![26
51
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC por FERMENTACION
Microorganismo
+
Substrato
Más microorganismos
•Enzimas
•Biomasa.....
Productos
•Metabolitos
•Productos de
biotransformación
+
Nutrientes
O
OH
OH
OH
OH
OH
SNH2
H
CO2
H O
H H
O
CO2H
OAc
Cephalosporium
acremonium
Cefalosporina C
52
MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS
Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶
Sandip P. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡
†CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,
‡CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.
J. Org. Chem
Total Synthesis of Isofregenedadiol#
Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala,‡ Velayutham Ravikumar,
Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,†
Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,
Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune,
411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi
Bhabha Road, Pune, 411008, India.
Org. Let.
Concise Total Synthesis of (-)-8-
Epigrosheimin
Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*
State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai
University,Tianjin 300071, China
Org. Let.
A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total
Synthesis of (+)-Lithospermic Acid
Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster
Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 3376–3379](https://image.slidesharecdn.com/isooptica-130710164928-phpapp01/85/ISOMERIA-OPTICA-26-320.jpg)
ISOMERIA OPTICA
- 1. 1 1 Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos FARMACOS QUIRALES Juan José Vaquero 2 QUIRALIDADQUIRALIDAD QuiralidadQuiralidad QuiralQuiral:: objeto que no es superponible con su imagen especular un objeto quiral no posee planos de simetría AquiralAquiral:: objeto superponible con su imagen especular un objetoun objeto aquiralaquiral posee un plano de simetrposee un plano de simetrííaa
- 2. 2 3 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA “El universo es disimétrico; si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podría ser superpuesta con la realidad...” Louis Pasteur (1858) 4 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA LUZ POLARIZADA α = rotación optica BiotBiot (1815)(1815) ROTACION OPTICA ESPECIFICA (α) = α/cxl l = longitud tubo muestra (dm) c = concentración g/mL
- 3. 3 5 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ESTEREOISOMERIAESTEREOISOMERIA Vant´t Hoft/le Bel (1874) Vant´t Hoft “Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en química y nota adicional relacionandola actividad óptica y la constitución química de los compuestos orgánicos” 6 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA •Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono •La prioridad se establece por el numero atomico •Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrás del plano de proyeccion •Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion •Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad •Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S Cahn/Ingold/Prelog (Nobel 1956)
- 4. 4 7 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA Los enantiomeros tienen todas sus propiedades químicas y físicas iguales. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son ópticamente activos y uno de ellos desvía el plano de polarización hacia la derecha (+) y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-) Un racémico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero. Un racémico es ópticamente inactivo Separación de los enantiomeros +( ) Mide la pureza de un enantiomero frente a otro 8 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA Si una molécula tiene más de un carbono asimétrico el número de combinaciones distintas es de 2n donde n es el número de carbonos asimétricos o centros estereogenicos Enantiomeros Diastereoisomeros Formas MESO Estereisomeros que no son enantiomeros Moléculas con carbonos asimétricos que tienen un plano de simetría. Son ópticamente inactivos
- 5. 5 9 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA Z X OHH HOH R S Fischer (2R,3S) X Z OH OH Chemical Abstracts (2R*, 3S*) Aldolica (eritro) Seebach y Prelog (unlike, u) Sub. eclipsados (treo) Masamune (syn) Carey y Kuehne (2,3-SYNCAT) (parf) 10 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA Terminología incorrecta •Centro quiral (para centro estereogénico, carbono asimétrico) •Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro) •Escalemico (para mezcla no racémica de enantinmeros) J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416
- 6. 6 11 QUIRALIDADQUIRALIDAD--REPRESENTACIONESREPRESENTACIONES OHH CH2 OH CHO OHH CH2 OH CHO CH2OH OH H CHO D-gliceraldehido R-gliceraldehido (+)-gileraldehido * PROYECCION DE FISCHER 12 FARMACOS QUIRALESFARMACOS QUIRALES N O N N N O N N O MeMe Me O O Me S N O NO O Me N H O ON H Me H O Me Me Me H Me O N N Me O N OH H Me Me N N H O OH OH O OH OH Cl Cl OH Me Me MeO Son compuestos orgánicos Son compuestos quirales * * * * * * * * * * * * * ** ** Son medicamentos Echinomycin Propanolol Oxacepam Chloramphenicol Mestranol Antihipertensive Ansiolytic Antibacterial Contraceptive Antibiotic anticancer
- 7. 7 13 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA Aquirales 48% Quirales 52% Enantiomeros 51% Aquirales 32% Racematos 17% 1982 (900 compuestos) 1999 (1200 compuestos) 14 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA MEDICAMENTOS 1675 NAT + SEMIS 475 SINTETICOS 1200 QUIRALES 469 ENANTIOMERO 461 RACEMATOS 8 AQUIRALES 6 QUIRALES 480 AQUIRALES 720 ENANTIOMERO 422 RACEMATOS 58519 430
- 8. 8 15 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA 0 10 20 30 40 50 60 Fuente: C&EN 1980 1990 2000 Enantiomeros sintéticos Enantiomeros de fuentes naturales Aquirales Racémicos 16 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA 0 5 10 15 20 25 30 Fuente: C&EN 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 Enantiomeros Aquirales Racémicos
- 9. 9 17 0% 20% 40% 60% 80% 100% Racematos "Enantiomeros" Aquirales 1985 1990 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753 Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001) QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA 18 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 Antibioticos Cardiovascular Endocrino-hormonal Cancer SNC Hematología Vacunas Antivirasicos Ap. respiratorio Analgésicos Dermatología Optalmicos otros Fuente: C&EN
- 10. 10 19 INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR • Tratamiento teórico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de un compuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestos moderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros. • Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO • Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO • RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO • INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA • ANALISIS EUDISMICO cuantificación de datos de diferentes series de compuestos para validar le regla de Pfeiffer. • POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Básicamente es un producto de la AFINIDAD y EFICACIA. • AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambiém una eficacia o actividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un fármaco puede tener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente) • ANTAGONISTA: molécula capaz de competir con el farmaco en su unión al receptor pero carente de eficacia y por tanto previene la respuesta al fármaco. 20 INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR La idea de stereoespecificidad en la interacción farmaco quiral-recptor fué propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobre esta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el "MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"
- 11. 11 21 INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein 22 INTERACCION MOLECULAS QUIRALESINTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOSRECEPTORES BIOLOGICOS Huele a limón Huele a naranja (S,S) Sabor dulce (R,R) Sabor amargo
- 12. 12 23 COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs.vs. ENANTIOMEROSENANTIOMEROS PROPIEDADES INTRINSECAS (FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS, METABOLICAS) •Actividad •Potencia •Toxicidad •Propiedades químico-físicas..... ASPECTOS DE MERCADO (QUIMICO, I+D, ECONOMICOS) •Síntesis •Normativas •Comercialización..... 24 COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs.vs. ENANTIOMEROSENANTIOMEROS NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS En un racemato, uno de los enantiomeros puede llegar a ser considerado una impureza. Autorizar el racemato exige un estudio completo de ambos enantiomeros. PUREZA ENANTIOMERICA SE EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN MEDICAMENTO EX-NOVO TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR ENANTIOMEROS PUROS
- 13. 13 25 COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs.vs. ENANTIOMEROSENANTIOMEROS AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA 26 COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS • LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UN PUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO
- 14. 14 27 COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS • LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE ACTIVIDAD NH O H OMe Ph NH O H OMe Ph Ritalin R,R Anti-ADHD SS Antidepresivo ADHD: attention deficit hyperactivity disorder 28 • UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOS INDESEABLES (TOXICIDAD) COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
- 15. 15 29 Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly History of Jekyll and Mr. Hyde 30 COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS • LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMO PERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedades químico fisicas, etc) ? • LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCION FARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA POR DIFERENTES MECANISMOS (R)-Indacrinona (Diuretico) (S)-Indacrinona (Uricosurico)
- 16. 16 31 COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS • ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUE RACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADA QUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion) 32 COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS • EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZ FRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCE NOTABLE EN SU TRATAMIENTO ( p.e. tratamiento del SIDA) • UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVEL ENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION (hipotesis). •
- 17. 17 33 Perhexiline En algunos casos se han descrito diferencias de comportamiento no solo en la actividad sino tambien en la farmacocinética de los enantiomeros, P.e. Perhexilina (antiarrítmico) N H H COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs.vs. ENANTIOMEROSENANTIOMEROS 34 COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs.vs. ENANTIOMEROSENANTIOMEROS No siempre el paso de un racemato a un sólo enantiomero se ha saldado con éxito desde el punto de vista comercial.... F3 C NH Me Et F3 C NH Me Et R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine Phentermine + Inhibidor del apetito Antiobesidad
- 18. 18 35 The Emergence of Chiral Drugs Jennifer V. Schaus Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston, Bacteriostatic agent indicated for the treatment of hospital-acquired infections Bacteriostatic agent indicated for the treatment of hospital-acquired infections Protease inhibitor for the treatment of HIV infection. Protease inhibitor for the treatment of HIV infection. The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL. The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL. TENDENCIASTENDENCIAS 36 TENDENCIASTENDENCIAS (En miles de millones de $) Fuente: C&EN 0 2 4 6 8 10 12 14 16 2004200019931990 2010
- 19. 19 37 CONCLUSIONESCONCLUSIONES •Tendencias generalizadas a la comercialización de enantiomeros •Comercialización de racematos solo en casos excepcionales •Desarrollo de síntesis estereoselectivas más eficaces •Producción industrial de intermedios quirales •Introducción de nuevas tecnologías quirales •Control de quiralidad en otros productos de consumo "Any new drug that's chiral is likely to be developed and marketed as a single enantiomer. You win more than you lose with single enantiomers." 38 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES CEP FermentaciónFermentación Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de fuentes naturales SemisíntesisSemisíntesis Síntesis asimétrica Síntesis asimétrica QUIRALES AQUIRALES
- 20. 20 39 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica “Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico” B X X A X B A B Y X A Moléculas aquirales Grupos enantiotópicos Caras enantiotópicas Molécula quiral 40 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica “Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico” SïNTESIS ASIMETRICA IDEAL 1) Alta inducción asimétrica. 2) Elevados rendimientos químicos. 3) Configuración absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente. 4) Número ilimitado de centros estereogénicos. 5) Compatibilidad con grupos funcionales. 6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintéticos. 7) Productos de partida asequibles. b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros. 9) Auxiliares quirales reciclables sin pérdida de pureza enantiomérica. 10) Bajo coste. 11) Compatible con los principios de Química Verde
- 21. 21 41 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis asimétrica B X X A X B A B Y X A (-) ó (+) X X AB AB Enantiodiferenciación: discriminación entre grupos o caras enantiotópicas Forma MESO 42 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis asimétrica B X X A Diastereodiferenciación B X X A B X Y A B X Y A + Auxiliar quiral R Auxiliar quiral: molécula enantioméricamente pura
- 22. 22 43 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales PRODUCTOS NATURALES PRODUCTOS NATURALES CEP RACÉMICOS FORMAS MESO Manipulación química CEPCEP Resolución Estereodiferenciación CEP: compuesto enantioméricamente puro 44 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales B X A Y (-) ó (+) B X A z (-) ó (+) B X D z (-) ó (+) Producto Natural Enantiomericamente puro Infraestructura Quiral (Chiral Template) (Chiral Building Block) Compuesto quiral Enantiomericamente puro
- 23. 23 45 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 1. Productos Naturales Moléculas quirales en el medio natural Hidratos de carbono Hidratos de carbono AminoácidosAminoácidos HidroxiácidosHidroxiácidos TerpenosTerpenos AlcaloidesAlcaloides CH2OH OHH HOH OHH OHH CHO OHNH2 HH HH CO2H CO2 H OHH HOH CO2H CO2H O N N H OH D-Glucosa L-Glutámico L-Tartárico (+)-Alcanfor Quínina 46 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 2. A partir de otras moléculas quirales B Y X A (-) B X A z (-) ó (+) B X A Y W D z (-) ó (+) Inducción asimétrica
- 24. 24 47 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC a partir de moléculas quirales. 3. A partir de racémicos (RESOLUCIÓN) B Y X A BY X A (-) (+) B Y X A (-) BY X A (+) 48 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES RESOLUCIÓN B Y X A BY X A (-) (+) B Y X A (-) BY X A (+) Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras Vía formación de diastereomeros:Reacciones diasterereodiferenciadoras
- 25. 25 49 RESOLUCION RACEMICOS RESOLUCIÓN DIRECTA RESOLUCIÓN VIA FORMACIÓN DE DIASTEREOMEROS RESOLUCIÓN CINETICA RESOLUCION CROMATOGRAFICA CRISTALIZACION Quimica Enzimatica Cristalizacion simultanea Resolucion reciproca Cristalizacion- transformacion asimétrica inducida Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN Recíproca Clásica Transformación inducida 50 RESOLUCION 1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS 1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION Racémico (+)/(-) + = CEP + Mezcla diastereomeros Separación Diastereomeros (CRISTALIZACIÓN) R1 R2 R
- 26. 26 51 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Síntesis EPC por FERMENTACION Microorganismo + Substrato Más microorganismos •Enzimas •Biomasa..... Productos •Metabolitos •Productos de biotransformación + Nutrientes O OH OH OH OH OH SNH2 H CO2 H O H H O CO2H OAc Cephalosporium acremonium Cefalosporina C 52 MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶ Sandip P. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡ †CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607, ‡CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India. J. Org. Chem Total Synthesis of Isofregenedadiol# Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala,‡ Velayutham Ravikumar, Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,† Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers, Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune, 411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi Bhabha Road, Pune, 411008, India. Org. Let. Concise Total Synthesis of (-)-8- Epigrosheimin Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu* State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai University,Tianjin 300071, China Org. Let. A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total Synthesis of (+)-Lithospermic Acid Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 3376–3379