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El futuro de las drogas oncológicas en Colombia

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Mauricio Lema

El documento discute avances en la terapia farmacológica para el tratamiento del cáncer, enfocándose en diferentes tipos de medicamentos, incluidos inhibidores del ciclo celular, antiangiogénicos y monoclonales diseñados. Se destacan estudios clínicos que han demostrado mejoras en los desenlaces de varios tipos de cáncer, como el cáncer de mama, melanoma y linfomas, junto con las estrategias de combinación de tratamientos. Además, se abordan novedades en inmunoterapia y epigenética, subrayando la evolución en el manejo oncológico.

Salud y medicina
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El futuro de la terapia farmacológica en oncología Mauricio Lema Medina MD Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA - Medellín, Colombia Pereira – 08/2015
Mauricio Lema: Conflicto de interés Honorarios por conferencias (2015): Roche, Novartis, MSD, Aztra-Zeneca, AMGEN, Pfizer Grant de investigación: GSK/Novartis
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Enfermedad 3000 pacientes R Veneno A Veneno Control Desenlaces: PFS/OS/QoL
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Enfermedad 3000 pacientes R Veneno A Veneno Control Desenlaces: PFS/OS/QoL Subtipo A Subtipo B (10%) Subtipo C 300 pacientes
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Mecanismos de las neoplasias Evasión de la apoptosis Señales de crecimiento autosuficientes Invasión tisular y metástasis Capacidad replicativa ilimitada Insensibilidad a señales de NO crecimiento Angiogénesis sostenida Células Cáncer Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
Adapted from Hanahan D, Weinberg R, et al. Cell 2011 Hallmarks of cancer: next generation
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Plan GFR2 STK1 Y Z RAS RAF
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Inhibidores ciclo celular GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Anti CDK4
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Inhibidores del ciclo celular en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Ninguno +En Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Inhibidores de ciclo celular • Palbociclib + Letrozol en cáncer de mama metastásico, Receptor de Estrógeno+/ Her2- (ER+/Her2-) en primera línea. • Inhibidor de la CDK4 • PALOMA1 [Finn RS, Lancet Oncol, 2015], [RP2T 165 pts], Treatment-naive ER+/Her2- metastatic Breast Cancer patients. Palbociclib + Letrozole ↑ median PFS compared to Letrozole (20.2 mo vs 10.2 mo, HR: 0.488). ORR: 55% vs 39%.
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Citostáticos GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Anti- Proteasomas
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Inhibidores de Proteasomas • Carfilzomib (+ Lenalidomida + Dexametasona) – FDA: 24.07.2015 – PX-171-009 ASPIRE [FDA, 2015], [P3T, 792 pts] Relapsed / Refractory multiple mieloma after 1-3 lines of prior therapies: A. Carfilzomib + Len/Dex vs B. Len/Dex. Arm A ↑ median PFS 23.6 vs 17.6 mo (HR 0.69); ↑ ORR (PR+) 87% vs 67%.
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Antiangiogénicos GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Angiog
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
The VEGF family of isotypes and receptors Angiogenesis Lymphangiogenesis VEGF-A, -B, PlGF VEGFR-1 VEGFR-2 VEGF-A, -C, -D VEGFR-3 VEGF-C, D Disulfide bonds Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Antiangiogénicos en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Bevacizumab Cáncer de colon 1ª y 2ª OS Cáncer de mama 1ª PFS Cáncer de cérvix 1ª OS Cáncer de ovario 1ª o 2ª PFS NSCLC 1ª OS Cáncer renal 1ª PFS Glioblastoma 2ª DCR Sunitinib Cáncer renal 1ª PFS PNET 2ª OS GIST 2ª OS Pazopanib Cáncer renal 1ª o 2ª PFS Sorafenib Cáncer renal 2ª OS Cá hepatocelular 1ª OS +En Colombia
Antiangiogénicos • Ramucirumab (+FOLFIRI) en cáncer de colon metastásico refractario a FOLFOX/XELOX + Bevacizumab • IgG1 anti VEGF-R2 • [FDA, 2015], [P3T, 1072 pts] A. FOFIRI + Ramucirumab vs B. FOLFIRI in mCRC after Bev + FOLFOX/XELOX. Arm A ↑ median OS 13.3 vs 11.7 mo (HR 0.85); ↑ PFS (PR+) 5.7 vs 4.5 mo.
Antiangiogénicos • Ramucirumab (+Docetaxel) en cáncer de pulmón metastásico que ya recibió platino. • IgG1 anti VEGF-R2 • I4T-MC-JVBA[FDA, 2014], [P3T, 1253 pts] A. Docetaxel + Ramucirumab vs B. Docetaxel in platinum-pretreated NSCLC. Arm A ↑ median OS 10.5 vs 9.1mo (HR 0.86); ↑ PFS (HR: 0.76)
Antiangiogénicos • Ramucirumab (+Paclitaxel) en cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica previamente tratados. • IgG1 anti VEGF-R2 • I4T-IE-JVBE[FDA, 2014], [P3T, 665 pts] A. Paclitaxel + Ramucirumab vs B. Paclitaxel in pre-treated gastric and GEJ carcinoma. Arm A ↑ median OS 9.6 vs 7.4mo (HR 0.81); ↑ PFS (HR: 0.64)
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 “Designer” monoclonals GFR2 STK1 Y Z RAS RAF MoAb
Monoclonales en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Trastuzumab Ca mama Her2+ Todas OS Rituximab Linfomas CD20+ Varía OS Cetuximab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS Cáncer cabeza y cuello Con RT o 1ª OS Panitumumab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS Pertuzumab Ca mama Her2+` 1ª OS T-DM1 Ca mama Her2+ 2ª OS +En Colombia
“Designer” monoclonals • Dinutuximab (+IL-2 +GM-CSF + Ácido 13-cis retinoico (RA)) en Neuroblastoma • Anti GD2 (antígeno de membrana en neuroblastoma) • [FDA, 2015], [RT, 226 pts] A. Dinutiximab (+IL- 2/GM-CSF/RA) vs B. RA. Arm A ↑ median EFS 3.4 vs 1.9 yr (HR 0.57)
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
“Designer” monoclonals • Blinatumomab en leucemia linfoide aguda (LLA) B-precursora • Anticuerpo biespecífico que recluta células T para atacar células que exhiben CD19 (Linfocitos B en LLA) • [Topp MS, Lancet Oncol, 2015], [Open label, Single-Arm, 189 pts] Relapsed/Refractory Pre- B ALL. Blinatumumab: CR/CRh: 43% Accelerated FDA approval, 2014
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
“Designer” monoclonals • Ofatumumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina. • Anti CD20 - citolítico • COMPLEMENT-1[Hillmen P, Lancet, 2015], [RP3T, 443 pts] Untreated CLL patients, not suitable to Fludarabine. A. Ofatumuab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 22.4 vs 13.1 mo (HR 0.57) FDA approval, 2014
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
“Designer” monoclonals • Obinotuzumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina. • Anti CD20 – tipo 2 • [Goede V, NEJM, 2014], [RP3T, 356 pts] Untreated CLL patients. A. Obinotuzumab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 23 vs 11.1 mo (HR 0.16) FDA approval, 2013
HER family Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232 Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50 HER1 EGFR erbB1 HER2 erbB2 neu EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Cysteine- rich domains Tyrosine- kinase domains HER3 erbB3 HER4 erbB4 Ligands:
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
“Designer” monoclonals • Ado-trastuzumab emtansina en cáncer de mama metastásico, Her2+ que previamente recibieron trastuzumab y taxanos • Conjugado anticuerpo droga de Trastuzumab + Emtansina • EMILIA[Verma S, NEJM, 2012], [RP3T, 991 pts] Her2+ metastatic breast cáncer previously treated with trastuzumab and taxanes. A: Ado- Trastuzumab-emtansina vs B. Lapatininb + Capecitabine. Arm A ↑ median PFS (9.6 mo vs 6.4 mo, HR: 0.65); OS (30 mo vs 25 mo, HR: 0.68) FDA approval, 2013
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
“Designer” monoclonals • Pertuzumab (+Trastuzumab + Docetaxel) Her2+ con carcinoma de mama metastásico • Anti Her2 que bloquea la dimerización Her2/Her3 • CLEOPATRA[Baselga J, NEJM, 2012], [RP3T, 808 pts] Her2+ metastatic breast cáncer not previously treated for metastatic disease. A: Pertuzumab + (Docetaxel + Trastuzumab, DT) vs B. DT. Arm A ↑ median PFS (18 mo vs 12 mo, HR: 0.62); OS (56 mo vs 40 mo, HR: 0.68) FDA approval, 2013
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Inhibidores de retenes inmunológicos (immune checkpoint inhibitors)
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Inhibidores de retén inmunolóogico en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Ipilimumab Melanoma 1ª o 2ª OS +En Colombia
Immune checkpoint inhibitors • Nivolumab en carcinoma escamocelular del pulmón metastásico, refractario a platino. • Anti PD-1 • CheckMate 017 [Brahmer, NEJM, 2015], [P3T, 272 pts], Nivolumab (anti PD1) ↑ median PFS compared to Docetaxel (9.2 mo vs 6 mo, HR: 0.59) in advanced, previously treated squamous NSCLC.
Immune checkpoint inhibitors • Nivolumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica) • Anti PD-1 • CheckMate 037 [Weber JS, Lancet Oncol, 2015] , [P3T, 167 pts], Nivolumab (anti- PD1) ↑ ORR compared to Chemotherapy (31% vs 10%) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma. Accelerated FDA approval, 2014
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Immune checkpoint inhibitors • Pembrolizumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica) • Anti PD-1 • P001[Robert C, Lancet, 2014] , [RP1T, 183 pts], Nivolumab (anti-PD1) 2 mg/kg vs 10 mg/kg. ORR (24% - both groups) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma – durable responses in 18/21. Accelerated FDA approval, 2014
Epigenética
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Epigenética GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Epigenética
Epigenética* Medicamento Indicación Línea Beneficio Vorinostat Linfoma cutáneo células T 3ª ? Azacitidina Mielodisplasia 1ª OS Leucemia mieloide aguda 1ª OS Decitabina Mielodisplasia 1ª OS Leucemia mieloide aguda 1ª OS +En Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Epigenética • Panobinostat (+Bortezomib + Dexametasona) en Mieloma Múltiple, que han recibido al menos 2 regímenes previos. • Inhibidor de la histona desacetilasa • PANORAMA-1 [FDA, 2015], [RT, 193 pts], Panobinostat (+Bortezomib/Dexamethasone (BD)) ↑ median PFS compared to Placebo + BD (10.6 mo vs 5.8 mo, HR: 0.52) in previously treated multiple myeloma (in 3rd-line+)
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Inhibidores de Ser/Tre Kinasas GFR2 STK1 Y Z RAS RAF STK- Inh
Inhibidores de Ser/Tre kinasas en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Ruxolitinib Mielofibrosis Varía DCR P. Vera 2ª DCR Trombocitosis esencial 2ª DCR Vemurafenib Melanoma mBRAF+ 1ª o 2ª OS +En Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas • Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K • Inhibidor del BRAF • [Houschild A, Lancet, 2012], [RP3T 250 pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A. Dabrafenib vs B. Dacarbazine. ↑ PFS (5.1 mo vs 2.7 mo, HR: 0.3). FDA approval, 2013
Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas • Trametinib + Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K • Inhibidor del MEK • COMBI-B[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 704 pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A. Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib. ↑ 1- yr OS 72% vs 65%, HR: 0.69). PFS: 11.4 mo vs 7mo. FDA accelerated approval, 2014
GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Inhibidores de Tirosina Kinasas (TKIs) GFR2 STK1 Y Z RAS RAF TKI
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
TKIs en uso* Medicam ento Diana Indicación Línea Lapatinib Her2+ Ca mama Her2+ 2ª + Gefitinib EGFR NSCLC mEGFR 1ª Erlotinib EGFR NSCLC mEGFR 1ª Imatinib Abl CML Ph+ 1ª Imatinib c-Kit GIST 1ª +En Colombia
Inhibidores de Tirosina Kinasas • Lenvantinib en pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides, recurrente, metastásico, refractario a yodo radiactivo. • Inhibidor de Tirosina Kinasa (VEGF-R1, R2, R3; FGF R1-4; PDGFR alpha, RET, KIT) • SELECT [Schlumberger M, NEJM, 2015], [P3T, RPCT, 392 pts], Recurrent/Metastatic iodine- refractory differentiated thyroid carcinoma. Lenvantinib ↑ median PFS compared to Placebo (18.3 mo vs 3.6 mo, HR: 0.21). ORR: 65% vs 2%.
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Inhibidores de Tirosina Kinasas • Ibrutinib en Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) previamente tratados • Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase) • [Treon S. NEJM, 2015], [Cohort, 63 pts], Waldenstroms Macroglobulinemia after 1+ regimen: ORR: 90%, Major response: 73%
Inhibidores de Tirosina Kinasas • Ibrutinib en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados. • Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase) • [Byrd JC, NEJM, 2013], [P1b-2T, 48 pts], Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ regimen: ORR: 58.3% FDA accelerated approval, 2014
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
Inhibidores de Tirosina Kinasas • Idelalisib (+ Rituximab) en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados. • Inhibidor de la PI3Kdelta • [Furman RR, NEJM, 2014], RP3T, 220 pts], Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ régimen. A: Idelalisib + Rituximab (R) vs B: R: ↑ median PFS (HR: 0.18). PFS with Idelalisib + R: not reached, R: 5 mo, FDA approval, 2014
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Inhibidores de Tirosina Kinasas • Crizotinib en ALK+ NSCLC en primera línea • Inhibidor de la ALK • PROFILE 1014[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 343 pts], ALK+ NSCLC. A. Crizobinib vs Chemotherapy. ↑ median PFS (10.9 mo vs 7 mo, HR: 0.45). ORR: 74% vs 45% FDA approval, 2013
Inhibidores de Tirosina Kinasas • Ceritinib en ALK+ NSCLC previamente tratados con Crizotinib. • Inhibidor de la ALK • [Shaw A, NEJM, 2014], [P1T, 130 pts], ALK+ NSCLC refractory or intolerant to Crizotinib. ORR: 59%. FDA breakthrough designation, 2014
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
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Inhibidores de Tirosina Kinasas • Afatinib en EGFR+ (del19, exon21 – L858R) NSCLC en primera línea • Inhibidor del EGFR • LUX-Lung 3[Sequist L, JCO, 2013], [RP3T 345 pts], EGFR+ (del19, exon21) NSCLC. A. Afatinib vs B. Cisplatin/Pemetrexed. ↑ median PFS (11.1 mo vs 6.9 mo, HR: 0.58). ORR: 50% vs 19% FDA approval, 2013
El futuro de las drogas oncológicas en Colombia
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¿Quién los pagará?
Precios de los agentes nuevos Medicamento Dosis Precio/mg (US$) Costo mediano (US$) Nivolumab 3 mg/kg 28.78 103.220 (Melanoma) Pembrolizumab 2 mg/kg - 150.000 (Melanoma) Ipilimumab 3 mg/kg 156.46 158.282 (Melanoma) Palbociclib 125 qd x21/28d 3.75 118.090 (Mama) Blinatumomab 28 mcg/kg/d 9000 178.000 (ALL) Ramucirumab 8 mg/kg q15d 10.2 159.000 (Colon) http://www.medscape.com/viewarticle/845707 - http://www.medscape.com/viewarticle/839171#vp_1 http://www.medscape.com/viewarticle/836879 http://www.pharmacytimes.com/publications/health-system-edition/2015/march2015/cyramza-by-eli-lilly-and-company http://www.medscape.com/viewarticle/831150 http://www.medscape.com/viewarticle/830145 http://www.medscape.com/viewarticle/830145 http://www.medscape.com/viewarticle/828882 Oro: US$ 0.036/mg Medicamento Dosis Precio mes ($US) Costo mediano (US$) Crizotinib 250 mg bid 11.500 138.000/año Ceritinib 750 mg/d 13.200 158.000/año
Precios de los agentes nuevos Shanafelt TD, JOP, 2015 100 pacientes con Leucemia Linfoide Crónica, tratados por 10 años, en los Estados Unidos (Modelo) Escenario histórico Ibrutinib/Idelalisib en recaída Ibrutinib/Idelalisib en primera línea Costo total: US$4.5 millones Costo total: US$6.3 millones Costo total: US$16.4 millones Costo pt tratado: US$157 mil Costo pt tratado: US$217 mil Costo pt tratado: US$566 mil
Conclusiones • La comprensión de la biología molecular del cáncer está cambiando todo en oncología: desde la forma de definir una entidad nosológica, pasando por la forma de investigarla clínicamente, culminando con tratamientos cada vez más refinados que explotan d esas características únicas que los distinguen. • Tenemos que ir diseñando estrategias de acceso que respeten a cada uno de los actores del conflicto Propongo un congresito!

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El futuro de las drogas oncológicas en Colombia

  • 1. El futuro de la terapia farmacológica en oncología Mauricio Lema Medina MD Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA - Medellín, Colombia Pereira – 08/2015
  • 2. Mauricio Lema: Conflicto de interés Honorarios por conferencias (2015): Roche, Novartis, MSD, Aztra-Zeneca, AMGEN, Pfizer Grant de investigación: GSK/Novartis
  • 4. Enfermedad 3000 pacientes R Veneno A Veneno Control Desenlaces: PFS/OS/QoL
  • 6. Enfermedad 3000 pacientes R Veneno A Veneno Control Desenlaces: PFS/OS/QoL Subtipo A Subtipo B (10%) Subtipo C 300 pacientes
  • 8. Mecanismos de las neoplasias Evasión de la apoptosis Señales de crecimiento autosuficientes Invasión tisular y metástasis Capacidad replicativa ilimitada Insensibilidad a señales de NO crecimiento Angiogénesis sostenida Células Cáncer Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
  • 9. Adapted from Hanahan D, Weinberg R, et al. Cell 2011 Hallmarks of cancer: next generation
  • 10. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Plan GFR2 STK1 Y Z RAS RAF
  • 11. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Inhibidores ciclo celular GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Anti CDK4
  • 13. Inhibidores del ciclo celular en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Ninguno +En Colombia
  • 15. Inhibidores de ciclo celular • Palbociclib + Letrozol en cáncer de mama metastásico, Receptor de Estrógeno+/ Her2- (ER+/Her2-) en primera línea. • Inhibidor de la CDK4 • PALOMA1 [Finn RS, Lancet Oncol, 2015], [RP2T 165 pts], Treatment-naive ER+/Her2- metastatic Breast Cancer patients. Palbociclib + Letrozole ↑ median PFS compared to Letrozole (20.2 mo vs 10.2 mo, HR: 0.488). ORR: 55% vs 39%.
  • 17. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Citostáticos GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Anti- Proteasomas
  • 20. Inhibidores de Proteasomas • Carfilzomib (+ Lenalidomida + Dexametasona) – FDA: 24.07.2015 – PX-171-009 ASPIRE [FDA, 2015], [P3T, 792 pts] Relapsed / Refractory multiple mieloma after 1-3 lines of prior therapies: A. Carfilzomib + Len/Dex vs B. Len/Dex. Arm A ↑ median PFS 23.6 vs 17.6 mo (HR 0.69); ↑ ORR (PR+) 87% vs 67%.
  • 21. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Antiangiogénicos GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Angiog
  • 24. The VEGF family of isotypes and receptors Angiogenesis Lymphangiogenesis VEGF-A, -B, PlGF VEGFR-1 VEGFR-2 VEGF-A, -C, -D VEGFR-3 VEGF-C, D Disulfide bonds Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
  • 26. Antiangiogénicos en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Bevacizumab Cáncer de colon 1ª y 2ª OS Cáncer de mama 1ª PFS Cáncer de cérvix 1ª OS Cáncer de ovario 1ª o 2ª PFS NSCLC 1ª OS Cáncer renal 1ª PFS Glioblastoma 2ª DCR Sunitinib Cáncer renal 1ª PFS PNET 2ª OS GIST 2ª OS Pazopanib Cáncer renal 1ª o 2ª PFS Sorafenib Cáncer renal 2ª OS Cá hepatocelular 1ª OS +En Colombia
  • 27. Antiangiogénicos • Ramucirumab (+FOLFIRI) en cáncer de colon metastásico refractario a FOLFOX/XELOX + Bevacizumab • IgG1 anti VEGF-R2 • [FDA, 2015], [P3T, 1072 pts] A. FOFIRI + Ramucirumab vs B. FOLFIRI in mCRC after Bev + FOLFOX/XELOX. Arm A ↑ median OS 13.3 vs 11.7 mo (HR 0.85); ↑ PFS (PR+) 5.7 vs 4.5 mo.
  • 28. Antiangiogénicos • Ramucirumab (+Docetaxel) en cáncer de pulmón metastásico que ya recibió platino. • IgG1 anti VEGF-R2 • I4T-MC-JVBA[FDA, 2014], [P3T, 1253 pts] A. Docetaxel + Ramucirumab vs B. Docetaxel in platinum-pretreated NSCLC. Arm A ↑ median OS 10.5 vs 9.1mo (HR 0.86); ↑ PFS (HR: 0.76)
  • 29. Antiangiogénicos • Ramucirumab (+Paclitaxel) en cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica previamente tratados. • IgG1 anti VEGF-R2 • I4T-IE-JVBE[FDA, 2014], [P3T, 665 pts] A. Paclitaxel + Ramucirumab vs B. Paclitaxel in pre-treated gastric and GEJ carcinoma. Arm A ↑ median OS 9.6 vs 7.4mo (HR 0.81); ↑ PFS (HR: 0.64)
  • 30. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 “Designer” monoclonals GFR2 STK1 Y Z RAS RAF MoAb
  • 31. Monoclonales en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Trastuzumab Ca mama Her2+ Todas OS Rituximab Linfomas CD20+ Varía OS Cetuximab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS Cáncer cabeza y cuello Con RT o 1ª OS Panitumumab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS Pertuzumab Ca mama Her2+` 1ª OS T-DM1 Ca mama Her2+ 2ª OS +En Colombia
  • 32. “Designer” monoclonals • Dinutuximab (+IL-2 +GM-CSF + Ácido 13-cis retinoico (RA)) en Neuroblastoma • Anti GD2 (antígeno de membrana en neuroblastoma) • [FDA, 2015], [RT, 226 pts] A. Dinutiximab (+IL- 2/GM-CSF/RA) vs B. RA. Arm A ↑ median EFS 3.4 vs 1.9 yr (HR 0.57)
  • 35. “Designer” monoclonals • Blinatumomab en leucemia linfoide aguda (LLA) B-precursora • Anticuerpo biespecífico que recluta células T para atacar células que exhiben CD19 (Linfocitos B en LLA) • [Topp MS, Lancet Oncol, 2015], [Open label, Single-Arm, 189 pts] Relapsed/Refractory Pre- B ALL. Blinatumumab: CR/CRh: 43% Accelerated FDA approval, 2014
  • 37. “Designer” monoclonals • Ofatumumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina. • Anti CD20 - citolítico • COMPLEMENT-1[Hillmen P, Lancet, 2015], [RP3T, 443 pts] Untreated CLL patients, not suitable to Fludarabine. A. Ofatumuab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 22.4 vs 13.1 mo (HR 0.57) FDA approval, 2014
  • 39. “Designer” monoclonals • Obinotuzumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina. • Anti CD20 – tipo 2 • [Goede V, NEJM, 2014], [RP3T, 356 pts] Untreated CLL patients. A. Obinotuzumab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 23 vs 11.1 mo (HR 0.16) FDA approval, 2013
  • 40. HER family Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232 Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50 HER1 EGFR erbB1 HER2 erbB2 neu EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Cysteine- rich domains Tyrosine- kinase domains HER3 erbB3 HER4 erbB4 Ligands:
  • 42. “Designer” monoclonals • Ado-trastuzumab emtansina en cáncer de mama metastásico, Her2+ que previamente recibieron trastuzumab y taxanos • Conjugado anticuerpo droga de Trastuzumab + Emtansina • EMILIA[Verma S, NEJM, 2012], [RP3T, 991 pts] Her2+ metastatic breast cáncer previously treated with trastuzumab and taxanes. A: Ado- Trastuzumab-emtansina vs B. Lapatininb + Capecitabine. Arm A ↑ median PFS (9.6 mo vs 6.4 mo, HR: 0.65); OS (30 mo vs 25 mo, HR: 0.68) FDA approval, 2013
  • 45. “Designer” monoclonals • Pertuzumab (+Trastuzumab + Docetaxel) Her2+ con carcinoma de mama metastásico • Anti Her2 que bloquea la dimerización Her2/Her3 • CLEOPATRA[Baselga J, NEJM, 2012], [RP3T, 808 pts] Her2+ metastatic breast cáncer not previously treated for metastatic disease. A: Pertuzumab + (Docetaxel + Trastuzumab, DT) vs B. DT. Arm A ↑ median PFS (18 mo vs 12 mo, HR: 0.62); OS (56 mo vs 40 mo, HR: 0.68) FDA approval, 2013
  • 47. Inhibidores de retenes inmunológicos (immune checkpoint inhibitors)
  • 49. Inhibidores de retén inmunolóogico en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Ipilimumab Melanoma 1ª o 2ª OS +En Colombia
  • 50. Immune checkpoint inhibitors • Nivolumab en carcinoma escamocelular del pulmón metastásico, refractario a platino. • Anti PD-1 • CheckMate 017 [Brahmer, NEJM, 2015], [P3T, 272 pts], Nivolumab (anti PD1) ↑ median PFS compared to Docetaxel (9.2 mo vs 6 mo, HR: 0.59) in advanced, previously treated squamous NSCLC.
  • 51. Immune checkpoint inhibitors • Nivolumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica) • Anti PD-1 • CheckMate 037 [Weber JS, Lancet Oncol, 2015] , [P3T, 167 pts], Nivolumab (anti- PD1) ↑ ORR compared to Chemotherapy (31% vs 10%) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma. Accelerated FDA approval, 2014
  • 53. Immune checkpoint inhibitors • Pembrolizumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica) • Anti PD-1 • P001[Robert C, Lancet, 2014] , [RP1T, 183 pts], Nivolumab (anti-PD1) 2 mg/kg vs 10 mg/kg. ORR (24% - both groups) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma – durable responses in 18/21. Accelerated FDA approval, 2014
  • 55. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Epigenética GFR2 STK1 Y Z RAS RAF Epigenética
  • 56. Epigenética* Medicamento Indicación Línea Beneficio Vorinostat Linfoma cutáneo células T 3ª ? Azacitidina Mielodisplasia 1ª OS Leucemia mieloide aguda 1ª OS Decitabina Mielodisplasia 1ª OS Leucemia mieloide aguda 1ª OS +En Colombia
  • 58. Epigenética • Panobinostat (+Bortezomib + Dexametasona) en Mieloma Múltiple, que han recibido al menos 2 regímenes previos. • Inhibidor de la histona desacetilasa • PANORAMA-1 [FDA, 2015], [RT, 193 pts], Panobinostat (+Bortezomib/Dexamethasone (BD)) ↑ median PFS compared to Placebo + BD (10.6 mo vs 5.8 mo, HR: 0.52) in previously treated multiple myeloma (in 3rd-line+)
  • 60. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Inhibidores de Ser/Tre Kinasas GFR2 STK1 Y Z RAS RAF STK- Inh
  • 61. Inhibidores de Ser/Tre kinasas en uso* Medicamento Indicación Línea Beneficio Ruxolitinib Mielofibrosis Varía DCR P. Vera 2ª DCR Trombocitosis esencial 2ª DCR Vemurafenib Melanoma mBRAF+ 1ª o 2ª OS +En Colombia
  • 64. Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas • Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K • Inhibidor del BRAF • [Houschild A, Lancet, 2012], [RP3T 250 pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A. Dabrafenib vs B. Dacarbazine. ↑ PFS (5.1 mo vs 2.7 mo, HR: 0.3). FDA approval, 2013
  • 65. Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas • Trametinib + Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K • Inhibidor del MEK • COMBI-B[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 704 pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A. Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib. ↑ 1- yr OS 72% vs 65%, HR: 0.69). PFS: 11.4 mo vs 7mo. FDA accelerated approval, 2014
  • 66. GFR3 RTK1 MEC GFR1 RTK1 PI3K AKT Gene Expression p53 RB E2F BAX Bcl2 Apoptosis Cell Cycle Proliferation TERT p21 Inhibidores de Tirosina Kinasas (TKIs) GFR2 STK1 Y Z RAS RAF TKI
  • 68. TKIs en uso* Medicam ento Diana Indicación Línea Lapatinib Her2+ Ca mama Her2+ 2ª + Gefitinib EGFR NSCLC mEGFR 1ª Erlotinib EGFR NSCLC mEGFR 1ª Imatinib Abl CML Ph+ 1ª Imatinib c-Kit GIST 1ª +En Colombia
  • 69. Inhibidores de Tirosina Kinasas • Lenvantinib en pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides, recurrente, metastásico, refractario a yodo radiactivo. • Inhibidor de Tirosina Kinasa (VEGF-R1, R2, R3; FGF R1-4; PDGFR alpha, RET, KIT) • SELECT [Schlumberger M, NEJM, 2015], [P3T, RPCT, 392 pts], Recurrent/Metastatic iodine- refractory differentiated thyroid carcinoma. Lenvantinib ↑ median PFS compared to Placebo (18.3 mo vs 3.6 mo, HR: 0.21). ORR: 65% vs 2%.
  • 73. Inhibidores de Tirosina Kinasas • Ibrutinib en Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) previamente tratados • Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase) • [Treon S. NEJM, 2015], [Cohort, 63 pts], Waldenstroms Macroglobulinemia after 1+ regimen: ORR: 90%, Major response: 73%
  • 74. Inhibidores de Tirosina Kinasas • Ibrutinib en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados. • Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase) • [Byrd JC, NEJM, 2013], [P1b-2T, 48 pts], Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ regimen: ORR: 58.3% FDA accelerated approval, 2014
  • 76. Inhibidores de Tirosina Kinasas • Idelalisib (+ Rituximab) en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados. • Inhibidor de la PI3Kdelta • [Furman RR, NEJM, 2014], RP3T, 220 pts], Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ régimen. A: Idelalisib + Rituximab (R) vs B: R: ↑ median PFS (HR: 0.18). PFS with Idelalisib + R: not reached, R: 5 mo, FDA approval, 2014
  • 79. Inhibidores de Tirosina Kinasas • Crizotinib en ALK+ NSCLC en primera línea • Inhibidor de la ALK • PROFILE 1014[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 343 pts], ALK+ NSCLC. A. Crizobinib vs Chemotherapy. ↑ median PFS (10.9 mo vs 7 mo, HR: 0.45). ORR: 74% vs 45% FDA approval, 2013
  • 80. Inhibidores de Tirosina Kinasas • Ceritinib en ALK+ NSCLC previamente tratados con Crizotinib. • Inhibidor de la ALK • [Shaw A, NEJM, 2014], [P1T, 130 pts], ALK+ NSCLC refractory or intolerant to Crizotinib. ORR: 59%. FDA breakthrough designation, 2014
  • 85. Inhibidores de Tirosina Kinasas • Afatinib en EGFR+ (del19, exon21 – L858R) NSCLC en primera línea • Inhibidor del EGFR • LUX-Lung 3[Sequist L, JCO, 2013], [RP3T 345 pts], EGFR+ (del19, exon21) NSCLC. A. Afatinib vs B. Cisplatin/Pemetrexed. ↑ median PFS (11.1 mo vs 6.9 mo, HR: 0.58). ORR: 50% vs 19% FDA approval, 2013
  • 90. Precios de los agentes nuevos Medicamento Dosis Precio/mg (US$) Costo mediano (US$) Nivolumab 3 mg/kg 28.78 103.220 (Melanoma) Pembrolizumab 2 mg/kg - 150.000 (Melanoma) Ipilimumab 3 mg/kg 156.46 158.282 (Melanoma) Palbociclib 125 qd x21/28d 3.75 118.090 (Mama) Blinatumomab 28 mcg/kg/d 9000 178.000 (ALL) Ramucirumab 8 mg/kg q15d 10.2 159.000 (Colon) http://www.medscape.com/viewarticle/845707 - http://www.medscape.com/viewarticle/839171#vp_1 http://www.medscape.com/viewarticle/836879 http://www.pharmacytimes.com/publications/health-system-edition/2015/march2015/cyramza-by-eli-lilly-and-company http://www.medscape.com/viewarticle/831150 http://www.medscape.com/viewarticle/830145 http://www.medscape.com/viewarticle/830145 http://www.medscape.com/viewarticle/828882 Oro: US$ 0.036/mg Medicamento Dosis Precio mes ($US) Costo mediano (US$) Crizotinib 250 mg bid 11.500 138.000/año Ceritinib 750 mg/d 13.200 158.000/año
  • 91. Precios de los agentes nuevos Shanafelt TD, JOP, 2015 100 pacientes con Leucemia Linfoide Crónica, tratados por 10 años, en los Estados Unidos (Modelo) Escenario histórico Ibrutinib/Idelalisib en recaída Ibrutinib/Idelalisib en primera línea Costo total: US$4.5 millones Costo total: US$6.3 millones Costo total: US$16.4 millones Costo pt tratado: US$157 mil Costo pt tratado: US$217 mil Costo pt tratado: US$566 mil
  • 92. Conclusiones • La comprensión de la biología molecular del cáncer está cambiando todo en oncología: desde la forma de definir una entidad nosológica, pasando por la forma de investigarla clínicamente, culminando con tratamientos cada vez más refinados que explotan d esas características únicas que los distinguen. • Tenemos que ir diseñando estrategias de acceso que respeten a cada uno de los actores del conflicto Propongo un congresito!