Farmacología en dermatologia
- 1. 107 SECCIÓN VI: CAPITULO 37 FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA Dra. María Rosa Wandelow Generalidades El uso racional de los fármacos implica su conocimiento científico actualizado, su farma- cocinética, farmacodinamia, farmac oquímica, farmacogenética, así como sus indicaciones terapéutica, interacciones, efe ctos adversos y tóxicos. Cuando los fármacos son aplicados a un ór- gano con características particulares como la piel, resulta imprescindible referirse a su bio- logía y fisiología. La piel es el órgano más grande del cuerpo humano. En un individuo de estatura y pesos mediano, tiene una superficie de 2 m2 y un peso de aproximadamente 4.200 mg. Constituye un barrera o coraza protectora sin la cual la vida es imposible. Al mismo tiempo es el principal órgano de comunicación del hombre con el exterior. Básicamente está conformada desde la su- perficie hacia la profundidad por 3 capas histo- lógicas: 1) Epidermis, 2) Dermis, 3) Hipodermis BIOLOGÍA DE LA PIEL (principios fisiológicos) EPIDERMIS Es un epitelio versátil cuyas células se multi- plican, diferencian y renuevan cada 28 días. Para este recambio utiliza el 20% del reque- rimiento proteico de un adulto y al gl ucógeno como fuente de energía. Su espesor no excede los 0,2 mm, excepto en palmas y plantas, lo cual está genética- mente predeterminado. La diferenciación le permite cumplir 2 fu ncio- nes fundamentales: impermeabilidad relativa y pigmentación melánica. La capa más externa, el estrato córneo, de células anucleadas, es esencial para la im- permeabilidad relativa ante agentes físicos y químicos. Cada corneocito está lleno de fila- mentos de una proteína estructural, llamada alfa queratina, sumergidos en una matriz amorfa, rica en puentes disulfuro. Cada célula esta envuelta por una cubierta espesa de una proteína filamentosa intermedia llamada invo- lucrina. Los espacios intercelulares contienen líquidos laminares fuertemente hidrófobos. Esta estructura en ladr illos hidrófilos, inmer- sos en lípidos hidrófobos constituye una ba- rrera efectiva eficaz, tanto para sustancia hidrófilas como hidrófobas. La capa más profunda o granulosa regula la transferencia de sustancias químicas y agen- tes infecciosos hacia la dermis. Previene además la rápida pérdida de agua de la epi- dermis hacia el medio ambiente. Existen dos tipos de queratina: 1)Blanda y 2)Dura. La queratina blanda presente en toda la piel propiamente dicha tiene una proporción de azufre que varía entre 0,3 a 1%. La quera- tina dura se halla presente en pelos y uñas, siendo su proporción de azufre del 5%. La epidermis carece de vasos sanguíneos, se nutre por ósmosis a partir de la circul ación de la dermis. El estrato córneo es la barrera primaria para la absorción de fármacos a través de la piel. En la piel íntegra la absorción está dificultada por la capa córnea, sin embargo cuando la misma disminuye por lesiones o diferentes patologías la misma se incrementa. DERMIS Es un tejido eminentemente fibroso, 20-30 veces más grueso que la epidermis. Posee fibras elásticas, colágenas y de reticulina. Contiene además los apéndices o anexos cutáneos. Estos son de 2 tipos: 1)Córneos
- 2. 108 (pelos y uñas), 2)Glandulares (glándulas se- báceas y sudoríparas). Desempeña una función protectora e inm uno- lógica y es la segunda línea de defensa me- cánica contra traumatismos. Es la estructura de sostén de la piel y contiene el sistema vascular cutáneo. Es fundamental para la termorregulación, lubricación de la epidermis y el drenaje linfático. Es además un importante depósito de sangre, agua y electrolitos. HIPODERMIS Llamada también grasa subc utánea, cumple varias funciones. Es aislante del calor, con- serva la temperatura corporal, actúa como amortiguador de traumatismos y es un reser- vorio de calorías, para ser utilizado en casos de inanición. LA PIEL COMO MEMBRANA Absorción percutánea Se consideran tres componentes en la llama- da barrera cutánea: 1)Estrato córneo 2)Integridad de la epidermis 3)Dermis La importancia de cada componente es aún objeto de numerosas discusiones, lo que na- die pone en dudas es que la absorción y difu- sión siguen cierto orden y se rigen por deter- minadas leyes o principios. La primera barrera que un fármaco debe atravesar es la epidermis y en especial el estrato córneo. El mecanismo más importante es la absorción, habiendo un comportamiento diferente en zona superficial y profunda. La zona más superficial tiene sus- tancias sólidas y semisólidas viscosas. La zona profunda es una auténtica barrera acuo- sa, que es permeabilizada por solventes lipí- dicos. Ello se debe a su constitución química (colesterol, lipoproteínas, lipopéptidos). En terapéutica dermatológica se utiliza la vía percutánea como tratamiento local. Sin em- bargo algunos fármacos difunden al tejido subcutáneo y a través de su circulación capi- lar llegan en diferentes concentraciones a la circulación sistémica. E sto se comprobó por efectos indeseables de tipo sistémico o gene- ral. Estudios posteriores establecieron la efi- cacia de esta vía como una alternativa impor- tante en terapéuticas prolongadas (estrogeno- terapia, antianginosos, terapéutica del dolor por cáncer con opiáceos). Las sustancias lipofílicas difunden con mayor facilidad que las hidrofílicas. Además pueden persistir en el estrato córneo, como depósito o reservorio. La difusión está determinada por la ley de Fick. La misma establece que el flujo de mo- léculas a través de una membrana es direc- tamente proporcional a la concentración de dichas moléculas a ambos lados de la misma. El flujo sanguíneo del tejido subcutáneo influ- ye sobre la difusión. Si disminuye o es inexis- tente, la difusión es controlada por la transfe- rencia de moléculas hacia los capilares, prefe- rentemente por difusión a través del tejido subcutáneo. En lo que respecta absorción percutánea es importante repasar algunos términos corrien- temente utilizados. A) Difusión: Es un proceso en el cual las mo- léculas pasan de un medio de mayor concen- tración a un medio de menor concentración. B) Permeabilidad: Es un concepto menos específico, que refiere el pasaje de sustancias a través de una membrana, por mecanismos variados e inespecíficos. C) Absorción: es la captación de molecúlas a través de una membrana por fuerzas físicas o químicas. El coeficiente de partición es la relativa solubilidad de un fármaco para el es- trato córneo. La absorción es el primer paso en superficie de la vía percutánea y ocurre muy rápido en comparación a la difusión a través del tejido subcutáneo. La difusión a través del tejido subcutáneo es un proceso pasivo. Sus características histo- químicas explican la diferente permeabilidad frente a sustancias hidrofílicas y lipofílicas. El pasaje o transferencia de fluidos acuosos a través del estrato córneo puede ser dificultado, razón por la que dicho estrato puede servir como reservorio de estas sustancias. Haciendo variar el coeficiente de partición de una sustancia se puede modificar el porcenta- je de absorción. Si una sustancia no se halla completamente en solución, se difundirá len- tamente al tejido subcutáneo. La velocidad de difusión depende del gradiente de concentra- ción y de la constante de difusión. FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSOR- CIÓN
- 3. 109 A.Dependientes del paciente 1. Sitio y área superficial de aplicación. 2. Edad 3. Hidratación del estrato córneo 4. Integridad del estrato córneo 5. Apéndices de la piel 6. Inflamación B.Dependientes del fármaco 1. Soluto 2. Solvente A.Dependientes del paciente 1.Sitio y área superficial de aplicación Feldman y Maibach trabajando con hidrocorti- sona marcada con C14 establecieron las dife- rencias de permeabilidad según el sitio de aplicación. Se incrementa en zonas con abundantes folí- culos pilosebáceos (Ej.mándibula en hom- bres). Esto se atribuye a la delgadez de la capa córnea a ese nivel y a que las glándulas sebáceas contiene lípidos emulsionables en vehículos lipídicos. Por ello en palmas y plantas la absorción es muy escasa o nula. El área superficial e aplicación es un factor importante a tener en cuenta. Es imprescindi- ble saber que en contacto con fármacos cuyo coeficiente de absorción es alto, a mayor superficie de aplicación mayores posibilidades de efectos sistémicos y tóxicos, por ejemplo: con corticosteroides tópicos se puede llegar a una supresión corticosuprarrenal. En niños pequeños aplicando en s uperficies extensas antibióticos aminoglucós idos como gentami- cina o neomicina se puede producir nefrotox i- cidad. 2.Edad: En R.N.de menos de 35 semanas al no estar el tejido subcutáneo completamente desarrollado es mucho mayor la permeabili- dad. Por ello es imprescindible evitar fármacos tópicos, muy absorbibles que puedan ocasio- nar efectos indeseables. 3.Hidratación: la absorción de fármacos au- menta hasta 10 veces con la hidratación del estrato córneo por incremento de la constante de difusión. La célula tumefacta disminuye su densidad y por lo tanto su resistencia a la difusión. La humedad ambiental, ciertos vehículos y la oclusión bajo una película plástica impermea- ble aumentan la hidaratación y potencian la penetración de los fármacos. 4. Daño del estrato córneo: La deshidrat ación extrema de la piel produce fisuras u otras soluciones de continuidad. La falta del estrato córneo completa incrementa la absorción. Estas rupturas del estrato córneo pueden ser también consecuencia de enfermedades de piel preexistentes. 5.Apéndices de la piel: La absorción percutá- nea a través de folículos pilo sebáceo se efe c- túa con mayor intensidad que en piel lampiña. Sin embargo se debe tener en cuenta que estos apéndices solo constituyen entre el 0,1 al 1% de la superficie total de la piel. Mackee y col. Demostraron que esta mayor absorción en zonas pilosas ocurre en el inicio de la terapia percutánea. 6.Inflamación: en presencia de inflamación la permeabilidad aumenta en forma significativa por congestión vascular. B.Dependientes del fármaco 1.Soluto: Muchos de los fármacos usados en forma tópica son compuestos covalentes. Sustancias no electrolíticas polares, penetran al tejido subcutáneo en la misma proporción que el agua (Ej. Etanol y propranolol). En lo que respecta a sustancias tipo esteroides (ej. Estrógenos, progesterona, corticoides) se ha demostrado que las más polares tienen una constante de difusión más baja. Ello se debe a que se produce un incremento de las unio- nes con la queratina. A medida que los este- roides se hacen más polares el flujo es pe- queño y la difusión comienza a ser más im- portante. Para compuestos menos polares (ej. Sustan- cias liposolubles no electrolíticas) a igual constante de difusión, las diferencias de per- meabilidad se rigen por la ley de Fick. Aumen- tando la liposolubilidad de una molécula se puede incrementar o reducir la permeabilidad frente a una membrana según el solvente o vehículo usado. Si este es menos lipofílico que el tejido subcutáneo, la permeabilidad aumenta y viceversa. Ejemplo: una solución acuosa de fenol es 4 veces menos difusible que si emplea fenol en vehículo oleoso. Soluciones acuosas de electrolítos no pene- tran fácilmente en la piel. En parte por el agua
- 4. 110 que acompaña al ion y su misma carga que puede interactuar obstaculizando su ingreso. 2.Solvente: el solvente o vehículo cumple v a- rias funciones. Evitar la pérdida de agua, retener el calor e incrementar la absorción percutánea. Los vehículos que contienen lípidos sólidos con una pequeña cantidad de agua o que están exentos de ella se denominan ungüen- tos. Si el porcentaje de agua oscila entre el 20 al 50% se denominan cremas. Si su mayor componente es el agua se llama loción. Como en la farmacología dermatológica es tan importante que la droga correcta llegue a tra- vés de un vehículo apropiado se describen someramente algunos conceptos básicos. Ungüento o pomada grasa: Compuesto por cantidades equivalentes de una droga lipofílica en una base de aceites, ceras, derivados del petróleo, alcoholes orgánicos, resinas, lanoli- na, vaselina, parafina y grasas diversas. Su consistencia es blanda, untuosa y adherente a los tegumentos. Son impermeables a la perspiración cutánea, tiene efecto térmico y congestionante. Por ello son útiles en derma- tosis crónicas, con piel seca e hiperqueratósi- ca. Crema: Contienen 20-50% de agua. Son emulsiones estables, con pH neutro o ligera- mente ácido, fácilmente absorbibles y no im- piden la perspiración cutánea. Son útiles en dermatosis agudas y subagudas. Emulsión: líquidas o semisólidas están constituidas por una fase dispersa y una fase dispersante. Se pueden conformar con aceite y agua dos tipos de emulsiones: 1)Aceite en agua en una relación 20:80, originando las cremas evanescentes. 2)Agua en aceite, en proporción 25:75, constituyendo “cold creams” o simplemente cremas. Para obtener emulsiones se emplean sustan- cias tensioactivas, las que por sus grupos lipofílicos e hidrofílicos mantienen dispersas las partículas. La utilidad que reportan las emulsiones es muy grande ya que permiten incorporar m u- chas sustancias activas y , por ser detergen- tes se dispersan muy bien, son cosmétic a- mente aceptables, no engrasan y se quitan fácilmente. Son útiles en terapéuticas prolongadas por su aceptación, por ser ideales para humectación y prevención de fotodaño (Ej. Pantallas sola- res), fotoenvejecimiento (Ej. Liposomas, iso- tretinoína), etc. Lociones: Además de un elevado porcentaje de agua poseen alcohol por lo que en su ma- yoría son volátiles, excepto las oleosas. Favo- recen el decostrado, son útiles en procesos congestivos y pruriginosos y es el vehículo de indicación ideal en cuero cabelludo y zonas pilosas. Gel: Es una loción sin fase lipídica. Contiene ácidos grasos o alcoholes grasos con agua formando una matriz gelatinosa. En contacto con la piel el gel se derrite y el agua se evapo- ra. Es útil en dermatosis crónica con incre- mento de la seborrea, ya que al evaporarse el agua, la medicación activa persiste y ejerce un control sobre la pérdida excesiva de sebo y agua. (Ej. Acné). Polvo: Sustancias secas, sólidas, de partícu- las muy pequeñas. Son útiles en dermatosis agudas, con exceso de humedad y en zonas de pliegues. DISTRIBUCIÓN TRANSDÉRMICA DE FÁR- MACOS El sistema de distribución transdérmica, libera a los fármacos a la circulación sistémica a partir de la piel. La ventaja de este sistema es que evita el primer pasaje hepático de fárm a- cos. Sin embargo, cierto grado de metabolis- mo se lleva a cabo en la piel. Las drogas con estrecho margen terapéutico, pueden ser mantenidas a concentración plasmática constante para reducir los efectos colaterales indeseables conservando la efica- cia. Es una buena vía para drogas de vida media corta, y en pacientes que presenten inconve- nientes para el uso de la vía oral (ej. Náuseas, vómitos o inconciencia).
- 5. 111 Sin embargo solo ciertas drogas son indic a- das o apropiadas para su utilización trans- dermica. La escopolamina fue la primera droga disponible por vía transdérmica. Una aplicación puede proveer 3 días de efecto terapéutico. Otros fármacos son el 17-ß es- tradiol, nitroglicerina, clonidina, ácido salicíli- co. METABOLISMO DE LAS DROGAS EN LA PIEL Los fármacos pueden ser metabolilzados en la piel o interactuar con receptores localizados en células epidérmicas. La piel es al mismo tiempo una barrera inerte y un órgano farma- cológicamente activo. El estudio del metabo- lismo de las drogas en la piel presenta dificul- tades ya que las proteínas estructurales pro- pias de ella son resistentes a las técnicas convencionales para homogeneizados em- pleadas para otros tejidos. Se han demostrado reacciones oxidativas no sintéticas como oxidación del alcohol, hidroxi- lación de átomos de C alifáticos y alicíclicos, oxidación de anillos aromáticos como también desaminación y desalquilación. Otros ejem- plos son oxidación de la hidrocortisona a cor- tisona, y de testosterona a androstenodiona. Además por oxidación de anillos aromáticos se demostró activación de carcinógenos como el benzopireno. También se producen reacciones de reducción no sintéticas. Por ejemplo reducción de tes- tosterona a 5-alfa-dihidrotestosterona, la que ocurre por una 5 -alfa reductasa. También la reducción de la hidrocortisona a halohidrocor- tisol se produce por la reducción de la doble ligadura C-C. Hay poca información sobre reacciones de conjugación sintética en piel. Sin embargo se han informado algunas reacciones de sulfo- conjugación, metilación y glucuronoconjuga- ción. El sistema enzimático responsable del meta- bolismo de los fármacos en la piel es parecido o similar al hepático. Requiere oxígeno y NADPH para catalizar activamente en un pH adecuado. Es un sistema ligado a las mem- branas. La oxidasa terminal del sistema m o- nooxigenasas es el citocromo p450. El metabolismo en epidermis de hidrocarburos policíclicos aromáticos está sujeto a impor- tantes estudios por ser carcinogenéticos. El benzopireno aplicado a la piel puede ser con- vertido a metabolitos como fenoles, guaninas y dihidrodioles. Algunas de estas reacciones detoxific an el benzopiro, pero otras lo hacen activo, pudiendo interactuar con macromolécu- las celulares. Estudios carcinogenéticos del benzopireno y sus metabolitos, realizados en piel de ratones muestran a estas sustancias como muy carcinogénicas. RECEPTORES PARA DROGAS EN PIEL Los fármacos pueden ejercer sus efectos directamente en la piel por unión a receptores específicos que pueden ubicarse en la mem- brana plasmática, citoplasma o cromatina nuclear. La mayor parte de estudios sobre receptores para esteroides se han efectuado con andrógenos. Como para otras moléculas esteroideas, los receptores son intracitoplas- máticos. La hormona modificada llega a la cromatina nuclear. El resultado es el aumento de crecimiento de la barba, mayor incidencia de calvicie y aumento de la producción de sebo. El acetato de ciproterona y la cimetidina, competirian inhibiendo la unión del receptor con la dihidrotestosterona. Los receptores se hallan en mayor número en tejido genital, con respecto a otros tejidos. Esto tiene gran signi- ficación sobre los niveles circulantes de tes- tosterona. La testosterona por acción de la alfa-5-reductasa produce dihidrotestosterona, que se une con mayor afinidad a sus recepto- res. Los glucocorticoides tienen receptores simila- res en piel, existiendo una amplia variación en el número. Existe mayor densidad en la piel expuesta que en la piel del abdomen por ejemplo. Los esteroides afectan a todos los componen- tes de la piel disminuyendo la multiplicación de células epidérmicas, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de los componentes de la matriz proteica. Antes de unirse a los receptores ingresan a la célula por difusión simple. Algunas células tienen sistemas de transportadores especiales. Los esteroides se unen al receptor citoplasmático y el complejo esteroide receptor llega a la cromatina n u- clear. Algunas acciones de las sustancias retinoides también son mediadas por su unión a protei-
- 6. 112 nas receptoras intracelulares, que ingresan al citoplasma y luego al núcleo. Las proteinas celulares ligadoras de retinoides (CRBP) y ácido retinoico (CRABP) fueron aisladas. La vitamina D3 es sintetizada fotoquímicamente en la piel. La hidroxilación en el hígado y lue- go riñón dan como resultado la forma activa de la hormona. Los principales receptores están en el intestino, riñón y hueso, aunque existen en menor número en piel. Existen receptores para hormonas en células epidérmicas humanas, insulina y EGF, as o- ciados a adenilciclasa. CORTICOIDES Los corticoides de uso tópico representan uno de los puntales básicos en el tratamiento de muchas dermopatías. Su aplicación es muy amplia, siendo eficaces en dermatosis infla- matorias, alérgicas, pruriginosas, hiperplási- cas e infiltrativas. La utilización de hidrocortisona en forma tópi- ca se inicia en la década del 50. Con sucesi- vas modificaciones en la estructura química y el agregado de diversos vehículos se logró una mayor potencia antiinflamatoria y efectos far- macológicos. (Para mayores detalles farma- cocinéticos y farmacodinámicos de estos agentes ver capítulo 23 del Vol 3 de este texto). Acciones farmacológicas en piel: Es anti- inflamatorio, antialérgico, inmunosupresor y catabólico. La síntesis del colágeno dérmico se inhibe en forma específica, sus efectos benéficos en estados hiperproliferativos se deben a múltiples factores. Pueden producir efectos sistémicos cuando se aplican en áreas extensas de la piel y sobre todo en piel con estrato córneo disminuido. Clasificación de principales corticoides tópicos -Hidrocortisona (microsona 0,5-1%) -Hidrocortisona acetato (Fenitrol 1%) -Triamcinolona (Ledercort) -Dexametasona (Butiol gel) -Betametasona 17 valerato (Diprosone) -Valerianato de difluocortolona (Nerisona) -Acetonida de fluocinolona (Synalar) -Fluocort olona (Ultracur) -Desonide (Esteronida) -Amicinonida (Visderm) -Mometasona (Elocon) -Prednicarbato( Primaderm) -Clobetasol (Clobesol) Comparativamente la hidrocortisona es la de acción más leve, la intermedia es betameta- sona y la más potente es el clobetasol. Indicaciones terapéuticas: El uso sistémico se reserva para cuadros dermatológicos graves como pénfigo, e nfer- medades del colágeno como esclerodermia, en dermatitis alérgicas graves por contacto, en fase aguda de cuadros atópicos, en urtic a- ria aguda ampollar, en urticaria y angioedema, etc. El uso tópico sería de tipo complementario en dermatitis leves por contacto, eccemas, ec- cemas prurigos, psoriasis, dermatitis sebo- rreicas, atópicas, etc. Contraindicaciones: No se deben usar en: 1-Virosis, como herpes simplex tipo I y II, herpes zóster, varicela, sarampión, rubeola, molusco contagioso. 2-Infecciones bacterianas severas como impé- tigo vulgar, forúnculo, forunculosis, ectima. 3-Candidiasis extensas o secundarias a in- munodepresión severa. 4-Dermatosis generalizadas y crónicas como psoriasais universal y psoriasis pustulosa. 5-En heridas agudas y úlceras crónicas. Efectos colaterales indeseables Cambios cuantitativos en piel: Atrofia epidermica en el 40-60 % de los casos por: adelgazamiento de capa córnea, disminución del grosor de la epidermis, apla- namiento de la unión dermoepidérmica, pérdi- da de colágeno, fibras elásticas y sustancia fundamental, disminución del número de mas- tocitos y pérdida de grasa subcutánea.
- 7. 113 También pueden producir necrosis de querati- nocitos, núcleos celulares picnóticos y fago- citosis de colágeno, desaparición de las célu- las de Langerhans de la dermis. Dermatosis producidas por corticoides: Sobre el folículo pilosebáceo: dermatitis perio- ral, acné y rosácea por esteroides e hipertri- cosis. Sobre el color de la piel: pueden producir hipo o hiperpigmentación. Sobre el trofismo de la piel: Arrugas, telan- giectasias, estrías, petequias, equimosis, fragilidad, retraso de la cicatrización y agra- vamiento de lesiones ulcerosas. Sobre presión ocular: Hipertensión, glauc oma, uveítis y catarata subcapsular posterior. Efectos alérgicos: paradójicamente pueden producir dermatitis alérgica por contacto y urticaria generalizada. Sobre el sistema inmunológico: generalización de infecciones virales, bacteriana y micóticas. Enmascara y agrava enfermedades preexis- tentes. Puede producir conve rsión de esca- biosis en sarna costrosa tipo sarna de norue- ga y también puede producir erupción general de molusco contagioso. Efectos misceláneos: Taquifilaxis, granuloma glúteo infantil, pseudocicatrices estelares espontáneas, necrosis avascular de huesos, perforación del tabique nasal, elastosis cutá- nea nodular, peritrosis interfolicular, eccema craquelé y fotosensibilidad. RETINOIDES La vitamina A fue descubierta en los inicios del siglo XX (1913). Las afecciones relaciona- das con su déficit se comunicaron sin embar- go en Egipto en el año 1500 a.C. si bien no se relacionan al déficit alimentario. Se utilizaron tratamientos tópicos en base a hígado crudo, asado o frito. Es Hipócrates quien sugiere el tratamiento basado en la ingesta de hígado de res, eran cuadros de ceguera nocturna y queratomalacia descriptos en esclavos desnutridos, en católicos orto- doxos rusos por ayuno y durante la primera guerra mundial. El término vitamina A se usó para compues- tos químicos específicos como el retinol y sus ésteres o compuestos relacionados. El término retinoide se refiere a la entidad química retinol, derivados relacionados y aná- logos sintéticos que no necesariamente po- seen actividad tipo retinol. Química El retinol es un alcohol primario presente en forma esterificada en tejidos de animales y en peces de agua salada, en especial el tejido hepático. Tiene varias funciones importantes en el orga- nismo: Esencial para la visión en la retina, necesario para el crecimiento y diferenciación del tejido epitelial, crecimiento óseo, para la reproducción y desarrollo embrionario. Ciertos carotenoides tienen actividad antioxidantes, útil en el mantenimiento de la salud. ACIDO RETINOICO O TRETINOÍNA Es un ácido de vitamina A en el que el grupo alcohol se ha oxidado con 4 dobles ligaduras en la cadena lateral. Es la forma activa de la vitamina A en todos los tejidos, excepto reti- na. Fue utilizado por primera vez en 1960 para trastornos en la queratinización de la piel, es insoluble en agua y soluble en solventes orgá- nicos. Es susceptible a la oxidación y forma- ción de ésteres al exponerse a la luz solar. Aplicado tópicamente permanece en la epi- dermis. Menos del 10% se absorbe pasando a la circulación, siendo metabolizado en el hígado y excretado por bilis y orina. Mecanismo de acción y acción farmaco- lógica Tiene varios efectos sobre tejidos epiteliales. Los receptores para tretinoína forman una superfamilia que incluye a receptores para esteroides, hormona tiroidea y calcitriol (vita- mina D). Estas proteínas comparten un dom i- nio de unión del DNA y un mecanismo de acción común en el que la unión de la hormo- na facilita la interacción del receptor con el DNA y o la regulación de la transcripción del DNA por el complejo hormona receptor. El ácido retinoico influye en la expresión genéti- ca al combinarse con receptores nucleares similares a los de la hormona tiroidea. Aumen- ta además la síntesis de r eceptores para el factor decrecimiento epidermal en pulmón fetal o de fibroblastos. Incrementa la síntesis de interleukina 2 en timocitos activados y dismi-
- 8. 114 nuye la densidad de receptores para el calci- triol. Aumenta la síntesis de algunas proteí- nas como la fibronectina y disminuye la sínte- sis de otras como colagenasa y ciertas espe- cies de queratina. Además estabiliza los lisosomas, incrementa la actividad de RNA-polimerasa, aumenta la PGE2, el AMPc y el GMPc. Disminuye la cohesión entre células epidérmicas e incre- menta su recambio. Promueve la lisis de co- medones y normaliza la queratinización acroinfundibular. Revierte histológica y clíni- camente los cambios por fotoenvejecimiento. Se observó un aumento de glucosaminagluca- nos, aparición de fibras oxitalámicas y mejor organización del colágeno. Usos terapéuticos -En el acné no inflamatorio o acné vulgar co- medónico y papulopustuloso es la droga de primera elección, por su acción comedolítica y normalizadora de la queratinización acroinfundibular. -En ictiosis resistente a otras terapéuticas o como terapia alternada. -En la queratosis actínica o queratosis senil -En piel fotodañada -En el tratamiento del carcinoma basocelular reciente y síndrome del nevo displásico. -En el tratamiento de la piel fotoenvejecida por radiación UV (camas solares), y expos ición al sol. (Dermatoheliosis) -Por sus efectos sobre epidermis y melano- somas en particular se puede usar en mela- nosis inflamatorias y otras variedades de h i- perpigmentación. -En estrías atróficas y pseudohipertróficas. Efectos colaterale s Los más comunes son eritema y sequedad de piel en las zonas de contacto, rara vez reac- ciones alérgicas por contacto. La piel que se trata con ácido retinoico no debe exponerse al sol y debe fotoprotegerse con cremas pantallas solares, debido a que los estudios sugieren que puede producirse un incremento de la capacidad tumorigénica. ISOTRETINOÍNA (Roaccután) Se emplea para el tratamiento del acné vulgar y nodulo quístico grave, por vía oral. Disminu- ye el tamaño de las glándulas sebáceas y normaliza la queratinización del acro infundi- bulo glandular (poro) inhibe el cierre de los poros y evita la formación de quistes Inhibe además la liberación de ácido araqui- dónico por los macrófagos, por lo que su efe c- to es antiinflamatorio. Otras indicaciones: en dermopatías con que- ratinización anormal, como ictiosis y enferme- dad de Darier. En queratosis actínica muy extendida con carcinoma basocelular y en xerodermia pigmentosa en los que está alte- rada la restauración del DNA. Farmacocinética Luego de la adminis tración oral, la máxima concentración plasmática se produce entre las 2-4 hs en ayunas su biodisponibilidad es de un 20%. En plasma circula unida a albúmi- na, siendo su concentración mayor que en el resto de los tejidos. La isotretinoína y la treti- noína se interconvierten, el 20-30% del meta- bolismo de la isotretinoína sigue la vía de la tretinoína. El metabolito principal 4-oxo- isotretinoína se acumula en sangre, luego sufre glucuronoconjugación y aparece en bilis. La vida media de la isotretinoína es de 6 a 36 hs. Las concentraciones estables se dan en un período de 5-7 días, y por efecto ac umula- tivo comienza la acción farmacológica a las 3- 4 semanas. Efectos colaterales Son múltiples, algunos severos e irrevers ibles por lo que su indicación obliga a una evalua- ción riego-beneficio para la decisión terapéuti- ca. 1-Reacciones dermatológicas: xerosis, se- quedad de piel, irritación conjuntival, fragilidad cutánea, enrojecimiento, queilitis, pérdida de cabello. 2-Hepáticas: hepatomegalia y pruebas funcio- nales alteradas, hasta ahora las estadísticas muestran que son reversibles al suspender la droga. 3-Neurológicas: cefalea, trastornos visuales, mareos. 4-Metabólicas: hipertrigliceridemia, disminu- ción en plasma de HDL. Si los triglicéridos
- 9. 115 exceden los 500mg/dl se suspende la medi- cación por el riesgo de pancreatitis. 5-Osteomuscular: artralgias, calcificaciones tendinosas, fracturas patológicas, hiperostosis y cierre epifisario prematuro en adolescentes. 6-Teratogenicidad: es grave e irreversible, se debe controlar que no haya embarazo antes, durante y hasta un mes después de la sus- pensión del tratamiento. Las malformaciones más frecuentes son hidrocefalia, microcefalia, malformaciones cardiovasculares. 7-Otras poco frecuentes: disminución de la visión nocturna, opacidad de cornea, enferme- dad inflamatoria intestinal. ETRETINATO (Neotigason) Es un retinoide aromático empleado para el tratamiento de psoriasis grave refractaria y psoriasis pustulosa. El etretinato es el éster etílico de la acitretina que sería la forma activa de la droga. Su bio- disponibilidad es de un 50%. Se administra por vía oral. Su absorción se incrementa con alimentos grasos y leche. La vida media es de 7-9 hs. La máxima concentración en plasma se logra alas 2 -3 hs. Su acción se produce por efecto acumulativo en grasa y plasma sanguíneo que aumentan su vida media. Lue- go de un año de tratamiento, por efecto ac u- mulativo 60-170 días después de suspendido el tratamiento se halla en el plasma, por ello la anticoncepción efectiva es necesaria debido a sus efectos teratogénicos, por lo menos 2 años después de discontinuar la droga. En hígado e intestino es desterificado. Los principales metabolitos son la 13-cis-acitretina y otros productos desmetilados. Se excretan por bilis y orina. En psoriasis, su efecto bené- fico se debe a su acción sobre la queratiniz a- ción y diferenciación epidérmica. Se ha de- mostrado disminución de la migración de neu- trófios y monocitos. Otras variedades de pso- riasis en las que es utilizado son: La forma eritrodérmica, la artropatía psoríasica y pso- riasis ungueal. Se utiliza combinado con foto- quimioterapia con psoralenos tópicos y radia- ción UV -A. (PUVA). Se usa en forma experi- mental en queratosis palmoplantar, ictiosis, y otras dermopatías hiperqueratósicas. Efectos colaterales Son semejantes a los de la isotretinoína. 1- Alteraciones metabólicas: Hiperlipidemias. 2- Altamente teratogénico 3- Disfunción renal 4- Calcificaciones tendinosas 5- Fatiga, vértigo, somnolencia, depresión o irritabilidad. 6- Aumenta el calcio en plasma, disminuye la concentración de albúmina y la función tiroi- dea. 7- Puede producir alteraciones de los ciclos menstruales. 8- Hepatomegalia, hepatotoxicidad e insufi- ciencia hepática , hipoprotrombinemia, eosino- filia, plaquetopenia, aumento de la eritrosedi- mentación y disminución del eritrocitos. 9-Otros efectos: epigastralgias, nauseas, vómitos. 10- Artralgias, mialgias, fragilidad de huesos largos. AGENTES ANTIMICROBIANOS DERMATO- LÓGICOS Las infecciones cutáneas son conocidas co- mo piodermitis, se producen sobre piel pre- viamente sana o en forma secundaria, como complicación de patologías preexistentes, pruriginosas (ej. Ectoparasitosis como sarna y pediculosis). Las piodermitis se clasifican según el agente etiológico en estreptodermias y estafilodermias. La mayoría de las infeccio- nes cutáneas bacterianas son producidas por Streptococos pyogenes y Stafilococos au- reus. Se consideran invasores primarios aso- ciados: Proteus vulgaris, variedades de Cori- nebacterium, Escherichia coli y bacterias gram negativas oportunistas aer obias y anae- robias como Pseudomona aeruginosa, diplo- cocus, Shigella, Klebsiella, Clostridium y Salmonella. Los gérmenes oportunistas se desarrollan en pacientes con malas condicio- nes de tipo general como ser inmunodepre- sión (por agentes químicos o adquirida, como el SIDA), diabetes no compensada, desnutri-
- 10. 116 ción severa, y en tratamientos con quimiote- rápicos antineoplás icos. En general se utilizan preferentemente antibi- óticos por vía sistémica si la gravedad del paciente así lo determina. Los antibióticos por vía tópica son escasos y su utilidad principal es en cuadros de infecciones muy localizadas y como coadyuvantes de tratamientos sist é- micos. ANTIBIÓTICOS TÓPICOS I-AMINOGLUCÓSIDOS Gentamicina (Gentamina) Neomicina (Neomicina base) Neomicina+Bacitracina+Polimixina B (Nebapol B) II-RIFAMICINAS Rifamicina S.V. (Rifocina) III-QUIMIOTERÁPICOS Acido fusídico 2% (Fucidin) ANTIMICÓTICOS TÓPICOS Las micosis superficiales son dermatosis muy frecuentes producidas por agentes sapró- fitos y patógenos. Pueden afectar piel lampiña o anexos como uñas y pelos. Las que afectan piel lampiña son tratables en su mayoría en forma local o tópica. (Excepto pitiriasis versicolor). Las que afectan uñas y pelos deben ser trata- das con antimicóticos sistémicos. Las candidiasis, también son tratadas con antimicóticos azoles por vía oral y tópicamen- te con azoles y alilamidas. En estas micosis es importante corregir las patologías de fondo para que puedan ser resueltas (ej. Diabetes, obesidad, neoplasias, SIDA) . Otra causa de candidiasis puede ser corticoterapia o antibio- ticoterapia prolongada. Los agentes antimicóticos tópicos se presen- tan como monodrogas o asociados a bajas concentraciones de corticosteroides para aliviar la inflamación y el prurito. CLASIFICACIÓN a) Imidazólicos Clotrimazol (Empecid) Miconazol (Dactarían) Ketoconazol (Orifungal) Bifonazol (Mycospor) Econazol (Micocide) Isoconazol (Mupaten) Oxiconazol (Oxistat) b) Alilamidas Amorolfina (Locetar) Terbinafina (Lamisid) Ciclopiroxolamina (Loprox) c) Espectro reducido Griseofulvina (Griseocrem) Tolnaftato d) Espectro selectivo Nistatina (Micostatin) AGENTES ANTIVIRÓSICOS Las virosis cutáneas constituyen un conjunto de afecciones con características muy diver- sas y con diferentes posibilidades de efe ctuar una terapéutica específica, racional y efectiva. Están destinadas en especial a herpes sim- plex tipo I y II (mucocutáneo), herpes Zóster y papiloma virósico o condiloma acuminado (HPV). Aciclovir Es un análogo del nucléosido de purina, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la replicación del DNA, interaccionando con proteínas virales. Es un agente antiherpético. En forma tópica se emplea en vehículo oleoso al 5%, en infe c- ciones primarias de herpes simplex acorta el tiempo de evolución y permite una cicatriz a- ción más rápida. Usos terapeúticos: Herpes simplex tipo I y II, cutáneo y mucoso crónico y recurrente. Her- pes genital primario y secundario, herpes Zóster y en condilomas acuminados resisten- tes a topicaciones con podofilina y ácido tri- cloroacético o electrocoagulación. Idoxuridina Su actividad está limitada a virus DNA, en particular herpes virus y poxvirus. Es fosforila-
- 11. 117 da dentro de la célula y el trifosfato de idoxuri- dina se incorpora al DNA viral, al ser este más susceptible a fracturas, pueden producirse proteínas defectuosas por alteración en la transcripción. Usos terapéuticos: herpes simplex y fase aguda del herpes simplex recurrente. Interferón humano Existen 3 tipos: alfa, beta y gamma. Los alfa y beta son producidos por la mayoría de las células como respuesta a la infección viral. El interferón gamma es producido por linfocitos T. Son glucoproteínas que tiene varias acciones biológicas: Son potentes cito- kinas, con efecto antiviral, inmunomodulador y antiproliferativo. Los interferones alfa 2 a y alfa 2b son proteínas de peso molecular 19,000, conteniendo 165 a.a., producidas por la E. Coli. Los ionterferones se unen a receptores específicos de superficie e inhiben la penetra- ción del virus o producen la pérdida de la cu- bierta viral, la síntesis o m etilación del RNA- m, traducción de las proteínas virales o el montaje y liberación viral. La mayoría de los virus RNA y DNA son sensibles, variando la intensidad del efecto y del mecanismo en relación al virus y el tipo celular. En forma tópica se administra asociado interferon leu- cocitario humano y aciclovir o bien interferón alfa y aciclovir. Usos terapéuticos: Asociados a otros agentes antivirales se puede usar en herpes simplex, H.Zóster, en infecciones por papiloma virus refractarias a tratamientos convencionales. En estos últimos se utiliza además de la vía tópi- ca, la vía parenteral e intralesional. Se usa además en el sarcoma de Kaposi en pacien- tes con SIDA.