Leucemias crónicas, desarrollo, diagnóstico y tratamiento
- 1. Ponentes: Verushka Dugarte Victor Dugarte Verónica Vargas Facilitador: Dr. Leonel Adomatis República Bolivariana de Venezuela Ministerio del Poder Popular para la Educación Universitaria Universidad Nacional Experimental “Rómulo Gallegos” C.R.H -Hospital Vargas de Caracas Clínica Médica II UNIVERSIDAD RÓMULO GALLEGOS Leucemias crónicas
- 2. Introducción Grupo heterogéneo de neoplasias malignas hematológicas que surgen de la proliferación disfuncional de los leucocitos en desarrollo. Se clasifica como agudo o crónico y como mielocítico o linfocítico
- 4. Neoplasia mieloproliferativa caracterizada por hiperplasia mieloide con un gran aumento en la cifra total de leucocitos y granulocitos, donde las células proliferantes presentan el cromosoma Filadelfia (Ph’) y/o el reordenamiento BCR-ABL. Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017 J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 5. •La LMC representa el 15% de todas las leucemias humanas •Predominio masculino •Más frecuencia en la quinta y sexta décadas de la vida. •Su incidencia anual es de 1-2 casos por cada 100.000 habitantes. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Epidemiología J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 6. •Las NMP carecen de etiología conocida •Exposición a radiaciones ionizantes y determinados solventes orgánicos. •Recientemente se ha observado que algunos individuos tienen una cierta predisposición a desarrollar NMP en base a determinados polimorfismos genéticos Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Etiología J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 7. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Patogenia Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020;95:691–70 https://doi.org/10.1002/ajh.25792
- 8. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Patogenia J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 9. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Fases FC FA caracterizada por el deterioro clínico progresivo del paciente crisis blástica En la mitad de casos no existe la FA intermedia y los pacientes pasan directamente de la FC a la CB Leucemia mieloide crónica FC FA CB Se admite que un paciente está en CB cuando la cifra de blastos es del 20% o mayor en la sangre periférica o en el aspirado medular J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 10. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Fases Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017 Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020;95:691–70 https://doi.org/10.1002/ajh.25792
- 11. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Manifestaciones clínicas Forma insidiosa, con un síndrome anémico progresivo: •Astenia, anorexia, sudación nocturna, pérdida de peso. •En ocasiones, inicia con tumoración abdominal con sensación de saciedad precoz, plenitud posprandial o dolor en el hipocondrio izquierdo. Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 12. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Manifestaciones clínicas Leucostasis: •Trastornos visuales •Síntomas neurológicos •Pulmonares •Priapismo. Cólicos renales Artritis gotosa Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 13. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Manifestaciones clínicas Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017 Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020;95:691–70 https://doi.org/10.1002/ajh.25792
- 14. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Examen Físico •Palidez cutaneomucosa •Esplenomegalia, suele ser firme y no doloroso. •El hígado también puede estar aumentado de tamaño. •Son raras las adenopatías. •Dilatación de las venas retinianas y hemorragias con una típica área blanca central. Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 15. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Datos biológicos •Sangre periferica - Leucocitosis, a expensas de granulocitos de morfología normal, en todos los estadios de maduración. En el frotis predominan los neutrófilos segmentados, los cayados y los mielocitos, aunque también se observan abundantes metamielocitos, promielocitos y algunos mieloblastos. Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 16. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Datos biológicos •Sangre periferica -La basofilia absoluta es un hallazgo constante y típico de la LMC; también hay eosinofilia absoluta y más raramente monocitosis. - Leve anemia normocítica y normocrómica, que posteriormente se agrava. -La trombocitosis se observa en la mitad de los casos y suele desaparecer en estadios avanzados de la enfermedad. Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 17. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Datos biológicos Leucemia mieloide crónica Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020;95:691–70 https://doi.org/10.1002/ajh.25792
- 18. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Datos biológicos •Médula ósea -El aspirado medular es típicamente hipercelular, con una marcada hiperplasia granulocítica a expensas de mielocitos y de elementos maduros. -Los precursores eritroides están proporcionalmente diminuidos - Los megacariocitos están aumentados, megacariocitos enanos, con núcleos hipolobulados. -El número de blastos es usualmente inferior al 5% en la FC. -No es rara la presencia de histiocitos azul marino, o células seudo-Gaucher, como consecuencia del acúmulo de detritus. Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 19. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Datos biológicos Leucemia mieloide crónica Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020;95:691–70 https://doi.org/10.1002/ajh.25792
- 20. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Datos biológicos •Otros datos -La fosfatasa alcalina granulocítica (FAG) está típicamente disminuida o ausente en más del 90% de los pacientes. -La vitamina B12 sérica, la capacidad de fijación de la misma, el ácido úrico y la lactatodeshidrogenasa (LDH) están elevados. - El estudio citogenético convencional mostrará la existencia del cromosoma Ph’ en el 95% de los pacientes. - El estudio molecular mediante PCR servirá para detectar el ARN quimérico BCR-ABL. Leucemia mieloide crónica J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 21. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Hemograma completo: anormal realizado en forma incidental o durante la evaluación de una esplenomegalia. Evidencia: • Recuento de granulocitos alto, en general < 50.000/mcL (≤ 50 × 109/L) en pacientes asintomáticos y de 200.000/mcL (200 × 109/L) a 1.000.000/mcL (1,000 × 109/L) en los pacientes sintomáticos. • Neutrofilia (desviación a la izquierda del recuento diferencial de linfocitos) • Basofilia y la eosinofilia son comunes. • Recuento de plaquetas normal o está aumentado moderadamente • En algunos pacientes, la trombocitosis es la primera manifestación • Concentración de hemoglobina suele ser > 10 g/dL (> 100 g/L). Diagnóstico J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 22. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Frotis periférico: puede ayudar a diferenciar la leucemia mieloide crónica de la leucocitosis por otra etiología. En la leucemia mieloide crónica, el frotis periférico muestra a menudo granulocitos inmaduros y eosinofilia y basofilia absolutas. Sin embargo, en algunos pacientes con recuento de leucocitos ≤ 50.000//mcL (≤ 50 × 109/L) e incluso algunos con recuentos más altos, los granulocitos inmaduros pueden no verse. Diagnóstico J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 23. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Examen de médula ósea: para evaluar el cariotipo, así como la celularidad y el grado de mielofibrosis. El diagnóstico se confirma al encontrar el cromosoma Ph en muestras examinadas con estudios citogenéticos o moleculares. La anormalidad citogenética clásica de Ph está ausente en 5% de los pacientes, pero el uso de hibridación fluorescente in situ (FISH) o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR) puede confirmar el diagnóstico. Diagnóstico J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 24. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Diagnóstico J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 25. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Depende del estadio de la enfermedad. En la fase crónica asintomática, los inhibidores de la tirosina cinasa constituyen la selección terapéutica inicial; no son curativos, pero son extremadamente eficaces. Los inhibidores de la tirosina cinasa también se usan a veces en la fase acelerada o explosiva. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas está reservado para pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada o blástica o para aquellos con enfermedad resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa disponibles Tratamiento J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 26. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Tratamiento J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 27. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica En raras ocasiones, se usan otros fármacos como tratamiento paliativo de la leucemia mieloide crónica. Estos medicamentos incluyen hidroxiurea, busulfán e interferón recombinante o interferón pegilado. Ninguno de estos fármacos parece prolongar la supervivencia, aunque el interferón puede producir una remisión clínica en alrededor del 19% de los pacientes. Debido a su toxicidad y a la eficacia de los inhibidores de la tirosina cinasa, el trasplante de células madre alogénico se usa selectivamente. El trasplante está reservado para pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada o blástica resistente a los inhibidores de BCR-ABL. El trasplante puede ser curativo. Tratamiento J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 28. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Tratamiento J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017
- 29. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia mieloide crónica Pronostico J. M. Moraleda Jiménez. Pregrado de Hematología, 4.ª edición. Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia © 2017 Con el uso de inhibidores de la tirosina cinasa, la supervivencia es > 90% a los 5 años después del diagnóstico para la leucemia mieloide crónica en fase crónica. Antes de que se usaran los inhibidores de la tirosina cinasa, incluso con tratamiento, del 5 al 10% de los pacientes tratados moría dentro de los 2 años del diagnóstico, y de ahí en adelante, moría del 10 al 15% cada año. La mediana de supervivencia era de 4 a 7 años. La mayoría (90%) de las muertes sobrevenían después de una fase blástica o de la fase acelerada de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de una crisis blástica es de alrededor de 3 a 6 meses o más prolongada si se logró la remisión.
- 31. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica • Hemograma completo y frotis periférico • Citometría de flujo de la sangre periférica • Inmunofenotipificación El diagnóstico de leucemia linfocítica crónica se sospecha por primera vez cuando se encuentra: • Linfocitosis periférica absoluta > 5000/mcL (> 5 × 109/L). (Se puede tener en cuenta la edad >70 años) Diagnóstico Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 32. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica Citometría de flujo de sangre periférica: puede confirmar la clonalidad de las células B circulantes. Los linfocitos circulantes deben expresar las cadenas ligeras CD5, CD19, CD20, CD23 y kappa o lambda. En los pacientes con un recuento absoluto de linfocitos < 5000/mcL (< 5 × 109/L) pero con evidencia de clonalidad se diagnostica linfocitosis de células B monoclonales. Alrededor del 1 al 2% de los casos de linfocitosis de células B monoclonales progresa a leucemia linfocítica crónica en un año. No se necesita aspirado ni biopsia de médula ósea para el diagnóstico de la leucemia linfocítica crónica. Sin embargo, si se efectúa biopsia, la médula a menudo muestra > 30% de linfocitos. Diagnóstico Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 33. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica Otros hallazgos en el momento del diagnóstico pueden incluir: • Hipogammaglobulinemia (< 15% de los casos) • Aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) • Aumento del ácido úrico y las enzimas hepáticas y, rara vez, hipercalcemia. Los estudios citogenéticos y moleculares realizados a partir de sangre periférica en el momento del diagnóstico ayudan a determinar el pronóstico. Diagnóstico Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 34. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica La clasificación utiliza los sistemas de estadificación de Rai o Binet Diagnóstico Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 35. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica La leucemia linfocítica crónica se considera incurable con el tratamiento de referencia actual; la terapia está dirigida a la mejoría de los síntomas. Por lo tanto, el tratamiento se mantiene hasta que ocurre uno de las siguientes: • Síntomas atribuidos a la leucemia linfocítica crónica • Linfocitosis progresiva con un aumento ≥ 50% durante un período de 2 meses • Tiempo de duplicación de linfocitos (aumento ≥ 100%) < 6 meses Tratamiento Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 36. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica Los síntomas que indican la necesidad de tratamiento en pacientes con leucemia linfocítica crónica incluyen: Tratamiento • Síntomas constitucionales (fiebre, sudoración nocturna, fatiga extrema, pérdida de peso) • Hepatomegalia significativa, esplenomegalia o linfadenopatías • Infecciones recurrente • Anemia y/o trombocitopenia sintomática Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 37. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica Las opciones de tratamiento dirigidos incluyen: • Quimioinmunoterapia • Terapia dirigida • Radioterapia La terapia de soporte incluye: • Transfusión de concentrado de eritrocitos para la anemia • Transfusiones de plaquetas para la hemorragia asociada con trombocitopenia • Antimicrobianos para infecciones por bacterias, hongos o virus Tratamiento Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 38. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica Terapia inicial: La intención de la terapia inicial es: • Aliviar los síntomas • La inducción de remisiones duraderas • Prolongar la sobrevida Los pacientes son observados hasta que se desarrollan los síntomas, momento en el cual el tratamiento consiste en terapia biológica combinada con un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células B Tratamiento Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 39. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica • Ibrutinib (Imbruvica), solo o con rituximab (Rituxan) • Zanubrutinib (Brukinsa) • Acalabrutinib (Calquence), solo o con obinutuzumab (Gazyva) • Venetoclax (Venclexta) y obinutuzumab • Venetoclax, por sí solo o con rituximab • Bendamustina y rituximab (o algún otro anticuerpo monoclonal) • Rituximab y altas dosis de prednisona • FCR: fludarabina, ciclofosfamida y rituximab • PCR: pentostatin, ciclofosfamida y rituximab • Clorambucil y rituximab (o algún otro anticuerpo monoclonal) • Obinutuzumab • Ibrutinib y obinutuzumab • Alemtuzumab (Campath), solo o con rituximab Tratamiento Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 40. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica Radioterapia: Puede practicarse irradiación paliativa en regiones con adenopatías o para el compromiso hepático y esplénico que no responde a la quimioterapia. En ocasiones, la irradiación corporal total en pequeñas dosis es exitosa para mejorar transitoriamente los síntomas. Tratamiento Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.
- 41. Langman, Sadler- Embriología Médica, 11° Edición, Ed. Lippincott Leucemia linfoide crónica La evolución natural de la leucemia linfocítica crónica es muy variable. La supervivencia varía aproximadamente de 2 a 20 años, con una mediana de aproximadamente 10 años. Los pacientes que presentan al diagnóstico estadio de Rai de 0 a II pueden sobrevivir durante 5 a 20 años sin tratamiento. Pronostico Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) - hematología Y oncología (no date) Manual MSD versión para profesionales.