La vía de la pentosa fosfato

La vía de la pentosa fosfato
y otras vías del metabolismo
de hexosas
Martin Campana Granda

IMPORTANCIA BIOMÉDICA
• La vía de la pentosa fosfato es una ruta
alternativa para el metabolismo de la glucosa. No
induce la formación de ATP, pero tiene dos
funciones importantes: I) la formación de NADPH
para la síntesis de ácidos grasos y esteroides, y 2)
la síntesis de ribosa para la formación de
nucleótido y ácido nucleico. La glucosa, fructosa y
galactosa son las principales hexosas que se
absorben a partir del tubo digestivo, derivadas
del almidón, la sacarosa y la lactosa, de la dieta,
respectivamente.

• La fructosa y la galactosa pueden convertirse en
glucosa, p rin cipalmente a nivel hepático. La
deficiencia genética de glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa, la primera enzima de la vía de la
pentosa fosfato, es una causa importante de lisis
de eritrocitos, lo que origina anemia hemolítica.
El ácido glucurónico se sintetiza a partir de la
glucosa mediante la vía del ácido urónico, de
importancia cuantitativa menor, pero muy
importante para la excreción de metabolitos y
sustancias químicas extrañas (xenobióticos) como
glucurónidos.

• Una deficiencia en la vía lleva a la enfermedad de
pentosuria esencial. La falta de una enzima de la
vía (gulonolactona oxidasa) en prim ates y en
algunos otros animales explica por qué el ácido
ascórbico (vitamina C) es un requerimiento de la
dieta para seres humanos, mas no para casi todos
los otros mamíferos. Las deficiencias de las
enzimas del metabolismo de la fructosa y
galactosa pueden ser la causa de enfermedades
metabólicas como fructosuria esencial,
intolerancia hereditaria a la fructosa y
galactosemia.

LA VÍA DE LA PENTOSA FOSFATO
FORMA NADPH Y RIBOSA FOSFATO
• La vía de la pentosa fosfato (derivación de hexosa
monofosfato) es una vía más compleja que la
glucólisis (fig. 21-1). Tres moléculas de glucosa 6-
fosfato dan lugar a tres moléculas de CO2 y a tres
azúcares de cinco carbonos, los cuales se
reordenan para generar a su vez dos moléculas
de glucosa 6-fosfato y una molécula del
intermediario glucolítico, gliceraldehído 3-fosfato.
Puesto que dos moléculas de gliceraldehído 3-
fosfato pueden regenerar glucosa 6-fosfato, la vía
puede explicar la oxidación completa de la
glucosa.

LAS REACCIONES DE LA VÍA
DE LA PENTOSA FOSFATO SUCEDEN
EN EL CITOSOL
• Al igual que la glucólisis, las enzimas de la vía de la pentosa
fosfato son citosólicas. Al contrario de la glucólisis, la
oxidación se logra por medio de deshidrogenación usando
NADP+, no NAD+, como el aceptor de hidrógeno. La
secuencia de reacciones de la vía puede dividirse en dos
fases: una fase irreversible oxidativa y una fase reversible
no oxidativa. En la prim era fase, la glucosa 6-fosfato pasa
por deshidrogenación y descarboxilación para dar una
pentosa, la ribulosa 5-fosfato. En la segunda fase, la
ribulosa 5-fosfato se convierte de regreso en glucosa 6-
fosfato mediante una serie de reacciones que com prenden
principalm ente dos enzimas: transceto- Iasa y
transaldolasa

La fase oxidativa genera NADPH
• La deshidrogenación de la glucosa 6-fosfato hacia
6-fosfogluconato ocurre por medio de la
formación de 6-fosfogluconolactona catalizada
por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, una
enzima dependiente de NADP (figs. 21-1 y 21-2).
La hidrólisis de la 6-fosfogluconolactona se logra
m ediante la enzima gluconolactona hidrolasa.
Un segundo paso oxidativo es catalizado por la 6-
osfogluconato deshidrogenasa, que también
necesita NADP+ como aceptor de hidrógeno. A
continuación hay descarboxilación, con la
formación de la cetopentosa ribulosa 5-fosfato.

La fase no oxidativa genera precursores
de Ia ribosa
• La ribulosa 5-fosfato es el sustrato para dos enzimas. La
ribulosa 5-fosfato 3-epimerasa altera la configuración
alrededor del carbono 3, lo que form a el epím ero
xilulosa 5-fosfato, tam bién una cetopentosa. La ribosa
5-fosfato cetoisomerasa convierte a la ribulosa 5-
fosfato en la aldopentosa correspondiente, ribosa 5-
fosfato, que se usa para la síntesis de nucleótido y
ácido nucleico. La transcetolasa transfiere la unidad de
dos carbonos que incluye los carbonos 1 y 2 de una
cetosa hacia el carbono aldehido de un azúcar aldosa.
Por consiguiente, afecta la conversión de un azúcar
cetosa en una aldosa con dos carbonos m enos y un
azúcar aldosa en una cetosa con dos carbonos más.

• La reacción requiere Mg2+ y difosfato de tiamina
(vitam ina B1) com o coenzim a. Es probable que la
porción de dos carbonos transferida sea glucolaldehído
unido a difosfato de tiamina. De este modo, la
transcetolasa cataliza la transferencia de la unidad de
dos carbonos desde la xilulosa 5-fosfato hacia la ribosa
5-fosfato, lo que produce la cetosa de siete carbonos
sedoheptulosa 7-fosfato, y la aldosa gliceraldehído 3-
fosfato. Estos dos productos luego pasan por
transaldolación. La transaldolasa cataliza la
transferencia de una porción dihidroxiacetona de tres
carbonos (carbonos uno a tres) desde la cetosa se

• Doheptulosa 7-fosfato hacia la aldosa
gliceraldehído 3-fosfato para formar una cetosa
fructosa 6-fosfato y la aldosa de cuatro carbonos
eritrosa 4-fosfato. En una reacción adicional
catalizada por transcetolasa, la xilulosa 5-fosfato
sirve com o un donador de glucolaldehído. En
este caso la eritrosa 4-fosfato es el aceptor, y los
productos de la reacción son fructosa 6-fosfato y
gliceraldehído 3-fosfato. A fin de oxidar la glucosa
por completo a CO2 por medio de la vía de la
pentosa fosfato, debe haber enzimas presentes
en el tejido

• para convertir el gliceraldehído 3-fosfato en
glucosa 6-fosfato. Esto comprende reversión
de la glucólisis y la enzima gluconeogénica
fructosa 1,6-bisfosfatasa. En los tejidos que
carecen de esta enzima, la gliceraldehído 3-
fosfato continúa la vía norm al de la glucólisis
hacia piruvato.

Las dos principales vías para el
catabolismo
de Ia glucosa tienen poco en común
• Si bien la glucosa 6-fosfato es común a ambas
vías, la vía de la pentosa fosfato difiere de
manera notoria de la glucólisis. En la oxidación
se utiliza NADP en lugar de NAD, y el CO 2,
que no es generado durante la glucólisis, es un
producto característico. En la vía de la pentosa
fosfato no se genera ATP, mientras que es un
producto importante de la glucólisis.

Los equivalentes reductores se generan
en los tejidos especializados en síntesis
reductivas
• La vía de la pentosa fosfato es activa en el hígado, el
tejido adiposo, la corteza suprarrenal, tiroides,
eritrocitos, testículos y glándula mamaria en lactancia.
Su actividad es baja en la glándula mamaria no en
lactancia y en el músculo estriado. Los tejidos en los
cuales la vía es activa usan NADPH en síntesis
reductivas, por ejemplo, de ácidos grasos, esteroides,
aminoácidos mediante la glutamato deshidrogenasa y
glutatión reducido. En el estado posprandial, cuando se
incrementa la lipogénesis, la insulina también puede
inducir la síntesis de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
y 6-fosfogluconato deshidrogenasa.

La ribosa puede sintetizarse
en casi todos los tejidos
• En el torrente sanguíneo circula poca o ninguna ribosa,
de modo que los tejidos deben sintetizar la que
necesitan para síntesis de nucleótido y ácido nucleico,
usando la vía de la pentosa fosfato (fig.21-2). No es
necesario tener una vía de la pentosa fosfato que
funcione por completo para que un tejido sintetice
ribosa 5-fosfato. El músculo sólo tiene actividad baja
de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y 6-fosfogluconato
deshidrogenasa pero, al igual que casi todos los otros
tejidos, tiene la capacidad para sintetizar ribosa 5-
fosfato por medio de reversión de la fase no oxidativa
de la vía de la pentosa fosfato utilizando fructosa 6-
fosfato.

LA VÍA DE LA PENTOSA FOSFATO Y LA
GLUTATIÓN PEROXIDASA PROTEGEN A
LOS ERITROCITOS CONTRA HEMÓLISIS
• En los eritrocitos la vía de la pentosa fosfato
proporciona NADPH para la reducción de glutatión
oxidado, catalizada por la glutatiónreductasa, una
flavoproteína que contiene FAD. El glutatión reducido
elimina H2O2 en una reacción catalizada por la
glutatión peroxidasa, una enzima que contiene el
análogo selenio de cisteína (selenocisteína) en el sitio
activo (fig. 21-3). La reacción es importante, porque la
acumulación de H2O2 puede acortar el lapso de vida
del eritrocito al causar daño oxidativo de la membrana
celular, lo que conduce a hemolisis.

EL GLUCURONATO UN PRECURSOR
DE PROTEOGLUCANOS
Y DE GLUCURÓNIDOS CONJUGADOS,
ES UN PRODUCTO DE LA VÍA
DEL ÁCIDO URÓNICO
• En el hígado, la vía del ácido uránico cataliza
la conversión de glucosa en ácido glucurónico,
ácido ascórbico (salvo en seres humanos y
otras especies para las cuales el ascorbato es
una vitamina), y pentosas (fig. 21-4).
Asimismo, es una vía oxidativa alternativa
para la glucosa que, al igual que la vía de la
pentosa fosfato, no lleva a la formación de
ATP.

• La glucosa 6-fosfato se isomeriza hacia glucosa l-fosfato,
que entonces reacciona con uridina trifosfato (UTP) para
formar uridina difosfato glucosa (UDPGlc) en una reacción
catalizada por la UDPGlc pirofosforilasa, como sucede en la
síntesis de glucógeno (cap. 19). La UDPGlc se oxida en el
carbono 6 por la UDPGlc deshidrogenasa dependiente de
NAD, en una reacción de dos pasos para generar UDP-
glucuronato. El UDP glucuronato es la fuente de
glucuronato para reacciones que incluyen su incorporación
hacia proteoglucanos o para reacción con sustratos como
horm onas esteroideas, bilirrubina y diversos
medicamentos que se excretan en la orina o la bilis como
conjugados glucurónido (fig. 31-13).

• El glucuronato se reduce hacia L-gulonato, el precursor
directo del ascorbato en los animales que tienen la
capacidad para sintetizar esta vitamina, en una reacción
dependiente de NADPH. Los seres humanos y otros
primates, así como los conejillos de Indias cobayos),
murciélagos y algunas aves y peces, no pueden sintetizar
ácido ascórbico debido a la falta de L-gulonolactona
oxidasa. El L-gulonato se oxida hacia 3-ceto-L-gulonato, que
después es descarboxilado hacia L-xilulosa; esta últim a se
convierte en el isómero D por medio de una reducción
dependiente del NADPH hacia xilitol, seguida por oxidación
en una reacción dependiente de NAD hacia D-xilulosa.
Luego de conversión en D-xilulosa 5-fosfato, se metabo-
• Iiza por medio de la vía de la pentosa fosfato.

LA INGESTIÓN DE GRANDES
CANTIDADES DE FRUCTOSA TIENE
PROFUNDAS CONSECUENCIAS
METABÓLICAS
• Las dietas con alto contenido de sacarosa o con
jarabes con alto contenido de fructosa usados en
alimentos y bebidas manufacturados provocan la
entrada de grandes cantidades de fructosa (y
glucosa) a la vena porta hepática. La fructosa
pasa por glucólisis más rápida en el hígado que la
glucosa, porque sortea el paso regulador
catalizado por la fosfofructocinasa (fig. 21-5); lo
cual permite que la fructosa sature las vías en el
hígado, lo que lleva a aumento de la síntesis y la
esterificación de ácidos grasos, y de la secreción
de VLDL, lo que puede incrementar

• las cifras séricas de triacilgliceroles y por últim o de colesterol de lipoproteínas
debaja densidad (LDL). Una cinasa específica, la fructocinasa, cataliza la
fosforilación de fructosa hacia fructosa l-fosfato en hígado, riñones e intestino.
Esta enzima no actúa sobre la glucosa y, al contrario de la glucocinasa, su actividad
no es afectada por el ayuno ni por la insulina, lo cual puede explicar por qué en
diabéticos la fructosa se elimina de la sangre a un índice normal. La fructosa l-
fosfato se divide hacia D-gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato mediante la
aldolasa B, una enzima en el hígado, que también funciona en la glucólisis
hepática al dividir a la fructosa 1,6-bisfosfato. El D-gliceraldehído entra a la
glucólisis por medio de fosforilación hacia gliceraldehído 3-fosfato catalizada por la
triocinasa. Los dos triosa fosfatos, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído 3-
fosfato, pueden degradarse mediante glucólisis o ser sustratos para la aldolasa y,
por tanto, para la gluconeogénesis, que es el destino de gran parte de la fructosa
que se metaboliza en el hígado. En tejidos extrahepáticos, la hexocinasa cataliza la
osforilación de casi todas las hexosas, incluso la fructosa, pero la glucosa inhibe la
fosforilación de la fructosa, porque es un mejor sustrato para la hexocinasa. Aun
así, algo de fructosa puede metabolizarse en el tejido adiposo y el músculo. La
fructosa se encuentra en el plasma seminal y en la circulación del feto de
ungulados y ballenas. La aldosa reductasa se encuentra en la placenta de ovejas y
se encarga de la secreción de sorbitol hacia la sangre fetal. La conversión de
sorbitol en fructosa depende de la presencia de la enzima sorbitol deshidrogenasa
en el hígado, incluso el hígado del feto. Esta vía también es la causa de la presencia
de fructosa en el líquido seminal.

LA GALACTOSA SE REQUIERE PARA LA
SÍNTESIS DE LACTOSA, GLUCOLÍPIDOS,
PROTEOGLUCANOS Y GLUCOPROTEÍNAS
• La galactosa se deriva de la hidrólisis intestinal del disacárido lactosa, el
azúcar de la leche, y en el hígado se convierte con facilidad en glucosa. La
galactocinasa cataliza la fosforilación de galactosa, usando ATP como
donador de fosfato (fig. 21-6). La galactosa 1-fosfato reacciona con la
uridina difosfato glucosa (UDPGlc) para formar uridina difosfato galactosa
(UDPGal) y glucosa 1-fosfato, en una reacción catalizada por la galactosa
1-fosfato uridil transferasa. La conversión de UDPGal en UDPGlc es
catalizada por la UDPGal 4-epimerasa. La reacción comprende oxidación,
después reducción, en el carbono 4, con NAD+ como coenzima. La UDPGlc
luego se incorpora hacia el glucógeno (cap. 19). Dado que la reacción de
epimerasa es libremente reversible, la glucosa se puede convertir en
galactosa, de m anera que esta última no es un constituyente esencial de
la dieta. La galactosa es necesaria en el cuerpo no sólo para la formación
de lactosa, sino también como un constituyente de glucolípidos
(cerebrósidos), proteoglucanos y glucoproteínas. En la síntesis de lactosa
en la glándula mamaria, la UDPGal se condensa con glucosa para dar
lactosa, catalizada por la lactosa sintasa (fig. 21-6).

La glucosa es el precursor de azúcares
amino (hexosaminas)
• Los azúcares amino son componentes de
importancia de las glucoproteínas (cap. 47), y de
ciertos glucoesfingolípidos (p. ej., gangliósidos;
cap. 15), y de glucosaminoglucanos (cap. 48). Los
principales azúcares amino son las hexosaminas
glucosamina, galactosamina y manosamina, y el
compuesto de nueve carbonos ácido siálico. El
principal ácido siálico que se encuentra en tejidos
humanos es el ácido N-acetilneuramínico (NeuAc
o NANA). En la figura 21-7 se resumen las
interrelaciones metabólicas entre los azúcares
amino.

ASPECTOS CLÍNICOS
El deterioro de Ia vía de Ia pentosa fosfato
conduce a hemolisis
• Los defectos genéticos de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, con deterioro consiguiente de
la generación de NADPH, son frecuentes en poblaciones de origen mediterráneo y
afrocaribeño. El gen está en el cromosoma X, de modo que los afectados son principalmente
varones. Alrededor de 400 millones de personas portan un gen mutado para la glucosa 6-
fosfato deshidrogenasa, lo que hace que sea el defecto genético más frecuente, pero la
mayoría es asintomática. La distribución de genes mutantes se asemeja a la del paludismo, lo
que sugiere que ser heterocigoto confiere resistencia contra el paludismo. El defecto se
manifiesta como lisis de eritrocitos (anemia hemolítica) cuando los pacientes susceptibles
quedan sujetos a estrés oxidativo (cap. 52) por infección, fármacos como el antipalúdico
primaquina, y sulfonamidas, o cuando han comido habas (Viciajava, de ahí el nombre de la
enfermedad, favismo). Hay dos variantes principales del favismo, en la afrocaribeña la
enzima es inestable, de manera que aun cuando las actividades promedio de los eritrocitos
son bajas, el estrés oxidativo sólo afecta a los eritrocitos más viejos y las crisis hemolíticas
tienden a ser autolimitadas; en contraste, en la variante del Mediterráneo la enzima es
estable, pero tiene actividad baja en todos los eritrocitos. Las crisis hemolíticas en estas
personas son más graves y pueden ser mortales. La glutatión peroxidasa depende de un
aporte suficiente de NADPH, que en los eritrocitos sólo puede formarse por medio de la vía
de la pentosa fosfato. educe peróxidos orgánicos y H 2O2, como parte de la defensa del
cuerpo contra peroxidación lípida (fig. 15-21). La m edición de la transcetolasa de eritrocitos
y su activación mediante difosfato de tiamina, se usan para evaluar el estado nutricional en
cuanto a tiamina (cap. 44).

La alteración de Ia vía del ácido urónico
se produce por defectos enzimáticos
y por algunos medicamentos
• En la rara enfermedad hereditaria benigna pentosuria
esencial, aparecen cantidades considerables de L-xilulosa
en la orina, debido a falta de la enzima necesaria para
reducir L-xilulosa hacia xilitol. Diversos fármacos aumentan
el índice al cual la glucosa entra a la vía del ácido urónico.
Por ejemplo, la administración de barbital o clorobutanol a
ratas suscita un incremento im portante de la conversión de
glucosa en glucuronato, L-gulonato y ascorbato. La
aminopirina y la antipirina aumentan la excreción de L-
xilulosa en individuos pentosúricos. La pentosuria también
tiene lugar después del consumo de grandes cantidades de
frutas (como peras) que son ricas fuentes de pentosas
(pentosuria alimentaria).

Cargar el hígado con fructosa puede
potenciar Ia hipertriacilglicerolemia,
hipercolesterolemia e hiperuricemia
• En el hígado, la fructosa incrementa la síntesis de ácidos
grasos y triacilglicerol, y la secreción de VLDL, lo que da pie
a hipertriacilglicerolemia —e incremento del colesterol
LDL—, que en potencia es aterogénico (cap. 26). Esto se
debe a que la fructosa entra a la glucólisis por medio de la
fructocinasa y la fructosa 1-fosfato resultante evita el paso
regulador catalizado por la fosfofructocinasa (cap. 18). Más
aún, la carga aguda del hígado con fructosa, como llega' a
suceder con la administración por vía intravenosa lenta o
luego de ingestiones muy altas de fructosa, causa secuestro
de fosfato inorgánico en la fructosa 1 -fosfato, y síntesis
disminuida de ATP. Como resultado hay menos inhibición
de la síntesis de purina de novo por ATP, y hay incremento
de la formación de ácido úrico, lo que produce
hiperuricemia, que es una causa de gota (cap. 33).

Los defectos del metabolismo
de Ia fructosa suscitan enfermedad
• Una falta de fructocinasa hepática genera fructosuria esencial, una
enfermedad benigna y asintomática. La falta de aldolasa B, que
divide a la fructosa 1 -fosfato, lleva a intolerancia hereditaria a la
fructosa, caracterizada por hipoglucemia profunda y vómito
después del consumo de fructosa (o de sacarosa, que da fructosa
en el m omento de la digestión) (fig. 21-5). Las dietas con bajo
contenido de fructosa, sorbitol y sacarosa son beneficiosas para
ambas enfermedades. Una consecuencia de la intolerancia
hereditaria a la fructosa, y de una enfermedad vinculada como
resultado de deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa es la
hipoglucemia inducida por fructosa a pesar de la presencia de
reservas altas de glucógeno, debido a que las fructosas 1-fosfato y
1,6 bisfosfato inhiben de modo alostérico la fosforilasa hepática. El
secuestro de fosfato inorgánico también conduce a agotamiento de
ATP e hiperuricemia.

La fructosa y el sorbitol en el cristalino
se relacionan con catarata
de origen diabético
• En personas con diabetes mellitus hay concentraciones aumentadas tanto de
fructosa como de sorbitol en el cristalino que quizás estén implicadas en la
patogenia de la catarata diabética. La formación de fructosa a partir de glucosa
depende de la vía del sorbitol (poliol) (que no se encuentra en el hígado) (fig. 21-
5); la actividad de dicha vía se incrementa a medida que la concentración de
glucosa aumenta en los tejidos que no son sensibles a la insulina, es decir, el
• cristalino,os nervios periféricos y los glomérulos renales. La aldosa reductasa
reduce la glucosa a sorbitol, lo cual va seguido por oxidación de este último hacia
fructosa en presencia de NAD+ y sorbitol deshidrogenasa (poliol deshidrogenasa).
El sorbitol no se difunde a través de las membranas celulares, sino que se acumula,
lo que causa daño de origen osmótico. Al mismo tiempo, hay decremento de las
• cifras de mioinositol. La acumulación de sorbitol y el agotamiento de mioinositol,
así como la catarata diabética, se pueden prevenir mediante inhibidores de la
aldosa reductasa en animales de experimentación, pero hasta la fecha no hay
evidencia de que los inhibidores sean eficaces para prevenir catarata o neuropatía
diabética en seres humanos

Las deficiencias de enzima en Ia vía
de Ia galactosa causan galactosemia
• En las galactosemias hay incapacidad para metabolizar galactosa, y
pueden producirse por defectos hereditarios de la galactocinasa,
uridil transferasa, o 4-epimerasa (fig. 21-6A), aunque la deficiencia
de uridil transferasa es la mejor conocida. La galactosa es un
sustrato para la aldosa reductasa, lo que forma galactitol, que se
acum ula en el cristalino y ocasiona catarata. La enfermedad
general es más grave si depende de un defecto de la uridil
transferasa, puesto que se acumula galactosa 1-fosfato y agota el
fosfato inorgánico en el hígado; por último sobrevienen
insuficiencia hepática y deterioro mental. En la deficiencia de uridil
transferasa, la epimerasa está presente en cantidades adecuadas,
de manera que el paciente galactosémico aún puede formar
UDPGal a partir de la glucosa. Esto explica cómo es posible que los
niños afectados tengan crecimiento y desarrollo normales pese a
las dietas libres de galactosa usadas para controlar los síntomas de
la enfermedad.

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