Fiebre reumática

FIERE REUMÁTICA
Enfermedad inflamatoria del tejido conectivo
Daño a fibras de colágeno
Corazón, articulaciones y SNC
Estreptococo del grupo A con latencia 3 semanas
Fibrosis a válvulas cardiacas
Predisposición del huésped

EPIDEMIOLOGÍA
Fiebre reumática Cardiopatía reumática
 Niños 5-15 años
 15% asintomáticos
 Climas templados
 Invierno
 20 millones de personas en el
mundo
 Mortalidad 5ª. Década de la
vida

ETIOLOGÍA
• Magnitud de la respuesta inmunitaria
• Persistencia de microorganismos
• Cepas: 1,3,5,6,14,18,19 y 24
Faringoamigdalitis no tratada

FISIOPATOLOGÍA
Estreptococos
Activación de macrófagos
• Lesiones granulomatosas: patognomónicas de la carditis: nódulos d
Aschoff
Células gigantes de Aschoff
• Reacciones inflamatorias exudativas y proliferativas
• Corazón, cerebro, articulaciones, tejido cutáneo y subcutáneo
Fase aguda: vasculitis generalizada de vasos pequeños

CUADRO CLÍNICO
INICIAL ARTRITIS 70%
 Astenia, adinamia, mialgias,
artralgias, fiebre de grado bajo.
 Evoluciona en 6 semanas (75%)
 30% daño valvular permanente
 PUEDE DESARROLLAR:
 Signo principal
 Grandes articulaciones
 Asimétrica y migratoria
 Benigna y sin deformidad
 Artritis de Jaccoud
 Liq. Sinovial: inflamatorio
 2-3 semanas
 Respuesta a salicilatos

CARDITIS 50% COREA SYDENHAM 15-20%
 Pancarditis
 Muerte por IC
 VaM, VaO y cuerdas tendinosas
de M
 Insuficiencia mitral es lo más
característico
 SS en la punta y retumbo Carey-
Coombs
 Miocarditis: taquicardia
 2-3 meses posterior al inicio de
infección
 Lesión de ganglios basales y
núcleo caudado
 Movimientos involuntarios,
incoordinación y labilidad
emocional
 Cara y extremidades
 Habla difícil

NÓDULOS SUBCUTÁNEOS ERITERMA MARGINADO 5%
 Firmes, indoloros y
desplazables
 2cm
 Relación con carditis
 Cara extensora de
articulaciones: codos, rodillas
y muñecas
 Erupción evanescente,
macular no pruriginoso
 Centro pálido
 Fugaz
 Tronco, glúteos, no en cara
 Se asocia a carditis

SECUELAS
 Estenosis mitral
 Insuficiencia mitral
 Doble lesión aórtica
 Estenosis tricuspídea
 Dx. Diferencial:
 Artritis reactiva
 Endocarditis bacteriana
 Artritis séptica
 LES
 Enfermedad de Still

TRATAMIENTO
Reposo y aspirina 100mg/d
• Pancarditis grave con dilatación de
cavidades
• Actividad reumática grave
• Erradicación de estreptococo
ESTEROIDES:

PREVENCIÓN
Erradicación
PREVENCIÓN PRIMARIA: Inicial por 9 días en faringoamigdalitis
• 600,000U menos de 30kg
• 1´200,000 en mayores
Penicilina benzatínica IM
Eritromicina 40mg/kg/d

PREVENCIÓN SECUNDARIA
Aplicación mensual 1´200,000U penicilina benzatínica
Alergia: sulfadiazina 1g/día
Eritromicina 250mg cada 12 horas
DURACIÓN:

La artritis reumatoide es una enfermedad
grave

Epidemiología
Afecta 0.5-1% de la población mundial
Su incidencia incrementa con la edad
• Hombres adultos: 25-30/100,000
• Mujeres adultas: 50-60/100,000
Afecta todas la razas y estratos socioeconómicos
Relación mujer/hombre 3:1
Asociada a gran discapacidad
Incremento en la mortalidad
Schneider M, Krüger K. Dtsch Arztebl Int 2013;110(27−28):477−84

Epidemiology of the rheumatic diseases in Mexico.
A study of 5 regions based on the COPCORD methodology
Peláez-Ballestas I, et al. J Rheumatol Suppl 2011;86:3-8

Presentación clínica
 Insidiosa
 50-70%.
 Intermitente
 15-20%.
 Aguda
 8-15%
 MCF, IFP
 91% (74-100)
 Muñecas
 78% (54-82)
 Rodillas
 64% (41-94)
 Hombros
 65% (33-75)
 Tobillos
 50% (10-67)
 Pies
 43% (15-73)
Guerne & Weisman. Am J Med 1992;16:451

Manifestaciones extraarticulares
 Cutáneas
 Hematológicas
 Pulmonares
 Cardiacas
 Oculares
 Neurológicas
 Renales

La progresión de la enfermedadGravedad
0
Duración de la enfermedad (años)
5 10 15 20 25 30
AR temprana Intermedia Tardía
Inflamación
Discapacidad
Radiografías
© ACR

El impacto en la calidad de vida en artritis es
similar al de otras enfermedades crónicas
55.3
45.1
45
43.2
42.3
41.5
41.2
34.5
0 10 20 30 40 50 60
Adultos
sanos
Cáncer
Depresión
Artritis
Neumopatía
crónica
Diabetes
Psoriasis
ICC
53.4
51.9
50.43
48.8
48.8
45.7
44.5
34.8
34.5
0 10 20 30 40 50 60
Adultos
sanos
Diabetes
ICC
Cáncer
Artritis
Psoriasis
Neumopatía
crónica
Depresión
ICC
SF-36: Escala PCS (0-100)1 SF-36: Escala MCS (0-100)1
1 Rapp et al. J Am Acad Dermatol Vol 41 (3): pp 405

Incapacidad laboral en AR
Yelin E. Arthritis Rheum 1987;30:507-512

Mayor mortalidad en pacientes con AR
Minaur et al. Outcomes after 40 years. J Rheum 31(S69):3-8

Diagnóstico precoz
El reconocimiento precoz de la artritis reumatoide es
importante para la institución rápida de la terapia
antirreumática modificadora de la enfermedad, la cual es
más eficaz que el retraso del tratamiento
La artritis reumatoide tiene una fase inicial que no podemos
definir con precisión

Criterios de clasificación ACR/EULAR 2010
para artritis reumatoide
 Desarrollados para aplicarse en pacientes nuevos con
enfermedad indiferenciada
 Identifican a aquellos pacientes en riesgo de desarrollar
enfermedad erosiva
 Inicio de tratamiento modificador de la enfermedad
 No excluye a pacientes con largo tiempo de evolución
Aletaha D, et al. Arthritis Rheum 2010;62:2569

Criterios de clasificación ACR/EULAR 2010
para artritis reumatoide
Aletaha D, et al. Arthritis Rheum 2010;62:2569

Diagnóstico
 Clínico
 Laboratorio
 Anemia, leucocitosis, trombocitosis
 Elevación de VSG y PCR
 Factor reumatoide y anticuerpos anti-CCP
 Radiográfico
 Radiografía convencional
 Osteopenia yuxtaarticular, disminución de espacios
articulares, erosiones
 Ultrasonido
 Imagen de resonancia magnética

El factor reumatoide
Shojania K. CMAJ 2000;162(8):1157-63

El inicio de la artritis reumatoide
Scott D. British Medical Bulletin 2007;81 and 82

Tabaquismo y riesgo de AR
Goekoop-Ruiterman YP, et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381-3390

Anticuerpos anti-CCP
Rantapaa-Dahlqvist S, et al. Arthritis Rheum 2003;48:2741-9

Smolen JS et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-88

Patogénesis de la artritis reumatoide

Radiografía convencional
 Tejidos blandos
 Espacios articulares
 Mineralización
 Alineación

Vasanth et al. Rheum Dis Clin N Am 39 (2013) 547–566

Patológicos Radiológicos
Inflamación sinovial e incremento de la
producción de líquido sinovial
Aumento de partes blandas y
ensanchamiento del espacio articular
Hiperemia Osteoporosis
Destrucción del cartílago por el pannus Estrechamiento del espacio articular
Destrucción por el pannus de las zonas
de hueso “desprotegidas” en la periferia
de la articulación
Erosiones óseas perifericas
Destrucción por el pannus del hueso
subcondral
Erosiones óseas y formación de quistes
subcondrales
Anquilosis fibrosa y ósea Anquilosis ósea
Laxitud de la cápsula y ligamentos y
contracturas y espasmos musculares
Deformidad,subluxación, luxación,
fractura, fragmentación y esclerosis

Objetivos del tratamiento
 Alivio del dolor
 Reducción de la inflamación
 Mejoría de la función
 Mantenimiento del bienestar
 Prevenir daño articular o su progresión
 Inducir remisión

El paradigma actual del tratamiento
 La estrategia
 Tratamiento intensivo
 Terapia combinada
 Fármacos inductores de remisión
 Terapia biológica
 Objetivo
 Remisión
 Actividad baja de la enfermedad
 Control estricto de la enfermedad
Klarenbeek NB, et al. Curr Opin Rheumatol 2009;21:291-297

La ventana de oportunidad
 Tratar tan rápido la
enfermedad como sea
posible para alcanzar
una remisión
prolongada
 Detener (o reducir) la
progresión
radiográfica

Remisión de la enfermedad
Remisión
Cura
Natural/espontánea
14%
Inducida por
fármacos
Actividad baja de la
enfermedad
Van der Helm-van Mil A. Arthritis Res Ther 2006;8:216

La tríada de la artritis reumatoide
Smolen J, et al. Arthritis Res Ther 2008;10:208

El efecto del tratamiento
Smolen J, et al. Arthritis Res Ther 2008;10:208

Factores a considerar
 Duración de la enfermedad
 Inicial (<6 meses)
 Intermedia (6-24 meses)
 Larga evolución (>24 meses)
 Actividad de la enfermedad
 Factores pronósticos

 Leve
 Moderada
 Grave

 Limitación funcional
 Enfermedad extraarticular
 Factor reumatoide o anti-CCP positivos
 Erosiones óseas

Marcadores pronósticos
 Cuenta articular
 Reactantes de fase
aguda
 VSG, PCR
 Serología
 Factor reumatoide
 Anticuerpos anti-
proteínas citrulinadas
 Imagen
 Radiología
convencional
 Erosiones
 IRM
 Edema óseo
 Sinovitis
 Genéticos
 Epítope compartido

Terapia
Biológic
a
Metotrexat
o
FARME
Aspirina o AINE
Educación – Ejercicio –
Terapia ocupacional –
Metotrexato
FARME
antiTNF
Aspirina o
AINE
No
Farmaco
lògica
El cambio de paradigma
VanVollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:531-541

Importancia del tratamiento precoz de la
artritis reumatoide
Iniciodelaenfermedad
Muerteprematura
La evidencia radiológica de daño articular se
establece entre el 1° y 2° año de evolución
Ventana de oportunidad para
el control de la enfermedad
Precoz Establecida Etapa final
Green M et al. Arthritis Rheum 1999;42:2184-88

Estrategias de tratamiento
 Monoterapia secuencial
 Terapia escalonada
 Terapia “step down” (terapia de inducción)
 Terapia individualizada de control estricto
Giles & Bathon. Rheumatology (Hochberg) 4th ed.

Estrategias de tratamiento
Nature Clinical Practice RHEUMATOLOGY 2007;3:450-458

Opciones terapéuticas
 Drogas modificadoras de la enfermedad
 Clásicos o sintéticos
 Biológicos
 Esteroides
Schneider M, Krüger K. Dtsch Arztebl Int 2013;110(27−28):477−84

 Metotrexato
 Antimaláricos
 Sulfasalazina
 Leflunomida
 Ciclosporina A
 Esteroides
 Fármacos biológicos

Mecanismos de acción
Van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:531-541

 Drogas modificadoras
de la enfermedad
 Metotrexato
 Antimaláricos
 Sulfasalazina
 Leflunomida
 Ciclosporina A
 Esteroides
 Primera línea de
tratamiento
 Ancla
 Toxicidad aceptable
 Bajo costo

Recomendaciones para el uso de
metotrexate
1. Evaluar factores de riesgo
2. Iniciar 10-15 mg/semana hasta 20-30 mg/semana
3. Siempre dar ácido fólico
4. Vigilar transaminasas
5. Suspender MTX si hay hipertransaminasemia
Visser K et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1086-93

Recomendaciones para el uso de
metotrexate
6. Uso apropiado a largo plazo
7. Tratamiento “ancla”
8. Agente “ahorrador” de esteroides
9. Continuar como manejo perioperatorio
10. Suspender 3 meses antes de un embarazo
Visser K et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1086-93

de la enfermedad
 Metotrexato
 Antimaláricos
 Sulfasalazina
 Leflunomida
 Ciclosporina A
 Esteroides
 Eficacia marginal
 Buen perfil de
seguridad
 Uso en terapia
combinada

de la enfermedad
 Metotrexato
 Antimaláricos
 Sulfasalazina
 Leflunomida
 Ciclosporina A
 Esteroides
 Alternativa a
metotrexato
 Uso en terapia
combinada

de la enfermedad
 Metotrexato
 Antimaláricos
 Sulfasalazina
 Leflunomida
 Ciclosporina A
 Esteroides
 Eficacia y toxicidad
similar a metotrexato
 Alternativa a
metotrexato
 Mayor toxicidad

Drogas modificadoras de la enfermedad
VanVollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:531-541

Proporción de retención de la enfermedad de los FARME
Proporciónacumuladaderetención
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Metotrexato
Sulfasalazina
Cloroquina
Oro IM
Oro oral
Penicilamina
Azatioprina
Ciclosporina
Combinación
Aletaha D, Smolen JS. J Rheumatol 2002;29:1631-38
p<0.001 MTX > otros FARME (excepto AZA y
combinación)
p<0.05 para CYA > otros FARME (excepto
Oro IM)
Adherencia a los FARMEs

 Esteroides

Hoes, J. N. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 693–702 (2010)

Dosis de los glucocorticoides
Dosis Rango (mg*)
Bajas ≤7.5
Medias >7.5-30
Altas >30-100
Muy altas >100
Pulsos ≥250 mg
Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis 2002;61:718
*Equivalente a prednisona

Beneficios de los glucocorticoides
 Efecto modificador de la enfermedad
 AR de inicio reciente
 Terapia “puente”
 Menor progresión radiográfica
Hoes, J. N. et al. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 693–702 (2010)

Efectos de los glucocorticoides sobre el daño
radiológico
Jacobs, J. W. et al. Arthritis Rheum. 54, 1422–1428 (2006)

Fármacos biológicos
 Bloqueadores del TNF
 Infliximab
 Etanercept
 Adalimumab
 Certolizumab pegol
 Golimumab
 Bloqueo de células B
 Rituximab
 Bloqueo de la co-
estimulación de células
T
 Abatacept
 Bloqueo de IL-6
 Tocilizumab

Estudio COMET
Emery P, et al. Lancet 2008;372:375-382
Respuesta DAS28
No progresión radiográfica

Estudio PREMIER
Remisión clínica (DAS28<2.6)
Breedveld FC et al. Arthritis Rheum 2006;54:26

Tasas de remisión DAS28 con tocilizumab
RoACTEMRA 8 mg/kg + FARME
(n=1,406)
40
30
20
10
0
Pacientes(%)
p<0.0001
*Medidas utilizando VSG
†MTX naïve o libres de MTX 6 meses antes de la aleatorización
‡Odds ratio (95% CI): 5.60 (3.04─10.34)
Falla a FARME
30.6
3.1
COMBINACIÓN:
LITHE + OPTION + TOWARD2
MTX-naïve†
33.6
12.1
AMBITION1‡
RoACTEMRA 8 mg/kg
monoterapia (n=284)
MTX monoterapia (n=286) Placebo + FARME (n=1,010)
RoACTEMRA 8 mg/kg + MTX
(n=170)
p=0.0001
Falla a Anti-TNF
30.1
1.6
RADIATE3
Placebo + MTX (n=158)
1Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2009 (Manuscript accepted for publication).
2Data on file, F. Hoffmann-La Roche pooled analysis: LITHE, OPTION, TOWARD.
3Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1516–23.

Estudio AGREE
Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis 2008;681870

El estudio BeSt
(Behandel-Straategieën)
Aleatorización
Grupo 1
Monoterapia
secuencial
Grupo 2
Terapia combinada
“step up”
Grupo 3
Terapia combinada
con esteroides
Grupo 4
Terapia combinada
con infliximab
Goekoop-Ruiterman Y et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381
Compara 4 estrategias de tratamiento en pacientes con artritis reumatoide de
reciente inicio

Control estricto
 Seguimiento estricto (al menos cada 3 meses)
 Cambio apropiado de la terapia en aquellos pacientes
que no alcanzan remisión o actividad baja de la
enfermedad
Smolen J, Aletaha D. Arthritis Res Ther 2009;11:204

Tratamiento convencional vs intensivo
Grigor C, et al. Lancet 2004;364:263-269

Tratamiento de la AR en México
Medicamento n (%)
AINE 963 (87.8)
Metotrexato 791 (72.3)
Antimaláricos 416 (38)
Leflunomida 203 (18.5)
Sulfasalazina 150 (13.7)
Azatioprina 52 (4.76)
Ciclosporina 20 (1.8)
Esteroides 365 (33)
Biológicos 70 (6.3)
Goycochea Robles MV, Arce Salinas CA, et al. Arch Med Res 2007
Estudio Cop-Qol México. Encuesta realizada en 2002

¿Cómo evaluar la actividad?
 Cuenta de articulaciones dolorosas
 Cuenta de articulaciones inflamadas
 Escala visual análoga del dolor
 Actividad de la enfermedad (paciente)
 Actividad de la enfermedad (médico)
 Función física
 Análisis radiográfico
 Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)
Van Riel & Van de Putte. Curr Opin Rheumatol 1994;6:132

Infecciones en artritis reumatoide
 Al menos 1 infección, 64%
 Tasa 19.64 infecciones paciente-años.
 Hospitalización, 48%
 Tasa 9.57 hospitalizaciones paciente-años 1.
 Riesgo de hospitalización por infección
 OR 2.03 (IC95%, 1.93-2.13) 2.
 Factores de riesgo
 Glucocorticoides, OR 1.7 (IC 95%, 1.5-2.0) 3.
1 Doran MF, et al. Arthritis Rheum 2002;46:2294
2 Smitten AL, et al. J Rheumatol 2008;35:387
3 Wolfe F, et al. Arthritis Rheum 2006;54:628

Co-morbilidades y AR
 En promedio un paciente con artritis reumatoide tiene
1.6 co-morbilidades
 Se incrementan con la edad.
 Consecuencias
 Mayor utilización de servicios de salud.
 Grandes costos sociales y personales.
 Menor calidad de vida.
 Mayor hospitalización y mortalidad.
 Influyen sobre las decisiones terapéuticas.
Wolfe F, Michaud K. Arthritis Rheum 2008;58:2612

Co-morbilidades y terapia biológica
 Pacientes con al menos una co-morbilidad al iniciar la
terapia biológica, 59.5%
 Hipertensión arterial, 35.7%
 Osteoporosis, 30.4%
 Diabetes mellitus, 10.3%
 Historia de cáncer, 9.8%
 Infección dentro los 6 meses previos, 71.5%
Briggs AM, et al. Int J Rheumatol 2009;2009:861481

Conclusiones
 El principal objetivo del tratamiento de la enfermedad
es inducir remisión (idealmente libre de fármacos)
 Una buena proporción de pacientes tienen buena
respuesta con los DMARD
 El control estricto de la enfermedad es fundamental
para mejorar el pronóstico de los pacientes

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