Inhibidores en Hemofilia A y B
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Este documento resume los inhibidores en la hemofilia A y B. Define los inhibidores como anticuerpos que neutralizan la actividad de los factores VIII o IX. Explica la epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de los inhibidores. Describe factores de riesgo como la raza y la historia familiar, e identifica el tratamiento intensivo como un factor modificable. Resume protocolos para el tratamiento, prevención del sangrado y erradicación de inhibidores.
Inhibidores en Hemofilia A y B
- 1. Inhibidores en Hemofilia A y B P O R : J O S É M A N U E L L E O N I S M E D I C I N A I N T E R N A Y H E M ATO LO G Í A . C H D R . A AM
- 2. 1. Definición 2. Epidemiología 3. Fisiopatología 4. Diagnóstico 5. Tratamiento CONTENIDO “A lo largo de su vida, las personas con hemofilia luchan contra las complicaciones tanto de su enfermedad como de su tratamiento” Federación Mundial de Hemofilia.
- 3. Definición INHIBIDOR: Anticuerpo IgG de alta afinidad de naturaleza policlonal frente al FVIII o FIX de la coagulación. Aloanticuerpos Autoanticuerpo Pacientes con hemofilia que han recibido factores VIII o IX exógenos. No hemofílicos, no asociados a la exposición de factor exógeno. Donna M. Di Michele. Federación Mundial de Hemofilia. 2008. 4ta edición. Neutralizan la actividad de un factor de la coagulación.
- 4. Importancia INHIBIDOR Costo Calidad de vida Mortalidad Dificultad de manejo
- 5. Epidemiología Inhibidor Incidencia Hemofilia A severa 20-40 % Hemofilia A leve - moderada 10-20 % Hemofilia B 4% Auto anticuerpo 1-2/ millón/año Donna M. Di Michele. Federación Mundial de Hemofilia. 2008. 4ta edición.
- 9. BLOOD, 26 MARCH 2015 x VOLUME 125, NUMBER 13
- 10. Viel KR, et al. N Engl J Med 2009; 360(16):1618-1627 Reducción de la vida media de los concentrado de factor. Refractariedad a la terapia sustitutiva. Reduce la calidad de vida de los pacientes.
- 11. Característica del Inhibidor FACTOR VIII Son inmunoglobulina G No fijan el complemento. No causan reacción alérgica. Título alto, mayor inactivación del Factor FACTOR IX Alergia, anafilaxia Síndrome Nefrótico por precipitación del complejos. British journal of hematology, 2013, 160, 153-170
- 12. ¿Cómo se detecta ? 1. Durante pruebas de rutina en una evaluación integral. 1. Cuando una hemorragia no se detiene tan pronto como debiera, en respuesta al tratamiento con factor.
- 13. Factores de riesgo Relacionado con el paciente (Genéticos y no modificables) Relacionados con el tratamiento (No genéticos y modificables) Raza Número de días de exposición Historia familiar Edad de la primera exposición FVIII mutación Tipo de concentrado MHC- clase Infecciones intercurrentes/estado inflamatorio Polimorfismos de los genes que modifican las respuesta inmune (IL 10, TNF, CTLA4) Exposición intensiva al FVIII Kempton CL and White. Blood 2009;113:11-17
- 14. 1. La prevalencia en raza negra es el doble. (Aledort L. Haemophilia 1998;4;68) 2. Mayor incidencia entre hermanos. (Riesgo tres veces mayor: RR 3.2 (95% CI 2.1-4.9) (Astermark J et al. Haemophilia 2001;7:267-72) 3. Mayor frecuencia DRB1*15 DQB1*0602 alelos así como el haplotipo DRB1*15/DQB1*15/DQB1*0602 (OR 1.9; P<0.05). Pavlova A et al. J Thromb Haemost 2009; 7: 2006-15 4. Mayor riesgo con grandes delecciones. Gouw et al 2012.
- 15. Intensidad de la exposición Hemofilia A severa > Riesgo Si la 1ra exposición es mayor a 5 DE Días de exposición (DE) Hemofilia A severa > Riesgo Primeras 50 exposiciones < Riesgo Después de 150 – 200 exposiciones. Shapiro et al 2005// Hay et al 2011
- 16. HEMATOLOGÍA, MARZO 2010 Gout SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54
- 17. Exposición Intensiva (Canal Study) En la primera exposición al FVIII hay + riesgo de inhibidores. Si es intensa (5 ó + días). Si es cirugía. Durante las primeras 50 exposiciones. Tratamiento intensivo. Dosis de factor >50UI/kg. La profilaxis efecto protector. Gouw SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54.
- 18. Intensity of factor VIII treatment and inhibitor development in children with severe hemophilia A: the RODIN study by Samantha C. Gouw, H. Marijke van den Berg, Kathelijn Fischer, Günter Auerswald, Manuel Carcao, Elizabeth Chalmers, Hervé Chambost, Karin Kurnik, Ri Liesner, Pia Petrini, Helen Platokouki, Carmen Altisent, Johannes Oldenburg, Beatrice Nolan, Rosario Pérez Garrido, M. Elisa Mancuso, Anne Rafowicz, Mike Williams, Niels Clausen, Rutger A. Middelburg, Rolf Ljung, and Johanna G. van der Bom Blood Volume 121(20):4046-4055 May 16, 2013 ©2013 by American Society of Hematology
- 19. Samantha C. Gouw et al. Blood 2013;121:4046-4055
- 20. Realizar búsqueda de inhibidores: 1. Siempre que el paciente tenga una respuesta clínica pobre. 2. Cuando los niveles de factor sean inferiores a lo esperado. British journal of hematology, 2013, 160, 153-170
- 21. Recomendaciones British journal of hematology, 2013, 160, 153-170 1. Antes de cirugías y procedimientos invasivos. 2. Medir a intervalos regulares durante las primeras 50 exposiciones. 3. Después de 150 exposiciones realizar 1-2 veces al año. 4. Antes de cambiar el concentrado de factor VIII y al menos 2 veces en los primeros 6 meses. 5. En hemofilia B siempre después de una reacción alérgica. 6. Historia familiar de inhibidores/mutación de alto riesgo: después de todas las exposiciones.
- 22. Diagnóstico 1. Test Inhibidor. 2. Cuantificación del Inhibidor. 3. Recuperación del factor. 4. Estudio de vida media del Factor.
- 24. 1 UB de inhibidor es la cantidad de anticuerpo que neutraliza 0.5 UI de factor VIII o IX en 1 ml de plasma. Título del Inhibidor
- 25. Bajo titulo: < 5 UB/ml Alto titulo: ≥ 5 UB/ml
- 26. Recuperación del Factor Medir FVIII antes de aplicación y a los 15 minutos de la aplicación. Recuperación de < 66% a favor de presencia de inhibidor.
- 27. Estudio de vida media del Factor Es la prueba más sensible para detectar el inhibidor. Se recomiendan las siguientes muestras: predosis, 15 minutos, 30 minutos, 1,3,6,9,24,28,32 y 48 horas. Inhibidores contra Factor VIII presentes: Vida media FVIII menor de 6 a 7 horas.
- 28. Tratamiento de los pacientes con Inhibidor Control y prevención del sangrado. Erradicación del Inhibidor.
- 29. Tratamiento Bajo título de inhibidor o bajos respondedores (<5 U.B.) Concentrados de factor VIII a altas dosis. (40 UI/Kg + 20 U/kg por UB)// 70-140 U/Kg de FVIII, seguido de infusión continua 4-14 u/kg) Alto título de inhibidor o altos respondedores (>5 U.B.) CCPA (Feiba) rFVII (Novoseven) Iran Red Crescent Med J. 2014 Dec; 16(12)
- 32. Agentes Puente para el tratamiento y prevención del sangrado. Concentrado complejo protrombinico activado CPPa Factor VII recombinante. Contenido Factores II, IX, X, VIIa y Xa Factor VIIa Mecanismo de acción Acción del Factor Xa y II Activación del Factor X directamente sobre las plaquetas. Vida media 8-12 horas 2-3 horas Volumen de infusión 20 ml 2 ml Tratamiento del sangrado Dosis y frecuencia 50-100 U/kg c/8-12 horas. Dosis máxima día 200 U/kg 90-120 mcg/kg c/1-3 horas 270 mcg/kg
- 33. Recomendaciones para Cirugía Haemophilia. 2011 Jan;17(1):28-34, Haemophilia. 2013 Mar;19(2):294-303
- 34. Profilaxis Con Agentes BYPASS Factor VII recombinante 90 mcg/kg/día. 50-85 UI/Kg / días alterno Tres veces por semana. Complejo de Concentrado Protrombinico Activado
- 35. Hubo una reducción de 61% de las hemartrosis FEIBA 85UI/kg 3d/semana Período 6 meses Hubo una reducción de 62% del total de los episodios de sangrado. N Engl J Med 2011; 365: 1684-92
- 36. Prevención de sangrado en articulación diana. Reducción del sangrado en articulaciones diana del 72% N Engl J Med 2011; 365: 1684-92
- 37. Reducción de 45% y 59% de sangrado, durante la profilaxis con: 90 mcg/kg y 270 mcg/kg vs no profilaxis. (p< 0.0001). J Thromb Haemost 2007; 5: 1904–13.
- 38. HEMATOLOGÍA, MARZO 2010 Inducción de la Tolerancia Inmune Administración reiterada de FVIII Éxito en el 60-80% Tiempo muy variable para el éxito Permite pasar a tratamientos sustitutivos. Diferentes esquemas de tratamiento
- 39. HEMATOLOGÍA, MARZO 2010 Protocolos de inmunotolerancia Protocolo de Bonn: 100 UI/kg/12h + FEIBA Protocolo a dosis bajas Valencia, 50 UI/kg/24h + esteroides Los Ángeles, 50UI/kg/24h Holandés, 25 UI/kg 3 días x semana Protocolo de Malmö Factor a dosis altas + Cy + IG La inmunosupresión por si sola no es efectiva
- 40. Gracias por su atención