LESIONES HIPOFISIARIAS

LESIONES EXTRASELARES
Y TUMORES NO
FUNCIONANTES

R3E DRA. ANALLELI MANGUILAR LEON

24 MAYO 2012

3.- Lesiones extraselares y tumores no funcionantes

• Efectos de masa hipofisaria, síndromes genéticos.
• Hipofisitis linfocítica, xantomatosa.
• Quiste de Rathke, tumores de células granulosas,
cordoma, craneofaringioma, granulomas, apoplejía,
masas paraselares.
• Neoplasias de hipófisis.
• Tumores silentes, productores de gonadotrofinas.

EPIDEMIOLOGIA

 Es el tumor hipofisario más frecuente.

 No demuestran evidencia clínica y bioquímica de
sobreproducción hormonal.

 Son infrecuentes en la juventud, 3.5-8.5% son diagnosticados
antes de los 20 años de edad.

 Con mayor frecuencia en adultos con picos de incidencia en la
tercera y sexta década de la vida.

 No hay predominio claro por algún género.

Dekkers et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3717-3726
Fernández et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:905-912

EPIDEMIOLOGIA

Los adenomas de hipófisis ocurren aproximadamente en 10-27%
de la población general.

 Se estima que los macroadenomas se presentan en el 0.2% de
los casos.

 El 90% son tumores intraselares.

 En el caso de los microadenomas hipofisarios el 50% representa
adenomas no funcionales y el otro 50% adenomas secretores.

 Para los macroadenomas, el 80% corresponden generalmente a
adenomas no funcionales y el 20% a funcionales.


EPIDEMIOLOGIA

 La mayoría de estos tumores son gonadotropinomas (40-65%).

 Una pequeña proporción (<10%) corresponden a
corticotropos, lactotropos, somatotropos o tirotropos silentes.

 Un proporción de los MAHNF no evidencian citodiferenciación y
se denominan adenomas de células nulas (20-40%).

Fernández et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:905-912

• La génesis de los tumores hipofisarios es controvertida y
poco clara:

a) Alteraciones intrínsecas de las células pituitarias.
b) Expansión monoclonal.
c) Inestabilidad genética.
d) Alteraciones cromosómicas.
e) Mutaciones en oncogenes y genes supresores de
tumores.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los macroadenomas producen efecto de masa.
Cefalea (40-60%).
Defectos visuales (15-35%).
Apoplejía (4-7%).
Alteraciones de pares craneales.
Atrofia del nervio óptico.

Insuficiencia pituitaria:
Hiposomatotropismo (85%)
Hipogonadismo (75%)
Hipocortisolismo (38%)
Hipotiroidismo (32%)
Panhipopituitarismo (30%)

López et al. Rev Endocr y Metab 2009;17:76-82
Vargas et al. Gac Med Méx 2009;145:231-233


Generalmente los microadenomas están confinados a la silla turca y no
causan síntomas.

Incidentalomas en el 68% de los casos.

Por procesos de erosión y remodelado óseos, la expansión de
una masa hipofisaria puede alterar la forma y tamaño de la
silla turca.

Pueden causar compresión e invasión tanto supraselar como
paraselar.

Vargas et al. Gac Med Méx 2009;145:231-233

Los tumores que afectan el
quiasma óptico causan
trastornos visuales:
Superior, temporal, ceguera.

La invasión lateral de seno
cavernoso se traduce en afección
de III, IV, V, VI: diplopia, ptosis,
oftalmoplejía, hipoestesia facial.

La extensión inferior a seno
esfenoidal, puede invadir el
techo del paladar:
obstrucción nasofaríngea,
infección y fugas de LCR.

En afección de lóbulos temporal o frontal:
Crisis convulsivas, trastornos de la
personalidad, anosmia.


El hipopituitarismo presente en los
macroadenomas puede ser ocasionado
por 3 mecanismos:

1. Compresión del tallo hipofisario, lo
cual causa disminución en la
disponibilidad de las hormonas
estimuladoras hipotalámicas.

2. Compresión del tejido hipofisario
funcional.

3. Involucro tumoral del tejido
hiopotalámico.

La hiperprolactinemia se presenta por alteración del tono dopaminérgico.
.

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS ADENOMAS
NO FUNCIONALES
Referencia Comtois Wichers- Nomikos Alameda Clínica
et al. Rother et al. et al. MAHNF
et al.
No. pacientes 126 109 660 51 443

Defecto del campo 78 63 31 62 86
visual (%)

Invasión del seno 33 ND ND 48 60
cavernoso (%)

Función hipofisaria al
diagnóstico
Hipotiroidismo (%) 18 31 19 21 48
Hipocortisolismo (%) 36 32 35 19 28
Hipogonadismo (%) 75 61 77 62 37
Panhipopituitarismo (%)
73 ND 85 85 35

CLINICA DE MAHNF n=443

Edad, X ± DE 54.2 ± 13.6

Género femenino, n(%) 243 (55)

Incidentaloma, n(%) 26 (5.8)

Déficit campimétrico, n (%) 382 (86.6)

Cefalea, n(%) 295 (67)

Apoplejía hipofisaria, n(%) 27 (6.0)

Hipertensión endocraneana, n(%) 24 (5.4)

Parálisis oculomotora, n(%) 12 (2.7)

Invasión a senos cavernosos, n(%) 269 (60.8)

EJES HIPOFISARIOS AL MOMENTO DEL
DIAGNOSTICO

60 n=443
50
48%
% 40 40% Hipotoridismo
37%
Hipocortisolismo
30 28% Hipogonadismo
Panhipopituitarismo
20 20%
Sin deficiencias
10

0 Deficiencias Hormonales
1

SINDROMES GENETICOS ASOCIADOS A TUMORES HIPOFISARIOS

NEM 1

• Es un síndrome autosómico dominante caracterizado fundamentalmente
por una predisposición genética al desarrollo de adenomas paratiroideos,
hipofisarios y de los islotes pancreáticos.

• La MEN1 se debe a mutaciones inactivadoras en la línea germinal en
MENIN, un gen supresor de tumores que se expresa de forma
inespecífica y que se encuentra localizado en el cromosoma 11q13. La
pérdida de heterocigosidad, o una mutación somática del alelo MENIN
restante normal, conduce a la formación de tumores.

• Alrededor de la mitad de los pacientes afectados padecen prolactinomas,
siendo menos frecuentes la acromegalia y el síndrome de Cushing.

• El síndrome de Carney se caracteriza
por máculas cutáneas pigmentadas,
mixomas y tumores endocrinos, entre
ellos adenomas testiculares,
suprarrenales e hipofisarios.

• El 20% de los pacientes sufre
acromegalia.

• Un subgrupo de pacientes tiene
mutaciones de la subunidad
reguladora R1 de la proteína A de
cinasa (protein kinase A, PRKAR1A).

• El síndrome de McCune-Albright
consiste en displasia fibrosa
poliostótica, máculas pigmentadas
y diversos trastornos endocrinos
como tumores hipofisarios
secretores de GH, adenomas
suprarrenales y función ovárica
autónoma.

• La hipersecreción hormonal se
debe a la producción generalizada
de AMP cíclico secundaria a la
inactivación de la GTPasa de la
Gs . Las mutaciones de Gs se
producen tras la formación del
cigoto, lo que hace que la
expresión de la mutación siga un
patrón en mosaico.

• La acromegalia familiar es un
padecimiento muy poco frecuente
caracterizado por la presencia de
acromegalia o gigantismo en los miembros
de una familia.

• El trastorno se asocia a una LOH de un
locus del cromosoma 11q13 distinto de
MENIN.

OTROS TUMORES SELARES
• CRANEOFARINGIOMA

 Los craneofaringiomas derivan de la bolsa de Rathke. Ocupan un lugar próximo
al tallo de la hipófisis y suelen extenderse hacia la cisterna supraselar.

 A menudo son tumores grandes, quísticos y localmente infiltrantes.

 Muchos presentan calcificaciones focales características, más de la mitad de los
casos afectan a pacientes menores de 20 años, en los que suelen provocar
signos de aumento de la presión craneal como cefaleas, vómitos, edema de
papila e hidrocefalia.

 Hay síntomas relacionados con anomalías del campo visual, alteraciones de la
personalidad y deterioro cognoscitivo, lesiones de los pares craneales, trastornos
del sueño y aumento de peso.

 Son frecuentes las alteraciones de la hipófisis anterior y la diabetes insípida.
Alrededor de la mitad de los niños afectados sufren retraso del crecimiento.

CRANEOFARINGIOMA

• El tratamiento suele consistir en la extirpación quirúrgica
transcraneal o transesfenoidal seguida de radioterapia
posoperatoria del tumor residual. Esta pauta permite una
larga supervivencia e incluso la curación, aunque la
mayor parte de los pacientes necesitan un tratamiento
hormonal restitutivo durante el resto de su vida.

• Si el tallo hipofisario está libre y puede conservarse en la
cirugía, la incidencia de alteraciones funcionales de la
hipófisis anterior será significativamente menor.

QUISTE DE RATHKE
• La falta de obliteración de la bolsa de Rathke durante el desarrollo
puede conducir a la formación de quistes de Rathke, pequeñas
formaciones (<5 mm) rodeadas de epitelio escamoso; estos quistes se
encuentran en alrededor de 20% de las autopsias.

• Aunque los quistes de la hendidura de Rathke no suelen crecer y a
menudo sólo se diagnostican de manera fortuita, alrededor de la tercera
parte se manifiesta durante la edad adulta con síntomas de compresión
diabetes insípida e hiperprolactinemia por compresión del tallo.

• Más raro es el desarrollo de hidrocefalia interna.

• La visualización de la pared del quiste en la MRI, que permite distinguir
estas lesiones de los craneofaringiomas, facilita el diagnóstico de
sospecha antes de la intervención.

• El contenido del quiste oscila entre un líquido similar al LCR y un
material mucoso.

CORDOMAS
• Suelen manifestarse con
erosiones óseas en el clivus,
infiltración local y, a veces,
calcificaciones. Se observa
tejido hipofisario normal en la
RM, lo que permite distinguir
entre cordomas y adenomas
hipofisarios agresivos.

• La aspiración con aguja fina
obtiene un material mucoso.

MENINGIOMA
• Los meningiomas originados
en la región selar pueden ser
difíciles de distinguir de los
adenomas hipofisarios no
funcionantes.

• Los meningiomas resaltan de
manera característica en las
imágenes de RM y pueden
poner de manifiesto
calcificación o erosión ósea.

• Los meningiomas pueden
producir síntomas de
compresión.

Hipofisitis linfocítica

• Afecta sobre todo a mujeres y aparece durante la gestación o en el
puerperio; por lo general se manifiesta con hiperprolactinemia y signos de
una importante masa hipofisaria en la RM que simula un adenoma, con
ligera elevación de los niveles de PRL.

• La insuficiencia hipofisaria debida a infiltración linfocítica difusa puede ser
transitoria o permanente, pero obliga a estudiar el caso y dar tratamiento
inmediato.

• En raras ocasiones se han descrito insuficiencias de hormonas hipofisarias
aisladas, lo que indica un proceso autoinmunitario selectivo dirigido contra
tipos celulares concretos.

• La mayoría de las pacientes tienen síntomas progresivos de lesión
ocupante de espacio, con cefaleas y alteraciones visuales. La VSG
suele estar elevada. Como la imagen de la RM puede ser
indistinguible de la de un adenoma hipofisario, en las puérperas con
una tumoración hipofisaria recién descubierta debe pensarse en la
hipofisitis antes de someterla a una intervención quirúrgica
innecesaria.

• El proceso inflamatorio suele ceder después de varios meses de
tratamiento con glucocorticoides y, dependiendo de la magnitud de la
lesión, es posible que la función hipofisaria se recupere.

HIPOFISITIS XANTOMATOSA

• Es el trastorno inflamatorio primario de la hipófisis menos
frecuente.

• Se observa por igual en ambos sexos.

• Cursa con la presencia de macrófagos cargados de
lípidos que se asemejan a residuos celulares
postinfecciosos.

• En la RM se observan lesiones quísticas, lo que hace
pensar que esta entidad representa una respuesta
inflamatoria a un quiste hipofisario lesionado o roto.

APOPLEJIA HIPOFISARIA

• La apoplejía hipofisaria puede ocurrir de manera espontánea en un
adenoma preexistente (generalmente no funcionante), en el puerperio
(síndrome de Sheehan) o en relación a diabetes, hipertensión,
drepanocitosis o choque agudo. El aumento hiperplásico de la hipófisis
durante el embarazo aumenta el riesgo de hemorragia e infarto. La
apoplejía es una urgencia endocrinológica que puede provocar
hipoglucemia grave, hipotensión, hemorragia en SNC y muerte.

• Los síntomas agudos consisten en cefaleas intensas con signos de
irritación meníngea, alteraciones visuales bilaterales, oftalmoplejía variable
y, en los casos graves, colapso cardiovascular y pérdida del estado de
conciencia. La TAC o RM de la hipófisis pueden revelar signos de
hemorragia intratumoral o sillar, con desviación del tallo hipofisario y
compresión del tejido glandular.

• Los pacientes sin signos evidentes de pérdida visual o de alteración del
estado de conciencia pueden mantenerse en observación mientras
reciben tratamiento conservador con glucocorticoides en dosis altas.

• Los que sufren un deterioro visual progresivo o importante o pérdida de la
conciencia necesitan descompresión quirúrgica urgente.

• La recuperación visual después de la cirugía es inversamente
proporcional al tiempo transcurrido desde el episodio agudo. Por tanto, la
oftalmoplejía o los defectos visuales graves son indicaciones para
intervenir sin demora.

• Tras la apoplejía es muy frecuente el hipopituitarismo.

Adenocarcinoma de hipófisis

• Son muy raros, hasta 2005 sólo se habían reportado 95 casos con metástasis.

• Aproximadamente 75% son adenomas productores de hormonas, PRL y ACTH, ya que
otras hormonas no son frecuentes.

• Por lo general hacen siembras locales, en el encéfalo y en la médula espinal, ya que
las metástasis fuera del SNC son poco frecuentes y, si las hay, tienden a ocurrir en
ganglios linfáticos, huesos, pulmones y el hígado.

• Al igual que en el caso de los adenomas invasores, no hay características histológicas
confiables para establecer y/o predecir un carcinoma de hipófisis. Crecen rápidamente,
pero la angiogénesis es limitada y no muestran focos de necrosis.

• Obviamente la microscopia electrónica muestra gránulos de secreción, la expresión del
gene p53 y los marcadores de proliferación se hallan presentes al igual que en los
adenomas invasores. La evidencia que existe indica que los carcinomas pueden
originarse de adenomas de hipófisis preexistentes.

TUMORES SILENTES, PRODUCTORES DE
GONADOTROPINAS
• Diversos estudios han mostrado que muchos adenomas no secretores, in
vivo, secretan gonadotropinas y/o sus subunidades cuando se cultivan o
estudian por técnicas de ARNm. En cultivos celulares sintetizan y secretan
hormonas gonadotropas, FSH, LH y/o sus subunidades α o β. En general,
producen hormonas glucoproteínicas biológicamente inactivas, aunque, en
casos excepcionales, producen LH y/o FSH intactas activas.

• Debido a la ausencia de un síndrome de hipersecreción hormonal, los
pacientes permanecen asintomáticos hasta que el tumor ocasiona
manifestaciones por efecto de masa o son detectados incidentalmente.

• Las concentraciones basales de hormona folículo estimulante, hormona
luteinizante y subunidad α, pueden ayudar al diagnóstico del
gonadotropinoma. Cualquier elevación de estas hormonas acompañada de
masa intraselar en hombres es altamente sugestiva de esta entidad.

TRATAMIENTO

Quirúrgico: Abordaje transesfenoidal (mortalidad, 0.6%).
Abordaje transcraneal (mortalidad, 10%).

Objetivo: Preservación o restauración de la función visual.

Mejoría en el 80% de los casos pero 20-30% de recurrencia
tumoral.

Pacientes sin alteraciones visuales considerar:
Edad.
Proximidad al quiasma .
Fertilidad.
Decisión del paciente.
Desarrollo de un defecto visual.
Riesgo de apoplejía.
Riesgo de hipopituitarismo.
Jaffe et al. Pituitary 2006;9:317-321

TRATAMIENTO QUIRURGICO

Cuatro o más n=2

Tres n=26

Dos n=116

Una n=378

0 20 40 60 80 100

1ª cirugía TE 93% TC 7%
4ª o más cirugías TE

EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO QUIRURGICO

12000
n=443
Volumen tumoral (mm3)

10000

8000

6000
9812
4000 n=116 n=26
n=378
2000
2419 * 2684**
1538
0
Inicial 1a. Cirugía 2a. Cirugía 3a. Cirugía

Reducción inicial: 85%
Crecimiento tumoral posterior a la primera cirugía: 57%
Crecimiento tumoral posterior a la segunda cirugía: 9.5%
* p<0.001 1ª vs 2ª
* p<0.01 1ª vs 2ª

RADIOTERAPIA

 Considerada en casos de grandes remanentes tumorales y
panhipopituitarismo.

 Efectividad a largo plazo.

 Asociada a un aumento del hipopituitarismo en el 50% de los
casos.

 Incremento en la atrofia del nervio óptico, tumores
secundarios del SNC y EVC.

 Deterioro de la calidad de vida y riesgo de enfermedad
cardiovascular.

González et al. Archives of Medical Research 2011;42:48-52

EFECTIVIDAD DE LA RADIOTERAPIA
CONVENCIONAL EN MAHNF

p<0.001
Volumen tumoral (mm3)

n=51 n=38 n=22 n=18 n=9

Reducción al año: 25% Vargas et al. Endocr Rev 2011;32:P1-432
Reducción a los 3 años: 60%

EFECTO DE LA CIRUGIA Y RADIOTERAPIA EN MAHNF
Segui- Invasión RT Crecimiento Crecimiento Libre de Libre de
miento tumoral (%) tumoral con tumoral sin crecimiento crecimiento
(años) (%) RT (%) RT (%) con RT (%) sin RT (%)

Ebersold 6.1 ND 58 18 12 ND ND
et al.
n= 100
Comtois 6.4 33 0 21 ND ND
et al.
n=71
Woollons 5.3 38 69 26 46 72 34
et al.
n=72
Grenman 4.3 64 12 36 43 48 48
et al.
n=122
Park et al. 4.3 27 25 2 20 98 85
n=176

Dekkers 6.0 6 6 0 11 100 94
et al.
n=109

OTRAS MODALIDADES DE TRATAMIENTO

Agonistas dopaminérgicos:
Reducción tumoral del 27%.
Mejoría del deficit visual en 20.2% de los casos.

Análogos de somatostatina.
Reducción tumoral del 5%.
Mejoría visual en el 32% de los casos.

Colao et al. Endocrine-Related Cancer 2008;15:905-915

SEGUIMIENTO

1. Evaluación oftalmológica.

2. RMN (recrecimiento de 0.6 mm por año).

3. Tamaño tumoral y lesiones sólidas.

4. Considerar la citodiferenciación.

5. Valorar ejes hormonales.

6. Vigilancia de la calidad de vida.

7. Valorar el uso de biomarcadores tumorales.

Fernández-Balsells et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;894-904
Freda et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:905-912

MICROARREGLO DE TEJIDOS

n = 76 MAHNF
Ki-67, PTTG, FGFR4,
SSTR2, SSTR3, SSTR5

Células nulas n=29
Gonadotropinomas n= 45
Silentes del corticotropo n= 2

SSTR2 tuvo mayor expresión que SSTR3 y SSTR5.

Ramírez et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 en prensa

RESULTADOS

TAMAÑO TUMORAL
Ki-67 OR 2.32 (1.17 – 4.58, p=0.01)

RECURRENCIA TUMORAL
Ki-67 OR 1.40 (1.03-1.89, p=0.02)
Ki-67 >2% OR 5.09 (1.23 -21, p=0.02)

Ramírez et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 en prensa

PROTEINA Ki-67

• Se expresa en todas las fases del ciclo celular
excepto G0.

• Marcador de proliferación celular en células
neoplásicas.

• Altamente correlacionado con el grado
histológico de malignidad.

• Significativamente más alto en los adenomas
invasores que en los no invasores.

GEN TRANSFORMADOR DE TUMORES
HIPOFISARIOS (PTTG)

• Codifica a una proteína multifactorial con un desempeño
importante en el control de la mitosis, transformación celular,
reparación de DNA y regulación génica.
• Se expresa en 90% de los adenomas hipofisarios.
• Su expresión es mayor en adenomas secretores de ACTH
y tumores hipofisarios no funcionantes.
• Aumenta la expresión de FGF-2 y R-FGF-2.
• Activa la trascripción de c-myc.
• Inhibe la expresión de p-21.

RECEPTORES DE SOMATOSTATINA

• Son receptores de 7 dominios transmembrana
acoplados a proteína Gi.
• En adenomas secretores tales como
somatotropinomas, tirotropinomas, mamosomatotro
pinomas y otros tumores neuroendócrinos son
blanco farmacológico de los análogos de
somatostatina.
• Existen 5 subtipos de SSTR de los cuales 2,3,5 se
ha demostrado que se expresan en mayor densidad
en adenomas no funcionales.

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