El genoma humano

El genoma humano
The human genome
S. Grisolia
E1 Genoma debe ser entendido como la totalidad de la información genética almacenada
en el ADN de las células. Cada persona tiene su propio genoma, el cual guarda una gran
similitud (99,8%) con todos los de su propia especie y tan solo se diferencia de la del
chimpancé en algo más del 1%. Esa información, que se encuentra almacenada en todas
y cada una de sus células y que le define e identifica como ser único e independiente, es
lo que conocemos como su patrimonio genético o genoma.
El genoma humano, ese gran libro de la vida que contiene las instrucciones que
determinan las características físicas y en parte psicológicas e intelectuales del
individuo, ha sido recientemente descifrado en más del 99% de su totalidad, gracias al
esfuerzo de un consorcio público internacional (Proyecto Genoma Humano) y una
empresa privada (Celera). Pero, habrá que esperar algunos años más, hasta disponer de
la información completa del genoma.
Una vez conocida la secuencia de letras contenidas en el ADN que simbólicamente
podemos considerar que forman las palabras y frases de este gran libro de la vida, queda
todavía un importante camino que recorrer, y es conseguir interpretar y comprender
dicha información, saber la localización y relevancia de cada uno de los genes así como
sus implicaciones en el diagnóstico de las enfermedades y en la terapéutica
personalizada de cada individuo. En este sentido, la secuenciación del genoma abre una
nueva avenida en el conocimiento y fundadas expectativas de interés en el área socio-
sanitaria. Pero quedan todavía importantes cuestiones por resolver antes de que estas
expectativas sean una realidad.

ORGANIZACIÓN DEL GENOMA
Las personas estamos formadas por un ingente número de células y, aunque las que
constituyen la piel, el hígado, el músculo, la sangre, el sistema nervioso, etc., muestran
características morfológicas y funcionales diferentes, todas ellas encierran, en
compartimentos específicos, una información genética idéntica, la cual no se expresa de
forma simultánea en una misma célula sino que a lo largo del desarrollo se seleccionan
grupos de genes que determinan su futuro estructural y funcional. En este sentido, todas
las células de nuestro organismo proceden, por divisiones sucesivas, de una célula
precursora común que comparte una información materna y paterna para constituir su
propio genoma, y las características morfo-funcionales propias de cada tipo celular
dependen básicamente del particular grupo de genes que han sido seleccionados para
manifestarse.
El ADN es la molécula responsable del soporte de la información genética, la cual está
basada en una secuencia específica de otras moléculas muchísimo menores denominadas
nucleótidos. El orden de estos nucleótidos en el ADN es de cruciaI importancia porque
define la secuencia específica de aminoácidos que tendrá la futura proteína. Sólo
participan 4 nucleótidos diferentes que, combinados en grupos de tres, establecen un
código específico que define el significado de esta información. Cada nucleótido
dispone de tres elementos: una base nitrogenada, un azúcar (la desoxirribosa) y un grupo
fosfato. La base es la verdaderamente responsable de la especificidad de la información

y existen cuatro diferentes, que se identifican con las letras A (Adenina), G (Guanina), C
(Citosina) y T (Timina) y representan las cuatro letras con las que se escribirá el libro de
la vida; los otros componentes del nucleótido (el azúcar y el grupo fosfato) desempeñan
una función estructural y facilitadora de la polimerización mediante el engarce
consecutivo de los diferentes nucleótidos.
Estructuralmente, el ADN es una molécula de doble cadena, cada una de las cuales está
dirigida en sentido antiparalelo (considerando la dirección de su polimerización o
crecimiento) y ambas cadenas forman una estructura en espiral (a modo de escalera de
caracol) en donde los grupos azúcar-fosfato constituyen el esqueleto o armazón que
representan los laterales paralelos de la escalera de caracol, mientras que las bases
nitrogenadas están orientadas hacia el eje central de la espiral y representan los peldaños
de la escalera. El apareamiento de las bases entre ambas cadenas se realiza con una
extraordinaria selectividad, de acuerdo con la siguiente regla: Adenina con Timina (A-T)
y Citosina con Guanina (C-G) y cada 10 pares de bases (peldaños) da lugar a una vuelta
completa de la hélice.
La información contenida en el ADN es decodificada en dos etapas consecutivas
denominadas transcripción y traducción. La transcripción supone la síntesis de ARN
(ácido ribonucleico) constituido por una secuencia de cuatro nucleótidos
(ribonucleótidos) conteniendo las mismas bases que los nucleótidos que forman parte
del ADN (desoxirribonucleótidos) con la salvedad que la Timina es sustituida por
Uracilo. El orden de los nucleótidos en el ARN viene definido por la secuencia de los
mismos en una de las cadenas del ADN que sirve de molde. Por último, la traducción
supone el cambio del código basado en una secuencia de nucleótidos en otro basado en
una secuencia de aminoácidos (proteína), merced a unas moléculas de ARN especiales
denominadas ARNt (ARN de transferencia).

ESTABILIDAD DEL GENOMA
Dada la importante función que tiene asignada la molécula de ADN, tanto en el propio
individuo como en la preservación de la información genética a través de la evolución, el
ADN debe garantizar la estabilidad de esta información, que será transmitida a sus
propias células y a la descendencia. Para garantizar la estabilidad del genoma, éste no
sólo se encuentra protegido y localizado en compartimentos específicos dentro de la
célula, sino que además se establecen mecanismos de control que garantizan la ausencia
de errores al realizar las copias del mismo. En la actualidad se asume que durante la
duplicación del material genético se comete sólo un error cada mil millones de pares de
bases, lo cual permite apreciar la gran fidelidad de las copias y el elevado grado de
estabilidad de la información en el proceso de la herencia. Pero, el genoma humano no
es una entidad absolutamente estable, sino que puede ser objeto de diferentes tipos de
cambios denominados mutaciones, las cuales pueden llegar a ser transmisibles a la
descendencia si estos cambios afectan a las células germinales. Las mutaciones surgen
como resultado de la actividad normal de la célula (mutaciones espontáneas) o de su
interacción con agentes químicos o físicos del entorno (mutaciones inducidas) y pueden
ser de diferentes tipos, oscilando entre la alteración de un simple par de bases
(mutaciones puntuales) hasta las anomalías cromosómicas a gran escala. Las mutaciones
de genes y cromosomas han contribuido tanto a la biodiversidad genética de los

individuos como a la aparición de patologías de origen genético.
El ADN no se encuentra en la célula como molécula desplegada y desnuda sino que
habitualmente se repliega sobre sí mismo y se asocia con otras moléculas,
fundamentalmente proteínas, para generar una estructura más estable y compleja
denominada cromosoma. Cualquier cromosoma esta constituido básicamente por un
centrómero (región central), dos telómeros (uno en cada extremo) y un número variable
de orígenes de replicación, distribuidos a lo largo del mismo, que son los puntos en
donde se inicia, de forma asincrónica, la duplicación del material genético. Para que el
cromosoma sea realmente operativo, éste ha de ser capaz de replicarse (realizar una
copia exacta de sí mismo), segregarse en dos copias durante el proceso de la mitosis y
autoconservarse en la célula durante generaciones, ya que el número de copias
necesarias desde la primera célula hasta el individuo adulto, rebasa la cifra de la unidad
seguida de catorce ceros (1014). Durante la división celular, las células hijas reciben una
dotación genética idéntica a la célula progenitora mediante un proceso de replicación o
duplicación del ADN durante el cual, las dos hebras de la doble hélice de ADN se
separan y cada una de ellas sirve de molde para generar una nueva hebra
complementaria, de acuerdo con la regla de apareamiento de bases anteriormente
mencionada (A-T y C-G). La transmisión o herencia de esta información en el ADN es
de tipo semiconservativa de forma que cada una de las células hija recibe una hebra de
nueva síntesis y su complementaria antigua, que ha servido de molde para generar la
nueva

LOCALIZACIÓN DEL GENOMA
El genoma humano está constituido por un genoma nuclear y otro mitocondrial. La parte
más importante del genoma se localiza en el núcleo de la célula (genoma nuclear) el cual
está separado del resto por una envoltura nuclear que limita y regula el intercambio que
se establece entre el interior del núcleo (en donde se encuentra el ADN) y el exterior del
mismo (citoplasma celular) donde se encuentra la maquinaria relacionada con la
decodificación de la información genética, responsable en última instancia de la síntesis
de proteínas. El genoma nuclear, que está dispuesto en forma lineal y representa el
genoma al que habitualmente nos referimos al hablar del genoma humano, está
constituido por algo más de tres mil millones de pares de bases (o nucleótidos)
conteniendo aproximadamente unos mil genes. Cada cromosoma nuclear está
constituido por una sola hebra de doble cadena de ADN (lógicamente asociada a
proteínas) con una longitud de 1,7 a 8,5 cm, conteniendo entre 50 y 250 millones de
pares de bases de nucleótidos. Sin embargo, esta molécula habitualmente se encuentra
en grados de mayor o menor empaquetamiento y esta especial forma de replegamiento
de los cromosomas permite que todo el genoma pueda ser almacenado en el espacio
nuclear de la célula, que viene a representar una esfera con un diámetro de unas cinco
milésimas de milímetro, en donde se almacena una información equivalente al contenido
de 800 Biblias. El otro genoma es el genoma mitocondrial, ubicado en la matriz de un

orgánulo celular (mitocondria). La organización del genoma mitocondrial humano es
radicalmente diferente del genoma nuclear, pero tiene grandes similitudes con la
mayoría de los genomas de las bacterias (células procariotas): es más simple, está
constituido por unos dieciséis mil seiscientos pares de bases, conteniendo 37 genes y con
una disposición circular. Se cree que la célula eucariótica actual, conteniendo ambos
genomas nuclear y mitocondrial, procede de la simbiosis entre dos células diferentes,
una nucleada (eucariota) y otra sin núcleo diferenciado (procariota). Esta simbiosis debe
ser entendida en los orígenes de la vida. Ésta surgió en un ambiente con una atmósfera
reductora y las células liberaban oxígeno al medio como residuo de su metabolismo. En
esta época, el oxígeno resultaba ser altamente tóxico para la inmensa mayoría de células
eucariotas, aunque surgieron algunas células procariotas con capacidad para utilizar el
oxígeno con fines metabólicos. La masiva liberación de oxígeno al medio (hace unos
1500 millones de años), provocó un enriquecimiento de oxígeno en la atmósfera de la
tierra, incompatible con la vida. Sin embargo, gracias a la simbiosis de algunas células
eucariotas primitivas con las células procariotas (con capacidad para consumir el
oxígeno), las primeras pudieron adaptarse y sobrevivir en las nuevas condiciones
oxidantes de la atmósfera.
HERENCIA DEL GENOMA
En nuestro organismo podemos diferenciar dos grandes grupos celulares, en función de
la carga genómica disponible. Unas son las células somáticas las cuales participan
estructural y funcionalmente en la actividad de nuestro organismo y son la mayoría de
las que forman parte de nuestro ser. Se caracterizan por disponer de una información

genética nuclear duplicada (numero diploide de cromosomas) dispuesta en 22 pares de
cromosomas homólogos (autosomas) y dos tipos de cromosomas sexuales X e Y, de
cuya combinación depende el sexo femenino (XX) o masculino (XY) de la persona. Las
otras células, presentes en menor proporción, son aquellas cuya función está relacionada
con la fecundación y son las células germinales o gametos, denominadas óvulo (en el
caso de la mujer) o espermatozoide (en el hombre). Todas ellas disponen de una
dotación simple de cromosomas (número haploide) constituido por 22 autosomas más
un cromosoma sexual. Durante la fecundación, cada una de las células germinales,
aportará una dotación haploide de cromosomas, de cuya combinación dependerá el sexo
masculino o femenino del nuevo ser, con una dotación final diploide de cromosomas. De
ahí que el genoma nuclear del nuevo ser esté constituido al 50% por la información
genética derivada del padre y el otro 50% derivado de la madre. Esta información
paterna y materna permanecerá almacenada en las células somáticas siempre de forma
físicamente independiente (son cromosomas homólogos pero diferentes) mientras que en
las células germinales se produce una recombinación entre cromosomas homólogos,
generando cromosomas singulares basados en la recombinación del ADN materno y
paterno. Además, cada célula germinal esta constituida por una de las 223 posibles
combinaciones haploides de cromosomas matemos y paternos. En este sentido, el
mecanismo de reproducción sexual garantiza la diversidad evolutiva de la especie, ya
que asegura que el genoma nuclear del nuevo individuo es el resultado de una
recombinación particular (en las células germinales) de los respectivos genomas de sus
progenitores. Sin embargo, debemos destacar que la herencia mitocondrial es
exclusivamente materna puesto que durante la fecundación el espermatozoide sólo
aporta su núcleo al óvulo, mientras que en el óvulo se encuentran ambos genomas, el
nuclear y el mitocondrial, ubicado este último en los orgánulos mitocondriales
citoplasmáticos. En este sentido, el genoma mitocondrial es un instrumento de gran
utilidad para seguir el linaje materno en el proceso de la herencia.
TECNOLOGÍA Y AVANCES SOBRE EL GENOMA
Los conocimientos requeridos para el avance del conocimiento sobre el genoma humano
requieren al menos tres etapas consecutivas: i) completar la secuenciación de bases del
ADN para obtener la información genética común a partir de un número suficiente de
personas; ii) conocer qué genes o grupos de genes participan en cada tipo celular y en
qué enfermedades podrían estar implicados; iii) adquirir datos referentes a todas las que
se producen en la célula y su presencia relativa en los distintos tipos celulares y en las
distintas enfermedades. Hasta la actualidad el conocimiento sobre la expresión de los
genes se lleva a cabo de una forma muy reducida y selectiva, analizando o estudiando
gen a gen su comportamiento e implicaciones en la salud y la enfermedad y a lo sumo
estudiando simultáneamente un número reducido de genes. Los nuevos procedimientos
basados en análisis sobre micromatrices (microarrays) de ADN permitirán analizar de
forma simultánea la práctica totalidad de los genes, utilizando un soporte (chip) con una
superficie aproximada de un centímetro cuadrado. Esta nueva capacidad de
identificación simultánea y rápida de los genes, permitirá conocer el grado de
interrelación entre genes o grupos de genes y su influencia en relación con la actividad
funcional normal de la célula y por tanto, también de sus alteraciones e implicaciones en

la patología. De igual modo, facilitará conocer la influencia de sustancias químicas
exógenas sobre la expresión o alteración de los genes en los individuos. En un sentido
amplio, nos permitirá comprender mejor que el genoma es el soporte de un potencial
desarrollo físico del individuo y que su manifestación definitiva viene también definida
por los factores ambientales que modulan la expresión del genoma de cada persona. En
la actualidad los expertos están de acuerdo en que más de 6.000 enfermedades tiene un
origen claramente hereditario y de ellas, tan solo en un 3% de los casos se ha podido
llegar a identificar el gen responsable de la misma. Enfermedades como el Parkinson,
Alzheimer, hemofilia, Síndrome de Down, multitud de patologías cardiacas, etc. podrían
beneficiarse directamente de los avances en el conocimiento del genoma pero, las
aplicaciones diagnósticas y terapéuticas podrían incrementarse por un factor importante,
considerando que la manipulación genética de células puede ser utilizada también de
forma indirecta con fines terapéuticos, modificando o modulando la expresión génica de
células normales, por ejemplo con el fin de potenciar la respuestas del sistema
inmunitario, como es el caso de las vacunas. Esto abre también nuevas expectativas en el
diagnóstico y tratamiento de enfermedades adquiridas, como son el cáncer, las
enfermedades infecciosas, etc. En este contexto, surge la terapia génica como una parte
especializada de este conocimiento que pretende estudiar y evaluar la posibilidad de
reparar, sustituir o silenciar parte del repertorio genético de las células, con fines
terapéuticos. Pero destacar que detrás de estos descubrimientos hay importantes
intereses económicos, con un gran potencial de suculentos beneficios, lo cual abre un
amplio debate sobre la posibilidad de patentar los genes o las aplicaciones médicas de
estos nuevos hallazgos. El desarrollo de nuevos fármacos basados en la información
derivada de nuestro conocimiento sobre el genoma abre, pues, un nuevo espacio en
donde los conceptos bioéticos deberán aportar luz o límites a la hora de regular el
posible conflicto de intereses que pudiera presentarse entre los beneficios a la
humanidad y los intereses privados de empresas o grupos comerciales. En este sentido,
no debe resultar baldío insistir en que el genoma humano es uno de los más valiosos
patrimonios del ser humano y, por tanto, su información genética debe ser considerada
como un patrimonio indiscutible de la humanidad.
PERSPECTIVAS DEL GENOMA
Con el fin de apreciar el insospechado potencial que tiene el conocimiento del genoma
desde el punto de vista socio-sanitario, diremos que todo lo mencionado en relación con
las enfermedades deriva del conocimiento que en la actualidad disponemos respecto de
los genes, los cuales son aquellas regiones del ADN que se manifiestan en forma de
proteína después de ser decodificada su información genética. Los genes son la parte
más importante del genoma porque es la región que define las características
estructurales y funcionales de nuestro organismo. Sin embargo, debemos señalar que las
regiones génicas representan solo el 3% del genoma, mientras que el resto de este gran
libro de la vida, es decir, el 97% restante de las secuencias de nucleótidos presentes en el
ADN, no tiene una función claramente codificante y desempeña funciones reguladoras,
estructurales y, en gran medida, su función es desconocida. Algunos autores se refieren a
estas regiones como ADN basura, lo cual no deja de ser una interpretación
reduccionista. En cualquier caso, el mayor conocimiento sobre el significado y función

de cada una de las partes del genoma y la posibilidad de modular o regular las funciones
de los genes, actuando no sólo directamente sobre los mismos, sino también sobre las
regiones no codificantes, abrirá, sin lugar a dudas, un potencial de aplicación socio-
sanitario con insospechadas ventajas. En este sentido, es razonable pensar que un
conocimiento completo desde el punto de vista estructural y funcional del genoma
humano no se alcanzará antes de varias décadas. Sin embargo, los conocimientos
actualmente disponibles son muy alentadores y ponen de manifiesto que constituyen los
cimientos de la medicina molecular del siglo XXI. Mientras tanto, debemos señalar que
el conocimiento adquirido en los últimos años sobre el genoma nos ha de permitir
comprender mejor la normalidad y la enfermedad, las limitaciones y expectativa de vida
de un individuo, las bases moleculares de la enfermedad, los mecanismos de la
diferenciación celular, la regulación de la expresión de los genes, la biodiversidad de los
individuos y las especies en la naturaleza y de cómo en la actualidad los avances en la
tecnología del ADN recombinante o ingeniería genética, sumados a los conocimientos
derivados del Proyecto Genoma Humano, tendrán una repercusión directa en las nuevas
terapias basadas en la utilización elementos genéticos (terapia génica), así como
ofrecernos un marco de comprensión del significado potencial de la clonación humana y
su potencial aplicación en el transplante, como fuente inagotable de tejidos y órganos.
Nota:
Dados los rápidos avances en el conocimiento del Genoma, este comunicado es un
borrador básico que habrá de modificarse y/o extenderse a su debido tiempo. Se basa en
un artículo de Salvador Aliño y Santiago Grisolia.
.

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