![UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
Dr.JorgeCañarteAlcívar
Inmunólogo
Alergia
seenfermamuyseguido
dolor articular
@dr.canarte.inmunologo
inmunoterapia
inmunodeficiencia
vih
tos
neumonía
covid-19
Stemmedic
Alergólogo
Reumatólogo
tolerancia con células T reguladoras
para superar las limitaciones de los
tratamientos inmunosupresores
convencionales y mejorar los
resultados a largo plazo en los
trasplantes.
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INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE: TOLERANCIA Y RECHAZO
- 1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD Dr.JorgeCañarteAlcívar Inmunólogo Alergia seenfermamuyseguido dolor articular @dr.canarte.inmunologo inmunoterapia inmunodeficiencia vih tos neumonía covid-19 Stemmedic Alergólogo Reumatólogo “Inmunología del trasplante: Tolerancia y rechazo” Autores: Karla Cano Sánchez1 , Alisson Muñoz Zambrano1 , Jorge Cañarte Alcívar2 1 Estudiante de la Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Manabí. 2 Docente de la Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Manabí. Resumen. El trasplante de órganos y tejidos, como el hígado y el riñón, surge como una herramienta de tratamiento esencial para una gran cantidad de enfermedades, pero esta se enfrenta al desafío del rechazo mediante una respuesta inmunológica no deseada. La tolerancia, clave en este proceso, implica que el sistema inmunológico del receptor acepte el injerto sin activar respuestas inmunitarias perjudiciales. El rechazo puede manifestarse de diferentes maneras, como la hiperaguda, aguda o crónica, mediado por anticuerpos o por linfocitos T. Los mecanismos involucran una respuesta del receptor contra antígenos presentes en el tejido trasplantado. Para prevenir esta respuesta, la terapia inmunosupresora actual incorpora células T reguladoras, buscando lograr tolerancia sin depender exclusivamente de medicamentos inmunosupresores, con evidencia de eficacia en modelos animales y ensayos clínicos. Estas estrategias representan consoladoras alternativas para mejorar la supervivencia a largo plazo de los trasplantes y avanzar en el campo de la medicina regenerativa. Palabras claves: Trasplante, Aloinjertos, Tolerancia a los injertos, Tipos de rechazo, Mecanismos de rechazo. Abstract. Transplantation of organs and tissues, such as liver and kidney, emerges as an essential treatment tool for a large number of diseases, but it faces the challenge of rejection through an unwanted immune response. Tolerance, key in this process, implies that the recipient's immune system accepts the graft without activating harmful immune responses. Rejection can manifest itself in different ways, such as hyperacute, acute or chronic, mediated by antibodies or T lymphocytes. The mechanisms involve a response of the recipient against antigens present in the transplanted tissue. To prevent this response, current immunosuppressive therapy incorporates regulatory T cells, seeking to achieve tolerance without depending exclusively on immunosuppressive medications, with evidence of efficacy in animal models and clinical trials. These strategies represent promising alternatives to improve long-term transplant survival and advance the field of regenerative medicine. Keywords: Transplantation, Allografts, Graft tolerance, Types of rejection, Rejection mechanisms.
- 2. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD Dr.JorgeCañarteAlcívar Inmunólogo Alergia seenfermamuyseguido dolor articular @dr.canarte.inmunologo inmunoterapia inmunodeficiencia vih tos neumonía covid-19 Stemmedic Alergólogo Reumatólogo Introducción. El trasplante de órganos y tejidos (hígado, riñón, células, etc.) es muchas veces el tratamiento de elección para curar una gran cantidad de enfermedades. Esta es definida como la transferencia de células, tejidos u órganos de un individuo y que este se integre a su cuerpo. Este individuo receptor debe poseer ciertos rasgos inmunológicos específicos que lo ayuden a este proceso.1 Pero, muchas veces estos injertos en los individuos trasplantados sufren “necrosis/muerte” debido a diversos mecanismos inmunológicos de rechazo, y que gracias a los avances en esta área se han podido dilucidar dichos elementos, es decir como el sistema inmunológico del receptor reacciona ante un órgano trasplantado, con el objetivo de crear estrategias que ayuden a la sobrevivencia de estos tejidos.2 Tolerancia Hablando del trasplante, la tolerancia hace referencia a la capacidad que tiene el sistema inmune del receptor para poder aceptar de forma “fisiológica” el órgano o tejido que ha sido trasplantado, es decir, en el estado de tolerancia el cuerpo no identifica al injerto como amenaza inmunológica, por lo que no desencadena una respuesta inmunitaria que destruiría a dicho tejido.3, 4 Tipos de rechazo Hiperagudo. Este tipo de rechazo es la forma más grave de rechazo a los injertos que está mediada por anticuerpos, y ocurre de manera inmediata después que se ha trasplantado un aloinjerto ABO incompatible.5 Agudo. Este aparece después de varios días o meses posterior al trasplante, está mediada tanto por aloanticuerpos como por linfocitos T alorreactivos. Estás últimas llevan a cabo la destrucción del órgano trasplantado mediante mecanismos citotóxicos característicos de los LT CD8. Mientras que los aloanticuerpos producen la activación de moléculas del complemento y lleva a cabo el reclutamiento de neutrófilos, que termina con una isquemia trombótica del órgano que se trasplantó, con su posterior muerte.6 Crónico. Se caracteriza por una daño lento y progresivo y que se inicia sin sintomatología. Ocurre por lo general pasado los cinco años del trasplante y se presenta con hallazgos clínicos y funcionales que se acompañan con rasgos y daños histopatológicos específicos.7 Mecanismos de rechazo Mediada por linfocitos T. las células T del receptor reconoce antígenos presentados en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad del tejido que se trasplantó, lo que desencadena la respuesta inmunitaria. Las células CD4 y CD8 también juegan un papel importante ya que liberan granzimas, perforinas y citocinas proinflamatorias que desencadena la destrucción del aloinjerto. Puede presentarse como un rechazo agudo, con respuestas celulares rápidas.8
- 3. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD Dr.JorgeCañarteAlcívar Inmunólogo Alergia seenfermamuyseguido dolor articular @dr.canarte.inmunologo inmunoterapia inmunodeficiencia vih tos neumonía covid-19 Stemmedic Alergólogo Reumatólogo Mediada por anticuerpos. Producidos principalmente por injertos ABO que no son compatibles. Los anticuerpos que se dirigen al injerto causan daño tisular. Las células B son activadas para que luego sean capaces de producir anticuerpos específicos, que puede activar al sistema del complemento y fomentar la infiltración de células inflamatorias que puede conducir al individuo al rechazo agudo. Este proceso puede surgir debido a una sensibilización previa o puede darse como de novo.8, 9 Desarrollo. El rechazo de los trasplantes, la respuesta inmunológica se desencadena por el reconocimiento de aloantígenos, que son antígenos no propios, por parte de las células T del receptor. Este reconocimiento conduce a la proliferación y activación de las células T en los tejidos linfoides antes de su migración al injerto. Las células T activadas despliegan diversos mecanismos efectores, que incluyen daño directo a través de la destrucción mediada por células T, así como efectos indirectos mediante la producción de citocinas y el reclutamiento de células inflamatorias que contribuyen a la destrucción tisular. Estos procesos explican las características histológicas observadas en el típico rechazo agudo mediado por células T. Además, la presencia de anticuerpos específicos del donante, especialmente dirigidos contra antígenos HLA, puede desencadenar un tipo de rechazo mediado por anticuerpos. Este fenómeno puede ocasionar daño al injerto principalmente a través de lesiones endoteliales.10 Respuestas inmunes innatas y adaptativas en el rechazo de trasplantes la inmunidad innata se refiere al sistema inmunológico natural y no específico, compuesto por elementos como macrófagos, neutrófilos, células NK, citoquinas, receptores tipo peaje y componentes del complemento. Por otro lado, la aloinmunidad se considera parte de la inmunidad adaptativa, que implica el reconocimiento específico de aloantígenos y la generación de memoria inmunológica por parte de las células T y B. Aunque la respuesta aloinmune produce células T efectoras específicas y anticuerpos, va más allá al secretar quimiocinas y citocinas. Estas moléculas no solo activan componentes específicos del sistema inmunológico adaptativo, sino que también reclutan elementos de la inmunidad innata, como la activación del complemento y la migración de leucocitos desde la circulación hacia sitios inflamados. En situaciones de lesión isquémica del aloinjerto, la respuesta inmune innata se activa inicialmente. Esto aumenta la presentación de antígenos a las células T al regular positivamente la expresión de moléculas de HLA de clase II, moléculas de adhesión y citocinas. Las respuestas inmunológicas innata y adaptativa están estrechamente entrelazadas.10,11
- 4. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD Dr.JorgeCañarteAlcívar Inmunólogo Alergia seenfermamuyseguido dolor articular @dr.canarte.inmunologo inmunoterapia inmunodeficiencia vih tos neumonía covid-19 Stemmedic Alergólogo Reumatólogo Mecanismos que conducen al desarrollo de tolerancia inmunológica en trasplantes El establecimiento de tolerancia inmunológica en trasplantes implica varios mecanismos. La inducción de anergia en células T, la expansión de células reguladoras (Tregs) y la colocación del injerto en sitios tolerogénicos como el hígado son estrategias clave. La apoptosis de células T, la expansión clonal de Tregs específicas para el injerto y la creación de un microambiente tolerogénico en el sitio del trasplante también contribuyen. Además, la inducción de hiporesponsividad en células B y el uso de fármacos inmunosupresores son enfoques para promover la tolerancia inmunológica. Estos mecanismos están diseñados para suprimir selectivamente la respuesta inmunológica contra el tejido trasplantado y minimizar la necesidad de inmunosupresión prolongada.1,12 Inmunosupresión La inmunosupresión se refiere al uso de fármacos o terapias para reducir la respuesta inmunológica del receptor contra el injerto, con el objetivo de prevenir el rechazo. Estos agentes inhiben la actividad de las células T y otros componentes del sistema inmunológico, disminuyendo así la probabilidad de que el cuerpo del receptor ataque y destruya el tejido trasplantado. Aunque la inmunosupresión es esencial para el éxito del trasplante, su administración se equilibra cuidadosamente para evitar la supresión excesiva, que podría aumentar el riesgo de infecciones y otros efectos secundarios. La gestión efectiva de la inmunosupresión es fundamental para lograr la tolerancia inmunológica al trasplante y garantizar la viabilidad a largo plazo del injerto.13,14 Rechazo hiperagudo El rechazo hiperagudo en trasplantes se caracteriza por una respuesta inmediata y violenta del sistema inmunológico del receptor contra el injerto recién implantado. Este tipo de rechazo ocurre casi de inmediato, a menudo en minutos u horas, y se debe a la presencia previa de anticuerpos preformados en el receptor contra antígenos del donante, especialmente en el caso de trasplantes de órganos sólidos. La inmunopatología implica la unión de estos anticuerpos a las células del injerto, activando el sistema de complemento y desencadenando una cascada de eventos que resulta en daño vascular agudo y rápida pérdida del tejido trasplantado. La prevención del rechazo hiperagudo implica la detección y eliminación de estos anticuerpos antes del trasplante, así como la selección cuidadosa del donante y el receptor para minimizar la probabilidad de incompatibilidad inmunológica.5 Rechazo agudo El rechazo agudo en trasplantes se refiere a una respuesta inmunológica contra el tejido trasplantado que se desarrolla días o semanas después del procedimiento. Se caracteriza por la infiltración de células inmunocompetentes, especialmente
- 5. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD Dr.JorgeCañarteAlcívar Inmunólogo Alergia seenfermamuyseguido dolor articular @dr.canarte.inmunologo inmunoterapia inmunodeficiencia vih tos neumonía covid-19 Stemmedic Alergólogo Reumatólogo células T, en el injerto. Este tipo de rechazo puede tener manifestaciones clínicas variables, como disfunción del órgano trasplantado y cambios en la función laboratorial. La inmunopatología implica la activación de las células T del receptor, que reconocen antígenos del donante, desencadenando una respuesta inmune destructiva. El rechazo agudo puede ser tratado con terapias inmunosupresoras para controlar la respuesta inmunológica y preservar la función del injerto. La vigilancia regular y el ajuste de la inmunosupresión son cruciales para prevenir y manejar eficazmente el rechazo agudo en el contexto del trasplante de órganos o tejidos.6 Rechazo crónico El rechazo crónico en trasplantes se caracteriza por un deterioro gradual y sostenido del tejido trasplantado a lo largo del tiempo, generalmente meses o años después del procedimiento. A diferencia del rechazo agudo, el rechazo crónico es más insidioso y puede presentar una progresión silenciosa sin síntomas evidentes en las etapas iniciales. La inmunopatología implica la activación persistente del sistema inmunológico, conduciendo a la fibrosis y daño progresivo en el injerto. Las células T de memoria y factores inflamatorios crónicos desempeñan un papel clave en este proceso. La prevención y manejo del rechazo crónico implican estrategias a largo plazo de inmunosupresión y el monitoreo continuo de la función del injerto.7 Prevención con medicina actual La estrategia de terapia inmunosupresora en trasplantes utilizando linfocitos T reguladoras tiene como objetivo lograr la tolerancia inmunológica sin depender de medicamentos inmunosupresores. Esta técnica implica la administración de células T reguladoras, específicamente las células T inmunorreguladoras, que han demostrado ser efectivas en inducir tolerancia al aloinjerto. Al evitar la respuesta aloinmune, estas células T reguladoras ofrecen una alternativa prometedora, respaldada por evidencia de eficacia en modelos animales y diversos estudios clínicos.15,16 Conclusión. El trasplante de órganos y tejidos es una opción vital para tratar diversas enfermedades, pero enfrenta el desafío constante del rechazo inmunológico. La tolerancia, que implica la aceptación fisiológica del injerto por parte del sistema inmunológico del receptor, es esencial para el éxito a largo plazo. Los tipos de rechazo, como el hiperagudo, agudo y crónico, presentan desafíos únicos, y su comprensión detallada es crucial para la prevención y gestión efectiva. Los mecanismos de rechazo mediados por células T y anticuerpos revelan la complejidad de las respuestas inmunológicas involucradas. La inmunosupresión, aunque es esencial para prevenir el rechazo, requiere un equilibrio preciso para evitar complicaciones. La investigación actual se centra en estrategias como la inducción de
- 6. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD Dr.JorgeCañarteAlcívar Inmunólogo Alergia seenfermamuyseguido dolor articular @dr.canarte.inmunologo inmunoterapia inmunodeficiencia vih tos neumonía covid-19 Stemmedic Alergólogo Reumatólogo tolerancia con células T reguladoras para superar las limitaciones de los tratamientos inmunosupresores convencionales y mejorar los resultados a largo plazo en los trasplantes. Bibliografía 1. Vázquez M, Moreno S. Donación de órganos y tejidos con fines de trasplante, lo que un médico en formación debe conocer. Revista Mexicana de Trasplantes. 2018;7(2):59-64. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/trasplantes/rmt-2018/rmt182d.pdf 2. Chang A. Conceptos básicos para la inmunología del trasplante. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2021;37(1):e1159. Disponible en: http://scielo.sld.cu/pdf/hih/v37n1/1561-2996-hih-37-01-e1159.pdf 3. Hall B, Verma N, Tran G, Hodgkinson S. Transplant Tolerance, Not Only Clonal Deletion. Front. Immunol. 2022;13:1-26. DOI: 10.3389/fimmu.2022.810798 4. Raimondi G, Wood K, Perelson A, Arciero J. Editorial: Transplant Rejection and Tolerance – Advancing the Field through Integration of Computational and Experimental Investigation. Fron. Immunol. 2017;8:1-2. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00616 5. Montaño A, Rodríguez M, Pageaux G, Sanchez A, Feng S. Liver transplantation immunology: Immunosuppression, rejection, and immunomodulation. Journal of Hepatology. 2023;78:1199-1215. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.01.030 6. Stolp J, Zaitsu M, Wood K. Immune Tolerance and Rejection in Organ Transplantation. Immunological Tolerance. Methods in Molecular Biology; 2019. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8938-6_12 7. Aumente M. Trasplantes. [citado 2023 noviembre 25]. Disponible en: https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo2/CAP23.pdf 8. Lee B, Fiel M, Schiano T. Antibody-mediated rejection of the liver allograft: An update and a clinico-pathological perspective. Journal of Hepatology. 2021;75:1203-1216. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.027 9. Molina J, Navas A, Aguera M, Rodríguez A. Avances en inmunología del trasplante renal. NefroPlus. 2018;10(2):11-19. 10. Ronca V, Wootton G, Milan C, Cain O. The Immunological Basis of Liver Allograft Rejection. Frontiers in Immunology. 2020;11:1-17. DOI: 10.3389/fimmu.2020.02155 11. Kumbala D, Zhang R. Essential concepto f transplant immunology for clinical practice. World J Transplant. 2013;3(4):113-118. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3879520/ 12. Buckley R. 27. Transplantation immunology: Organ and bone marrow. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(2):S733-S744. Disponible en: https://www.jacionline.org/action/showPdf?pii=S0091-6749%2802%2991261-3 13. Phillips B, Callaghan C. The immunology of organ transplantion. Surgery (Oxford). 2017;35(7):333-340. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0263931917300753
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