![Enf. autoinmune Concordancia gemelos monocigóticos Concordancia gemelos dicigóticos
Lupus eritematoso sistémico 11-40 0-4
Artritis reumatoide 0-21 0-8,8
Diabetes mellitus I 13-47,4 3,8-11,6
Esclerosis múltiple 0-50 0-16,7
Enf autoinmune tiroidea 17-22,2 0-1,9
Enf. celiaca 60-75 9,1-11
Psoriasis 35-64 10-14
Enf inflamatoria intestinal 20-50 0-6,5
Predisposición genética a enfermedad autoinmune
Extraída de Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., editors. Chapter 17, HLA Association with Autoimmune Diseases. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press;
2013 Jul 18. Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459459/.](https://image.slidesharecdn.com/enfautoinmunes-240909002536-57419875/85/Inmunologia-basica-en-enfermedades-inmunomediadas-14-320.jpg)
![Iniciación Inflamación
Ag articulares
FTS
MO
CK
CXC
NO
-
PGE
2 -
radi
cau
PPRs
Moléculas de adhesión
CXC
CK
Activación osteoclástica
Proteasas
Complemento
Reclut
cel
RANK
Las 3 fases de la patogenia de la AR
Activación de la inmunidad
innata
PAMPs
Estímulo
IL-6 + TGFb,
IL-12,
IL-23
PMN
Th17
IFNg, TNFa, IL-17,
IL-22
IL-1b, IL-6 TNFa, IL-
17 y RANKL
LB
(CPA)
Destrucción
MO
Formation
du pannus
Auto-Ac
RANK
FTS
Th1
CxC, catepsinas, GM-CSF,
MMP1, MMP3,IL-1b, IL-6
sIL6R
Creado a partir de de Sánchez-Ramón S, et al. Reumatol Clin 2011
Sánchez-Ramón S, López-Longo FJ, Carreño L. Interleucinas en la fisiopatología de la artritis reumatoide: más allá de las citocinas proinflamatorias [Interleukins network in rheumatoid arthritis pathophysiology: beyond
proinflammatory cytokines]. Reumatol Clin 2011 Mar; 6S3: S20-4.](https://image.slidesharecdn.com/enfautoinmunes-240909002536-57419875/85/Inmunologia-basica-en-enfermedades-inmunomediadas-33-320.jpg)
Inmunología básica en enfermedades inmunomediadas
- 1. Inmunología básica en Enfermedades inmunomediadas (IMID)
- 2. El sistema inmunitario Reconocimiento y mantenimiento de la integridad biológica del organismo Defensa frente a las agresiones externas (agentes patógenos & toxinas) Tolerancia frente a lo propio /no-dañino Reproducción, embriogénesis & desarrollo Reparación & regeneración tisular
- 3. Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Mecanismos de defensa no-específicos Mecanismos de defensa específicos Primera línea de defensa Segunda línea de Tercera línea de defensa defensa Piel Células de la Linfocitos Membranas mucosas inmunidad innata Anticuerpos Secreciones de la piel Masto Eosinófilo Célu LB Inmunidad innata Célula NK Inmunida ILC la dendrítica Tgd NKT Basófilo cito Macrófago d adaptativa LT ¿Podemos resistirnos a clasificar la respuesta inmunitaria? Creado a partir de Coiled. Trained Immunity. Extraído de Coiled. Trained Immunity. NK: natural killer, ILC: innate lymphoid cells, NKT: natural killer t-cell, Tgd: cell T gamma/delta, LT: linfocito T, LB: linfocito B, DC: dendritic cells. Coiled. Trained Immunity. Disponible en: https://www.coiled.nl/trained-immunity/ Accedido por última vez en mayo 2021.
- 4. Immunological memory is not exclusive of T and B lymphocytes. Cells from the innate immune system, such as monocytes, macrophages, DCs and NK cells are also influenced by the contact with different antigens, undergoing metabolic and epigenetic reprogramming and facilitating an enhanced response to future threats. While the responses driven by T and B lymphocytes are antigen-specific, secondary responses involving innate cells can be triggered by a wide variety of stimuli. Extraído de Domínguez-Andrés J et al. Curr Opinion Immunol 2019. NK: natural killer, DC: dendritic cells. 1. Domínguez-Andrés J, Ab Joosten L, Netea MG. Induction of innate immune memory: the role of cellular metabolism. Curr Opinion Immunol 2019;56:10-16. Nuevo paradigma: inmunidad entrenada1
- 5. • Enfermedades en que se producen respuestas reactivas (linfocitos T autorreactivos o autoanticuerpos) frente a auto-antígenos específicos, con daño tisular derivado de las mismas/Falta o pérdida de tolerancia a lo propio1. • EAI: órgano-específicas/sistémicas1. • Al menos 80 EAI1. • 5% población general: infraestimado2. • Persistencia de auto-Ag: cronicidad1,3. ¿Qué son las enfermedades autoinmunes? HYPERIMMUNITY AND THE DECISION TO BE INTOLERANT* EAI: enfermedades autoinmunes, Ag: antígenos. 1. Sudres M, Verdier J, Truffault F et al. Pathophysiological mechanisms of autoimmunity. Ann N Y Acad Sci. 2018;1413(1):59-68. 2. Marinovi MA. Bases de la Medicina Clínica, Unidad 9: Inmunología, tema 9.4: Enfermedades por Autoinmunidad. Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 3. Green DR, Gershon RK. Hyperimmunity and the decision to be intolerant. Ann N Y Acad Sci. 1982;392:318-29.
- 6. Enfermedad autoinmune: multifactorial1 Enfermedad Microorganismos Exposición al sol: vitamina D3 Higiene Tabaco Dieta Asociación familiar Asociación HLA Polimorfismos de base única Secuencias retrovirales Metilación Expresión diferencial receptores hormonales Ciclo menstrual Embarazo Menopausia ¿Señalización alterada PRRs? Defecto de supresión de LTReg Alteración activación LT Defecto regeneración tisular Tejido diana 1. Jadue N, González I. Inmunopatogenia de las enfermedades autoinmunes. Rev Med Clin Condes 2012; 23(4): 464-472 HLA: human leukocyte antigen, PRRs: Pattern-Recognition Receptors, LTReg: Linfocito T Regulador, LT: Linfocito T. PBU: son responsables de gran parte de la variabilidad genética entre individuos. Se presentan cuando un solo nucleótido es reemplazado por otro Metilación: reacción química que se produce cuando un grupo metilo se une a otras moléculas, como el ADN o las proteínas. Efectos: Silenciar genes específicos durante la diferenciación celular, Participar en el desarrollo embrionario, Inactivar el cromosoma X, Impronta genética. Relación con la nutrición: funciona correctamente en presencia de magnesio y vitaminas B, como el ácido fólico y la cobalamina La falta de estos nutrimentos puede desajustar el funcionamiento de los genes
- 7. Fases en la enfermedad autoinmune Susceptibilidad APECED: gen AIRE2 HLA3 Defecto de Treg2 Umbrales de señal3: CTLA4, TLR Auto-Ag al Linf T: infección o lesión tisular4,5: • Modificación del procesamiento del Auto-Ag • Modificación de la proteólisis • Modificaciones postraduccionales del auto-Ag • Nuevos eventos proteolíticos • Nuevas formas de auto-Ag Prop. adyuvantes auto-Ag Inmunidad innata: IFN-I Aumento expresión auto-Ag Solo unos 100 auto-Ag reconocidos1 Iniciación4,5 Biomarcadores diagnósticos Propagación4 Biomarcadores pronósticos 1. Mendez-Rayo T, Ochoa-Zárate L, Posso-Osaorio I et al. Interpretación de los autoanticuerpos en las enfermedades reumatológicas. Rev Colom Reumatol 2018; 25(2): 112-125. 2. Torres Odio S, Martínez Córdova Z. Genetic, immunologic and environmental factors associated with autoimmunity. Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas 2011;30(4):501-510. 3. Jadue N, González I. Inmunopatogenia de las enfermedades autoinmunes. Rev Med Clin CONDES 2012; 23(4): 464-472. 4. Abbas AK, Litchman AHH, Pillai S. Inmunología celular y molecular, 9ª Ed. 2018. 5. Gabriel J. Tobón; Jacques-Olivier Pers; Carlos A. Cañas; Adriana Rojas-Villarraga; Pierre Youinou; Juan-Manuel Anaya (2012). ¿Son predecibles las enfermedades autoinmunes ?. , 11 (4), 259–266. HLA: human leukocyte antigen, LTReg: Linfocito T Regulador, Ag: antígeno, Linf T: linfocito T, CTLA4: cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, TLR: Toll-like receptors, IFN-I: Interferon type I.
- 8. CD40L CD40 Señal 2 Señal 3 Diferenciación Th17 Respuesta autoinmune: SINAPSIS INMUNOLÓGICA IL-6, IL-21, IL-1, IL-18 TNF-alfa IL-22 IL-17 B7 CCDD2288 TLR9 ADN MHC II TCR Señal 1 Auto-Ag Linfocito Th ADN: ácido desoxirribonucleico, TLR9: toll-like receptor, IL: interleukin, CD40: cluster of differentiation 40, MHC II: major histocompatibility complex, TCR: T-cell receptor, CD28: cluster of differentiation 28, TNF-alfa: tumour necrosis factor, Th17: T-helper 17. Delves P, Seamus Martin S, Burton D, Roitt I. Inmunología Fundamentos 2014. Figura creada por la Dra. Sánchez-Ramón a partir de Delves P, Seamus Martin S, Burton D, Roitt I. Inmunología Fundamentos 2014.
- 9. Extraído de Ruff WE, et al. Nat Rev Microbiol 2020. Ruff WE, Greiling TM, Kriegel MA. Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases. Nat Rev Microbiol 2020; 18, 521-538.
- 10. Fases en la enfermedad autoinmune Extraído de Ruff WE, et al. Nat Rev Microbiol 2020. HLA: human leukocyte antigen, UV: ultraviolet, ERV: endogenous retroviruses, PPI: proton pump inhibitors, DC: dendritic cell, SCLE: subacute cutaneous lupus erythematosus, DEL: discoid lupus erythematosus, APS: antiphospholipid síndrome, AIHA: autoinmune haemolytic anaemia, dsDNA: double-stranded DNA, TNFAIP: tumor necrosis factor, alpha-induced protein, IRF: interferon regulatory factor, TYK: tyrosine kynase, STAT: signal transducer and activator of transcription, PTPN: protein tyrosine phosphatase, non-receptor. Ruff WE, Greiling TM, Kriegel MA. Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases. Nat Rev Microbiol 2020; 18, 521-538.
- 11. Extraído de Fernández-Paredes L et al. Mol Neurobiol 2016. Fernández-Paredes L, De Diego RP, de Andrés C, et al. Close Encounters of the First Kind: Innate Sensors and Multiple Sclerosis. Mol Neurobiol 2016; 54 (1): 101-114.
- 12. Extraído de Fernández-Paredes L et al. Mol Neurobiol 2016. Fernández-Paredes L, De Diego RP, de Andrés C, et al. Close Encounters of the First Kind: Innate Sensors and Multiple Sclerosis. Mol Neurobiol 2016; 54 (1): 101-114.
- 13. Encuentros en la primera fase Extraídas de Fernández-Paredes L et al. Mol Neurobiol 2016. Fernández-Paredes L, De Diego RP, de Andrés C, et al. Close Encounters of the First Kind: Innate Sensors and Multiple Sclerosis. Mol Neurobiol 2016; 54 (1): 101-114. Mo:monocytes, Mφ: macrophages, Neu: neutrophils, DC: dendritic cells, Mi: microglia, mDC: myeloid dendritic cells, epith: ephitelial cells, endoth: endotelial cells, BM-D DC: bone marrow–derived DC, pDC: plasmacytoid dendritic cells, Ast.: astrocytes, Oli: oligodendrocytes, dsRNA/DNA: double-stranded DNA/RNA, CNS: central nervous system, TLR: toll-like receptors, IFN: interferon, RAGE: receptors for advanced glycation end products.
- 14. Enf. autoinmune Concordancia gemelos monocigóticos Concordancia gemelos dicigóticos Lupus eritematoso sistémico 11-40 0-4 Artritis reumatoide 0-21 0-8,8 Diabetes mellitus I 13-47,4 3,8-11,6 Esclerosis múltiple 0-50 0-16,7 Enf autoinmune tiroidea 17-22,2 0-1,9 Enf. celiaca 60-75 9,1-11 Psoriasis 35-64 10-14 Enf inflamatoria intestinal 20-50 0-6,5 Predisposición genética a enfermedad autoinmune Extraída de Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., editors. Chapter 17, HLA Association with Autoimmune Diseases. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press; 2013 Jul 18. Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459459/.
- 15. Genes with risk-associated loci identified by GWAS in 6 autoimmune diseases. Network displaying odd ratios of autoimmune disease occurence given single nucleotide polymorphisms (SNPs) in specific genes. The major hubs represent 6 autoimmune diseases (IBD: inflammatory bowel disease; MS: multiple sclerosis; PSO: psoriasis; RA: rheumatoid arthritis; SLE: systemic lupus erythematosus; T1D: type I diabetes). Each associated gene is represented by a blue dot of diameter proportional to the odds ratio (OR). The data presented herein is publicly available at http://www.genome.gov/gwastudies/index.cfm?pageid=26525384- searchForm. Risk bearing loci without associated OR and with a p>5 108 were filtered out. Extraído de Banchereau R, et al. Curr Opin Immunol 2013. Asociación del genoma completo Banchereau R, Cepika AM, Pascual V. Systems approaches to human autoimmune diseases. Curr Opin Immunol 2013; 25 (5): 598-605.
- 16. Extraído de Bach JF. Nat Rev Immunol 2018. Bach JF. The hygiene hypothesis in autoimmunity: the role of pathogens and commensals. Nat Rev Immunol 2018; 18 (2): 105-120.
- 17. La hipótesis de la higiene1-4 Extraído de Bach JF. Nat Rev Immunol 2018. 1. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the 'hygiene hypothesis‘. Thorax 2000; 55 (Suppl 1): S2-S10. 2. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. NEJM 2002;347(12):911-20. 3. Bach JF. Revisiting the Hygiene Hypothesis in the Context of Autoimmunity. Front Immunol 2021; 11: 615192. 4. Bach JF. The hygiene hypothesis in autoimmunity: the role of pathogens and commensals. Nat Rev Immunol 2018; 18 (2): 105-120.
- 18. Conclusiones I1 • Las enfermedades autoinmunes son respuestas hiperreactivas frente a auto-antígenos específicos, con daño tisular derivado de las mismas. • Son genéticamente complejas. • Comparten alteraciones genéticas y mecanismos fisiopatológicos entre sí. • La inmunidad innata tiene un papel en la iniciación y en el mantenimiento de la inflamación. 1. Sudres M, Verdier J, Truffault F et al. Pathophysiological mechanisms of autoimmunity. Ann N Y Acad Sci 2018; 1413 (1): 59-68.
- 19. Redundancia Sinergia Antagonismo Extraído de Kindt T et al. W.H. Freeman & Company. 2006 Kindt T, Osborne BA, Goldsby RA. Kuby Immunology, Sixth Edition. W.H. Freeman & Company. 2006. Extraído de www.r&dsystems.com
- 20. IL-1, IL-6 & TNF-α Amplificación de la respuesta Amplificación en cascada La compleja red de citoquinas: en el ojo de la tormenta1 Schematic representation of the “Cytokine storm” development after SARSCoV- 2 infection. The presence of SARS-CoV-2in the lung induces an uncontrolled generalized immune response. Several immune cells (like T-lymphocytes, macrophages and dendritic cells) sustain the impressive secretion of cytokines and chemokines ultimately leading to acute respiratory distress syndrome. Extraído de Coperchini F, et al. Cytokine Growth Factor Rev 2020. IL: interleukin, TNF: tumour necrosis factor, SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. 1. Coperchini F, Chiovato L, Croce L et al. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev 2020 Jun; 53: 25-32. Creada a partir de Coperchini F, et al. Cytokine Growth Factor Rev 2020.
- 21. Equilibrio de citoquinas: implicación en la enfermedad autoinmune IL1 TNFα IL-6 IL-17, IL- 18 IL-23, IL-16 IL-32, IL-15, IL-8 Citoquinas pro-inflamatorias IL1 Ra R soluble de IL-1 TNFa R solubles IL4 IL10 TIMP IL35 IL11, IL-13 Citoquinas anti-inflamatorias Dianas terapéuticas Creado a partir de datos de Mougdil KD, et al. J Int Cyt Res 2011. IL: interleukin, TNF: tumour necrosis factor, TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinase. Mougdil KD, Choubey D. Cytokines in autoimmunity: role in induction, regulation, and treatment. J Int Cyt Res 2011; 31: 695-703.
- 22. Presentación Diferenciación/proliferación Patógenos intracelulares, autoinmunidad inmunidad anti-tumoral Patógenos extracelulares (alergenos, parásitos) Th1 Th2 Th17 Treg Patógenos extracelulares, hongos, enfermedades autoinmunes IL-5, IL-13, IL-4 Inhibición de respuestas inmunológicas Tolerancia Eliminación del antígeno Th Th CPA Figura creada por la Dra. Sánchez Ramón a partir de Serrano A. Celulas colaboradoras (TH1, TH2, TH17) y reguladoras (Treg, TH3, NKT) en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2009; 5(S1):1–5 IL: interleukin, TNF: tumour necrosis factor, CPA: célula presentadora de antígenos, IFN: interferon, TGF: transforming growth factor, Th: T-helper, Treg: T reguladoras.
- 23. CD madura inmunogénica CD madura reguladora T vírgen CD inmadura Th2 IL-2 IFN- TNF-α IL-22 TNF-α IL-17 Il-21 Il-22 IL-9 IL-10 IL-4 Il-5 IL-13 IL-10 IL-10 TGF-β IL-10 TGF-β Th1 Th17 Th22 Th9 Th2 nTreg Tr1 Th3 Inmunidad Tolerancia Inmunidad efectora vs. tolerante Ag Creado a partir de datos de Mougdil KD, et al. J Int Cyt Res 2011. IL: interleukin, TNF: tumour necrosis factor, IF: interferon, TGF: transforming growth factor, Th: t-helper, Treg: t-reguladora, CD: célula dendrítica. Mougdil KD, Choubey D. Cytokines in autoimmunity: role in induction, regulation, and treatment. J Int Cyt Res 2011; 31: 695-703.
- 24. Diferenciación del linfocito T TIPO SEÑAL DE DIFERENCIACIÓN FACTOR TX MOLÉCULA EFECTORA R HOMING CÉLULA DIANA F(X) Th1 IL-12, IFNg Tbet IFNg cxcr3 M Virus, bac Th2 IL-4 GATA3 IL-4,-5,-13 CXCR4/CRth2 Eos Parásitos Th1* IL-1b Tbet, RORgt IFNg CCR6/CXCR3 M Bac. Th17 IL-6, Il-23 RORgt IL-17,-22 CCR6/CCR4 Neu Bac., hongos Th22 IL-6, TNFa AHR IL-22 CCR10 Epitelio ¿Protección piel? Th9 IL-4, TGFb PU.1, IRF4 IL-9 ? Mast. Helmintos Tfh IL-21 Bcl6 IL-21,-10 CXCR5 LB Ac Tr1 IL-10 ? IL-10 CX3CR1 LT Regulación Treg TGFb FoxP3 TGFb CCR6/CCR8 DC/LT Regulación Tabla propiedad de la Dra Sánchez Ramón y creación propia a partir de Chávez Sánchez FR , Rojas-Lemusb M , Fortoul van der Goesb TI et al. Células T reguladoras tímicas: su origen, función e importancia en la salud y la enfermedad. Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM 2017; 60: 5. Serrano Hernández A. Células colaboradoras (TH1, TH2, TH17) y reguladoras (Treg, TH3, NKT) en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2009;5(S1):1–5. Hudak S, Hagen M, Liu Y et al. Immune Surveillance and Effector Functions of CCR10 + Skin Homing T Cells. J Immunol 2002; 169:1189-1196. Jenner RG, Townsend MJ, Jackson I et al. The transcription factors T-bet and GATA-3 control alternative pathways of T-cell differentiation through a shared set of target genes. PNAS 2009; 106: 42. Veldhoen M , Hirota K , Christensen J et al. Natural agonists for aryl hydrocarbon receptor in culture medium are essential for optimal diff erentiation of Th17 T cells J. Exp. Med 2009; 206: 1 43-49.
- 25. Extraído de Eberl G. Nat Rev Immunol 2016. Eberl G. Immunity by equilibrium. Nat Rev Immunol 2016; 16 (8): 524-32.
- 26. Citoquinas en la homeostasis del sistema inmunitario Circuitos de regulación negativa Extraído de Eberl G. Nat Rev Immunol 2016. Eberl G. Immunity by equilibrium. Nat Rev Immunol 2016; 16 (8): 524-32. IFN: interferon, IL: interleukin, slgA: secretory lgA, TGF: transforming growth factor.
- 27. STAT 1 STAT3 STAT5 STAT 1 STAT3 STAT5 STAT 1 STAT3 STAT5 STAT 1 STAT3 STAT5 STAT5 STAT3 STAT4 STAT6 STAT2 Jakinibs: bloqueo de múltiples citoquinas Creado a partir de: Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017 Apr;77(5):521-546. doi: 10.1007/s40265-017-0701-9. Erratum in: Drugs. 2017 May;77(8):939. Erratum in: Drugs. 2017 Jun 12;: PMID: 28255960; PMCID: PMC7102286.
- 28. Conclusiones II • Las citocinas incluyen quimiocinas, interleucinas, interferones, linfocinas, factores de necrosis tumoral, factores de crecimiento, adipocinas1,2. • Las CK regulan la diferenciación del linfocito T y B, la inflamación y la angiogénesis, entre otras funciones.3 • Las CK desempeñan un papel central en la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias4. • Varias citoquinas señalan a través de la vía JAK-STAT, que puede ser una diana principal para inhibir el efecto de una amplia gama de citoquinas5.
- 29. AR como enfermedad autoinmune SISTÉMICA Inicio de la respuesta autoinmune Respuesta inflamatoria patológica Complicaciones CV Infecciones Destrucción articular Osteoporosis Linfomas Genes subclínica clínica AR: artritis reumatoide, CV: cardiovasculares. Ambiente Creado por la autora a partir de Ramírez Huaranga MA, Mínguez Sánchez MD, Zarca Díaz de la Espina MA et al. Artritis reumatoide, una enfermedad sistémica con un riesgo cardiovascular subestimado. Rev Colomb Reumatol 2018;25(2):92–98; Vega Miranda J, Pinto Peñaranda LF, Muñoz Grajales C et al. Infecciones en pacientes con artritis reumatoide: medicamentos moduladores de la respuesta biológica versus fármacos modificadores de la enfermedad.Seguimiento a un año. Rev Colomb Reumatol 2013;21(1):27-34; Andreu JL, Otón T, Sanz J. Tratamiento de situaciones clínicas difíciles en pacientes con artritis reumatoide: cáncer. Reumatol Clin 2009;5(S1):44–47
- 30. • Agrupamiento familiar (2-5% hermanos). • Asociación con HLA: DR4 (riesgo 5: 1 y 70% pacientes); DR1 y Dr14. • Otros genes: PAD1, PTPN22. • Marcas epigenéticas I. Factores genéticos • Estrés ambiental: tabaco, obesidad, déficit de vitamina D3. • Microbioma de mucosas. • Infecciones víricas: VEB. Factores ambientales • Dimorfismo sexual en la incidencia y severidad. • El estrógeno parece aumentar la susceptibilidad a autoinmunización. Factores hormonales AR clínica • Defecto de supresión por linfocitos T reguladores. • Defectos T intrínsecos: alteracioones de la activación celular. • Autoanticuerpos: ACPAs, FR. Defectos de inmunorregulación Factores locales Etiopatogenia de la AR1 Pre-AR Figura propiedad de la Dra. Sánchez Ramón, creación propia a partir de Jadue N et al. Rev Med Clin Condes 2012, Loza E et al. Rev Med Univ Navarra 2000 AR: artritis reumatoide, HLA: human leukocyte antigen, VEB: virus de Epstein-Barr, ACPAs: Antibodies to citrullinated protein antigens. 1. Jadue N, González I. Inmunopatogenia de las enfermedades autoinmunes. Rev Med Clin Condes 2012; 23(4): 464-472.2. Loza E, Sánchez Ibarrola A. Etiopatogenia de la artritis reumatoide. Rev Med Univ Navarra 2000; 44(3): 19-30.
- 31. Expresión de IL-6 Inmunidad innata Inmunidad adaptativa SISTEMA INMUNITARIO Neutrófilos Mϕ y DC Mastocitos LT LB Condrocitos Queratinocito Hepatocitos Megacariocito Cél. endoteliales Fibroblastos Otras células IL-6 Creado a partir de datos de Fitzgerald SM, Lee SA, Hall HK et al. Human lung fibroblasts express interleukin-6 in response to signaling after mast cell contact. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Apr;30(4):585-93; Park SJ, Nakagawa T, Kitamura H et al. IL-6 regulates in vivo dendritic cell differentiation through STAT3 activation. J Immunol. 2004;173(6):3844-54.
- 32. RANKL Quimiocinas IL-6 MMPs IL-6 Quimiocinas GF (factores de crecimiento) MMP1,3,13 RANKL MMP1,2,3, y 9 IL-1 IL-6 iNOS Quimiocinas Osteoclastos IL-1 TNF IL-6 CRP MMP9 Inflama ción Activación vascular Destrucción de la matriz extracelular Daño en el cartílago Remodelación ósea IL-6 Quimiocinas Péptidos anti- microbianos Ki67 Hiperprolif eración IL-17A Macrófagos y Cél. dendríticas Cél. endoteliales Fibroblastos Osteoblastos Condrocitos Queratinocitos Retroalimentación positiva sobre IL-6 y Th17 RESPUESTA EFECTORA Creado por la autora, creación propia a partir de datos de Miossec P, et al. N Engl J Med 2009; Onishi R, et al. Immunology 2010 y Molet S, et al. J Allergy Clin Immunol 2001. IL: interleukin, TNF: tumour necrosis factors, CRP: proteína C-reactiva, MMP: matrix metalloproteinase, RANKL: receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand. Miossec P, Korn T, Kuchroo V. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med 2009 Aug 27; 361 (9): 888-98; Onishi R, Gaffen S. IL-17 and its target genes: mechanisms of IL-17 function in disease. Immunology 2010 Mar; 129 (3): 311-321; Molet S, Hamid Q, Davoine F, et al. IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines. J Allergy Clin Immunol 2001 Sep; 108 (3): 430-8.
- 33. Iniciación Inflamación Ag articulares FTS MO CK CXC NO - PGE 2 - radi cau PPRs Moléculas de adhesión CXC CK Activación osteoclástica Proteasas Complemento Reclut cel RANK Las 3 fases de la patogenia de la AR Activación de la inmunidad innata PAMPs Estímulo IL-6 + TGFb, IL-12, IL-23 PMN Th17 IFNg, TNFa, IL-17, IL-22 IL-1b, IL-6 TNFa, IL- 17 y RANKL LB (CPA) Destrucción MO Formation du pannus Auto-Ac RANK FTS Th1 CxC, catepsinas, GM-CSF, MMP1, MMP3,IL-1b, IL-6 sIL6R Creado a partir de de Sánchez-Ramón S, et al. Reumatol Clin 2011 Sánchez-Ramón S, López-Longo FJ, Carreño L. Interleucinas en la fisiopatología de la artritis reumatoide: más allá de las citocinas proinflamatorias [Interleukins network in rheumatoid arthritis pathophysiology: beyond proinflammatory cytokines]. Reumatol Clin 2011 Mar; 6S3: S20-4.
- 34. Conclusiones IL: interleukin, TNF: tumour necrosis factors, DC: células dendríticas. 1. Las citoquinas predominantes en el espacio synovial son TNF, IL-1 e IL-61 . 2. La IL-6 es producida por células de la inmunidad innata y adaptativa y células no hematopoyéticas y es esencial en la diferenciación Th172,3 . 3. IL-6 modula la diferenciación de linfocitos T y B, la activación de monocitos/macrófagos, osteoclastos, DCs, fibroblastos, células endoteliales y neutrófilos3,4 . 1. Osiri M, Ruxrungtham K, Ohmoto Y et al. IL-1β, IL-6 and TNF-α in synovial fluid of patients with non-gonococcal septic arthritis. Asian Pacific journal of allergy and immunology / launched by the Allergy and Immunology Society of Thailand. 1999; 16(4):155-60; 2. Kimura A, Kishimoto T. IL-6: regulator of Treg/Th17 balance. Eur J Immunol. 2010;40(7):1830-5; 3. Fitzgerald SM, Lee SA, Hall HK et al. Human lung fibroblasts express interleukin-6 in response to signaling after mast cell contact. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Apr;30(4):585-93; 4. Park SJ, Nakagawa T, Kitamura H et al. IL-6 regulates in vivo dendritic cell differentiation through STAT3 activation. J Immunol. 2004;173(6):3844-54.
- 35. • Enfermedad crónica eritematodescamativa que afecta al 2% de la población1. • Diferentes presentaciones: en placas, eritrodérmica, pustular, flexural, guttata y psoriasis ungueal1. • 25% de los pacientes desarrollarán eventualmente artritis psoriásica2. • Asocia comorbilidad física y psicosocial1,2. Psoriasis 1. Christophers E. Psoriasis--epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26 (4): 314-20. 2. Zachariae H. Prevalence of joint disease in patients with psoriasis: implications for therapy. Am J Clin Dermatol 2003; 4 (7): 441-7.
- 36. • Infecciones: Streptococo βhemolítico. • Fármacos: sales de litio, IECAs, AINEs, betabloqueantes, etc. • Fact. mecánicos: traumatismos. • Tabaco, alcohol. Factores ambientales Psoriasis • Defecto de supresión por linfocitos T reguladores. • Defectos T intrínsecos: alteracioones de la activación celular. inmunorregulación • Agrupamiento familiar (30% si un padre+; 60% si los dos). • Asociación con HLA: Cw*0602: x10. • Otros genes: IL12B, IL23R, IL28RA, REL, IFIH1, TRAF3IP2, NFKBIA, y TYK2. Factores genéticos • Dimorfismo sexual en la incidencia y severidad. • El estrógeno parece aumentar la susceptibilidad a autoinmunización. Factores hormonales Piel Defectos de Etiopatogenia de la psoriasis Creado a partir de Valdivia-Blondet L. Patogenia de la psoriasis. Dermatol Perú 2008;18(4): 340-345 HLA: human leukocyte antigen, IL: interleukin, IFIH:Interferon Induced With Helicase C Domain x, TRAF3IP2:TRAF3 Interacting Protein 2, NFKBIA: NFKB Inhibitor Alpha, TYK: tyrosine kinase, IECAs: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, AINEs: antiinflamatorios no esteroideos.
- 37. Extraído de Rendon A, et al. Int J Mol Sci 2019. Psoriasis & Inmunidad DC: dendritic cell, IL: interleukin, TNF: tumour necrosis factor, Inos: nitric oxide synthase, IFN: interferon. Rendon A, Schäkel K. Psoriasis Pathogenesis and Treatment. Int J Mol Sci 2019 23; 20 (6): 1475.
- 38. Extraído de Calautti E, et al. Int J Mol Sci 2018. Cell Type Cytokine Effect Th17 IL-6 differentiation, induction of IL-23 receptor IL-23 amplification and maintainance IL-21 differentiation IL-22 cross-talk lymphocytes-epithelial cells IL6, IL-23 activates IL-17A and IL-17F, RORγT, RORα, BATF, IRF4, AHR, IL-6Rα and C-MAF Keratinocyte IL-21 proliferation and epidermal hyperplasia IL-22 proliferation, reduced differentiation and acanthosis IL-19 amplification of IL-23/IL-17 axis, and induction of pro-inflammatory mediators IL-22, IL-17 KRT17 induction γδ T cells IL-7 expansion IL-23 expansion Calautti E, Avalle L, Poli V. Psoriasis: A STAT3-Centric View. Int J Mol Sci 2018 Jan 6; 19 (1): 171.
- 39. 1. Las citoquinas Il-12 e Il-231 . 2. Las células predominantes en la fisopatología son linfocitos Th1 y Th172 . 3. Otras células que contribuyen a la cronificación de la inflamación son linfocitos Tgd, células NKT e ILC3 . Conclusiones psoriasis 1. Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: current prospects. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1059-68. 2. Valdivia-Blondet L. Patogenia de la psoriasis. Dermatol Perú 2008;18(4): 340-345; 3. Polese B, Zhang H, Thurairajah B et al. Innate Lymphocytes in Psoriasis. Front Immunol. 2020; 11: 242. IL: interleukin, NKT: Natural killer T
- 40. Colitis ulcerosa Ulcerative colitis phenotypes by Montreal Classification. Symptoms and treatment strategy can differ based on extent of disease. Illustration by Jill Gregory. Printed with permission of ©Mount Sinai Health System. Extraído de Ungaro R, et al. Lancet 2017. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, et al. Ulcerative colitis. Lancet 2017; 389 (10080): 1756-1770.
- 41. • Historia familiar (hasta 15% en familiares de primer grado). • Cualquier raza: judíos Ashkenazi, blancos. • 200 loci de riesgo: JAK2, STAT3, TYK2 y el receptor de IL-23. HNF4A y CDH1. TLR4. Factores genéticos • Infecciones: Salmonella, Shigella, Campylobacter. • Tabaco protector. • Países desarrollados, urbano. Factores ambientales • No predisposición por sexo. Factores hormonales • Defecto de supresión por linfocitos T reguladores. • Defectos T intrínsecos: alteraciones de la activación celular. Defectos de inmunorregulación Mucosa Etiopatogenia de la colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Creada a partir de Iborra M, Beltrán B, Nos P. Nuevos conocimientos en genética y enfermedad inflamatoria intestinal. ¿alguna utilidad práctica? Gastroenterología y Hepatología. 2011; 34,9; 591-598 JAK: Janus Kinase, STAT: signal transducer and activator of transcription, TYK: tyrosine kinase, IL: interleukin, HNF4A: Hepatocyte Nuclear Factor 4 Alpha, CDH1 or CD324: cluster of differentiation, TLR4: toll-like receptor.
- 42. Pathophysiology of ulcerative colitis. Multiple factors contribute to the pathophysiology of ulcerative colitis (UC). The gut microbiota shows decreased diversity and a change in metabolic profile, which is indicated by a decrease in short-chain fatty acids. The mucus layer in UC is characterized by a decreased synthesis of the colon mucin, mucin 2. The changes in the microbiota as well as the decreased mucus layer result in a barrier breach, facilitating the approach of the microbiota to the epithelial barrier. The intestinal epithelium is disrupted owing to apoptotic foci and an altered expression of tight junction proteins, thereby permitting more microbiota to cross the barrier, activating macrophages and antigen- presenting cells (APCs) and resulting in the expression of chemokines that ultimately attract neutrophils. Neutrophils build the first line of cellular response by forming neutrophil extracellular traps, and immune cells infiltrate by binding to the adhesion molecule expressed by the blood vessel endothelium. Infiltrating monocytes that mature to macrophages produce tumour necrosis factor (TNF), IL-12, IL-23 and IL-6, resulting in a polarization of type 1 T helper (TH1) cells. In addition, IL-36γ derived from the epithelium inhibits regulatory T (Treg) cells and induces the polarization of IL-9-producing T helper (TH9) cells, and IL-36 has been shown to induce fibrogenesis genes. Furthermore, IL-13 released by natural killer (NK) T cells has been shown to contribute to barrier dysfunction. Extraído de Kobayashi T, et al. Nat Rev Dis Primers 2020. Kobayashi T, Siegmund B, Le Berre C, et al. Ulcerative Colitis. Nat Rev Dis Primers 2020 Sep 10; 6 (1): 74.
- 43. 1. En la CU se produce una hiperrespuesta Th2 atípica1,2. 2. Las células Th9 perpetúan la apoptosis del enterocito1. 3. Los ILC-3 producidos por las células NKT contribuyen al daño epitelial1. Conclusiones CU: colitis ulcerosa, Th: t-helper, ILC: innate lymphoid cells, NKT: natural killer t-cells. 1. Kobayashi T, Siegmund B, Le Berre C, et al. Ulcerative Colitis. Nat Rev Dis Primers 2020 Sep 10; 6 (1): 74. 2. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, et al. Ulcerative colitis. Lancet 2017; 389 (10080): 1756-1770.