a casi 2 millones de personas.

• Según la oficina de Estadística e Informática del
Ministerio de Salud (2003)

• Constituye la décimo quinta causa de mortalidad
en el Perú.
Esta cifra va en aumento, y se calcula que la
mitad de los afectados ignora su condición.

Epidemiología
• En EsSalud, sólo para el período 2009, se han registrado un
total de 26,090 casos de Diabetes Mellitus.

• Significando una Tasa de Incidencia Acumulada de 250.8 x
100,000 asegurados.

• Mientras que en el año 2004 la TIA fue de 161.6x100,000
asegurados.

Epidemiología
• Según la distribución por sexo:
Mayor frecuencia en el sexo femenino: 54%
del total de casos.
En el sexo masculino representa un 46%.

Epidemiología
• La prevalencia de diabetes Mellitus varía entre
2 y 5% de la población mundial.
• En el Perú la prevalencia de diabetes es de 1 a
8% de la población general (Piura y Lima más
afectados).
• En la actualidad la Diabetes Mellitus afecta a
casi dos millones de peruanos y menos de la
mitad han sido diagnosticados

Criterios Diagnósticos Clásicos

Criterios actuales para el diagnóstico
de DM- ADA 2010
• En enero de 2010 la American Diabetes Society ADA,
publicó los nuevas recomendaciones de la práctica
clínica en diabetes-Clinical Practice Recommendations.

• Una de las novedades más interesantes, es el nuevo
criterio de diagnóstico de diabetes mediante la
Hemoglobina glicosilada.

• Es posible si está realizado en un laboratorio con el
método certificado y estandarizado. Se suma así a
países como Japón donde también se usa este método
para diagnosticar la diabetes.
Fuente: Sociedad Española de Diabetes

Criterios actuales para el diagnóstico
de la diabetes ADA 2010
• • A1C ≥ 6,5%: El análisis deberá realizarse en un laboratorio utilizando un método
certificado por el Programa nacional de estandarización de la glucohemoglobina
(NGSP) de los Estados Unidos y estandarizado para el Estudio sobre el control de la
diabetes y sus complicaciones (DCCT).

• Glucemia en ayunas en plasma venoso > 126 mg/dl (7,0 mmol/l): el ayuno se
define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 h.

• Glucemia en plasma venoso a las 2 horas ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante la
prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG): la prueba deberá realizarse tal y
como lo describe la Organización Mundial de la Salud, es decir, con una carga de
glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.

• Paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o de crisis hiperglucémica:
glucemia al azar en plasma venoso ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

Alteración de la Glucosa en Ayunas e
Intolerancia Oral a la Glucosa
• ADA considera la intolerancia a la glucosa y la
glucosa alterada en ayunas como
“prediabetes” y constituyen un factor de
riesgo para el posterior desarrollo de diabetes
y enfermedad cardiovascular.

• El test de screening para la población general
debe ser la glucosa plasmática en ayunas.

• Se debe realizar cribado de diabetes mellitus
tipo2 cada 3 años en personas asintomáticas
de más de 45 años

Diabetes Mellitus tipo 2
• Es una enfermedad cuya prevalencia se ha
incrementado espectacularmente durante los
últimos veinte años.
• La incidencia anual se calcula en 1,2-4,1
casos/1000 personas.

Diabetes Mellitus tipo 2
• Se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la
acción de la insulina a nivel tisular (hígado,
músculo y tejido graso) y defecto o insuficiente
capacidad secretora de insulina por la célula
pancreática, predominando uno u otro según los
casos.

• Base genética y que una serie de situaciones
ambientales como el consumo excesivo de
calorías y el sedentarismo, que llevan a la
obesidad, precipitan el inicio de la enfermedad.

ETIOPATOGENIA
• Multifactorial
• Tres alteraciones más o menos constantes:
Resistencia a la insulina (RI) a nivel periférico
Secreción alterada de insulina en respuesta al
estímulo de la glucosa
Producción aumentada de glucosa endógena por
el hígado.

Características Químicas de la Insulina
• Polipéptido de 51 aminoácidos (5.8 kD)
• Sintetizado por las células β del Páncreas.
• Consta de dos cadenas:
 A con 21 aminoácidos
 B con 30 aminoácidos.
• Unidad entre sí por dos puentes disulfuro.

Síntesis de Insulina
• Inicialmente se sintetiza como un polipéptido precursor con
una única cadena de 86 aminoácidos: la PREPROINSULINA.

• El procesamiento proteolítico posterior elimina el péptido
señalizador amino terminal, generando la PROINSULINA.

• La escisión de un fragmento interno de la Proninsulina de 31
residuos genera el péptido C y las cadenas A (21) y B(30) de
insulina, unidos entre sí por puentes disulfuro.

Síntesis de Insulina
• La molécula de insulina madura y el Péptido C se almacenan
juntos y se segregan simultáneamente desde los gránulos
secretores de la célula β.

• Como el péptido C es menos sensible a la degradación
hepática que la insulina, constituye un marcador útil de la
secreción de insulina y permite diferenciar la insulina de
origen endógeno y exógeno en el estudio de la hipoglucemia.

Secreción de Insulina
• La glucosa es el regulador esencial de la secreción de
insulina por la cel β pancreática.

• También ejercen su influencia: aminoácidos, cetonas,
diversos nutrimentos, péptidos GI y NT.

• Las concentración de glucosa que pasan de 3.9
mmol/L (70mg/100ml) estimulan la síntesis de
insulina

• La glucosa comienza a estimular la secreción de insulina cuando aquélla es
introducida en la cel β por el transportador GLUT2.

• La fosforilación de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la
velocidad que controla la secreción de insulina regulada por glucosa.

• El metabolismo ulterior de la glucosa-6-fosfato por la vía de la glucólisis
genera ATP, que inhibe la actividad de una canal de K+ sensible a ATP.

• La inhibición de este canal de K+ induce la despolarización de la
membrana de la cel β, lo que abre canales del calcio dependientes del
voltaje y estimulación de la secreción de insulina.

• La secreción de insulina tiene un modelo pulsátil de descarga,
con ráfagas secretoras pequeñas aprox. Cada 10min
superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150
min.

• La cel. Neuroendocrinas de las vias GI después de la ingestión
de alimentos liberan Incretinas (GLP-1) y amplifican la
secreción de insulina estimulada por glucosa y suprimen la de
glucagon.

Mecanismo de Secreción de Insulina estimulada
por glucosa.

Acción de la Insulina
• La mayor parte de la insulina liberada hacia la sangre
circula de forma NO LIGADA.

• Semivida Plasmática: 6min

• Desaparece de la circulación en unos 10 a 15 min.

• La insulina no unida a receptores es degrada por la
enzima INSULINASA (hígado, músculo, riñón)

• Para iniciar sus efectos debe unirse y activar a los
receptores.

• El receptor activado, y no la insulina, es el que
desencadena los efectos posteriores.

• El receptor de insulina es una combinación de 4
subunidades, enlazadas a través de puentes
disulfuro.

• 2 α fuera de la membrana
• 2β atraviesan la membrana y sobresalen en el interior del
citoplasma
• La insulina se une a las subunidades α

• La autofosforilación de las subunidades β activa a una tirosina cinasa local.
• Ésta a su vez fosforila a los sustratos del receptor de insulina.
• El efecto neto es la Activación de algunas enzimas y la inactivación de
otras.

• La activación de la vía de la cinasa de fosfatidilinositol 3’ (PI-3) estimula la
transposición de los transportadores de glucosa GLUT-4 a la superficie, un
suceso crucial para la captación por el músculo y el tejido adiposo.

• La activación de otras vías de señalización del receptor de insulina induce la
sintesis de glucógeno, síntesis de proteínas, lipogénesis , y regulación de
diversos genes en células que reaccionaran a la insulina.

• Hígado, músculo, grasa
Estimula síntesis y almacenamiento de glucógeno
Inhibe la liberación hepática de glucosa al inhibir la
gluconeogénesis y la glucogenolisis
Promueve la formación de precursores para la síntesis
de ácidos grasos
Estimula la lipogénesis
Inhibe la oxidación de ácidos grasos y producción de
cuerpos cetónicos

Catecolaminas y somatostatina inhiben secreción de
insulina

Resistencia a la insulina
• Es la disminución de la capacidad de la
insulina endógena y exógena para ejercer sus
acciones biológicas en los tejidos diana, a
concentraciones que son eficaces en los
sujetos no diabéticos.

• Los niveles elevados de insulina facilitan una
serie de situaciones que incrementan el riesgo
vascular.
• La RI podría deberse a una alteración situada a
cualquier nivel del receptor de insulina, siendo
a nivel post-receptor la más frecuente

• La RI, en una primera fase, estaría compensada
por hiperinsulinemia compensadora, que
estimulando la utilización periférica de glucosa y
disminuyendo la producción de glucosa hepática
mantendría la euglucemia

• A lo largo del tiempo mecanismo fracasa pasando
previamente por los estados de AGA y ATG, es el
resultado del deterioro gradual de la función de
la célula

Progresión de la Resistencia a la
Insulina
Tiempo

Insulinoresistencia
Producción Insulina
Glucemia

No- Pre-
DM2
diabetes diabetes

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

• Función de las células B se deteriora por
mecanismos desconocidos, se piensa que puede
intervenir el depósito de material amiloide,
secretado por la célula , los AGL y la propia acción
de las alteraciones metabólicas

• Las causas de la reducción de la masa de células B
no son bien conocidas. Desequilibrio entre
apoptosis y regeneración de la célula pueden
intervenir factores genéticos y ambientales

• En las fases precoces de la enfermedad, debe
tenerse en cuenta una alteración cualitativa en la
secreción de insulina, como es la pérdida de la
primera fase de la secreción de insulina, un
exceso en los niveles de proinsulina y una
alteración de la respuesta a la insulina ante
diferentes estímulos.

• El momento del diagnóstico de la DM tipo 2 se ha
perdido hasta un 50% de la función de dichas
células

• La hiperglucemia por sí misma y la elevación
de los AGL, que a menudo acompañan a la RI
(la acumulación de AGL inhibe la secreción de
insulina, así como el paso de proinsulina a
insulina), contribuyen al deterioro de la
función de las células tras la aparición de la
enfermedad, incluso en sus primeras etapas.

• Dado que la hiperglucemia es un requisito
previo para que ocurra la lipotoxicidad,
debiera utilizarse el término
“glucolipotoxicidad” para describir los efectos
nocivos de los lípidos en la función de las
células .

• Esto justificaría, en parte, la historia natural de
la DM tipo 2

Glucotoxicidad
• Se han propuesto cinco mecanismos que podrían explicar la acción
tóxica de la glucosa sobre la secreción insulínica:

– La hiperglicemia, por regulación negativa produciría una disminución
del transportador de glucosa GLUT 2, en la célula beta.
– Menor actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la
formación de inositidos fosfatos, que participan en la secreción
insulínica al aumentar el nivel de calcio intracelular
– La hiperinsulinemia y principalmente la hiperproinsulinemia tendrían
un efecto negativo (down regulation), frenando la síntesis de la
hormona
– Aumento de radicales libres, la glucosa actúa como un radical libre
produciendo citotoxicidad.
– Glicosilación de insulina, que disminuiría la acción de la hormona

Lipotoxicidad
• Productos de la degradación de los triglicéridos del tejido adiposo debido a
la falta de insulina o de su acción, producirían resistencia a la insulina

• El aumento de AGL, eleva su captación y oxidación, usándose éstos como
fuente de energía en los distintos tejidos en competencia con la glucosa.

• Además, los AGL reducen la afinidad insulina-receptor, disminuyendo la
acción de la insulina en los tejidos insulinosensibles; favoreciendo así la RI.

• Se ha encontrado que a nivel de músculo se inhibe la captación y oxidación
de glucosa con la consiguiente disminución de la síntesis de glicógeno.

• En el hígado se produce neoglucogénesis con mayor producción de glucosa.
Como consecuencia de todo esto, habría elevación de los niveles de
glicemia y aparecería la intolerancia a la glucosa

• Los estados de prediabetes ejercen una acción
deletérea durante este tiempo sobre
diferentes órganos por acción de la
glucotoxicidad, lo que justifica la presencia de
lesiones vasculares en un porcentaje elevado
de pacientes de reciente diagnóstico

Factores genéticos
• Gran evidencia a favor de una fuerte predisposición
genética, en gemelos monocigotos (80-90%), el aumento
del riesgo en grupos familiares (2-4 veces más en familiares
de primer grado), así como las diferencias entre grupos
étnicos.

• Ambos progenitores diabéticos 40%

• Existe polimorfismo genético, muchos genes pueden estar
involucrados:glucoquinasa36, GLUT-1, GLUT-4, hexoquinasa
II, fosfofrutoquinasa, glucógeno-sintetasa, calpaína 1037
del receptor
• de insulina38.

Factores genéticos
• Es probable que un nuevo miembro de la
familia de las citoquinas TNF-, denominado
TRAIL, puede desempeñar un papel
patogénico importante en la RI, en la lesión
vascular que ocurre a lo largo de la historia
natural de la enfermedad, por actuar no solo
en la apoptosis y regulación inmune, sino
también en la biología vascular. Restaurar la
expresión/respuesta TRAIL Mejorar la función
vascular en diabetes avanzada

Factores genéticos
• Varias evidencias sugieren, además, que el
estrés del retículo endoplásmico (RE) puede
intervenir sobre la muerte de la célula y sobre
la RI. En las células grasas el RE mide la
cantidad de nutrientes (proteínas y lípidos)
que entran a la célula. Si una célula grasa
recibe demasiado alimento, el RE se
sobrecarga y acciona un proceso llamado
“respuesta revelada de la proteína” (UPR).

Factores ambientales
• Obesidad (80 – 90%)
– factores como los AGL, la leptina (regula la ingesta
alimentaria y la RI a nivel muscular), la
adiponectina (reduce la RI a través de la oxidación
de los AGL), la resistina (se opone a la acción de la
insulina)
• Edad
– Está en relación con la disminución progresiva de
la sensibilidad a la insulina.

Factores ambientales
• Dieta
– Alimentos con elevado índice glucémico
• Actividad física
– Puede mejorar la RI a través de la regulación del
transporte de la glucosa en el músculo por
incrementar las concentraciones de GLUT-4. Reduce el
riesgo para desarrollar DM tipo 2, mejora el
metabolismo lipídico y ayuda a perder y mantener el
peso. Además, la inactividad física favorece el
desarrollo de obesidad íntimamente ligada a la DM
tipo 2

Incretinas
–GLP-1 es segregado desde las células L del intestino delgado.
–GLP-1 reduce la carga de trabajo de las células β y, por lo
tanto, la demanda de secreción de insulina:
– Regulando la velocidad del vaciado gástrico de modo tal
que los nutrientes de una comida son enviados al
intestino delgado y, a su vez, absorbidos en la circulación
de manera más pareja, reduciendo la absorción pico de
nutrientes y la demanda de insulina (carga de trabajo de
las células β)

Incretinas
– Reduciendo la secreción posprandial de glucagón desde las
células alfa pancreáticas, lo que ayuda a mantener el
equilibrio contrarregulador entre la insulina y el glucagón

– Al reducir la secreción posprandial de glucagón, GLP-1
ejerce un beneficio indirecto sobre la carga de trabajo de
las células β, ya que la secreción reducida de glucagón da
lugar a una menor producción hepática de glucosa
posprandial

–Ejerciendo efectos en el sistema nervioso central, lo que da
lugar a una mayor saciedad (sensación de satisfacción con la
ingesta de alimentos) y a una reducción de la ingesta de
alimentos

Muerte
Periodo Prepatogénico Periodo Patogénico
Invalidez por
insuficiencias
Huésped: Complicaciones Visual
• Intrínsecos Agudas •Ceguera
Genéticos
Herencia Renal
•Estado hiperosmolar
Edad Signos y Síntomas Vascular
Sexo •Cetoacidosis
•Hiperglucemia •Amputación
Diabetes Gestacional •Hipoglucemia Ulceras
•Poliuria
Personalidad •D.H.E.
•Polidipsia Neurológica
Hormonales •Polifagia •Gastroperasia
Patología pancreática Crónicas •Vejiga
Intolerancia a la glucosa •Macro y microangiopatía Neurogénica
Obesidad •Nefropatía Cardíaca
Ambientales: •Prurito
•Ateroesclerosis
•Irritación ocular Otras:
•Extrínsecos •Retinopatía •Depresión
•Piel seca
Estilos de vida: •Cataratas
• Alimentación •Astenia
•Neuropatía Horizonte clínico
•Hábitos nocivos: •Adinamia
•Necrobiosis
•Alcoholismo •Pérdida de peso
•Hipertensión
•Sedentarismo •Deterioro de la •Visión borrosa
•Otros: •Cardiopatía isquémica
célula pancreática •Luxodoncia
Fármacos •Calambres
Agente: •Infecciosas
•alteración en curva musculares
de tolerancia

•Resistencia y
deficiencia relativa de
insulina
Estímulo
desencadenante •lipodistrofias

Prevención primaria Prevención secundaria Prevención terciaria

Niveles de Prevención
Periodo Pre-patogénico Periodo Patogénico

Promoción de Protección Diagnóstico temprano y Limitación de la incapacidad Rehabilitación
la salud específica tratamiento oportuno
•Tratamiento de la •Integración de la familia al
•Educación •Control de Control de Peso, dieta, ejercicio e Retinopatía tratamiento
sanitaria Factores de hipoglucemiantes •Grupos de ayuda mutua
•Hábitos riesgo: •Vigilancia sistemática de niveles •Control de la Nefropatía •Manejo de discapacidad
dietéticos de: -Dietético
•Fomento a la Obesidad Glicemia Terapia sustitutiva
actividad física Tabaquismo Hg glucosilada Tratamiento de la
•Control de Sedentarismo Glucosuria Insuficiencia Venosa
peso Alcoholismo Colesterol Total -Retrasar las amputaciones
•Revisión Fármacos HDL Colesterol
periódica Uso de Triglicéridos Control de la TA
•Identificación hormonales IMC Control del Peso, Ejercicio y
de Factores de EGO Tabaquismo
Riesgo Grupos de Tensión Arterial
ayuda mutua Exploración Física integral
-Pies
-Fondo de Ojo
-Edo. cardiovascular

Grupos de ayuda mutua

Prevención Prevención Prevención
Primaria Secundaria Terciaria

Complicaciones
• AGUDAS
Cetoacidosis diabética
Coma hiperosmolar
• CRÓNICAS
MICROVASCULARES
MACROVASCULARES

DM2: Progresión y defectos subyacentes

Insulina: Insulina: Enfermedad
Sensibilidad Secreción Macrovascular

Diabetes tipo
30% 50% 50%
2

50% 70%-100% IOG 40%

70% 150% Alteración en 10%
Metabolismo de la
Glucosa

100% 100% Metabolismo Normal de la
Glucosa

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

Objetivos Terapéuticos Generales en
el Tratamiento de Diabetes Mellitus

Prevenir los síntomas de la diabetes no controlada

Mantener crecimiento y desarrollo Optimizar
el Control
Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.) Metabólico

Prevenir complicaciones a largo plazo

Mantener la calidad de vida

Metas del Tratamiento
PARAMETROS VALORES OBJETIVOS

A1C (%) ≤ 6.5
Glucemia basal / preprandial (mg/dl) <110
<140
2-h postprandial (mg/dl)
<130/80
Presión arterial (mmHg)
Colesterol LDL <100
Colesterol HDL >40 (Hombres)
>50 (Mujeres)
Triglicéridos <150
Microalbuminuria <30 µ/mg creatinina (spot)
<30 mg/24 h

Chacra, A. R., Davidson, J. A., y col Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (2), 148-160. /2005

Anti Diabéticos Orales
• Se clasifican en:

 Sensibilizadores de la insulina: constituidos por las biguanidas y las glitazonas.

 Secretagogos: con 2 clases de fármacos: las sulfonilureas (SU) y las metiglinidas (MG).

 Inhibidores de las -glucosidasas intestinales: acarbosa y miglitol.

 Análogos del glucagón (GLP-1): exenatide y liraglutide.

 Inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa tipo IV (DPP-IV): sitagliptina y
vidagliptina.

 Antagonistas de la interleucina 1: ankinra (aún no comercializada en nuestro país).

 Incretinas

SULFONILUREAS SEGRETAGOGOS BIGUANIDAS INHIBIDORES TIAZOLIDINEDIONAS
NO S.U : ALFA-
MEGLITINIDAS GLUCOSIDASA
•MEC . ACCION •INCREMENTA •DISMINUYE •DISMINUYE •INCREMENTO
•INCREMENTA SEC. PANCREATICA PRODUCCION ABSORCION •SENSIBILIDAD PERIFERICA
SEC. PANCREATICA DE INSULINA HEPATICA INTESTINAL A LA
DE INSULINA DE CARBOHIDRATOS •INSULINA
GLUCOSA

•VENTAJAS •GLICEMIA •BIEN ESTABLECIDA •GLICEMIA •NO HIPOGLICEMIA
•ESTABLECIDAS POST-PRANDIAL •PERDIDA DE PESO POST-PRANDIAL •MEJORA RESISTENCIA
•REGULA •MENOR •NO HIPOGLICEMIA •NO HIPOGLICEMIA •A LA INSULINA
COMPLICACIONES HIPOGLICEMIA •DISM.ENF. •NO SISTEMICO •POSIBLE
MICROVASCULAR Y GANANCIA MICROVASC. PRESERVACION DE
•DOSIF.DIARIA DE PESO. •DISM.ENF. CEL.BETA DEL
MACROVASC. PANCREAS
•EFECTOS
EXTRA PANCREATICOS

•DESVENTAJAS •T.I.D •R.A.M / T.G. I •MAS COMPLEJO •MONITOREO
•HIPOGLICEMIA •HIPOGLICEMIA •ACIDOSIS • R.A.M / T.G.I FUNCION HEPATICA
•AUMENTO PESO •AUMENTO PESO LACTICA •AUMENTO PESO
•HIPERINSULINEMIA •HIPERINSULINEMIA •EDEMA
•LENTO INICIO DE ACCION

•RECOMENDACIONES
F.D.A
•MONOTERAPIA •MONOTERAPIA •MONOTERAPIA •MONOTERAPIA •MONOTERAPIA

•COMBINACION : •COMBINACION : •COMBINACION : •COMBINACION : •COMBINACION :
METFORMINA METFORMINA INSULINA SULFONILUREAS INSULINA
TIAZOLIDINEDIONAS SULFONILUREA SULFONILUREAS
INHIBIDORES ALFA- NO.S.U METFORMINA
GLUCOSIDASA TIAZOLIDINEDIONA NO S. U

Indicaciónes de Insulinoterapia en diabetes
tipo 2

• Hiperglucemia sintomática
• Emergencia o estrés agudo que agrava la
diabetes
• Diabéticos desnutridos
• IAM
• Respuesta insuficiente a dosis adecuadas de
hipoglucemiantes orales

Rev. Soc. Arg. Diabetes Vol 38 Nº 4 2004

Insulinas disponibles
• Ultra-rápidas: Lispro y Aspártica
• Corriente
• NPH
• Mixta: Aspártica bifásica
• Mixta: Lispro + Protamina
• Mixta: Lispro + Protamina
• Glargina
• Detemir

MUCHAS
GRACIAS

Jesús A. Custodio Marroquín

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