GLOMERULONEFRITIS MEMBRANO-PROLIFERATIVA
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La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) se caracteriza por depósitos inmunes en el glomérulo que activan el complemento. Existen tres tipos principales. El tipo 1 se asocia con hepatitis C u otras enfermedades autoinmunes. El tipo 2 es idiopático y se relaciona con depósitos densos y lipodistrofia. El tipo 3 es raro y hereditario. El diagnóstico requiere biopsia renal y análisis de laboratorio para identificar la causa.
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANO-PROLIFERATIVA
- 1. INTEGRANTE: ROJAS LÓPEZ JOHANNA VIII Ciclo
- 3. ETIOLOGÍA Etiología diversa y no en todos los casos conocida PRIMARIA O IDIOPÁTICA SECUNDARIA Son más frecuentes en la infancia, adolescencia y en adultos jóvenes. Afecta por igual a ambos géneros. Predominan en la raza blanca. Infecciones: Virales: VHB – VHC – VEB – VIH Bacterianas: endocarditis - abscesos viscerales - Shunt VA infectado - Neisseria Meningitidis - Mycoplasma Pneumoniae - Lepra – Brucelosis Protozoarias: Malaria – Esquistosomiasis Fúngicas: Candida Albicans Enfermedades Autoinmunes: LES – Vasculitis - Enfermedad de Sjögren Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Artritis reumatoide - Déficit hereditarios del complemento - Enfermedad celiaca Disproteinemias o enfermedades por depósitos de paraproteínas Enfermedad por deposito de cadenas ligeras Enfermedad por depósitos por depósitos de cadenas pesadas y ligeras Macroglobulinemia De Waldenstrom Crioglobulinemia tipos I y II Hepatopatía crónica: Cirrosis Déficit de α1-AT Cirugía de shunt esplenorremal para el tratamiento de la HTP (Hipertension Portal) Microangiopatías trombóticas crónicas Anemia de células falciformes Glomerulopatía del trasplante Esclerodermia / esclerosis sistémica progresiva Nefropatía Diabética Neoplasias: Linfoma no Hodgkiniano Leucemia linfoide crónica Carcinoma de células renales Melanoma Sin depósitos inmunes: Con depósitos inmunes:
- 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Presentación clínica es muy variable: •40 - 70% : síndrome nefrótico con intensa hematuria, hipoalbuminemia, hipocomplementemia, hiperlipidemias y edema y puede asociarse insuficiencia renal •El 30% : proteinuria moderada y/o Microhematuria •20-30% Sindrome Nefrótico Agudo •20 %: Proteinuria subnefrótica •10- 20 %: hematuria recurrente o hematuria asintomática con cilindros hemáticos • Es frecuente la HTA •Anemia • En ocasiones puede remedar a una GN aguda postestreptocócica pero el tiempo mayor de seis semanas de evolución hace sospechar el carácter crónico de la enfermedad Síntomas extrarrenales se asocian a depósitos densos EDD idiopática: •Degeneración macular retiniana o lipodistrofia parcial •80% de los casos de tipo I , 100% tipo II y 50% tipo III : hipocomplementemia persistente
- 5. CLASIFICACIÓN GN Membranoproliferativa Tipo I (GNMP I): GN Membranoproliferativa Tipo II (GNMP II) o Enfermedad por Depósitos Densos (EDD) GN Membranoproliferativa Tipo III (GNMP III):
- 6. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 1 - Inicia: Sindrome Nefrótico y/o Nefrítico - Edad media : 24 años - 10 y 35 años de edad. -Suele Acompañar a la Hepatitis C persistente, enfermedades autoinmunitarias (LES o crioglobulinemia o enfermedades neoplásicas -PATOGENIA: Consecuencia del depósito de complejos inmunitarios circulantes en el glomérulo, a nivel mesangial y espacio subendotelial y la evidencia de activación del complemento por la vía clásica. •Glomérulos son grandes •Aumento de la matriz mesangial •Hipercelularidad difusa y generalizada endocapilar y mesangial •Engrosamiento de las asas de los capilares glomerulares •Distribución uniforme entre los diferentes glomérulos •Si la expansión mesangial es grande, se acentúa el patrón lobular del glomérulo y cuando la lesión lobular progresa, disminuye la celularidad y aumenta la matriz mesangial con progresiva esclerosis del glomérulo. •Infiltrados inflamatorios de leucocitos, polimorfonucleares y monocitos, sobre todo en los depósitos subendoteliales Con las tinciones de ácido periódico de Schiff (PAS) y de plata metenamina, se observa que las paredes capilares engrosadas tienen dos membranas basales, con una zona clara no argirófila entre ellas, lo que origina un doble contorno o duplicación de la membrana basal glomerular. El doble contorno se produce por migración de la célula mesangial a lo largo de la periferia de la pared capilar entre el endotelio y la membrana basal. Microscopia Óptica
- 7. Inmunofluorescencia •Presencia de depósitos de C3 con un patrón granular tosco o en banda a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares con depósitos mesangiales irregulares e inconstantes. •Intensidad y distribución es variable. •Se asocia con depósitos de IgG, IgM e IgA SUBTIPOS: (Levy) En base a la presencia o ausencia de Ig y de los componentes iniciales del complemento y en base a la presencia o ausencia de depósitos mesangiales •Primer grupo: Depósitos están compuestos por: Ig, C1q, C4 y C3 y se ven en las paredes de los capilares glomerulares pero no en las áreas mesangiales. •Segundo grupo: Los depósitos de Ig, C1q, C4 y C3, se observan en los capilares glomerulares y en el mesangio •Tercer grupo: Depósitos granulares de C3, se localizan en las paredes capilares y son abundantes en la región mesangial Microscopía Electrónica (ME): Estudio Ultraestructural •Áreas mesangiales están ampliadas por proliferación celular y por incremento de la matriz. •Luz de los capilares está reducida por interposición de células y de matriz mesangial en la periferia de las paredes capilares, por debajo del endotelio •Ensanchamiento del Espacio subendotelial •Asas capilares engrosadas presentan doble contorno por interposición de la célula mesangial entre dos capas, la membrana basal normal en el lado externo y las bandas de matriz mesangial en el interno •Depósitos finamente granulados mesangiales subendoteliales e intramembranosos •Paredes capilares se pueden ver depósitos subepiteliales tipo “humps” distribuidos de forma regular
- 8. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 2 Por lo general es idiopática. Predomina en niños y adultos jóvenes. El inicio en el 74% de los casos es entre 3 y 20 años (Edad media 10 años) Presentación clínica: síndrome nefrítico o macrohematuria recurrente Muestra un ligero predominio en varones (54%) Se asocia frecuentemente a Factor Nefrítico C3 lipodistrofia parcial (pérdida del panículo adiposo de cara, brazos y parte superior del tórax). Activación del complemento por la vía clásica, debida al aumento del catabolismo periférico del C3 por un autoanticuerpo circulante de clase IgG o IgM llamado NFa (Factor nefrítico de la vía alternativa) o Factor Nefrítico C3 (C3NeF) dirigido contra el C3bBb, la C3 convertasa de la vía alternativa. El C3bBb se une al Factor H del complemento (FHC) y estabiliza la C3 convertasa, aumentando su vida media, unas 10 veces, evitando su acción inhibitoria, con la consiguiente activación continua del complemento Microscopia Óptica Material anormal electrodenso en la MBG y engrosamiento de las asas capilares. Proliferación mesangial y el incremento de la matriz mesangial es menos claro e incluso puede no ser evidente. Proliferación endocapilar es más discreta y los dobles contornos no están presentes Glomérulos pueden ser normales , con escasa hipercelularidad mesangial y aislada asas capilares engrosadas Proliferación difusa, con hipercelularidad endocapilar. Infiltración de leucocitos polimorfonucleares Mesangio puede estar engrosado, con incremento de la matriz mesangial o esclerótico Depósitos intramembranosos se tiñen con eosina y aparecen como depósitos alargados hialinos intramembranosos Estos depósitos son PAS positivos, se tiñen en rojo con el tricrómico de Masson y son negativos con la tinción de plata metenamina Con tioflavina T, los depósitos intramembranosos muestran fluorescencia positiva lineal
- 9. Inmunofluorescencia •Patrón característico con depósitos de C3 lineal o pseudolineal a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares, cápsula de Bowman , MBG y peritubular •El fibrinógeno puede estar presente en el espacio urinario cuando hay semilunas. •Los depósitos son difusos o generalizados, a veces discontinuos •Mesangio: depósitos granulares o unas formaciones circulares irregularmente teñidas ”anillos mesangiales” •No suele haber depósitos de Ig, C4 ni C1q Microscopía Electrónica (ME): Estudio Ultraestructural •Presencia de depósitos densos osmiofílicos, elongados en la MBG, en la lámina basal de la cápsula de Bowman y en la membrana basal tubular.
- 10. Inmunofluorescencia Microscopía Electrónica (ME): Estudio Ultraestructural GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 3 Microscopia Óptica Rara •Hereditaria, ligada al cromosoma 1q32, locus para la familia del receptor del complemento, con aparente herencia autosómica dominante •Activación por la vía alternativa del complemento •Similares a los descritos en la GNMP tipo I. Hipercelularidad mesangial, engrosamiento difuso de las paredes capilares y a veces laminación de la membrana basal, demostradas en la técnica de plata metenamina •Depósitos subendoteliales, subepiteliales y proyecciones espiculares (“spikes”) de la membrana basal – Burkholder •Depósitos en las paredes capilares y en el mesangio de C3 y a veces de IgG e IgM, distribuidos con un patrón finamente granular •Depósitos subendoteliales y subepiteliales, conectados a través de irregularidades de la MBG •MBG es irregular y presenta laminación, fragmentación y extensa duplicación
- 11. PERFIL DEL COMPLEMENTO GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 1 GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 2 GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 3 - C3 bajo en casi el 50%, C1q, C4, Factor B y properdina - Evidencia de activación de la vía clásica (C4, C2, C1q, B y C3 bajos) - Los componentes terminales (C5, C8 y C9) pueden ser normales o bajos - Puede estar presente el factor nefrítico NFc (C4Nef) - Disminución del C3 en el 100% de los pacientes - Factores iniciales y finales normales - Factor Nefrítico C3Nef 80% de los casos - Mutaciones del FHC, con déficit real o funcional del mismo - Disminución de C3 (50%) - C1q, C2, C4, properdina y C5 normales - Ausencia de C3Nef - Componentes terminales bajos, si C3 está marcadamente deprimido - Factor Nefrítico de la vía terminal (NFt) está presente (60-80%) - Factor Nefrítico del asa de amplificación (NFa) (C3Nef) ausente
- 12. DIAGNÓSTICO •Biopsia Renal •Pruebas de laboratorio: 1.- Química sanguínea. 2.- EGO 3.- Ultrasonido renal. 5.- Orina de 24h. •Estudios microbiológicos y serológicos: VHB, VHC, VIH, esquistosomiasis, Plasmodium. •Autoinmunidad: ANA, anti-DNA, antiSS-Ro, ANCA, crioglobulinas, inmunocomplejos circulantes •Estudio del complemento: C3, C4, C3NeF. En caso de nefropatía C3 incluir niveles de factor H, factor I, anticuerpos anti-FH y anti-FI, factor B, MCP. Se recomienda ampliar con estudio genético de los reguladores de la vía alternativa (CFH, CFI, MCP/ CD46, CFHR1-5, CFB, C3). • Otros estudios (Proteinograma, HbS, biopsia médula ósea…). Examen oftalmológico en la EDD para descartar afectación retiniana
- 13. TRATAMIENTO - Síndrome nefrótico o insuficiencia renal progresiva : tratamiento inmunosupresor retrasa la evolución de la enfermedad, mejorando el pronóstico a largo plazo. - Glomerulopatías, en las formas leves con proteinuria moderada y FG estable : tratamiento hipotensor y antiproteinúrico con IECA o ARA-II. - Síndrome nefrótico y/o insuficiencia renal : tratamiento con corticoides días alternos durante periodos prolongados (prednisona 40 mg/m2 en días alternos durante 6-12 meses) -El tratamiento combinado con ciclofosfamida oral, Micofenolato de mofetilo (MMF) o ciclosporina, asociados a dosis bajas (0,15-0,2 mg/kg) de corticoides en días alternos, puede utilizarse como alternativa -En la GNMP, especialmente la tipo II o EDD y GNC3, nuevos protocolos terapéuticos : plamaféresis o eculizumab (anticuerpo monoclonal frente al complejo de ataque a la membrana C5-C9). - GNMP asociada a infección crónica por VHC: la actitud dependerá del grado de afectación renal. En los casos más leves, la prioridad ha de ser tratar la infección. En los casos de afectación renal grave, se debe iniciar tratamiento inmunosupresor similar a lo descrito para las formas idiopáticas, y una vez estabilizado el cuadro renal tratar la infección
- 14. PRONÓSTICO ÍNDICES DE MAL PRONÓSTICO: CLÍNICOS: •Sindrome Nefrótico Persistente •Hematuria macroscópica •La hipertensión arterial grave •Insuficiencia renal rápidamente progresiva HISTOLÓGICOS •La GMP tipo ll y la presencia de glomérulos esclerosados, semilunas epiteliales, atrofia tubular y fibrosis intersticial graves La GNMP idiopática tiene un pronóstico relativamente malo, ya que está marcada por una lenta progresión hacia la IRT en el 50% de los casos GNMP Tipo I: •En presencia de SN persistente aparece IRT a los 10 años en el 50% y a los 20 años en el 90% •Sin SN la supervivencia renal es del 85% a los 10 años GNMP Tipo II: •Tienen peor pronóstico y curso más agresivo hacia la IRT •50% de los casos se produce IRT al cabo de 10 años de evolución GNMP Tipo III: •Buen pronóstico GNMP Recidiva en el TX Renal: GNMP Tipo I: 20-30 % GNMP Tipo II: 80-90%