Hepatitis virales
- 1. CONOCIMIENTO DE LAS HEPATITIS VIRALES EN EL TIEMPO Agentes virales Hepatitis aguda (42) Virus B (64) Virus A (73) Virus D (77) Virus E (91) 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 años (89) B.Molecular Virus C
- 2. Inteligencia del agente agresor Inteligencia del sistema de defensa del huésped Sistema inmune
- 3. OBJETIVO DEL VIRUS Perdurar en la célula hepática
- 4. OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE Destruir la célula infectada
- 8. Infectivity Titers of Body Fluids and Excretions HEPATITIS A VIRUS 102 103 104 105 109 Stool Seru m Saliva Urine Semen Chimpanzee Infectious Doses per ml
- 9. Relative Frequency of Jaundice HEPATITIS A Anicteric Icteric <6 6-14 >14 Age in Years
- 10. Age-dependent Case Fatality Rates HEPATITIS A 1.2% 1.0% 0.8% 0.6% 0.4% 0.2% <1-14 15-39 40+ Age in Years CaseFatalityRate
- 11. SIMILITUDES HCV HBV Hepatotrópicos No citopáticos directos Producen enfermedades crónicas Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 12. Estratégico para el turismo antigénico Favorece la tolerancia inmunológica Rápida regeneración celular Importante reserva funcional Gran capital celular HÍGADO (target infectivo) (formas crónicas asintomáticas) (repara la injuria inmune) Escasa lesión por inmunocomplejos (doble circulación) Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 13. DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Virus B Virus C Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 14. DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Vida media HBV 2-3 días Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 15. HCV 3 horas DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Vida media Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 16. DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Genotipos HBV HCV 20-35% diferencias8% diferencias A B C D E F G H Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 17. Mutación Baja 1 en 100.000 bases/año DIFERENCIAS VIROLÓGICAS HBV Y HCV Mutaciones Mutación Alta 1 en 1.000 bases/año
- 18. INTEGRACIÓN AL GENOMA DEL NÚCLEO HBV HBV-DNA Episomal HBV-DNA cromosomal integrado dentro de la célula del huésped Citoplasma Núcleo HBV - DNA Integración en los hepatocitos HCV Núcleo HCV - RNA No se integra a los hepatocitos
- 19. INFECCIÓN HBV y HCV Respuesta Inmunidad adquirida Inmunidad celular Inmunidad humoral Eficiente necrosis Suficiente nivel de anticuerpos Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 20. INFECCIÓN VIRAL Cinética viral Células dendríticas Celular Humoral Inmunidad adquirida T B Inmunidad innata
- 21. The Immune Response Against Viruses in the Liver Infected hepatocyte viral peptides viral proteins virus Kupffer cell (APCs) CD4+ T-helper CD8+ CTL MHC class I non-cytolytic inhibition of replication cell killing B cell neutralizing antibodies Cytokines: IL-2, IFN-g, TNF-a MHC class II Th2: IL-4, IL-10 (From Koziel M., 1998) Th1: IFN-g, TNF-a
- 22. DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL HBV/HCV No detectable Detectable Semanas después de infección 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 10 100 1.000 Viriones106/ml HBV/HCV Cinética viral Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 23. Inmunidad innata Inmunidad adquirida Hepatocitos infectados HÍGADO IFNs Tipo I IL-10 NK cell Modulación de la función de la DC DC MHC clase II NÓDULOS LINFÁTICOS CD4+ células T IL-2 CD4+ células T TCR MHC clase I CD8+ células T SANGRE Expansión poli y monoclonal de células B HÍGADO B cell
- 24. IFNg TNFa NK y NKT RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HBV Semanas después de infección 100 10 Viriones106/ml 1000 HBV/Daño hepático 2 4 6 10 14 18 2016128 1000 2000 Replicación HBV inhibeTranscripción IFNa
- 25. RESPUESTA DE LA INMUNIDAD INNATA HCV Ausencia de las células NK y NKT Ausencia inflamación normalidad ALT HCV no citopático Reclutadas desde el bazoHCV E2 (-) HCV/daño hepático Semanas después de infección 1000 100 10 1 2 4 6 10 14 18 208 1 2 1 6 Viriones106/ml Reclutamiento de células inflamatorias en hígado (-) Efecto antiviral IFNg (-) Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 26. B Clearence viral RESPUESTA INMUNE EN LAS INFECCIONES HBV y HCV citoquinas CD8CD4 Lisis celular Th1 Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 27. RESPUESTA INMUNE HUMORAL Alberti A.et al. Br.Med J.1978 (HBV) Farci et al. Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.1996 (HCV) HBV HCV Producción anticuerpos bloqueantes E1/E2?Anti HBs
- 28. Tipo I IFN Cel.NK maduración (Activar cel.T nódulos linfáticos) Migran hacia el hígado Respuesta adaptativa Respuesta innata PAPEL DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS EN EL CONTROL DEL VIRUS Células dendríticas Servicio de Gastroenterologí a y Hepatología
- 29. Células dendríticas (buena función) CD4 – CD8 INFECCIÓN HBV Semanas después de infección 100 10 Viriones106/ml 1000 HBV/Daño hepático 2 4 6 10 14 18 2016128 1000 2000 Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 30. Alteración funcional células dendríticas Viremia HCV HCV E2 (-) Cel.NK INFECCIÓN HCV Viriones106/ml Semanas después de infección 1000 100 10 1 2000 1000 HCV/Daño hepático 2 4 6 10 14 188 12 16 20 Cel.D4 – CD8 Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 31. Buena respuesta innata No hay falla en la función dendrítica Buena respuesta adquirida Semanas después de infección 100 10 Viriones106/ml 1000 HBV/Daño hepático 2 4 6 10 14 18 2016128 1000 2000 DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD AL HBV Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 32. Viriones106/ml Semanas después de infección 1000 100 10 1 2000 1000 HCV/Daño hepático 2 4 6 10 14 188 12 16 20 DIFERENCIAS EN LA CINÉTICA VIRAL Y EN LA INMUNIDAD HCV Mala respuesta innata Falla en la función dendrítica Déficit en la respuesta adquirida Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 33. Cronicidad de la infección HBV y HCV Células T específicas CD4 – CD8 anticuerpos Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 35. 3’UTF Core E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4A/NS4B NS5A/NS5B IRES NS2/3 protease NS3/4A serine protease 5’UTR NS3 helicase RNA polymerase Servicio de Gastroenterología y Hepatología
- 36. Inmunidad innata Inmunidad adquirida Hepatocitos infectados HÍGADO IFNs Tipo I Resistencia de hepatocitos infectados al efecto del IFNs Tipo I Inhibición de las células NK por el HCV E2 TGF- CD8 1 CD94-NKG2A IL-10 NK cell C1qR CD4+ células T HCV proteina core IL-2 Inhibición por células T Reg CD4+ células T TCR MHC clase I CD8+ células T SANGRE Tráfico hacia el hígado demorado Proliferación reducida Mutaciones del HCV y cuasiespecies: escape por anticuerpos y respuesta de células T Respuesta inmune humoral limitada y tardía B cell HÍGADO Insuficiente función del efector IL-10 Expansión poli y monoclonal de células B Modulación de la función de la DC DC Uptake del antígeno HCV MHC clase II IL-12 Reducción de células T NÓDULOS LINFÁTICOS
- 37. INFECCIÓN POR HBV Hepatitis Fulminante Muerte Transplante Hepatitis aguda Recuperación 95% Infección Persistente 5%
- 38. TRANSMISIÓN HORIZONTAL DEL HBV 1% 5% 94% Fulminante Cronicidad Curación
- 39. INFECCIÓN VHC Cirrosis 20% Curación Hepatitis Crónica 20% 80% HCC 3-5 % anual