Ictericia neonatal

ICTERICIA NEONATAL
Ponente: Ricardo A. Garcia Castilla / Medico Interno/ Servicio Pediatria.

QUÉ ES LA ICTERICIA, Y CUÁNDO LA
VEMOS EN LOS RECIÉN NACIDOS?
La ictericia es una de las condiciones mas comunes que requieren atención
medica en los recién nacidos y se refiere a la coloración amarillenta de piel y
mucosas causada por la fijación de bilirrubina en el tejido graso subcutáneo;
generalmente, se observa cuando los niveles séricos de bilirrubina son
mayores o iguales a 5-7 mg/dl .

CUÁNDO DEBO PENSAR EN
ICTERICIA FISIOLÓGICA?
La ictericia aparece después del segundo día de vida como expresión de
una condición fisiológica hasta en un 80% de los prematuros y en un 60%
de los a termino. Una ictericia que aparezca al momento del nacimiento o
antes de la primeras 24 horas siempre será patológica.

PERO, HABRÁ ALGÚN OTRO DATO
CLÍNICO PARA IDENTIFICAR MEJOR LA
Por supuesto, la ictericia fisiológica es una situación muy frecuente (60% de
recién nacidos) en el neonato a término, y se caracteriza por ser
monosintomática, fugaz (2º a 7º día), leve (bilirrubinemia inferior a 12,9
mg/dl si recibe lactancia artificial o a 15 mg/dl si recibe lactancia materna), y
de predominio indirecto.

Y ENTONCES CUÁNDO PIENSO EN
ICTERICIA PATOLÓGICA?
Bueno, sencillo, una ictericia será patológica (6% de recién nacidos) cuando
se inicie en las primeras 24 horas, se acompañe de otros síntomas, la
bilirrubina aumente más de 5 mg/dL diarios, sobrepase los límites definidos
para ictericia fisiológica, la fracción directa sea superior a 2 mg/dL o dure
más de una semana en el RN a término (excepto si recibe lactancia materna,
en cuyo caso puede durar tres semanas o más) o más de dos semanas en el
pretérmino.

CÓMO PODEMOS DETECTAR LA
ICTERICIA AL EXAMEN FÍSICO?
Aparte de la impresión a primera vista de la coloración amarillenta, la
ictericia puede detectarse blanqueando la piel mediante la presión con el
dedo, lo que pone de manifiesto el color subyacente de piel y tejido
subcutáneo.

CÓMO ES EL PROGRESO DE LA
COLORACIÓN ICTÉRICA EN EL R.N?
La ictericia se observa en primer lugar en la cara y luego progresa de
forma caudal hacia el tronco y extremidades. La progresión cefalocaudal
puede ser útil para la valoración del grado de ictericia.

A QUÉ NOS REFERIMOS CUANDO
HABLAMOS DE HIPERBILIRRUBINEMIA?
La hiperbilirrubinemia se refiere al aumento de los niveles de bilirrubina
total en sangre (≥ 2 mg/dl), como producto final de metabolismo del
heme, componente esencial de la hemoglobina.

A TODAS ESTAS, CÓMO ES EL
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA A
NIVEL FETAL?
• Se detecta bilirrubina a las 12 semanas en liquido amniótico y desaparece a las 36 a 37
semanas.
• La mayor parte de la bilirrubina indirecta formada en el feto es eliminada por la placenta
hacia la circulación materna.
• El feto tiene muy limitada la conjugación de la bilirrubina por disminución del flujo
hepático fetal, de la ligandina hepática y de la actividad de la
uridildifosfoglucuroniltransferasa (UDPGT).
• La escasa bilirrubina no conjugada excretada en el intestino fetal suele ser hidrolizada por
la β-glucoronidasa y reabsorbida.
• La hemólisis, la obstrucción intestinal o biliar pueden aumentar la bilirrubina en el liquido
amniótico.

AHORA, CÓMO ES EL
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA?
El 75% de la bilirrubina es producida por la destrucción normal en el
sistema retículo endotelial de los glóbulos rojos del recién nacido por
acción de la hemoxigenasa; el otro 25% se genera por eritropoyesis
inefectiva, metabolismo de la mioglobina, el citocromo y algunas
enzimas.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA:
El factor heme, por la acción de la enzima hemoxigenasa, se transforma
en biliverdina, produciéndose además monóxido de carbono, que se
elimina por los pulmones, y hierro libre, que puede ser reutilizado en la
síntesis de hemoglobina.

La biliverdina se convierte en bilirrubina por accion posterior de la biliverdina
reductasa (NADPH). Esta bilirrubina se denomina indirecta o no conjugada y
es un anion liposoluble y toxico en su estado libre. Un gramo de hemoglobina
produce 35 mg de bilirrubina y aproximadamente se forman 8-10 mg de
bilirrubina al dia por cada kilogramo de peso corporal.

La albumina capta dos moléculas de bilirrubina indirecta. La primera se une
fuertemente a la bilirrubina, pero la segunda tiene una unión lábil y puede liberarse
fácilmente en presencia de factores clínicos (deshidratacion, hipoxemia, acidosis),
agentes terapêuticos (ácidos grasos por alimentación parenteral) y algunas drogas
(estreptomicina, cloranfenicol, alcohol benzilico, sulfisoxasole, ibuprofeno), que
compiten con esta unión y liberan bilirrubina en forma libre a la circulación. Un gramo
de albumina puede unir hasta 8,2 mg de bilirrubina.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
La bilirrubina indirecta libre, es decir, no unida a la albumina, penetra
fácilmente al tejido nervioso causando encefalopatía bilirrubinica.

ENTONCES, HABLEMOS DE
ICTERICIA FISIOLÓGICA…
Se evidencia clínicamente después de las 24 horas de vida, usualmente
entre el segundo y tercer día; en el a termino, duración máxima de una
semana; en el pretermino, duración no mayor de 2 o 3 semanas, y su
aparición se asocia a:

A QUÉ FACTORES SE ASOCIA LA
1. Incremento en la carga de bilirrubina por mayor volumen de glóbulos rojos y
disminución de la supervivencia de estos, con aumento de la eritropoyesis ineficaz.
2. Aumento de la circulación entero hepática, secundario a niveles elevados de β-
glucoronidasa intestinal, disminución de las bacterias intestinales y de la motilidad
intestinal.
3. Inmadurez enzimática por disminución de la actividad de la UDPGT.
4. Captación defectuosa de la bilirrubina a partir del plasma provocado por la menor
cantidad de ligandinas y la unión de las ligandinas con otros aniones.
5. Reducción de la excreción hepática de bilirrubina.

CUÁL ES LA FUNCIÓN FISIOLÓGICA
DE LA BILIRRUBINA?
A concentraciones normales, la bilirrubina detoxifica hasta 10.000 veces el exceso de
oxidantes y, como es soluble en lípidos, puede proteger las células contra la
peroxidacion lipidica, ejerciendo funciones antioxidantes, antiinflamatorias y
citoprotectoras fisiológicas, incluso de manera mas eficiente que la vitamina E,
postulándose que es uno de los principales mecanismos de defensa presentes en el
suero contra el estrés oxidativo y que puede tener efectos protectores pulmonares,
cerebrales, hepatobiliares, inmunológicos y cardiovasculares.

FUNCIÓN FISIOLÓGICA DE LA
BILIRRUBINA
Por otro lado, la bilirrubina actúa como inductor de la vía metabolica
para conjugación y excreción de otras moléculas, como metabolitos,
fármacos o sustancias de la dieta.

AHORA, A QUÉ NOS REFERIMOS
CUÁNDO HABLAMOS DE ICTERICIA POR
LECHE MATERNA?
Es una hiperbilirrubinemia no conjugada, causa frecuente de ictericia
prolongada en un neonato a termino por lo demás sano, alimentado
exclusivamente con leche materna, que puede alcanzar una incidencia del
36% en las primeras dos semanas.

CUÁLES SON LOS FACTORES ASOCIADOS
ICTERICIA POR LECHE MATERNA?
Entre los factores asociados a su presentación, se encuentran la inhibición de la
excreción hepática de bilirrubina por inhibición de la enzima glucuronil transferasa,
secundaria a la presencia de varias sustancias en la leche materna: pregnane 3, 20 β-
diol, ácidos grasos libres, lipasas, iones metálicos, esteroides y nucleótidos, y al
aumento en la reabsorción de bilirrubinas a nivel intestinal, mediados por la β-
glucoronidasa, la disminución de la eliminación de meconio en los alimentados al seno
y alteraciones en el metabolismo de los ácidos biliares.

CUÁLES SON LOS CUADROS CLÍNICOS
DE ICTERICIA POR LECHE MATERNA?
Existen dos cuadros clínicos según la edad de inicio de aparición de la
ictericia: Ictericia por lactancia materna, e ictericia por leche materna.

BUENO, Y CÓMO IDENTIFICO LA
ICTERICIA POR LACTANCIA MATERNA?
De inicio temprano en la primera semana de vida; el principal factor asociado
es un bajo aporte calórico por ayuno o deshidratación que incrementa la
circulación enterohepatica de bilirrubinas; clínicamente hay perdida de peso >
10% y disminución del gasto urinario y fecal; algunas veces requieren
fototerapia; se resuelve al mejorar el aporte de leche materna y no es
necesario suspender la lactancia.

Y ENTONCES CÓMO LA DIFERENCIO DE
LA ICTERICIA POR LECHE MATERNA?
Sencillo, porque es de inicio tardío, luego de la primera semana de vida, se
alcanzan niveles máximos hacia los 15 días de vida, que regresan a la
normalidad entre las 4-12 semanas de vida. Clínicamente es un neonato que
come bien, con adecuada ganancia de peso, no se requiere suspender
lactancia para el diagnostico.

HABLEMOS DE DISFUNCIÓN
NEUROLÓGICA INDUCIDA POR
BILIRRUBINA….
La toxicidad cerebral es producida por la bilirrubina indirecta libre (no unida a
albumina), la cual es liposoluble y con gran afinidad por los lipidos de las
membranas celulares, lo cual explicaría su paso a través de una barrera
hematoencefalica intacta, pero, en presencia de una lesión de dicha
membrana, tambien se puede producir el paso de bilirrubina ligada a la
albumina.

DE QUÉ DEPENDE QUE HAYA O NO
DISFUNCIÓN NEUROLÓGICA INDUCIDA
POR BILIRRUBINA?
La toxicidad neurológica depende no solo de la concentración de bilirrubina a
nivel del tejido nervioso, sino tambien del tiempo de exposición a tales
niveles, de la susceptibilidad del huésped y de la presencia de comorbilidades.
Tiene una incidencia de 1:30.000 a 1:100.000 nacidos vivos en países
industrializados, mortalidad del 10% y una morbilidad de al menos el 70% a
largo tiempo.

SABIDO ESTO, LA SIGUIENTE PREGUNTA
QUE DEBEMOS HACERNOS ES, QUÉ
FACTORES ME AUMENTAN LOS NIVELES
DE BILIRRUBINA LIBRE?
1. Cambios en la cantidad y características de la albumina, que es
directamente proporcional a la edad gestacional y a la edad posnatal, y
esta alterada en los neonatos enfermos.

FACTORES QUE AUMENTAN LOS
NIVELES DE BILIRRUBINA LIBRE…
2. Presencia de competidores de la unión bilirrubina- albumina, ya sea
endógenos o exógenos (ceftriazone, sulfonamidas, acido fusidico, acido
acetilsalicilico, infusiones rápidas de conservantes de la albumina y de
ampicilina, ácidos grasos libres). En prematuros de extremado bajo peso al
nacer con ductus persistente, el uso de ibuprofeno fue asociado con mayores
niveles de bilirrubina sérica total que el de indometacina, pero no se
presentaron diferencias en el neurodesarrollo en el seguimiento a dos anos.

FACTORES QUE AUMENTAN LOS
NIVELES DE BILIRRUBINA LIBRE…
3. La acidosis, principalmente respiratoria, afecta la solubilidad de la
bilirrubina y su deposito en los tejidos cerebrales.
4. Alteraciones en la función y permeabilidad de la barrera hematoencefalica:
asfixia, hiperosmolaridad (hiperglucemia, hipernatremia, aumentos de BUN,
infusiones rápidas de bicarbonato de sodio, formulas inapropiadamente
preparadas), hipoxia, hiperoxemia, acidosis, hipercarbia, hipertermia,
septicemia y la prematurez por si misma.

CUÁLES SON LAS ENTIDADES DE
PRESENTACIÓN DE LA DISFUNCIÓN
NEUROLÓGICA INDUCIDA POR
BILIRRUBINA?
Clínicamente se presentan dos entidades: Encefalopatía aguda por
bilirrubina, y encefalopatía crónica por bilirrubina o kernitectus.

ENCEFALOPATÍA AGUDA POR
BILIRRUBINA…
Aparece en tres fases durante las primeras semanas posnatales:
1. Fase temprana: caracterizada por hipotonía, letargia, mala succión, que pueden
revertir con tratamiento adecuado. Fíjense que en las fases tempranas no hay
hipertonía.
2. Fase intermedia: estupor moderado, irritabilidad, llanto agudo, hipertonía de
músculos extensores con opistotonos, rigidez, crisis oculogiras, retrocolis, fiebre.
Algunos de los pacientes en este estado pueden ser revertidos.

ENCEFALOPATÍA AGUDA POR
BILIRRUBINA
3. Fase avanzada: en la gran mayoría, hay daño irreversible a nivel del
sistema nervioso central. Hay hipertonía con severo retrocolisopistotonos que
progresa a hipotonía después de una semana, atetosis u otros movimientos
extrapiramidales y retardo psicomotor, no alimentación, llanto agudo, fiebre,
estupor profundo o coma, convulsiones y a veces la muerte, secundaria a
insuficiencia respiratoria y coma progresivo o convulsiones intratables.

PARA TENER EN CUENTA QUE …
En los prematuros, especialmente en los de muy bajo peso y extremado bajo
peso, la progresión de los signos en las diferentes fases de la encefalopatía
aguda puede ser enmascarada por otras condiciones concurrentes que
amenacen la vida o al estar bajo ventilación mecánica. Por lo tanto, se debe
recordar que la ausencia de síntomas neurológicos característicos no descarta
la presencia de esta.

ENCEFALOPATÍA CRÓNICA
POR BILIRRUBINA O KERNICTERUS…
Se caracteriza por atetosis, sordera neurosensorial parcial o completa, limitación de la
mirada vertical, déficit intelectual, displasia dental. Este cuadro puede aparecer en
neonatos que nunca tuvieron manifestaciones clínicas de encefalopatía aguda durante
el periodo neonatal. Es de anotar que muchos neonatos pueden presentar cuadros
subclinicos y manifestarse en fases tardías con cuadros de alteración de la función
motora, cognitiva o ambos.
La necrosis posnatal es el hallazgo histopatológico dominante después de los 7-10 días
de vida posnatal.

CÓMO DIAGNOSTICO LA
ENCEFALOPATÍA CRÓNICA
POR BILIRRUBINA O KERNICTERUS?
En el pretermino, el diagnostico de kernicterus se basa en los hallazgos de la
RNM cerebral y/o los potenciales auditivos evocados del tallo (PAET), los
cuales son mas característicos y comunes, mientras que los niveles de BST son
menos útiles; por lo tanto, estas pruebas deben realizarse a todo prematuro
con movimientos extrapiramidales o posición distonica durante la infancia
independiente del valor de BST.

TRATAMIENTOS…
Ahora si, lo que todo el mundo esperaba….

FOTOTERAPIA, QUÉ ES LO QUE SE
SABE DE ELLA?
Es la base del tratamiento. Aunque muchos estudios han demostrado que la
FT es eficaz para reducir los niveles de bilirrubina y prevenir la
exanguinotransfusion (ET), no hay evidencia disponible para probar que la FT
realmente mejore los resultados neurológicos en recién nacidos con
hiperbilirrubinemia. Es relativamente segura y eficaz en la disminución de los
niveles de TSB, al reducir dramáticamente el numero de ET.

CUÁL ES EL MECANISMO DE
ACCIÓN DE LA FOTOTERAPIA?
La FT convierte la bilirrubina que esta presente en los capilares superficiales y
espacio intersticial a isómeros solubles en agua, que son excretables sin pasar
por el metabolismo del hígado. Las moléculas de bilirrubina en la piel
expuestas a la luz sufren las reacciones fotoquímicas relativamente rápido y
la eliminación urinaria y gastrointestinal son importantes en reducir la carga
de bilirrubina.

ACTÚA POR TRES MECANISMOS:
1. Isomerización configuracional: forma fotobilirrubina, que puede ser
excretada vía hepática sin la conjugación, pero de forma muy lenta, y su
conversión es reversible. En el intestino (lejos de la luz), la fotobilirrubina
se convierte nuevamente a bilirrubina.

2. Isomerización estructural: forma lumirrubina, que no es reversible y se
elimina del suero mucho mas rápidamente, siendo la principal
responsable de la disminución en el suero de la bilirrubina.

3. Fotooxidacion: las pequeñas cantidades de bilirrubina tambien son
oxidadas a monopirroles y dipirroles, que pueden ser excretados en la
orina. Esto es un proceso lento y solo un contribuye de forma menor a la
eliminación de bilirrubina durante la fototerapia.

EXANGUINOTRANSFUSIÓN
Indicaciones
• Exanguinotransfusión precoz (antes de las 12 h de vida) en hidrops fetal inmune.
• El otro grupo de pacientes con indicación son aquellos neonatos que muestran
signos de encefalopatía aguda o si BST esta ≥ 5 mg/dl por encima de las líneas de
riesgo y no disminuye con fototerapia intensiva.

CÓMO SE HACE LA
EXANGUINOTRANFUSIÓN?
• Antes que nada, decir que el procedimiento debe ser ejecutado siempre por el
pediatra, en la unidad de cuidados intensivos neonatales, y el paciente debe
permanecer en monitoreo de UCI por lo menos hasta 24 h después.
• El procedimiento isovolumétrico de doble volumen 160 cc/kg para neonato a termino
y 200 cc/kg para prematuros se lleva a cabo al extraer recambios de sangre de un
catéter arterial umbilical o periférico, infundiendo simultaneamente la misma cantidad
en una línea venosa. Si el catéter venoso umbilical es central (supradiafragmatico), la
totalidad del recambio se puede hacer a través de este: la retirada y la entrada. Se
pueden utilizar recambios del 5-8% del volumen sanguíneo del paciente.
• La duración usual es de 1 a 2 h.

COMPLICACIONES
La mortalidad dentro de las 6 h posteriores al procedimiento oscila entre 3-4 por 1.000
neonatos exanguinados entre neonatos a termino y sin hemolisis severa. El promedio de
secuela permanente entre los neonatos que sobreviven al procedimiento fue del 5 al 10%
Laboratorios, se deben solicitar:
• Preexanguino: cuadro hemático, bilirrubinas.
• Posexanguino: cuadro hemático, bilirrubinas, electrolitos séricos.
• 6 h posexanguino: hemoglobina-hematocrito, bilirrubinas, reticulocitos, Coombs directo,
electrolitos.

INTERVENCIONES
FARMACOLÓGICAS
Inmunoglobulina intravenosa (IgG). Puede resultar en la disminución de ET,
pero hay datos insuficientes para recomendar su uso de rutina en pacientes
isoinmunizados. Es considerada en neonatos con enfermedad hemolítica
isoinmune (Rh y/o ABO) y BST aumentado, a pesar de fototerapia intensiva o
dentro de 2-3 mg/ dl del nivel de exanguinotransfusion, a dosis de 0,5 a 1
g/kg por 2-4 h. Se puede repetir en 12 h si es necesario por máximo 3 dosis.

INTERVENCIONES
FARMACOLÓGICAS
Metaloprotoporfirinas. Son inhibidores competitivos de la enzima hemooxigenasa, en el
paso del Hem a bilirrubina, al sustituir el hierro en las configuraciones mesoporfirin y
protoporfirin con estano, cromo, zinc o manganeso. La revisión Cochrane 2003 concluye que
las metaloporfirinas pueden disminuir los niveles de BST y la necesidad de FT, pero los
efectos a largo plazo son desconocidos. Insuficientes datos para recomendar su uso de
rutina. Su empleo debe ser reservado para neonatos con especial riesgo de encefalopatia
inducida por bilirrubina o que participan en estudios clinicos.

COMENTARIO DE CASO DE GACETA
DE TRIBUNAL DE ÉTICA MEDICA.

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