Etiología de la Esquizofrenia
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El documento presenta un resumen de las principales teorías sobre la etiología de la esquizofrenia, incluyendo factores genéticos, estructurales cerebrales, neurológicos y ambientales. Se discuten estudios que muestran evidencia de una base genética hereditaria, así como cambios en la estructura y función cerebral de pacientes. Aún se desconocen las causas específicas, pero se cree que involucran múltiples genes y factores ambientales que interactúan durante el desarrollo neurológico.
Etiología de la Esquizofrenia
- 1. TEORÍAS SOBRE LA ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIACatherine Meneses Mayor Residente de Psiquiatría Universidad Nacional de Colombia
- 2. 1. Genética. 2. Neurobiológica. 3. Estructural cerebral. 4. Neuropatológica. 5. Neurofisiológica. 6. Neuroquímica. 7. Ambiental. 8. Social. 9. Psicológica. 10. Nuevas hipótesis.
- 3. GENÉTICA ➤ Familiares, en gemelos y en adopción. ➤ Evidencia irrefutable sobre la contribución genética. ➤ Creó el contexto para los estudios moleculares.
- 4. Estudios Familiares 1. Ernst Rudin: Tasas más altas entre parientes de probando que en la población general. 2. Posteriores investigaciones: Riesgo promedio de por vida de 5-10% entre parientes de primer grado, en comparación con 0.2-0.6% entre parientes de primer grado de controles. - Proveen una evidencia clara de una etiología familiar. - No distinguen entre efectos genéticos y la influencia del entorno familiar. Pueden determinar la responsabilidad (independiente o no) hacia la esquizofrenia y otros trastornos: ¿Etiología diferente? Resultados contradictorios: ¿Transmisión de una vulnerabilidad compartida a la psicosis? 1. Riesgo de esquizofrenia, t. esquizoafectivo y t. de la personalidad esquizotípica y paranoide: 1º grado. 2. Riesgo de esquizofrenia y trastorno del estado de ánimo: 1º grado de pacientes con t. esquizoafectivo
- 5. Estudios en Gemelos - Evidencia de la heredabilidad del trastorno. - Pueden separar los factores ambientales: Únicos para el individuo y los que se comparten con otros. 1. Hans Luxenberger (Munich 1920s): Concordancia en 11 de 19 pares de monocigotos. Ninguna en 13 pares de dicigotos. El riesgo de esquizofrenia se incrementan igualmente en los niños de los gemelos afectados y los no afectados. -> ¿El co-gemelo no afectado tenía la misma susceptibilidad genética al desarrollo de la esquizofrenia, pero por alguna razón no expresó el fenotipo?: ¿Factores ambientales protectores, o al azar? Además los gemelos MZ no afectados exhiben algunas características leves (síntomas): mayores que aquellos vistos donde ninguno de los miembros tiene esquizofrenia.
- 6. Estudios en Adopción Heston (1966): 47 adultos nacidos de madres con esquizofrenia. Separados en los 3 días. Criados en variedad de circunstancias, no por la familia de la madre. Los comparó con controles pareados para las circunstancias de crianza. La tasa de esquizofrenia entre los niños adoptados fue similar a la de los niños con un padre esquizofrénico que permanecieron con su familia biológica. Estudios daneses (1960s-): - Grupo con esquizofrenia/Grupo libre. - Las tasas se compararon en las familias biológicas y adoptivas de los dos grupos de adoptados. - La tasa de esquizofrenia fue mayor entre los parientes biológicos de los adoptados con esquizofrenia. - La tasa de esquizofrenia no aumentó entre las parejas que adoptaron a los niños afectados. No pueden controlar el entorno prenatal. No pueden descartar una interacción entre ambiente en familia adoptiva y la predisposición
- 7. ¿HEREDABLE? ➤Evidencia: La esquizofrenia surge del efecto de varios genes. ➤Trastorno complejo o no-mendeliano. ➤Ningún gen es necesario o suficiente. ➤Actúan como factores de riesgo, no como determinantes. ➤Gama de mecanismos genéticos posibles. Estudios genéticos moleculares recientes apoyan la opinión de que la esquizofrenia y el trastorno bipolar no son trastornos distintos, sino que se encuentran a lo largo de un espectro genético (2007). También han sugerido que otros aspectos de la predisposición genética a la esquizofrenia son compartidos con el autismo y con la discapacidad en el aprendizaje. Otra posibilidad: Componentes particulares de la esquizofrenia, u otras características asociadas con ella, que en realidad se están heredando. - ENDOFENOTIPOS - Potenciales evocados, memoria de trabajo, estructura cerebral y disfunción de rastreo ocular.
- 8. GENES SUSCEPTIBLES Difíciles - Incertidumbre en cuanto al fenotipo que se hereda. - Existencia de múltiples genes de efecto pequeño difíciles de detectar. Identificación de regiones cromosómicas vinculadas estadísticamente con la esquizofrenia (2009): Regiones del cromosoma 1, 2q, 3q , 4q, 5p, 8p y 10q. Pruebas de asociación genética de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs): Neuregulina, dysbindin y G72. Anomalías cromosómicas asociadas a síntomas psicóticos, razón para búsqueda en estas regiones: Síndrome velocardiofacial -> Deleción de una copia del cromosoma 22q11-> Locus para los genes de la esquizofrenia en general. El enfoque resultante en los genes dentro de esta región ha identificado varios que pueden estar implicados en el riesgo de esquizofrenia (2010). GWAS: Mejor evidencia estadística de todos los enfoques hasta la fecha. Varios genes: miR137, ZNF804A, y el locus para el complejo de histocompatibilidad mayor(MHC). Crown (2002): - Sostiene que la esquizofrenia se debe a un solo gen. También es responsable de dos propiedades únicas del cerebro humano: la asimetría cerebral y el lenguaje. - No se requieren otros genes o factores ambientales. - Postula que el gen reside en una parte particular de los cromosomas sexuales, y su anormalidad es una de sus regulaciones epigenéticas, no en su secuencia de ADN. Protocadherina 11XY gen es el candidato principal.
- 9. ESTRUCTURA CEREBRAL Alois Alzheimer No identificación de cambios cerebrales característicos: Visión de la esquizofrenia como un trastorno funcional más que orgánico. Detalles neuropatológicos actuales poco conocidos. Hallazgos no clínicamente útiles. Ahor a
- 10. IMÁGENES ESTRUCTURALES - Vías de la sustancia blanca y la conectividad entre las regiones cerebrales: Alt. en lóbulos frontal y temporal izquierdo. - El curso de los cambios cerebrales estructurales: Resultados complejos y controvertidos. Algunos cambios están presentes antes del inicio de los síntomas, otros aparecen durante el primer episodio. - No se ha establecido el grado en que las reducciones de volumen son atribuibles a la medicación. - Parientes de primer grado muestran cambios en los volúmenes regionales del cerebro (¿predisposición genética al trastorno?) TAC Aumento de los ventrículos laterales (Johnstone et al. 1976). RM - Diferencias en los volúmenes de todo el cerebro, laterales y terceros ventrículos, y el hipocampo (2000). - No hay asociación clara con el género. - Presentes en el primer episodio y en los pacientes no medicados. - No son específicos (algunos se observan en TAB),
- 11. Johnstone et al. 1976 con TAC
- 12. NEUROPATOLOGÍA - El peso del cerebro disminuye en 2-3%. - No hay evidencia de ningún proceso neurodegenerativo. - Hallazgos histológicos: Alt. en marcadores de sinapsis y dendritas, y en poblaciones específicas de neuronas y glias. (Corteza cerebral, el hipocampo y el tálamo), - Posición o agrupamiento anormal de algunas neuronas, especialmente en la corteza entorrinal y en la sustancia blanca subcortical. - Los estudios de expresión génica han mostrado diferencias en las familias de genes consistentes con la participación de células neuronales y oligodendrogliales en la esquizofrenia. Todos los pacientes habían tomado medicación. Post-mortem Origen en el neurodesarrollo. Progresión no neurológica o de naturaleza degenerativa. Diferencias en las conexiones sinápticas. Hipótesis de la ”conectividad aberrante". Anomalía prenatal en la migración neuronal.
- 13. IMAGEN CEREBRAL FUNCIONAL 1. Por Ingvar y Franzen (1974) -> Inyecciones de xenón radiactivo: Disminución de la perfusión de la corteza frontal en comparación con las regiones posteriores (“hipofrontalidad”). Flujo Sanguíneo Cerebral BOLD en RMNf - La actividad frontal alterada: corteza prefrontal durante el desempeño de tareas de memoria de trabajo (2009). - “Eficiencia" de procesamiento cortical reducida (2003). - Correlaciones cerebrales con síntomas específicos (pe. las regiones corticales que se activan durante las alucinaciones auditivas - 2011). Conectividad aberrante y dopamina.
- 14. Liddle (1987) Pacientes con esquizofrenia crónica. ó tres síndromes clínicos superpuestos: trastorno de la realidad, desorganización y pobreza psico upos de síntomas con distintos patrones de déficit neuropsicológico y con el flujo sanguíneo cereb
- 15. HALLAZGOS NEUROFISIOLÓGICOS Aumento de las cantidades de actividad theta, actividad rápida y actividad paroxística. ->Más recientemente (2004): disminución de la sincronización o la coherencia de la actividad eléctrica en la corteza prefrontal. Electroencefalografía Potenciales Evocados Sensoriales - Amplitud de la onda P300 reducida. - Anomalías en P50: Estudios de genética molecular en familias con esquizofrenia han demostrado que están ligados al gen que codifica una subunidad del receptor colinérgico nicotínico. Sugiere un procesamiento cortical “ruidoso” o ineficiente. Alteraciones en la neurotransmisión colinérgica <- Anormalidades en el procesamiento de la información en la esquizofrenia.
- 16. Seguimiento ocular Más del 50% de los pacientes con esquizofrenia. 25% de los familiares de primer grado. - Holzman (2000) propuso que la disfunción del rastreo ocular es un endofenotipo electrofisiológico de la esquizofrenia.
- 17. ¡GRACIAS!