Eval grade est ret 5y bd uk, 1ªdepr 20 64y [ad vs no], +suic +epileps =mace arritm

Elena Mª Leonés Gil. R-2 Psiquiatría. Complejo Hospitalario de Cáceres
Grupo evalmed-GRADE (evalmed.es), Febrero-2017
1
RESUMEN GRADE DEL ESTUDIO DE COHORTES RETROSPECTIVO:
Estudio retrospectivo sobre los registros en una base de datos de Atención Primaria: Actos
suicidas, Eventos cardiovasculares y Epilepsias asociados con el uso de antidepresivos en
personas de 20 a 64 años1
.
Abreviaturas: AD: antidepresivo; AIT: ataque isquémico transitorio; DE: desviación estándar; EMIS (Egton Medical
Information Systems): sistema con los informes médicos para atención primaria; HR: Hazard Ratio; IC 95%: intervalo de
confianza al 95%; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; NND: Número Necesario a tratar para
Dañar a 1 paciente más que sin tratar; NNT: Número Necesario a Tratar para proteger a 1 paciente más con la
intervención que con el control; RAR: Reducción Absoluta del Riesgo; RR: Riesgo Relativo; TC: triclíclicos.
NOTA: Para poder estimar la magnitud del efecto, nosotros calculamos la RAR y el NNT desde los HR que proporcionan
los investigadores, con un intervalo de confianza al 95%. La calculadora con sus instrucciones está disponible en:
http://evalmedicamento.weebly.com/uploads/1/0/8/6/10866180/calculadora_var_dicot.xls
I. INTRODUCCIÓN.
La depresión es un trastorno común y debilitante que a menudo se trata con
antidepresivos. Existen algunos estudios dónde se expone que el uso de fármacos antidepresivos
puede estar relacionado con un aumento de casos de suicidios, intentos de suicidios, eventos
cardiovasculares y epilepsia o convulsiones. Esto es importante ya que los antidepresivos son el
grupo de fármacos más prescritos en todo el mundo, y su uso se está incrementando cada vez
más.
Los ensayos clínicos aleatorizados de antidepresivos tienden a ser de corto plazo y con
baja potencia para detectar efectos sobre las actuaciones suicidas, eventos cardiovasculares y
epilepsia, y los estudios observacionales muestran resultados contradictorios. Por estas razones,
los investigadores publicaron en 2011 un estudio retrospectivo en mayores de 65 años2
, y se
propusieron utilizar la misma metodología para averiguar las asociaciones en 239.000 personas de
20 a 64 años con un primer diagnóstico de depresión en Atención Primaria, que es lo que
constituye el presente estudio.
II. LO PROYECTADO.
A) OBJETIVO: Evaluar la asociación entre los distintos fármacos antidepresivos y las tasas de
suicidio e intentos de suicidio, eventos cardiovasculares (arritmia, infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular), y epilepsia o convulsiones, en personas con edades de 20 a 64 años con el
registro de un primer diagnóstico de depresión en Atención Primaria.
Seguimiento planificado: 5 años de media.
B) TIPO DE ESTUDIO: Estudio de cohortes retrospectivo. Para medir la diferencia de las densidades
de eventos entre los grupos se utilizó el modelo de regresión logística de Cox para primeros
1
1) Coupland C, Hill T, Morriss R, Arthur A, Moore M, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of suicide and
attempted suicide or self harm in people aged 20 to 64: cohort study using a primary care database. BMJ. 2015 Feb
18;350:h517.
2) Coupland C, Hill T, Morriss R, Arthur A, Moore M, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of cardiovascular
outcomes in people aged 20 to 64: cohort study using primary care database. BMJ 2016 Mar 26;352:i1350.
3) Hill T, Coupland C, Morriss R, Arthur A, Moore M, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of epilepsy and
seizures in people aged 20 to 64 years: cohort study using a primary care database. BMC Psychiatry. 2015 Dec 17;15:315.
2
Coupland C, Dhiman P, Morriss R, Arthur A, Barton G, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of
adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ. 2011 Aug 2;343:d4551.

2
eventos3
(crudos y ajustados por las covariables que se mencionan más abajo), con expresión de
los resultados en Hazard Ratio, habiéndose establecido un nivel alfa 0,05 de significación
estadística.
Los registros se toman de una amplia base de datos de Atención Primaria llamada
Qresearch. En el momento del estudio, la base de datos de QResearch contenía registros de salud
longitudinales de más de 12 millones de pacientes, realizados por más de 600 médicos generales
en todo el Reino Unido, los cuales registraron los datos usando el EMIS (Egton Medical Information
Systems). La información registrada incluía las características de los pacientes, los diagnósticos
clínicos, síntomas y medicamentos prescritos.
C) POBLACIÓN ESTUDIADA Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN.
1º Criterios de inclusión: Todos los siguientes: 1) hombres o mujeres, 2) de edades comprendidas
entre los 20 y 64 años, 3) con un primer registro de diagnóstico de depresión, y 4) a partir del 1 de
enero 2000 a 31 de julio de 2011.
Para el diagnóstico de depresión se utilizaron los “Read Codes” (códigos clínicos utilizados
por médicos generales para el diagnóstico en Reino Unido). Los pacientes fueron elegidos para la
inclusión en el estudio si su diagnóstico de depresión había ocurrido al menos 12 meses después
de su registro en el sistema informático EMIS, como medio para asegurar que el diagnóstico de
depresión no es un recidiva o seguimiento de un diagnóstico de depresión previo. Se limitó la
cohorte a pacientes con un primer diagnóstico de depresión, a fin rebajar o evitar un sesgo de
selección, y para que la prescripción de antidepresivos durante el seguimiento no esté
influenciada por ninguna preferencia ni experiencia previa que sería difícil tener en cuenta en el
análisis.
2º Criterios de exclusión generales: Todos registros de pacientes con las siguientes condiciones: 1)
diagnóstico de depresión previo al registro en la base de datos. 2) diagnóstico de esquizofrenia,
trastorno bipolar, otro tipo de psicosis. 3) prescripción de Litio o fármacos antimaníacos. 4)
prescripción de antidepresivo antes de iniciar el estudio (1-ene-2000), antes de ser registrado en la
base de datos, antes de los 20 años o más de 36 meses antes del primer registro de diagnóstico de
depresión. 5) Residentes temporales en la zona.
D) VARIABLES DE MEDIDA.
1º Variables primarias: 1) Suicidios e intentos de suicidio o autolesiones; 2) Eventos
cardiovasculares: infarto de miocardio, arritmias y accidente cerebrovascular; 3) Epilepsias o
convulsiones.
2º Variables secundarias: Análisis de subgrupos y ajustes de las variables primarias por edad, sexo,
diagnóstico de depresión, severidad de depresión (a partir de códigos clínicos englobados en Read
Codes), índice de privación material de Townsend, estatus de fumador, consumo de alcohol, grupo
étnico, comorbilidades registradas en la base de datos y uso de otros medicamentos.
III. LO CONSEGUIDO.
A) ASIGNACIÓN DE LOS SUJETOS A LOS GRUPOS.
1º Personas que fueron a los grupos de expuestos y de no expuestos: El factor de exposición
3
Existen otros instrumentos estadísticos para primeros eventos más eventos recurrentes, que no se aplican
en este estudio.

3
tener una prescripción de un antidepresivo. Los investigadores establecen 4 grupos de expuestos,
que los constituyen los “períodos de expuestos” a antidepresivos (tricíclicos, ISRS, otros AD, o
combinación de varios AD). El grupo de no expuestos lo constituyen los “períodos de no
expuestos” a antidepresivos, a los que se suman los períodos completos de los pacientes que no
tomaron ningún antidepresivo durante todo el seguimiento.
Los investigadores establecen que cuando haya vacíos de más de 90 días entre el final de
una prescripción y el inicio de la siguiente, los pacientes serán contados en el “período de
expuestos” durante los primeros 90 días, y luego en el “período de no expuestos” hasta la fecha de
la siguiente prescripción.
Nº individuos
Tricíclicos 30.625
ISRS 167.659
Venlafax + Mirtazap 7.685
Combinación de AD 3.507
No expuestos Níngún antidepresivo 29.487
Expuestos
2º Breve resumen de las características y factores pronósticos en el inicio: Las características y
factores de los que dispusieron los investigadores se muestran recogidos en la tabla 1, en la que
puede observarse que no estaban equilibrados en el inicio.
3º ¿Resultaron similares en el inicio los dos grupos en sus características sociodemográficas y en
los factores pronósticos, o se deben ajustar las diferencias mediante técnicas estadísticas?: No
estaban equilibrados en el inicio. Mediante el modelo de Cox, los investigadores ajustan los
desequilibrios que podrían estar asociados con las 33 covariables de las que dispusieron los
investigadores.
Covariables: edad, sexo, año de diagnóstico de depresión, severidad de depresión, Índice de privación
material de Towsend, estatus de fumador, consumo de alcohol, grupo étnico (blanco / no registrado o no
blanco), enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión, cáncer, epilepsia / convulsiones, hipotiroidismo,
osteoartritis, asma / EPOC, accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio (excepto para la
variable ACV o AIT), artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad hepática, enfermedad renal, trastorno
obsesivo-compulsivo; y uso de otros fármacos en inicio del estudio (variables binarias individuales para cada
uno de los antihipertensivos, aspirina, estatinas, anticoagulantes, AINEs, anticonvulsivos, hipnóticos /
ansiolíticos, antipsicóticos, bifosfonatos, anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva).
B) SEGUIMIENTO Y PÉRDIDAS.
1º ¿Cómo se midió la exposición en los grupos, y qué validez tiene la medición?: Mediante la
búsqueda en el Registro de Prescripciones de la base de datos QResearch, de Reino Unido, que
contiene cada receta prescrita por los médicos de AP de antidepresivo, subgrupo terapéutico de
la ATC, dosis por día y número de dosis por receta, lo que permite calcular el número las Dosis
Diarias Definidas (DDD) por fármaco, según los valores de DDD para la indicación principal.
Las prescripciones son prospectivas y se evita el sesgo del recuerdo, pero existen
limitaciones: 1) Prescrito no significa inequívocamente que es tomado. 2) En el estudio se recogen
las prescripciones de los médicos, pero no las dispensadas en las farmacias4
. Teniendo en cuenta
las fortalezas y limitaciones, estimamos que la validez de estos datos como exposición real es
BAJA-MODERADA.
2º ¿Cómo se midió el resultado en los grupos, y qué validez tiene la medición?:
4
La calidad de la exposición hubiera mejorado si hubieran estudiado una muestra de 1000 prescripciones
para averiguar las retiradas de la farmacia y las tomadas como adherencia a la prescripción.

4
1. Suicidios e intento de suicidios o autolesiones: Durante el seguimiento se consideró “caso
de suicidio” a los pacientes con un código CIE 9 o CIE 10 de suicidio, o vinculado con un veredicto
abierto en su certificado de defunción vinculado, o pacientes con un ingreso por con código de
intento de suicidio o auto-lesión que murió dentro de los 30 días. Se consideró sólo el “primer
intento de suicidio o autolesión” a los pacientes con un código CIE 9 o CIE 10, y dado que podrían
no registrarse todos los informes de intento de suicidio, la magnitud del efecto podría ser subes-
timada. Se excluyó a los pacientes que en el inicio habían tenido ya un intento de suicidio regis-
trado.
2. Eventos cardiovasculares fatales y no fatales (arritmia, infarto de miocardio, ictus o
ataque isquémico transitorio): Durante el seguimiento se consideró sólo el “primer caso de
“arritmia, IAM, ACV o AIT” a los pacientes con un código “Read”, o cuya consecuencia llevó a una
muerte por estas causas específicas, con códigos CIE 9 o CIE 10. Hay estudios que han mostrado
una alta validez de los registros frente a los casos de eventos cardiovasculares. Se excluyó a los
pacientes que ya habían tenido en el inicio un registro de cualquiera de estos eventos
cardiovasculares.
3. Eventos de epilepsia o convulsiones: Durante el seguimiento se consideró sólo el “primer
caso de “epilepsia o convulsiones” a los pacientes con un código Read. Se excluyó a los pacientes
que ya habían tenido en el inicio un registro de cualquiera de estos eventos de epilepsia o
convulsiones.
Por la combinación de estos factores, y el registro prospectivo (evita sesgo de recuerdo),
estimamos que la validez de estos datos es MODERADA para el intento de suicidio, y MODERADA-
ALTA para los demás.
3º Tiempo de seguimiento conseguido: 5 años. ¿Fue suficientemente completo el tiempo entre
exposición y evento?: Sí.
4º Pérdidas de seguimiento: No se informan durante el estudio, pero suponemos que con este
diseño no debe de haber pérdidas.
C) RESULTADOS.
1º Magnitud de los resultados:
1. Suicidios e intentos de suicidios: El riesgo de suicidio o intentos de suicidios fue similar
durante los periodos de tratamientos con ISRS y tricíclicos. El mayor riesgo de suicidio se asoció
con el grupo de otros antidepresivos (mirtazapina, venlafaxina) y trazodona. El número de
suicidios consumados fue pequeño y, como señalamos en el apartado “Otras limitaciones”, el uso
de tratamientos antidepresivos combinados se relaciona con una gravedad mayor del episodio
antidepresivo por lo que hay que tomar estos datos con precaución. Se encontró que el riesgo de
suicidio tendía a ser mayor durante los primeros 28 días de tratamiento y a los 28 días después de
haber dejado el tratamiento antidepresivo por lo que se recomienda una monitorización estrecha
y seguimiento de estos pacientes especialmente cuando se encuentran dentro de estos periodos.
2. Eventos cardiovasculares: No se encontraron evidencias de que ISRS estuvieran
asociados con un incremento de arritmia, IAM o ACV en personas diagnosticadas de depresión
entre 20 y 64 años. Hubo alguna indicación de que los ISRS estaban asociados a disminuir el riesgo
de IAM y arritmia (especialmente la fluoxetina). El citalopram no estuvo asociado de forma
significativa con el aumento de riesgo de arritmia incluso a dosis elevadas (por encima de
40mg/día) aunque se debe explicar que entre la muestra de pacientes se encontraron muy pocos
con esta dosis prescrita. Estos hallazgos se consideran tranquilizadores con respecto a los
problemas de seguridad que se han descrito en relación con los ISRS. En cuanto a los tricíclicos, se
encontró un aumento de riesgo cardiovascular especialmente con la lofepramina, aunque hay que

5
destacar que dentro de este grupo fue el tricíclico más prescrito ya que el resto de fármacos se
consideran que son más cardiotóxicos que la lofepramina por lo que apenas hubo prescripciones.
3. Epilepsia/ convulsiones: En el análisis por clases se encontraron incrementos
significativos para TODAS LAS CLASES de antidepresivos. En el análisis individualizado, todos los
ATD excepto sertralina, escitalopram y mirtazapina estaban relacionados con un incremento de
riesgo de convulsión. Los que se relacionaron con un mayor riesgo de convulsión fueron
trazodona, venlafaxina y lofepramina. Se recomienda valorar los riesgos y beneficios de forma
individualizada para cada paciente y tener en cuenta el tiempo, dosis y las enfermedades
asociadas a la hora de iniciar tratamiento antidepresivo.
Mostramos con más nitidez los resultados en la tabla 2.
3º ¿Existe algún gradiente dosis-respuesta?: No existe gradiente o efecto dosis-respuesta dentro
de cada grupo en los tres escalones de DDD (< 0,5; 0,5-1; y > 1).
4º ¿Se hicieron análisis de sensibilidad?: Se efectuaron los siguientes análisis de sensibilidad:
1) Se repitió el análisis restringido a los pacientes que recibieron al menos una
prescripción de un antidepresivo durante el seguimiento, excluyendo a los pacientes no tratados.
Se llevó a cabo este análisis porque los pacientes que no fueron tratados durante el seguimiento
podrían diferir de los pacientes tratados de una manera que sería difícil de explicar en el análisis
(tales como tener aversión a los comprimidos, una preferencia por los tratamientos sin fármacos,
o depresión menos severa).
2) También se realizó un análisis restringido al primer año de seguimiento y un análisis
posterior que incluyó todos los eventos que ocurrieron durante todo el período de seguimiento, a
fin de evaluar si las asociaciones entre los fármacos antidepresivos y los riesgos de suicidio e
intento de suicidio o autolesión durante cinco años de seguimiento también estuvieron presentes
en el análisis del primer año y durante todo el período de seguimiento. En particular, es menos
probable que las características en el inicio cambien en el primer año, y en este período ocurren
menos interrupciones entre los diferentes antidepresivos, por lo cual los resultados del análisis de
un año tienen menos probabilidades de ser influenciados por factores de confusión. El análisis
para todo el seguimiento se hace porque más muestra, más eventos y más tiempo de seguimiento
otorgan más potencia estadística para estimar las diferencias entre los grupos.
3) También se efectuó un análisis utilizando un intervalo mínimo de 30 días entre el final
de una prescripción y el inicio de la próxima, en lugar de 90 días, para clasificar los períodos de
no uso.
4) Asimismo, se realizó un análisis de la variable “suicidio” restringido a muertes
específicamente codificadas como suicidio en el certificado de defunción y no incluyendo
veredictos abiertos o suicidios identificados solamente a partir de los registros médicos.
Los resultados de estos análisis de sensibilidad mostraron ser consistentes con los
resultados originales.
IV. COMENTARIOS (DISCUSIÓN Y OPINIÓN DEL EVALUADOR).
En la actualidad no existen otros estudios retrospectivos ni ensayos clínicos aleatorizados
que recojan tantas variables como las de este estudio. Como fortalezas, además de los análisis de
sensibilidad: a) se restringe a pacientes de 20 a 64 años; b) se incluyen se incluyen sólo registros
de pacientes con un primer diagnóstico de depresión para reducir los subtipos de sesgos de
selección; c) los registros son prospectivos para reducir los sesgos de información; d) se ajusta por
33 covariables para reducir los sesgos de confusión; e) se registra fármaco individual prescrito,
dosis, duración de tratamiento y gravedad del diagnóstico de depresión.

6
Como limitaciones, aunque se ajustó por gravedad de la depresión, ésta se basó en la
clasificación básica (leve, moderada o severa), asociada al código diagnóstico “Read” de cada
subtipo de depresión, ya que las puntuaciones de severidad de la depresión no se registran
rutinariamente en la práctica general. La clasificación fue elaborada por Martínez y col. Tres
ejemplos de la misma son: 1) E200300: Ansiedad y depresión, LEVE; 2) E115.00: Trastorno bipolar
afectivo, actualmente deprimido, MODERADA; 3) 2962C: Psicosis depresiva, SEVERA5
.
No se han podido medir de forma correcta factores como la dieta y el ejercicio, de modo
que su posible interacción en los resultados cardiovasculares no se ha podido controlar.
La asociación entre el uso de antidepresivos es más difícil con el suicidio que con las de-
más variables, porque la depresión es un fuerte indicador de actos suicidas (ideación, intento y
consumación), con lo que puede incurrirse en tres tipos de sesgos de selección: de indicación, de
canalización y de mala clasificación. Pertenecer al “grupo de no uso” puede ser consecuencia de
“no depresión” o “depresión más leve que la depresión del que usa fármaco” (no puede descartar-
se mala clasificación). A pesar de que los datos de este estudio y otros anteriores, parecen indicar
más tasas de actuaciones suicidas con venlafaxina, mirtazapina (y trazodona), no pueden descar-
tarse algunos riesgos de sesgos: a) por el bajo número de eventos (baja potencia estadística); b)
por el sesgo de indicación (se suelen prescribir a las depresiones más graves, y por tanto con más
riesgo de suicidio); y c) por el sesgo de canalización (se suelen prescribir a los que presentan ma-
yor número de intentos y riesgo de suicidio en los cuestionarios, y en efecto, al ser tricíclicos los de
más riesgo de muerte por sobredosis intencionada, suelen evitarse en los que presentan un mayor
riesgo de suicidio en los cuestionarios o la entrevista).
V. CONFLICTOS DE INTERESES Y VALIDEZ DE LA EVIDENCIA.
1º Conflictos de intereses financieros y no financieros: Julia Hippisley-Cox es directora de
QResearch que es una empresa sin ánimo de lucro entre la Universidad de Nottingham y EMIS
(proveedor comercial de sistemas clínicos de Medicina General). Los autores declaran que no
tienen otros conflictos de intereses.
2º Factores que pueden aumentar la calidad de un estudio de cohortes retrospectivo:
1. ¿Magnitud grande del efecto?: La magnitud del efecto es alta en el aumento de los
intentos de suicidio (NND de 14 a 38 en 5 años), pero es baja en el aumento de epilepsia o
convulsiones (NND de 171 a 322 en 5 años), muy baja en el aumento del suicidio (NND 290 a 1452
en 5 años), y no se detecta efecto en el aumento de infarto, ictus o AIT y arritmias.
2. ¿Al eliminar (o ajustar) los factores de confusión que reducen el efecto, sigue
manteniéndose la dirección de tal efecto?: Sí, tras los cuatro análisis de sensibilidad, aunque
algunos factores como dieta, ejercicio físico, que no pudieron controlarse por no disponerse de
datos.
3. ¿Existencia de gradiente o efecto dosis-respuesta?: No existe gradiente o efecto dosis-
respuesta dentro de cada grupo en los tres escalones de DDD (< 0,5; 0,5-1; y > 1).
Sistema GRADE: Validez de la evidencia BAJA-MODERADA. Justificamos el aumento de la
calidad por la reducción de los sesgos de selección e información y por los ajustes por las 33
covariables y los análisis de sensibilidad adicionales. Las limitaciones no garantizan un aumento
mayor.
5
Supplement for: Martinez C, Rietbrock S, Wise L, Ashby D, Chick J, Moseley J, Evans S, Gunnell D.
Antidepressant treatment and the risk of fatal and non-fatal self harm in first episode depression: nested
case-control study. BMJ. 2005 Feb 19;330(7488):389.

7
VI. CONCLUSIONES.
Con una calidad de evidencia BAJA-MODERADA, en pacientes con un primer diagnóstico
de depresión en atención primaria, el tratamiento con fármacos antidepresivos se asoció con un
aumento de los intentos de suicidio (NND de 14 a 38 en 5 años; magnitud de efecto alta), un
aumento de la epilepsia o convulsiones (NND de 171 a 322 en 5 años, magnitud de efecto baja),
un aumento del suicidio (NND 290 a 1452 en 5 años, magnitud de efecto muy baja), y no asoció
con aumento de infarto, ictus o AIT y arritmias.
Esta pieza de conocimiento debe incorporarse como riesgos añadidos al establecer cada
balance de Beneficios, Riesgos añadidos, Inconvenientes y Costes (BRIC).

8
Ninguno, n=
29487
Aitriptilina, n =
16098
Dusolepina, n=
9414
Lofepramina,
n= 3567
Trazodona, n=
1346
Citalopram, n=
67615
Fluoxetina, n=
67342
Sertralina, n=
11280
Paroxetina, n=
12873
Escitalopram,
n= 8549
Venlafaxlina,
n= 3877
Mirtazapina, n=
3808
Edad, Media (DE) 38,6 (DE 1,4) 42,3 (DE 11,2) 41,9 (DE 11,5) 38,8 (DE 11,1) 40,3 (DE 11,6) 39,8 (DE 11,0) 38,8 (DE 10,9) 38,9 (DE 11,2) 38,3 (DE 11,2) 39,9 (DE 10,9) 39,7 (DE 11,0) 41,0 (DE 11,2)
Varón 11871 (40,3%) 6107 (37,9%) 3663 (38,9%) 1275 (35,7%) 633 (47,0%) 26705 (39,5%) 24973 (37,1%) 4179 (37,1%) 5060 (39,3%) 3290 (38,5%) 1752 (45,2%) 1982 (52,1%)
Mujer 17616 (59,7%) 9991 (62,1%) 5751 (61,1%) 2292 (64,3%) 713 (53,0%) 40910 (60,5%) 42369 (62,9%) 7101 (63,0%) 7813 (60,7%) 5259 (61,5%) 2125 (54,8%) 1826 (48,0%)
Grado de severidad de la depresión
Leve (71,6%) 21911 (74,3%) 12144 (75,4%) 7146 (75,9%) 2399 (67,3%) 1011 (75,1%) 48795 (72,2%) 46023 (68,3%) 7575 (67,2%) 9555 (74,2%) 6406 (74,9%) 2921 (75,3%) 2704 (71,0%)
Moderada (24,7%) 6984 (23,7%) 3429 (21,3%) 1915 (20,3%) 1021 (28,6%) 257 (19,1%) 16691 (24,7%) 18585 (27,6%) 3170 (28,1%) 2740 (21,3%) 1755 (20,5%) 783 (20,2%) 903 (23,7%)
Severa (3,6%) 592 (2,0%) 525 (3,3%) 353 (3,8%) 147 (4,1%) 78 (5,8%) 2129 (3,2%) 2734 (4,1%) 535 (4,7%) 578 (4,5%) 388 (4,5%) 173 (4,5%) 201 (5,3%)
Estatus de fumador
Informados 28377 15889 915 3458 1312 665 65849 10979 1237 8361 3726 372
No fumador 14490 (51,1%) 7610 (47,9%) 4244 (46,4%) 1497 (43,3%) 521 (39,7%) 31587 (47,5%) 30873 (46,9%) 5241 (47,7%) 5775 (46,7%) 4031 (48,2%) 1723 (46,2%) 1544 (41,5%)
Exfumador 4460 (15,7%) 2472 (15,6%) 1263 (13,8%) 522 (15,1%) 201 (15,3%) 10263 (15,4%) 9792 (14,9%) 1731 (15,8%) 1717 (13,9%) 1225 (14,7%) 524 (14,1%) 480 (12,9%)
Fumador actual 9427 (33,2%) 5807 (36,6%) 3643 (39,8%) 1439 (41,6%) 590 (45,0%) 24650 (37,1%) 25184 (38,3%) 4007 (36,5%) 4878 (39,4%) 3105 (37,1%) 1479 (39,7%) 1696 (45,6%)
Actual fuma light 3052 (10,8%) 1593 (10,0%) 866 (9,5%) 363 (10,5%) 133 (10,1%) 6947 (10,5%) 6780 (10,3%) 1149 (10,5%) 1265 (10,2%) 809 (9,7%) 350 (9,4%) 422 (11,3%)
Actual fuma 4311 (15,2%) 2572 (16,2%) 1692 (18,5%) 653 (18,9%) 249 (19,0%) 11550 (17,4%) 11912 (18,1%) 1839 (16,8%) 2209 (17,9%) 1441 (17,2%) 712 (19,1%) 772 (20,8%)
Actual fuma fuerte 2064 (7,3%) 1642 (10,3%) 1085 (11,9%) 423 (12,2%) 208 (15,9%) 6153 (9,3%) 6492 (9,9%) 1019 (9,3%) 1404 (11,4%) 855 (10,2%) 417 (11,2%) 502 (13,5%)
Alcohol
Informados 24626 14236 8072 309 1134 5774 5711 9587 10823 7182 3218 3243
No bebe 6448 (26,2%) 4713 (33,1%) 2327 (28,8%) 876 (28,4%) 310 (27,3%) 15122 (26,2%) 15203 (26,6%) 2724 (28,4%) 2828 (26,1%) 1907 (26,6%) 867 (26,9%) 999 (30,8%)
Muy bajo (<1 un/día) 9352 (38,0%) 5233 (36,8%) 2985 (37,0%) 1243 (40,2%) 390 (34,4%) 22163 (38,4%) 22368 (39,2%) 3638 (38,0%) 4094 (37,8%) 2794 (38,9%) 1143 (35,5%) 1024 (31,6%)
Bajo (1-2 un/día) 6615 (26,9%) 3149 (22,1%) 1978 (24,5%) 708(22,9%) 300(26,5%) 14854 (25,7%) 14348 (25,1%) 2388 (24,9%) 2757 (25,5%) 1801 (25,1%) 853 (26,5%) 809 (25,0%)
Moderado (3-6 un/día) 1725 (7,0%) 867 (6,1%) 592 (7,3%) 191 (6,2%) 95 (8,4%) 4298 (7,4%) 3969 (7,0%) 645 (6,7%) 810 (7,5%) 518 (7,2%) 268 (8,3%) 287 (8,9%)
Alto (7-9 un/día) 240 (1,0%) 121 (0,9%) 74 (0,9%) 37 (1,2%) 12 (1,1%) 631 (1,1%) 599 (1,1%) 86 (0,9%) 164 (1,5%) 74 (1,0%) 43 (1,3%) 56 (1,7%)
Muy alto (> 9 un/día) 246 (1,0%) 153 (1,8%) 116 (1,4%) 35 (1,1%) 27 (2,4%) 672 (1,2%) 623 (1,1%) 106 (1,1%) 170 (1,6%) 88 (1,2%) 44 (1,4%) 68 (2,1%)
Índice de privación material de Towsend (1 indica menor privación, 5 indica mayor privación)
Informados 28401 15645 9161 3365 1296 65757 64552 10896 12472 8266 3709 3657
1 5113 (18,0%) 2691 (17,2%) 1802 (19,7%) 543 (16,1%) 197 (15,2%) 13733 (20,9%) 12748 (19,8%) 2069 (19,0%) 2386 (19,1%) 1772 (21,4%) 785 (21,2%) 512 (14,0%)
2 5389 (19,0%) 2998 (19,2%) 1776 (19,4%) 581 (17,3%) 225 (17,4%) 13505 (20,5%) 13343 (20,7%) 2110 (19,4%) 2461 (19,7%) 1824 (22,1%) 754 (20,3%) 563 (15,4%)
3 5595 (19,7%) 3051 (19,5%) 1873 (20,5%) 693 (20,6%) 260 (20,1%) 13869 (21,1%) 13987 (21,7%) 2313 (21,2%) 2698 (21,6%) 1781 (21,6%) 792 (21,4%) 662 (18,1%)
4 5827 (20,5%) 3346 (21,4%) 1899 (20,7%) 753 (22,4%) 247 (19,1%) 13039 (19,8%) 13286 (20,6%) 2272 (20,9%) 2528 (20,3%) 1521 (18,4%) 697 (18,8%) 890 (24,3%)
5 6477 (22,8%) 3559 (22,8%) 1811 (19,8%) 795 (23,6%) 367 (28,3%) 11611 (17,7%) 11188 (17,3%) 2132 (19,6%) 2399 (19,2%) 1368 (16,6%) 681 (18,4%) 1030 (28,2%)
Tabla 1: Características en el inicio de los pacientes con un diagnóstico de depresión, y el tipo de antidepresivo prescrito, expresado en número (%).
P r i m e r a n t i d e p r e s i v o p r e s c r i t o
Tricíclicos y relacionados, n= 30.625 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, n= 167.659 Otros, n= 7685

9
Ninguno, n=
29487
Aitriptilina, n =
16098
Dusolepina, n=
9414
Lofepramina,
n= 3567
Trazodona, n=
1346
Citalopram, n=
67615
Fluoxetina, n=
67342
Sertralina, n=
11280
Paroxetina, n=
12873
Escitalopram,
n= 8549
Venlafaxlina,
n= 3877
Mirtazapina, n=
3808
Datos de las 15 comorbilidades más numerosas en el inicio
enfermedad coronaria 632 (2,1%%) 336 (2,1%%) 146 (1,6%%) 40 (1,1%%) 34 (2,5%%) 1123 (1,7%%) 1038 (1,5%%) 224 (2,0%%) 173 (1,3%%) 130 (1,5%%) 55 (1,4%%) 102 (2,7%%)
diabetes 1195(4,1%%) 735 (4,6%%) 228 (2,4%%) 82 (2,3%%) 53 (3,9%%) 2003 (3,0%%) 1951 (2,9%%) 326 (2,9%%) 228 (1,8%%) 249 (2,9%%) 85 (2,2%%) 127 (3,3%%)
hipertensión 2240 (7,6%%) 1495 (9,3%%) 738 (7,8%%) 200 (5,6%%) 120 (8,9%%) 5044 (7,5%%) 4524 (6,7%%) 771 (6,8%%) 677 (5,3%%) 600 (7,0%%) 234 (6,0%%) 298 (7,8%%)
ictus / AIT 210 (0,7%%) 154 (1,0%%) 74 (0,8%%) 28 (0,8%%) 7 (0,5%%) 508 (0,8%%) 443 (0,7%%) 88 (0,8%%) 69 (0,5%%) 42 (0,5%%) 41 (1,1%%) 41 (1,1%%)
cáncer 403 (1,4%%) 361 (2,2%%) 170 (1,8%%) 61 (1,7%%) 19 (1,4%%) 1106 (1,6%%) 1006 (1,5%%) 190 (1,7%%) 142 (1,1%%) 141 (1,7%%) 80 (2,1%%) 66 (1,7%%)
epilepsia / 534 (1,8%%) 190 (1,2%%) 108 (1,2%%) 53 (1,5%%) 25 (1,9%%) 980 (1,5%%) 772 (1,2%%) 152 (1,4%%) 118 (0,9%%) 98 (1,2%%) 126 (3,3%%) 100 (2,6%%)
hipotiroidismo 547 (1,9%%) 457 (2,8%%) 203 (2,2%%) 50 (1,4%%) 28 (2,1%%) 1595 (2,4%%) 1503 (2,2%%) 226 (2,0%%) 209 (1,6%%) 194 (2,3%%) 75 (1,9%%) 83 (2,2%%)
tr. obsesivo- 55 (0,2%%) 22 (0,1%%) 8 (0,1%%) 7 (0,2%%) 1 (0,1%%) 121 (0,2%%) 121 (0,2%%) 42 (0,4%%) 53 (0,4%%) 22 (0,3%%) 16 (0,4%%) 6 (0,2%%)
artritis reumatoide 118 (0,4%%) 168 (1,0%%) 69 (0,7%%) 23 (0,6%%) 7 (0,5%%) 341 (0,5%%) 332 (0,5%%) 61 (0,5%%) 57 (0,4%%) 55 (0,6%%) 18 (0,5%%) 31 (0,8%%)
artrosis u osteoartritis 762 (2,6%%) 933 (5,8%%) 362 (3,9%%) 112 (3,1%%) 50 (3,7%%) 1968 (2,9%%) 1803 (2,7%%) 307 (2,7%%) 278 (2,2%%) 283 (3,3%%) 94 (2,4%%) 141 (3,7%%)
osteoporosis 96 (0,3%%) 91 (0,6%%) 39 (0,4%%) 8 (0,2%%) 5 (0,4%%) 256 (0,4%%) 218 (0,3%%) 37 (0,3%%) 37 (0,3%%) 34 (0,4%%) 16 (0,4%%) 16 (0,4%%)
enfermedad hepática 101 (0,3%%) 57 (0,4%%) 31 (0,3%%) 16 (0,5%%) 11 (0,8%%) 184 (0,3%%) 181 (0,3%%) 32 (0,3%%) 19 (0,2%%) 19 (0,2%%) 8 (0,2%%) 26 (0,7%%)
enfermedad renal 77 (0,3%%) 43 (0,3%%) 21 (0,2%%) 6 (0,2%%) 4 (0,3%%) 171 (0,3%%) 126 (0,2%%) 39 (0,4%%) 25 (0,2%%) 19 (0,2%%) 5 (0,1%%) 4 (0,1%%)
asma / EPOC 3772 (12,8%%) 2392 (14,9%%) 1236 (13,1%%) 470 (13,2%%) 173 (12,9%%) 9126 (13,5%%) 9120 (13,5%%) 1494 (13,2%%) 1498 (11,6%%) 1053 (12,3%%) 436 (11,3%%) 541 (14,2%%)
intento de suicidio /
autolisis
1102 (3,7%%) 622 (3,9%%) 345 (3,7%%) 190 (5,3%%) 92 (6,8%%) 2904 (4,3%%) 2897 (4,3%%) 496 (4,4%%) 516 (4,0%%) 357 (4,2%%) 201 (5,2%%) 282 (7,4%%)
Datos de las 11 medicaciones más numerosas en el inicio
anticonvulsivantes 407 (1,4%) 298 (1,9%) 73 (0,8%) 34 (1,0%) 21 (1,6%) 732 (1,1%) 478 (0,7%) 125 (1,1%) 85 (0,7%) 98 (1,2%) 133 (3,4%) 103 (2,7%)
antihipertensivos 2861 (9,7%) 2313 (14,4%) 1111 (11,8%) 342 (9,6%) 159 (11,8%) 7408 (11,0%) 6460 (9,6%) 1221 (10,8%) 1233 (9,6%) 884 (10,3%) 402 (10,4%) 476 (12,5%)
anticoagulantes 152 (0,5%) 96 (0,6%) 35 (0,4%) 27 (0,8%) 7 (0,5%) 310 (0,5%) 254 (0,4%) 57 (0,5%) 37 (0,3%) 27 (0,3%) 15 (0,4%) 26 (0,7%)
antipsicóticos 69 (0,2%) 45 (0,3%) 37 (0,4%) 16 (0,5%) 11 (0,8%) 180 (0,3%) 131 (0,2%) 61 (0,5%) 74 (0,6%) 18 (0,2%) 48 (1,2%) 37 (1,0%)
aspirina 1006 (3,4%) 676 (4,2%) 283 (3,0%) 85 (2,4%) 52 (3,9%) 2004 (3,0%) 1839 (2,7%) 341 (3,0%) 263 (2,0%) 211 (2,5%) 103 (2,7%) 165 (4,3%)
bifosfonatos 86 (0,3%) 101 (0,6%) 35 (0,4%) 7 (0,2%) 7 (0,5%) 245 (0,4%) 232 (0,3%) 31 (0,3%) 25 (0,2%) 34 (0,4%) 16 (0,4%) 17 (0,5%)
hipnóticos / 509 (1,7%) 922 (5,7%) 544 (5,8%) 189 (5,3%) 100 (7,4%) 3714 (5,5%) 2610 (3,9%) 588 (5,2%) 722 (5,6%) 549 (6,4%) 280 (7,2%) 369 (9,7%)
AINEs 764 (2,6%) 2248 (14,0%) 726 (7,7%) 219 (6,1%) 93 (6,9%) 3081 (4,6%) 3303 (4,9%) 537 (4,8%) 612 (4,8%) 440 (5,2%) 196 (5,1%) 246 (6,5%)
estatinas 1544 (5,2%) 1000 (6,2%) 358 (3,8%) 86 (2,4%) 82 (6,1%) 3379 (5,0%) 2667 (4,0%) 539 (4,8%) 289 (2,3%) 350 (4,1%) 130 (3,4%) 249 (6,5%)
anticonceptivos (del
total de mujeres)
2978 (16,9%) 1381 (13,8%) 931 (16,2%) 476 (20,8%) 116 (16,3%) 7495 (18,3%) 9005 (21,3%) 1353 (19,1%) 1715 (22,0%) 983 (18,7%) 335 (15,8%) 263 (14,4%)
terapia hormonal
sustitutiva (mujeres)
590 (3,4%) 743 (7,4%) 516 (9,0%) 102 (4,5%) 36 (5,1%) 1790 (4,4%) 1968 (4,6%) 305 (4,3%) 540 (6,9%) 273 (5,2%) 129 (6,1%) 88 (4,8%)
Tabla 1 (cont): Características en el inicio de los pacientes con un diagnóstico de depresión, y el tipo de antidepresivo prescrito, expresado en número (%).
P r i m e r a n t i d e p r e s i v o p r e s c r i t o
Tricíclicos y relacionados, n= 30.625 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, n= 167.659 Otros, n= 7685

10
Todos los períodos
expuestos a SG de
AntiDepresivos
Todos los períodos
NO expuestos a
AntiDeprresivos
Eventos ajustados (*)
/ 100 personas-año
Eventos crudos / 100
personas-año
HR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) por año
equivalente a NNT (IC
95%) en 5 años
SUICIDIOS
Tricíclicos 0,03% 0,01% 2,15 (1,1-4,21) -0,01% (-0,04% a 0%) -7255 (-83429 a -2600) -1452 (-16690 a -520)
ISRS 0,03% 0,01% 2,56 (3,57-1,82) -0,02% (-0,01% a -0,03%) -5334 (-3245 a -10197) -1068 (-650 a -2040)
Venlafaxina o Mirtazapina. 0,08% 0,01% 6,77 (3,96-11,56) -0,07% (-0,13% a -0,04%) -1447 (-2814 a -791) -290 (-563 a -159)
Combinación AD 0,04% 0,01% 3,49 (0,8-15,28) -0,03% (-0,17% a 0%) -3355 (40891 a -585) -672 (8180 a -117)
INTENTOS DE SUICIDIO
Tricíclicos 0,85% 0,32% 2,67 (2,35-3,03) -0,53% (-0,65% a -0,43%) -189 (-233 a -155) -38 (-47 a -32)
ISRS 0,88% 0,32% 2,78 (2,94-2,56) -0,57% (-0,5% a -0,62%) -177 (-162 a -201) -36 (-33 a -41)
Venlafaxina o Mirtazapina. 1,59% 0,32% 5 (4,4-5,68) -1,27% (-1,48% a -1,08%) -79 (-93 a -67) -16 (-19 a -14)
Combinación AD 1,76% 0,32% 5,56 (4,25-7,27) -1,44% (-1,98% a -1,03%) -69 (-97 a -51) -14 (-20 a -11)
(*) Ajustado por edad, sexo, año de diagnóstico de depresión, severidad de depresión, Índice de privación material de Towsend, estatus de fumador, consumo de alcohol, grupo étnico
(blanco / no registrado o no blanco), enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión, cáncer, epilepsia / convulsiones , hipotiroidismo, osteoartritis, asma / EPOC, accidente cerebrovascular
/ ataque isquémico transitorio (excepto para la variable ACV o AIT), artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad hepática, enfermedad renal, trastorno obsesivo-compulsivo; y uso de
otros fármacos en inicio del estudio (variables binarias individuales para cada uno de los antihipertensivos, aspirina, estatinas, anticoagulantes, AINEs, anticonvulsivos, hipnóticos /
ansiolíticos, antipsicóticos, bifosfonatos, anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva).
Tabla 2: Estudio retrospectivo sobre base de datos de 238.963 pacientes con un código de diagnóstico de depresión, de edad 39,5 años (DE 11).
Coupland, Hill, Morriss,
Moore,Arthur,Hippisley-
Cox. [Seguimiento 5 años]
Medidas del efecto por año, calculadas desde los HR obtenidos por los investigadores, tras el ajuste por 33
covariables (*).

11
Todos los períodos
expuestos a SG de
AntiDepresivos
Todos los períodos
NO expuestos a
AntiDeprresivos
Eventos ajustados (*)
/ 100 personas-año
Eventos crudos / 100
personas-año
HR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) por año
equivalente a NNT (IC
95%) en 5 años
ARRITMIA
Tricíclicos 0,17% 0,16% 1,09 (0,88-1,35) -0,01% (-0,05% a 0,02%) -7126 (5343 a -1833) -1430 (1072 a -368)
Tras 28 días inicio Triclícl 0,31% 0,16% 1,99 (1,27-3,13) -0,15% (-0,33% a -0,04%) -648 (-2376 a -302) -130 (-477 a -61)
ISRS 0,13% 0,16% 0,84 (0,73-0,97) 0,02% (0% a 0,04%) 4007 (2375 a 21375) 804 (476 a 4288)
Fluoxetina 0,12% 0,16% 0,74 (0,59-0,92) 0,04% (0,01% a 0,06%) 2466 (1564 a 8015) 494 (313 a 1608)
Venlafaxina o Mirtazapina. 0,19% 0,16% 1,21 (0,96-1,54) -0,03% (-0,08% a 0,01%) -3054 (16031 a -1188) -613 (3216 a -239)
Combinación AD 0,17% 0,16% 1,07 (0,54-2,09) -0,01% (-0,17% a 0,07%) -9162 (1394 a -589) -1838 (279 a -119)
INFARTO DE MIOCARDIO
Tricíclicos 0,10% 0,08% 1,2 (0,94-1,52) -0,02% (-0,04% a 0%) -6089 (20294 a -2342) -12197 (4065 a -470)
Lofepramina 0,17% 0,08% 2,02 (1,14-3,59) -0,08% (-0,21% a -0,01%) -1194 (-8698 a -471) -240 (-1743 a -95)
ISRS 0,07% 0,08% 0,85 (0,71-1) 0,01% (0% a 0,02%) 8117 (4198 a -1217650) 1626 (841 a -243932)
Otros AD 0,08% 0,08% 1 (0,7-1,42) 0% (-0,03% a 0,02%) -1217650 (4058 a -2900) -243932 (813 a -581)
Combinación AD 0,05% 0,08% 0,57 (0,18-1,75) 0,04% (-0,06% a 0,07%) 2831 (1484 a -1624) 567 (297 a -326)
ICTUS o ATAQUE ISQUÉMICO TRANSITORIO
Tricíclicos 0,13% 0,11% 1,24 (0,98-1,58) -0,03% (-0,06% a 0%) -3902 (46818 a -1615) -782 (9383 a -324)
ISRS 0,12% 0,11% 1,09 (0,93-1,27) -0,01% (-0,03% a 0,01%) -10405 (13376 a -3469) -2086 (9383 a -696)
Venlafaxina o Mirtazapina. 0,13% 0,11% 1,2 (0,91-1,6) -0,02% (-0,06% a 0,01%) -4682 (10404 a -1561) -939 (2085 a -313)
Combinación AD 0,16% 0,11% 1,54 (0,86-2,7) -0,06% (-0,18% a 0,01%) -1735 (6688 a -551) -348 (1340 a -111)
EPILEPSIA / CONVULSIONES
Tricíclicos 0,16% 0,07% 2,32 (1,79-3,01) -0,09% (-0,14% a -0,05%) -1119 (-1870 a -735) -225 (-375 a -148)
ISRS 0,13% 0,07% 1,92 (1,63-2,25) -0,06% (-0,08% a -0,04%) -1606 (-2345 a -1182) -322 (-470 a -237)
Venlafaxina o Mirtazapina. 0,16% 0,07% 2,33 (1,76-3,1) -0,09% (-0,14% a -0,05%) -1111 (-1944 a -704) -223 (-390 a -141)
Combinación AD 0,18% 0,07% 2,73 (1,52-4,91) -0,12% (-0,26% a -0,04%) -854 (-2840 a -378) -171 (-569 a -76)
Tabla 2 (cont.): Estudio retrospectivo sobre base de datos de 238.963 pacientes con un código de diagnóstico de depresión, de edad 39,5 años (DE 11).
Coupland, Hill, Morriss,
Moore,Arthur,Hippisley-
Cox. [Seguimiento 5 años]
Medidas del efecto por año, calculadas desde los HR obtenidos por los investigadores, tras el ajuste por 33
covariables (*).

Eval grade est ret 5y bd uk, 1ªdepr 20 64y [ad vs no], +suic +epileps =mace arritm

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